TWI696470B - 腫瘤學藥物之口服調配物及懸浮液 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種包含索尼蒂吉伯(sonidegib)之醫藥組合物的口服調配物及懸浮液，其適用於治療與Hedgehog信號傳導路徑之活性相關的疾病，包括例如腦癌、肌肉癌、皮膚癌及前列腺癌；神經管胚細胞瘤；胰臟癌；及小細胞肺癌。

Description

腫瘤學藥物之口服調配物及懸浮液
本發明提供一種包含索尼蒂吉伯(sonidegib)之醫藥組合物的口服調配物及懸浮液，其適用於治療與Hedgehog信號傳導路徑之活性相關的疾病，包括例如腦癌、肌肉癌、皮膚癌及前列腺癌；神經管胚細胞瘤；胰臟癌；及小細胞肺癌。
出於不同原因將藥物調配成懸浮液，然而一個最常見原因為不良藥物溶解性。懸浮液亦可用於遮蔽因溶解於溶液中之藥物所產生的不良味道。然而，不同於藥物完全溶解之糖漿，懸浮液在給藥之前需要充分振盪容器以使藥物均勻地再懸浮。難以將藥物從沈降物，或在最差情況中從結塊再分散，將導致劑量不足及過量。當患者或照護者在給藥之前忘記振盪容器時，亦遇到此變化劑量之問題。因此需要製造一種懸浮液，其能夠在不振盪之情況下於長期儲存時維持其均質性。 索尼蒂吉伯(Sonidegib)亦以其化學名稱2-甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-甲酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺或N-[6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺為人熟知。 索尼蒂吉伯為一種有效選擇性腦穿透及口服生物可用之Smoothend (Smo)拮抗劑，且其正調節Hedgehog (Hh)信號轉導路徑。索尼蒂吉伯穿過血/腦屏障，且因此可開發用於Hh依賴性腦瘤，諸如神經管胚細胞瘤(主要見於兒童中之腦瘤)。
本發明係關於一種索尼蒂吉伯之口服懸浮液調配物以及一種用於口服懸浮液本身之醫藥套組。本發明亦係關於製備該等組合物之方法。本發明另外係關於口服懸浮液之使用方法。由於不良水溶解性及可濕性，因此索尼蒂吉伯的調配具挑戰性。本文所提供之調配物克服了此等挑戰。 提供醫藥套組，其包含第一容器及第二容器，其中該第一容器進一步包含乾燥形式之索尼蒂吉伯、填充劑、助流劑(glident)及潤滑劑，且該第二容器進一步包含油。懸浮液可藉由將粉末形式之索尼蒂吉伯分散至預定體積之復原介質(油)中製備，用於單次使用或在小瓶中用於多次使用。將藉由使用給藥注射器施用患者個別劑量。可將注射器中之懸浮液直接給藥至兒童口中。
本發明係關於醫藥組合物，其包含索尼蒂吉伯、填充劑、助流劑及潤滑劑。本文所提供之調配物克服不良溶解性及可濕性問題。該等醫藥組合物適用於治療多種不同疾病，包括Hedgehog依賴性腦瘤，諸如神經管胚細胞瘤。索尼蒂吉伯之結構如下所示：
Figure 02_image001
。 如本文所用之「索尼蒂吉伯」係指此化合物之游離鹼形式，或醫藥可接受之鹽。索尼蒂吉伯之醫藥學上可接受之鹽形式的實例為磷酸鹽，其可包括單磷酸鹽及二磷酸鹽。 在本發明之一個態樣中，揭示一種醫藥組合物，其包含索尼蒂吉伯或其醫藥學上可接受之鹽、填充劑、助流劑、潤滑劑及油。在本發明之另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含索尼蒂吉伯、微晶纖維素、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及Miglyol 812。 根據另一態樣，相對於索尼蒂吉伯、微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂，及Miglyol 812之總重量，該醫藥組合物包含約30重量%索尼蒂吉伯、約68重量%微晶纖維素、約0.5重量%膠態二氧化矽及約0.5重量%硬脂酸鎂。 在另一態樣中，本文提供一種醫藥套組，且其由以下構成：第一容器，其進一步包含索尼蒂吉伯、填充劑、助流劑及潤滑劑之混合物；第二容器，其進一步包含油；及分配注射器、給藥注射器或兩者。 在一個實施例中，本發明係關於一種兒科劑型，其為用於藉由在油性媒劑中復原之口服懸浮液之粉末。粉末可由粉末形式之索尼蒂吉伯組成。或者，粉末可為化合物之組合物，包括粉末形式之索尼蒂吉伯，加上填充劑、助流劑及/或潤滑劑。使用油性媒劑允許製造適於患者劑量靈活性且生物可用性比當前膠囊形式高的劑型(健康志願者中相對PK研究之結果)。 不良溶解性及可濕性問題經油性媒劑之使用改良。較佳油性媒劑為基於中鏈三酸甘油酯(MCT)之油性媒劑，其為中鏈(6至12個碳)甘油之脂肪酸酯。MCT之實例為由椰子油之各種蒸餾餾份製得之MIGLYOL。舉例而言，Miglyol 812為中鏈脂肪酸三酸甘油酯。MIGLYOL 812由55% C8脂肪酸之三酸甘油酯及45% C10脂肪酸之三酸甘油酯構成。MIGLYOL中性油為飽和椰子油及棕櫚仁油衍生之辛酸及癸酸脂肪酸的酯，其澄清且略顯黃色。此油為中性氣味及味道的幾乎無色之澄清液體。 MCT之其他豐富來源包括棕櫚仁油及樟腦樹核果。MCT中存在之脂肪酸稱為中鏈脂肪酸。MCT中存在之中鏈脂肪酸的名稱(及相應碳數)為己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)及月桂酸(C12)。與所有三酸甘油酯(脂肪及油)一樣，MCT由甘油主鏈及三種脂肪酸構成，因此名為三酸甘油酯；在MCT之情況下，2或3個附接至甘油之脂肪酸為中鏈長度。在來源於椰子油之市售MCT產品中之此等脂肪酸的大致比率為2(C6):55(C8):42(C10):1(C12)。 粉末及油性媒劑(例如Miglyol 812)可一起儲存於單個容器中。或者，粉末(亦即粉末形式之索尼蒂吉伯或化合物之組合物，該組合物包括粉末形式之索尼蒂吉伯，加上填充劑、助流劑及/或潤滑劑)可與油性媒劑儲存於之各別容器中，以確保向患者提供各劑量下準確量之醫藥組合物。在本發明之一個態樣中，提供一種醫藥套組，包含第一容器，其進一步包含索尼蒂吉伯、填充劑、助流劑及潤滑劑之混合物；第二容器，其進一步包含油；及分配注射器、給藥注射器或兩者。在一實施例中，使用分配注射器或給藥注射器將預定量之索尼蒂吉伯混合物自第一容器轉移至第二容器中形成懸浮液。該懸浮液可藉由將粉末形式之索尼蒂吉伯分散至預定體積之復原介質(油)中來製備，用於單次使用或在小瓶中用於多次使用。患者個別劑量將藉由使用給藥注射器來施用。可將注射器中之懸浮液直接給藥至兒童口中。 根據一個實施例，油為中鏈三酸甘油酯。在一個實施例中，中鏈三酸甘油酯來源於椰子油。在另一實施例中，中鏈三酸甘油酯為Miglyol。在另一實施例中，Miglyol係選自由以下組成之群：Miglyol 808、Miglyol 810、Miglyol 812、Miglyol 818、Miglyol 829、Miglyol 840、Miglyol 8108及Miglyol 8810。根據一實施例，中鏈三酸甘油酯為Miglyol 812。 在本發明之一實施例中，填充劑係選自由以下組成之群：乳糖、磷酸氫鈣、醣、微晶纖維素、蔗糖、右旋糖、澱粉、甘露糖醇及山梨糖醇，或其混合物。在另一實施例中，填充劑為微晶纖維素。 在另一實施例中，助流劑係選自由以下組成之群：煙霧狀二氧化矽、鋁矽酸鈉、矽酸鈣、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、微晶纖維素、玉米澱粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、滑石、金屬硬脂酸鹽(硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅)、月桂基硫酸鎂及氧化鎂，或其混合物。在另一實施例中，助流劑為膠態二氧化矽。 根據一個實施例，潤滑劑係選自由以下組成之群：硬脂酸鎂、膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸、PEG、單硬脂酸甘油酯、苯甲酸鉀、硬脂醯反丁烯二酸鈉、山崳酸甘油酯、礦物油或其混合物。根據另一實施例，潤滑劑為硬脂酸鎂。 根據本發明之一個實施例，索尼蒂吉伯與填充劑之重量比在1:1.4至2.8範圍內，索尼蒂吉伯與助流劑之重量比在1:0.007至0.025範圍內，且索尼蒂吉伯與潤滑劑之重量比在1:0.021至0.043範圍內。 根據本發明之另一實施例，索尼蒂吉伯與填充劑之重量比為約1:2.23，索尼蒂吉伯與助流劑之重量比為約1:0.0167，且索尼蒂吉伯與潤滑劑之重量比為約1:0.03。 在另一實施例中，索尼蒂吉伯、填充劑、助流劑及潤滑劑之重量百分比相對於索尼蒂吉伯、填充劑、助流劑及潤滑劑之總重量分別在25%至35%、55%至75%、0.3%至0.7%及0.5%至1.5%範圍內。 在另一實施例中，索尼蒂吉伯、填充劑、助流劑及潤滑劑之重量百分比相對於索尼蒂吉伯、填充劑、助流劑及潤滑劑之總重量分別為約30%、約68%、約0.5%及約1%。 索尼蒂吉伯與填充劑之比率可變化。在一個實施例中，索尼蒂吉伯與填充劑之比率為以重量計約1:1。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與填充劑之比率為以重量計約1:1.5。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與填充劑之比率為以重量計約1:2。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與填充劑之比率為以重量計約1:2.5。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與填充劑之比率為以重量計約1:2.8。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與填充劑之比率為以重量計1:3。 索尼蒂吉伯與助流劑之比率亦可變化。在一個實施例中，索尼蒂吉伯與助流劑之比率為以重量計約1:0.007。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與助流劑之比率為以重量計約1:0.008。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與助流劑之比率為以重量計約1:0.009。根據另一實施例，索尼蒂吉伯與助流劑之比率為以重量計約1:0.01。根據另一實施例，索尼蒂吉伯與助流劑之比率為以重量計約1:0.0167。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與助流劑之比率為以重量計約1:0.02。根據另一實施例，索尼蒂吉伯與助流劑之比率為以重量計約1:0.03。 索尼蒂吉伯與潤滑劑之比率可變化。在一實施例中，索尼蒂吉伯與潤滑劑之比率為以重量計1:0.02。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與潤滑劑之比率為以重量計約1:0.03。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與潤滑劑之比率為以重量計約1:0.04。在另一實施例中，索尼蒂吉伯與潤滑劑之比率為以重量計約1:0.043。根據另一實施例，索尼蒂吉伯與潤滑劑之比率為以重量計約1:0.05。 另外，油性媒劑之量可視每劑量所指定之粉末量而變化，以便形成懸浮液。在一個實施例中，油為約80 mL。在另一實施例中，油為約50 mL至約100 mL。在其他實施例中，油之體積可為約7 mL、10 mL、15 mL、20 mL、25 mL、30 mL、35 mL、40 mL、45 mL、50 mL、55 mL、60 mL、65 mL、70 mL、75 mL、80 mL、85 mL、90 mL、85 mL、100 mL或大於100 mL，或其中之任何衍生物。油性媒劑可獨立於粉末儲存於容器中。當是時候向患者投與藥療時，可將準確量之粉末與準確體積之油性媒劑混合產生懸浮液。或者，可將油性媒劑與粉末一起儲存於容器中，以便使藥療準備好投與。 因此，此等構成用於向吞咽固體口服劑型(如錠劑及膠囊)有困難之患者，尤其兒科群體(神經管胚細胞瘤患者之平均部分)投與之較佳劑型。Tutti Frutti調味劑及蔗糖素皆在調配物中以改良患者順應性。該兩種化合物亦改良懸浮液之可口性，因為其為100%油性懸浮液。媒劑Miglyol 812無特殊氣味或味道。 因此，在一個實施例中，本文揭示之醫藥組合物進一步包含調味劑或甜味劑。適合調味劑可包括熟練技術人員已知的調味劑，諸如天然、「類天然」及人工調味劑。此等調味劑可選自例如合成調味油、調味芳族物、油性樹脂及來源於例如植物、葉子、花或果實之提取物。代表性調味劑可包括以下中之一或多者：綠薄荷油、肉桂油、胡椒薄荷油、丁香油、月桂油、瑞香草油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、香草、巧克力、咖啡、可可及柑橘油、檸檬、橙子、櫻桃、葡萄、酸橙或葡萄柚，及水果香精，例如蘋果、梨、桃子、草莓、樹莓、櫻桃、李子、菠蘿或杏子；薄荷，諸如胡椒薄荷(包括薄荷腦，尤其左薄荷腦)，醛及酯，例如乙酸桂皮酯、桂皮醛、檸檬醛、二乙醇縮乙醛、乙酸二氫香芹酯、甲酸丁子香酯或對甲基苯甲醚；α-檸檬醛(香葉醛)及β-檸檬醛(橙花醛)；癸醛；乙香草醛；向日花香醛(葵花香精)；香草醛；α-戊基肉桂醛；丁醛；戊醛；香茅醛；癸醛；醛C-8；醛C-9；醛C-12；2-乙基丁醛；己烯醛，亦即反-2；甲苯醛；藜蘆醛；2,6-二甲基-5-庚醛(甜瓜醛)；或2-6-二甲基辛醛；2-十二烯醛。 根據本發明之一個態樣，醫藥組合物包含索尼蒂吉伯磷酸鹽、微晶纖維素、Tutti Frutti調味劑、硬脂酸鎂、蔗糖素、膠態二氧化矽。本發明可不含防腐劑。 在本發明之一個實施例中，醫藥組合物包含約1410 mg索尼蒂吉伯磷酸鹽、約2149 mg微晶纖維素、約47 mg Tutti Frutti調味劑、約47 mg硬脂酸鎂、約23.5 mg蔗糖素、約23.5 mg膠態二氧化矽及50至100 mL Miglyol 812，其中Miglyol 812可與醫藥組合物組合，或獨立於醫藥組合物儲存且在投與之前與醫藥組合物混合。 根據另一實施例，醫藥組合物包含約5206 mg索尼蒂吉伯磷酸鹽、約11627 mg微晶纖維素、約174 mg Tutti Frutti調味劑、約87 mg硬脂酸鎂、約87 mg蔗糖素、約174 mg膠態二氧化矽及50至100 mL Miglyol 812，其中Miglyol 812可與醫藥組合物組合，或獨立於醫藥組合物儲存且在投與之前與醫藥組合物混合。 在本發明之另一態樣中，醫藥組合物包含索尼蒂吉伯、微晶纖維素、Tutti Frutti調味劑、蔗糖素、Aerosil 200、硬脂酸鎂及Miglyol 812。根據一個實施例，醫藥組合物包含約300 mg索尼蒂吉伯、約670 mg微晶纖維素、約10 mg Tutti Frutti調味劑、約5 mg蔗糖素、約5 mg Aerosil 200、約10 mg硬脂酸鎂及50至100 mL Miglyol 812，其中Miglyol 812可與醫藥組合物組合且儲存在一起，或獨立於醫藥組合物儲存且在投與之前與醫藥組合物混合。 本發明之醫藥組合物之實例為索尼蒂吉伯、微晶纖維素、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂及Miglyol 812。 治療方法已顯示索尼蒂吉伯可抑制hedgehog信號傳導路徑，且可潛在地治療癌症及增生性疾病，包括(但不限於)腦、肌肉及皮膚、前列腺之實體腫瘤、癌瘤、癌；神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤及其他原發性CNS惡性神經外胚層腫瘤；消化道腫瘤(包括胰臟癌(包括腺癌))；乳癌；基底細胞癌小細胞肺癌；血液科惡性疾病(白血病(包括ALL、AML、CML)、多發性骨髓瘤、骨髓纖維化)；肉瘤(骨肉瘤、脂肉瘤、橫紋肌肉瘤、黑素瘤)。hedgehog信號傳導路徑之增強活化促使多種疾病之病變及/或症候。因此，調節hedgehog信號傳導路徑之活性的分子適用作治療該等疾病之治療劑。 在一實施例中，揭示一種治療患者中之神經管胚細胞瘤之方法，其包含向該患者投與治療有效量之醫藥組合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，患者為0歲至19歲。 根據下文，本發明進一步提供一種用於在需要該治療之個體中預防或治療上文所述之疾病或病症中之任一者的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所提供之醫藥組合物。對於上述用途中之任一者而言，所要劑量將視投與模式、待治療之特定病狀及所要作用而變化。 在一個實施例中，使用本文所提供之醫藥組合物向個體給予治療有效量之藥劑。術語「治療有效」量進一步欲定義產生任何參數或臨床症狀之改良的量。實際劑量可隨各患者變化，且不必指示所有疾病症狀全部消除。 主治診斷醫師(作為熟習此項技術者)藉由使用習知技術及藉由觀測在類似情況下獲得之結果容易判斷本文所述治療中所用之組合物的治療有效量。在判斷有效劑量時，主治診斷醫師會考慮多個因素，包括(但不限於)：哺乳動物物種；其體型、年齡及一般健康狀況；疾病之程度或受累或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物或組合物；投與模式；所投與製劑之生物可用性特徵；所選劑量方案；伴隨藥療之使用；及其他相關情況。 兒童給藥 對於兒童口服，懸浮液之使用係因為其便利且可精確控制劑量而較佳。與適當計量系統(例如經校準之注射器或吸液管)組合，口服懸浮液在劑量控制方面可提供高靈活性。此有助於向具有不同劑量要求的不同體型之兒童或在不同疾病階段投與。另外，口服懸浮液允許使用可促進患者接受度及順應性的調味劑及/或可口劑，在向兒童長期給藥時此尤其有利。 因此，此等構成向吞咽固體口服劑型(如錠劑及膠囊)有困難之患者，尤其兒科群體(神經管胚細胞瘤患者之平均部分)投與的較佳劑型。Tutti Frutti調味劑及蔗糖素兩者在調配物中可以改良患者順應性。該兩種化合物亦可改良懸浮液之可口性，因為其為100%油性懸浮液。媒劑Miglyol 812無特殊氣味或味道。 固定賦形劑之濃度以50 mg的增量具有允許100 mg至約650 mg的劑量靈活性。以mg/m2為單位基礎在最接近50 mg劑量之情況下向患者給藥。液體調配物對於可能吞咽困難之幼童及兒童較佳。 本發明揭示一種治療患者中之神經管胚細胞瘤之方法，包含向患者投與治療有效量之本文提供的醫藥組合物。在一實施例中，患者為0歲至19歲。 「治療(Treat/treating/treatment)」係指緩解或減輕疾病及/或其伴隨症狀之方法。本發明係關於由hedgehog、patched (Ptc)、gli及/或smoothened調控之信號轉導路徑可由本文中所含之醫藥組合物調節的發現。 範例 N-(6-((2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉基)吡啶-3-基)-2-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺(索尼蒂吉伯，LDE225)之製備及特性提供於國際專利申請案第PCT/US2007/068292號(其中稱為「化合物153」)中，該案之全部內容以引用的方式併入本文中。 顯示口服懸浮液立即溶解，且溶解性差之原料藥在高比表面積/差可濕性及高劑量(高達600 mg)下傳遞。本發明改良生物可用性且減少達到相同作用所需之藥品之量。 實例 1 索尼蒂吉伯磷酸鹽在不同介質中之溶解性：
溶劑 溶解性 ( mg / mL )
0.1N HCl，pH 1.0 0.004
0.01N HCl，pH 2.0 0.018
乙酸鹽緩衝液，pH 4.5 ＜ 0.0002
磷酸鹽緩衝液，pH 6.8 ＜ 0.0002
磷酸鹽緩衝液，pH 7.4 ＜ 0.0002
水 0.007
索尼蒂吉伯具有極高表面積(270 m2/g)及導致不良水溶解性之多孔結構。 實例 2 組成：
  
主要物質之分批規模： 1批=300單位 1至2000單位，亦即5206 g至34708 g
   組分 每單位組合物[mg/g] 每單位組合物[mg/單位] 每34000之量 [g/批]
   索尼蒂吉伯 300 5206 10200
   纖維素MK GR 670 11627 22780
   Tutti Frutti乾式調味劑 10 174 340
   蔗糖素 5 87 170
   Aerosil 200 5 87 170
   硬脂酸鎂 10 174 340
總計    1000.0 17354 34000
1一個單位對應於一個125 ml琥珀色玻璃瓶。 2若含量＜99.5%，則可調節原料藥量。藉由調節纖維素MK GR含量進行各別補償。 實例 3因為索尼蒂吉伯極有效，所以使用所含製造方法。將賦形劑及索尼蒂吉伯各別稱重且轉移至對其進行摻合之容器中。篩分組合物，且隨後再次摻合。隨後稱重組合物，置於小瓶中。在將組合物置於小瓶中之後，添加個別配接器。用帽蓋封閉小瓶。對小瓶做標記且置於鋁袋中，隨後將其感應密封且標記。 實例 4將200 mg膠囊及200 mg錠劑與等效於200 mg之口服懸浮液比較，進行相對生物可用性之臨床研究。結果展示於表1及表2中。 表1
AUCO - 14 天之幾何平均值的比率及[90%信賴區間]
200 mg
口服懸浮液:膠囊 1.36 [0.90 - 2.06]；n=12，11
表2
C 最大 之幾何平均值的比率及[90%信賴區間]
   200 mg
口服懸浮液:膠囊 1.05 [0.69 - 1.60]；n=12，12
口服懸浮液提供之AUC比習知膠囊高36%，且提供比其他可用固體劑型低的可變性。 實例 5 用於口服懸浮液之索尼蒂吉伯 1410 mg 粉末之組成
成分 每瓶用於口服懸浮液之索尼蒂吉伯 1410 mg 粉末之量 [ mg ] 功能
索尼蒂吉伯磷酸鹽 1 1410.00 活性物質
纖維素，微晶/ 微晶纖維素 3149.00 填充劑
Tutti Frutti調味劑，乾式 47.00 調味劑
硬脂酸鎂 47.00 潤滑劑
蔗糖素 23.50 甜味劑
二氧化矽，膠態無水/膠態二氧化矽 23.50 助流劑
總計[mg] 4700.00   
11.40 mg索尼蒂吉伯磷酸鹽等效於1.00 mg索尼蒂吉伯游離形式。 實例 6 索尼蒂吉伯 213 . 7 mg / g 用於口服之 粉末的組成
成分 索尼蒂吉伯 213 . 7 mg / g 用於口服之 粉末的量 [ mg / 單位 ] 功能
索尼蒂吉伯磷酸鹽 1 5206 活性物質
纖維素，微晶/微晶纖維素 11627 填充劑
Tutti Frutti調味劑，乾式 174 調味劑
硬脂酸鎂 87 潤滑劑
蔗糖素 87 甜味劑
二氧化矽，膠態無水/膠態二氧化矽 174 助流劑
總重量 [ mg ] 17354
11.404 mg索尼蒂吉伯磷酸鹽等效於1.000 mg索尼蒂吉伯游離鹼。
Figure 01_image001

Claims (26)

  1. 一種用於口服懸浮液之粉末，其包含呈粉末形式之索尼蒂吉伯(sonidegib)或其醫藥學上可接受之鹽，及包含微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、醣、蔗糖、右旋糖、澱粉、甘露糖醇或其混合物之填充劑、包含煙霧狀二氧化矽、鋁矽酸鈉、矽酸鈣、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、微晶纖維素、玉米澱粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、滑石、金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、月桂基硫酸鎂及氧化鎂或其二者或以上之混合物之助流劑、包含硬脂酸鎂、膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸、PEG、單硬脂酸甘油酯、苯甲酸鉀、硬脂醯反丁烯二酸鈉、山崳酸甘油酯、礦物油或其二者或以上之混合物之潤滑劑，或該填充劑、助流劑及潤滑劑之二者或以上之組合。
  2. 如請求項1之粉末，其包含該填充劑、該助流劑及該潤滑劑。
  3. 如請求項1之粉末，其中該填充劑包含微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、醣或其混合物。
  4. 如請求項1之粉末，其中該填充劑包含微晶纖維素，該助流劑包含膠態二氧化矽，且該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
  5. 如請求項4之粉末，其中索尼蒂吉伯係呈磷酸鹽形式存在於該粉末中。
  6. 如請求項2之粉末，其中相對於該粉末之總重量，索尼蒂吉伯或其醫藥學上可接受之鹽、該填充劑、該助流劑及該潤滑劑之重量百分比分別在25-35%、55-75%、0.3-0.7%及0.5-1.5%之範圍內。
  7. 如請求項6之粉末，其中相對於該粉末之總重量，索尼蒂吉伯、該填充劑、該助流劑及該潤滑劑之重量百分比分別為約30%、約68%、約0.5%及約1%。
  8. 一種醫藥套組，其包含a)用於口服懸浮液之粉末，其中該用於口服懸浮液之粉末包含呈粉末形式之索尼蒂吉伯或其醫藥學上可接受之鹽，及包含微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、醣、蔗糖、右旋糖、澱粉、甘露糖醇或其混合物之填充劑、包含煙霧狀二氧化矽、鋁矽酸鈉、矽酸鈣、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、微晶纖維素、玉米澱粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、滑石、金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、月桂基硫酸鎂及氧化鎂或其二者或以上之混合物之助流劑、包含硬脂酸鎂、膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸、PEG、單硬脂酸甘油酯、苯甲酸鉀、硬脂醯反丁烯二酸鈉、山崳酸甘油酯、礦物油或其二者或以上之混合物之潤滑劑，或該填充劑、助流劑及潤滑劑之二者或以上之組合；及b)油性媒劑，其中該粉末及該油性媒劑係分開置於該套組。
  9. 如請求項8之醫藥套組，其中該粉末包含索尼蒂吉伯或其醫藥學上可接受之鹽、該填充劑、該助流劑及該潤滑劑。
  10. 如請求項8之醫藥套組，其中該填充劑包含微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、醣或其二者或以上之混合物。
  11. 如請求項8之醫藥套組，其中該填充劑包含微晶纖維素，該助流劑包含膠態二氧化矽，且該潤滑劑包含硬脂酸鎂。
  12. 如請求項11之醫藥套組，其中索尼蒂吉伯係呈磷酸鹽形式存在於該粉末中。
  13. 如請求項9之醫藥套組，其中相對於置於該第一容器之該粉末之總重量，索尼蒂吉伯或其醫藥學上可接受之鹽、該填充劑、該助流劑及該潤滑劑之重量百分比分別在25-35%、55-75%、0.3-0.7%及0.5-1.5%之範圍內。
  14. 如請求項13之醫藥套組，其中相對於該粉末之總重量，索尼蒂吉伯、該填充劑、該助流劑及該潤滑劑之重量百分比分別為約30%、約68%、約0.5%及約1%。
  15. 如請求項8之醫藥套組，其中該油性媒劑包含中鏈脂肪酸三酸甘油酯。
  16. 如請求項15之醫藥套組，其中該中鏈脂肪酸三酸甘油酯係得自椰子 油、棕櫚仁油及樟腦樹核果。
  17. 如請求項15之醫藥套組，其中該中鏈三酸甘油酯包含55% C8脂肪酸之三酸甘油酯及45% C10脂肪酸之三酸甘油酯。
  18. 如請求項8之醫藥套組，其中該油性媒劑係以約50mL至約100mL之體積存在於該第二容器。
  19. 如請求項18之醫藥套組，其中該油性媒劑之體積為約80mL。
  20. 如請求項8之醫藥套組，其中索尼蒂吉伯或其醫藥學上可接受之鹽之量及該油性媒劑之體積在將該粉末分散至該油性媒劑時提供包含約50mg/mL之索尼蒂吉伯之口服懸浮液。
  21. 如請求項8之醫藥套組，其進一步包含調味劑或甜味劑。
  22. 如請求項8之醫藥套組，其包含第一容器及第二容器，且其中該粉末係含於該第一容器且該油性媒劑係含於該第二容器。
  23. 如請求項8之醫藥套組，其進一步包含分配注射器、給藥注射器或分配注射器及給藥注射器。
  24. 一種組合物之用途，其係用以製備治療Hedgehog依賴性腦瘤之藥 物，其中該組合物包含a)呈粉末形式之索尼蒂吉伯或其醫藥學上可接受之鹽；b)包含微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、醣、蔗糖、右旋糖、澱粉、甘露糖醇或其混合物之填充劑；c)包含煙霧狀二氧化矽、鋁矽酸鈉、矽酸鈣、粉末狀纖維素、膠態二氧化矽、微晶纖維素、玉米澱粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、滑石、金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、月桂基硫酸鎂及氧化鎂或其二者或以上之混合物之助流劑；d)包含硬脂酸鎂、膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸、PEG、單硬脂酸甘油酯、苯甲酸鉀、硬脂醯反丁烯二酸鈉、山崳酸甘油酯、礦物油或其二者或以上之混合物之潤滑劑，或該填充劑、助流劑及潤滑劑之二者或以上之組合；及e)包含中鏈脂肪酸三酸甘油酯之油性媒劑，其中該組合物係呈懸浮液形式。
  25. 如請求項24之用途，其中該Hedgehog依賴性腦瘤係神經管胚細胞瘤。
  26. 如請求項24之用途，其中欲治療之患者為0歲至19歲之幼兒或兒童。
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