ES2642213T3 - Nuevas formulaciones farmacéuticas útiles en el tratamiento del insomnio - Google Patents

Description

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preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 mm. Un peso de comprimido preferido es aproximadamente 80 mg y un diámetro de comprimido preferido es aproximadamente 6 mm.

Siempre que la palabra “aproximadamente” se emplea en el presente documento en el contexto de concentraciones (por ejemplo de fármaco en plasma), escalas de tiempo (por ejemplo liberación de fármaco in vitro y concentraciones en plasma de fármaco medidas/medibles), dimensiones (por ejemplo tamaños de partícula y de comprimido), cobertura de la superficie (por ejemplo de partículas de vehículo por el principio activo) y cantidades (por ejemplo dosis absolutas de principio activo y cantidades relativas de constituyentes individuales), se apreciará que tales variables sean aproximadas y como tal puedan variar ± un 10 %, por ejemplo ± un 5 %, a partir de los números especificados en el presente documento.

Las formulaciones en comprimidos descritas en el presente documento pueden administrarse sublingualmente a modo de medios de dosificación apropiados conocidos por el experto en la materia. Un comprimido sublingual puede colocarse bajo la lengua y los principios activos adsorberse a través de la membrana mucosa circundante.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento del insomnio y particularmente el insomnio transitorio. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionan las formulaciones de acuerdo con la presente invención para su uso en un procedimiento de tratamiento del insomnio cuyo procedimiento comprende la administración de una formulación tal a una persona que padece, o que es susceptible a, una afección tal.

Para evitar la duda, por “tratamiento” los presentes inventores incluyen el tratamiento terapéutico, así como el tratamiento sintomático, la profilaxis o la diagnosis, de una afección.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención son fáciles y baratas de fabricar y permiten consistentemente la toma rápida del principio activo a través de la mucosa, tal como la mucosa oral. Esto permite el sueño “bajo demanda”, que se consigue después de acostarse, siguiendo una interrupción del sueño o en otras situaciones cuando se desea la rápida inducción del sueño. Más útilmente, las formulaciones de acuerdo con la presente invención son capaces de proporcionar este efecto, mientras que al mismo tiempo se reduce o se previene la aparición inconvenientemente rápida del sueño en, por ejemplo, pacientes que son particularmente sensibles al fármaco relevante.

Adicionalmente, las formulaciones de acuerdo con la presente invención son capaces de mantener un sueño inducido por fármacos a lo largo de toda la noche, mientras que al mismo tiempo se prevengan o se reduzcan los efectos residuales posteriores al sueño mencionados anteriormente en el presente documento.

Finalmente, la presente invención permite que se logren estos efectos sorprendentes de manera altamente consistente, en los que las variaciones inter-e intra-individuales se reducen significativamente o se eliminan, proporcionando al médico y al usuario final una forma de dosificación que es capaz de proporcionar un sueño mucho más confiable, tanto en términos de inducción como de duración.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden tener también la ventaja de que puedan prepararse usando los procedimientos de procesamiento farmacéutico establecidos y empleando materiales que se aprueba para usar en alimentos o productos farmacéuticos o de estado regulador similar.

Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden tener también la ventaja de que puedan ser más eficientes que, ser menos tóxicos que, ser más potentes que, producir menores efectos secundarios que, absorberse más fácilmente que y/o tener un mejor perfil farmacocinético que y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas

o químicas útiles sobre, formulaciones farmacéuticas conocidas en la técnica anterior, ya sea para el uso en el tratamiento del insomnio o de otra manera.

La presente invención se ilustra a modo de los siguientes ejemplos con referencia a la Figura 1, que muestra una comparación de concentraciones en plasma de zolpidem producidos a modo de dos formulaciones en comprimidos sublinguales de acuerdo con la presente invención frente a la formulación oral disponible en el mercado.

Ejemplo 1

Preparación de comprimidos sublinguales

Los comprimidos sublinguales que comprenden 5 mg y 10 mg de hemitartrato de zolpidem se prepararon como sigue.

El hemitartrato de zolpidem (Boehringer Ingelheim, Alemania) se molió en primer lugar durante 20 minutos en un molino de bolas.

El principio activo se pesó después de forma precisa, junto con los otros excipientes (véase a continuación), en proporciones apropiadas que permitirían la producción de comprimidos con las cantidades absolutas de diversos ingredientes mencionados a continuación.

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Las cantidades pre-pesadas de hemitartrato de zolpidem y manitol (Parteck M200; Merck, Alemania) se mezclaron después en un mezclador Turbula durante 96 horas. Después, se añadieron las cantidades pre-pesadas de celulosa microcristalina silicificada (ProSolv®; JRS Pharma, Alemania), carboximetilcelulosa sódica (Croscarmelosa sódica NF; Ac-Di-Sol®; FMC Corp., EE.UU.), Neohesperidina DC (Exquim, España) y polvo de menta (Finnenich, Alemania) y la mezcla se continuó durante 30 minutos. Finalmente, una cantidad pre-pesada de estearato magnésico (Peter Greven, Países Bajos) se añadió y se continuó la mezcla durante otros 2 minutos.

La mezcla en polvo se compactó después usando una prensa de troqueles única (Korsch EK0) con punzones planos de borde biselado de 6 mm, para producir comprimidos de un peso total de 80 mg.

Las cantidades absolutas de ingredientes individuales se presentan en la tabla a continuación.

Se emplearon controles del procedimiento (peso del comprimido, resistencia a la trituración, friabilidad y tiempo de desintegración), extrayéndose las muestras de ensayo a lo largo de todo el procedimiento de formación de comprimidos. Los comprimidos se envasaron y se etiquetaron para usar en el Ejemplo 2.

Comprimido de 5 mg

Comprimido de 10 mg

Ingrediente

Cantidad (mg) Cantidad (mg)

hemitartrato de zolpidem

5,00 10,00

manitol

65,00 60,00

celulosa microcristalina silicificada

1,80 1,80

carboximetilcelulosa sódica

4,00 4,00

neohesperidina

0,20 0,20

polvo de menta

3,00 3,00

estearato magnésico

1,00 1,00

Peso total del comprimido

80,00 80,00

Ejemplo 2

Estudio clínico

Se ideó un estudio de centro único cruzado con tres periodos aleatorizados para evaluar el perfil farmacocinético de comprimidos sublinguales de 5 mg y 10 mg de zolpidem preparados como en el Ejemplo 1 anterior, en comparación con una formulación de zolpidem oral (Stilnoct® 10 mg; Sanofi-Synthélabo, Francia).

La prueba fue un estudio farmacocinético en voluntarios masculinos y femeninos sanos para ensayar la proporcionalidad de la dosis entre las dos formulaciones en comprimidos sublinguales. Los perfiles farmacocinéticos se evaluaron centrándose en la biodisponibilidad y el tiempo y la velocidad de absorción. El estudio también incluyó una evaluación subjetiva de la eficiencia, es decir, el grado de sedación percibido por los sujetos.

En este estudio se usaron 18 sujetos sanos de edad entre 18 y 40.

Se dio cada una de las tres formulaciones a cada uno de los 18 voluntarios, en un orden aleatorio, en tres visitas al centro de estudio (en lo sucesivo “Visitas 1, 2 y 3”). Las visitas 1 y 2 se siguieron de un periodo de lavado de al menos 2 días.

En una visita de pre-estudio, los sujetos se sometieron a una examinación clínica completa para evaluar la historia médica, se sometieron a examinación física, con exploraciones rutinarias de hematología, química clínica, fármacos y alcohol. Esta visita de pre-estudio se llevó a cabo no más de 14 días antes de la Visita 1.

Las muestras de sangre para la determinación de la concentración de zolpidem en plasma se recolectaron en 14 ocasiones en cada día de estudio. Las muestras se recogieron inmediatamente antes de la administración a intervalos de 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 y 600 minutos en lo sucesivo. Se siguieron los parámetros de tolerabilidad y seguridad durante el día de estudio. Las puntuaciones de sedación clasificadas por los sujetos por escalas análogas visuales se evaluaron durante cada día de estudio.

Una visita de seguimiento de seguridad, que incluyó una examinación física, con exploraciones rutinarias de hematología y química clínica se realizó no más de 10 días después de la Visita 3.

Cualquiera de los siguientes se consideró un criterio de exclusión del estudio:

1.

el sujeto tenía sobrepeso (es decir con un índice de masa corporal mayor de 30);

2.

el sujeto era fumador;

3.

si el sujeto había bebido alcohol durante las primeras 24 horas;

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Tabla 2

Velocidad de absorción (pendiente de la fase de absorción de la curva de concentración-tiempo) por tratamiento, media (DE) (n = 18).

Sublingual 5 mg

Sublingual 10 mg Stilnoct® (10 mg)

0,0344 (0,0108)

0,0359 (0,0135) 0,0315 (0,0206)

La vida media (t1/2) de eliminación del zolpidem fue similar para los dos comprimidos sublinguales (2,57 y 2,56 horas, respectivamente), indicando que las cinéticas de eliminación son lineales. Tampoco hubo diferencia estadísticamente significativa en t1/2 entre los dos comprimidos sublinguales y Stilnoct® (2,58 horas). Las velocidades de eliminación se dan en la Tabla 3.

Tabla 3

Velocidad de eliminación (pendiente de la fase de eliminación de la curva de concentración-tiempo) por tratamiento, media (DE) (n = 18).

Sublingual 5 mg

Sublingual 10 mg Stilnoct® (10 mg)

-0,0050 (0,0014)

-0,0052 (0,0021) -0,0052 (0,0019)

Las puntuaciones de VAS de la sedación clasificadas por el sujeto se evaluaron y se compararon entre tratamientos.

10 No se encontraron diferencias significativas en la eficiencia entre tratamientos. Sin embargo, después del ajuste para el periodo de los valores de VAS de línea de base (cambio desde la línea de base) había una diferencia significativamente estadística en el cambio del VAS medio a partir de la línea de base entre el comprimido sublingual de 10 mg y Stilnoct® en favor del primero (p = 0,0062).

El número de sujetos dormidos se observó durante diez horas siguiendo a la administración del fármaco de estudio. 15 Con el comprimido sublingual de 10 mg, se durmieron más sujetos a 90 minutos que para Stilnoct®.

Para evaluar adicionalmente y comparar el sueño después de las diferentes administraciones del fármaco de estudio, se calcularon los siguientes valores:

(a) primer tiempo de sueño (es decir latencia de sueño; media por tratamiento);

(b) número total de episodios de sueño (es decir, el número total de episodios en 30 minutos de cualquier sujeto 20 que estuviera durmiendo por tratamiento; hubo 377 episodios entre todos);

(c) tiempo de sueño total (media por tratamiento).

Tabla 4

Variables adicionales del sueño (n = 18)

Variable del sueño

Sublingual 5 mg Sublingual 10 mg Stilnoct® (10 mg)

Primer tiempo de sueño (media de min)

100,6 (39,6) 85,0 (31,3) 95,6 (38,3)

Número total de episodios de sueño (n/377 y %)

81/377 (21,5 %) 101/377 (26,8 %) 101/377 (26,8 %)

Tiempo de sueño total (media de min)

135,0 (70,7) 168,3 (74,3) 168,3 (98,8)

Para el comprimido sublingual de 10 mg y Stilnoct®, el tiempo de seño total así como el número de episodios de

25 sueño fueron similares, indicando que los sujetos durmieron igualmente en longitud y profundamente después de la administración de los dos fármacos de estudio. El primer tiempo de sueño, sin embargo, se dio más pronto para el comprimido sublingual de 10 mg, indicando que la aparición del efecto hipnótico es anterior para el zolpidem sublingual en comparación con la administración oral (véase la Tabla 4).

En términos de seguridad, no hubo eventos adversos inesperados o graves para ninguna de las medicaciones de 30 estudio.

Conclusiones

Este estudio muestra que los comprimidos sublinguales de zolpidem (10 mg) son bioequivalentes a una formulación de zolpidem oral (Stilnoct®, 10 mg), con respecto a AUC0-t, AUC0-inf y Cmáx. El análisis farmacocinético muestra además que el grado de absorción y biodisponibilidad de zolpidem era lineal a lo largo de todo el intervalo de dosis 35 estudiado. Además, la velocidad de absorción inicial de zolpidem sublingual no está afectada por la dosis, que indica

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que el mismo tiempo de aparición del efecto puede esperarse para ambas dosis.

No había diferencias estadísticamente significativas entre dosis para el AUC ajustado a dosis y Cmáx y se estableció la proporcionalidad de la dosis de zolpidem sublingual de 5 mg y de 10 mg. El aumento lineal del AUC con la dosis aumentada proporciona una evidencia fuerte de un grado similar de absorción de zolpidem después de la administración sublingual de las dosis estudiadas en estos sujetos.

Se estableció la proporcionalidad de dosis del zolpidem sublingual (comprimidos de 5 mg y 10 mg), siendo tprimera y tmáx significativamente más cortos para el zolpidem sublingual. Esto demostró que se logra una absorción más temprana en el torrente sanguíneo en comparación con la administración oral. No hay diferencia estadísticamente significativa en la velocidad de absorción de zolpidem sublingual y Stilnoct® de 10 mg, evaluado a partir de la fase de absorción de las curvas de tiempo-concentración en plasma.

La variabilidad menor inter-e intra-individual en los parámetros farmacocinéticos de zolpidem sublingual frente a zolpidem oral en voluntarios sanos, sugiere que el rendimiento in vivo del comprimido sublingual es mejor.

Hubo un gran número de sujetos que se durmieron más pronto después de la administración con comprimidos sublinguales de 10 mg, en comparación con los otros tratamientos de estudio. El tempo de sueño total medio, así como el número de episodios de sueño fue similar después del tratamiento con comprimidos sublinguales de 10 mg y Stilnoct®.

Estos resultados indican que las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden ser capaces de proporcionar, de forma consistente, el sueño bajo demanda en pacientes con insomnio.

La invención se ilustra a modo de las siguientes cláusulas

1.

Una formulación farmacéutica adecuada para la administración transmucosa que comprende un fármaco hipnótico de corta actuación, cuya formulación proporciona una concentración en plasma medible de fármaco en 10 minutos de administración.

2.

Una formulación de acuerdo con la cláusula 1, en la que, cuando se mide en un aparato de paletas in vitro convencional de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos, usando un tampón fosfato a pH 6,8 (USP) como medio de disolución, al menos el 50 % del fármaco que está inicialmente presente en la formulación se libera en 5 minutos.

3.

Una formulación de acuerdo con la cláusula 2, en la que el fármaco se libera en 3 minutos.

4.

Una formulación transmucosa que comprende un fármaco hipnótico de corta actuación.

5.

Una formulación de acuerdo con la cláusula 4, que es adecuada para proporcionar sueño bajo demanda.

6.

Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en la que la formulación proporciona una diferencia de tiempo entre la concentración en plasma de fármaco:

(a)

la primero medible; y

(b)

la máxima medida

después de la administración de la formulación, cuya diferencia de tiempo está dentro del intervalo de aproximadamente 80 minutos a aproximadamente 160 minutos.

7.

Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en la que la formulación proporciona una concentración en plasma de fármaco que es capaz de mantener el sueño al menos aproximadamente 6 horas después de la administración.

8.

Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, en la que la formulación proporciona una concentración en plasma de fármaco que no resulta en estado de alerta disminuido y/o deterioro de la función psicomotora en un paciente después de dormir al menos aproximadamente 7 horas después de la administración.

9.

Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las cláusulas anteriores, que es adecuada para la administración a través de la mucosa oral.

10.

Una formulación de acuerdo con la cláusula 9, que es un comprimido sublingual.

11.

Una formulación de acuerdo con la cláusula 10, que comprende partículas de:

(a)

el fármaco hipnótico de corta actuación; y

(b)

un agente promotor de la mucoadhesión,

partículas de los componentes (a) y (b) que se presentan cada una, al menos en parte, sobre las superficies de

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Claims (1)

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