JPH0840942A - 薬物放出制御製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬理作用を有する薬効成分を大腸で選択的に
かつ確実に放出する生物学的利用率の高い経口投与用製
剤を提供する。 【構成】 薬効成分を含有する組成物が、大腸内で特異
的に分解または資化される糖残基を有する共重合体を含
む基剤により被覆された薬物放出制御剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経口投与後、薬理作用
を有する薬効成分を大腸で放出させるための薬物放出制
御製剤に関する。さらに詳しくは、薬効成分を含有する
組成物を、大腸内で糖分解酵素などによって分解または
資化される共重合体を含む基剤により被覆してなる経口
投与用薬物放出制御製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】イン
スリンやバソプレシンなどのタンパク・ペプチド性薬剤
の投与方法としては、現在静脈注射による投与が行われ
ているが、これらのタンパク・ペプチド性薬剤が普及す
るにつれ、より簡便な投与方法が求められてきており、
経口、経皮、経鼻、座剤などによる方法が検討されてい
る。なかでも経口による投与方法はもっとも一般的な方
法として種々検討されている。しかし、経口投与された
タンパク・ペプチド性薬剤は、小腸に存在する酵素によ
り容易に分解され、失活するため、生物学的利用率が極
端に低い。

【０００３】そこでこれらのタンパク・ペプチド性薬剤
を、消化酵素のほとんど存在しない大腸で選択的に放出
させる製剤とすることにより、生物学的利用率を向上さ
せようとする試みがなされている。

【０００４】タンパク・ペプチド性薬剤の生物学的利用
率を向上させる一つの方法として、ｐＨの上昇で皮膜が
溶けて大腸内で製剤中の薬効成分が放出されるように設
計された腸溶性製剤があるが、生体側の消化管のｐＨの
日内変動や食事による影響が大きいため、その製剤が小
腸上部で崩壊したり、反対に崩壊せずに排泄されたりす
ることが問題となっている。

【０００５】また、別の大腸選択的放出製剤として、大
腸内に存在する細菌の分泌する酵素により大腸内で特異
的に分解されるポリマーを利用する製剤が検討されてい
る。大腸内には、多種類の細菌が存在しており、ヒトの
消化酵素にはない種々の酵素を分泌している。そのよう
な酵素の一つとして、アゾ基をアミノ基に還元する酵素
があり、このアゾ還元酵素により切断される芳香族アゾ
基を分子内に含んだポリマーについての報告がなされて
いる（米国特許第４６６３３０８号明細書、特開平３ー
７７１８号公報）。しかし、これらの方法は、用いるポ
リマーの皮膜形成性または溶剤溶解性が悪かったり、発
ガン性のあるアゾ基を使用しているという欠点がある。

【０００６】また、大腸内で特異的に分解される糖と二
塩基酸とからえられるポリエステルは大腸特異的分解性
を示すことが知られているが、これらのポリマーは、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡｃ）などの不揮発性非プロトン性極性溶媒にし
か溶解せず、コーティングに使用するアセトン、エタノ
ール、ジクロロメタンなどの揮発性の溶媒には懸濁する
のみであったため、薬剤へのコーティングなどの際、操
作が煩雑であり、しかも均一な皮膜の形成が困難であっ
た。

【０００７】さらに、大腸内で選択的に薬効成分が放出
される経口投与用製剤は、その放出特性が、コーティン
グ皮膜の厚さに影響を受けることが知られている。すな
わち、皮膜が厚すぎると、皮膜が分解をされて薬効成分
が放出される前に製剤のまま排泄されたり、薄すぎる
と、大腸に到達する以前に機械的な応力などをうけて崩
壊し、薬効成分が放出されたりする。しかし、コーティ
ング皮膜に前記高分子物質が使用されるばあい、そのコ
ーティング皮膜が不均一なため膜厚の制御が困難であっ
た。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒは２価の有機基を表わし、Ｒ¹
は大腸内で分解または資化される糖残基を表わす）で示
される少なくとも１種類の構造単位および一般式（Ｉ
Ｉ）：

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒは２価の有機基を表わし、Ｘ¹
およびＸ² は独立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子
を表わし、Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポリ
アルキレン基、ポリアルキレングリコール基、ポリアリ
ーレンオキサイド基、ポリエステル基またはポリアミド
基を表わす）で示される少なくとも１種類の構造単位か
らなる共重合体を含む基剤により、薬効成分を含有する
組成物を被覆してなる薬物放出制御製剤に関する。

【００１３】本発明者らは、安全性に優れ、かつ大腸内
で選択的に薬効成分を放出する製剤を見出すために、鋭
意検討を重ねた結果、皮膜形成性に優れた、大腸内で特
異的に分解または資化され、かつ安全性に優れた共重合
体を含む基剤を用いて適当な皮膜厚の皮膜を均一に被覆
することにより、目的に応じた薬物放出制御製剤を完成
するにいたった。

【００１４】

【実施例】本発明は、皮膜として用いられる前記共重合
体が大腸で特異的に分解または資化される糖類を含み、
胃および小腸内での化学的および酵素的分解に対して抵
抗性があり、薬物またはほかの生物活性物質などの薬効
成分を大腸内で選択的に、かつ確実に放出させることの
できる薬物放出制御製剤を提供するものである。

【００１５】本発明は、薬物またはそのほかの生物活性
物質などの薬効成分を含有する組成物を、適当な膜厚に
て前記共重合体を含む基剤で被覆し、製剤化した薬物放
出制御製剤である。適当な膜厚は、薬効成分などを含有
する組成物の形状、大きさおよび薬効成分の送達部位な
どに応じて選択される。

【００１６】さらに、本発明は、前記共重合体を含む基
剤からなる皮膜の厚さが、５μｍ以上３００μｍ以下で
あることを特徴とする薬物放出制御製剤である。

【００１７】本発明における、大腸内の糖分解酵素によ
り特異的に分解または資化される共重合体を含む基剤で
被覆した製剤は、その皮膜が薄すぎると大腸に到達する
までに消化管内の運動および内容物の接触による摩擦な
どにより崩壊し、薬効成分が放出される。たとえば、皮
膜厚５μｍ未満のばあい、ほとんどの製剤が上部消化管
で崩壊し、薬効成分が放出される。５μｍ以上２０μｍ
未満の皮膜厚では投与した製剤のうちの数％〜１０数％
程度において崩壊が上部消化管で観察され、薬効成分が
漏出しているものとあわせると生物学的に利用されない
部分は１０〜２０％に達する。しかし、２０μｍ以上の
皮膜厚で被覆すると上部消化管ではまったく崩壊せず、
薬効成分も漏出されない。さらに、前記共重合体を含む
基剤で被覆した製剤が大腸へ到達してから崩壊するまで
の時間は膜厚に依存し、皮膜が厚すぎると、製剤が崩壊
して薬効成分が放出される前に排泄される。実際に、２
０μｍ以上１５０μｍ以下ではすべての製剤が大腸で崩
壊し、薬効成分を放出した。しかし、１５０μｍをこえ
て３００μｍ以下では、製剤が崩壊せずにそのまま排出
されたものがわずかに観察され、皮膜厚が３００μｍを
こえるとほとんどの製剤が崩壊することなく排泄されて
しまい、薬効成分も放出されない。

【００１８】したがって、大腸内で選択的に、かつ確実
に薬物またはその他の生物活性物質などの薬効成分を放
出させるのに適当な皮膜厚は、好ましくは５μｍ以上３
００μｍ以下で、より好ましくは１０μｍ以上２００μ
ｍ以下、最も好ましくは２０μｍ以上１５０μｍ以下で
ある。

【００１９】つぎに本発明で使用される共重合体につい
て説明する。

【００２０】本発明の共重合体は、一般式（Ｉ）：

【００２１】

【化５】

【００２２】（式中、Ｒは２価の有機基を表わし、Ｒ¹
は大腸内で分解または資化される糖残基を表わす）で示
される少なくとも１種類の構造単位および一般式（Ｉ
Ｉ）：

【００２３】

【化６】

【００２４】（式中、Ｒは２価の有機基を表わし、Ｘ¹
およびＸ² は独立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子
を表わし、Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポリ
アルキレン基、ポリアルキレングリコール基、ポリアリ
ーレンオキサイド基、ポリエステル基またはポリアミド
基を表わす）で示される少なくとも１種類の構造単位か
らなる共重合体である。

【００２５】共重合体の分子量はとくに限定されない
が、好ましくは2,000 〜1,000,000 、より好ましくは5,
000 〜500,000 、最も好ましくは10,000〜300,000 であ
る。

【００２６】２つの構造単位（Ｉ）と（ＩＩ）との共重
合割合は、好ましくは1:99〜99:1、より好ましくは5:95
〜80:20 、最も好ましくは10:90 〜70:30 である。構造
単位（Ｉ）と（ＩＩ）との結合方向は決まっていない。

【００２７】一般式（Ｉ）で示される構造単位は、ＨＯ
ＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二塩基酸とＨＯ−Ｒ¹
−ＯＨで表わされる糖とをエステル結合させてえられ
る。

【００２８】大腸内には多種類の細菌が存在しており、
最近の研究からこれらの細菌が、人体で消化・吸収でき
ないまたはできにくい難消化性糖類を、醗酵により利用
しており、そのためこれまで人体では利用されないとさ
れていた糖類も、この過程を通って吸収されることがわ
かってきた。

【００２９】また、人体内での発ガン性物質生成の研究
において、大腸内の特異的な糖加水分解酵素の存在がク
ローズアップされてきている。これらの加水分解酵素と
しては、β−グルコシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、
β−グルクロニダーゼなどのほか、キシラナーゼ、β−
グルカナーゼ、ガラクトマンナーゼ、ポリガラクチュロ
ナーゼ、ムチナーゼ、コンドロイチンリアーゼ、カルボ
キシメチルセルラーゼ、セルラーゼ、ポリガラクチュロ
ネイトリアーゼなどの糖分解酵素があげられる。

【００３０】ＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで表わされる糖は、大腸
内で加水分解または資化される難消化性の糖であって、
また、糖残基２以上、かつ好ましくは１００以下、より
好ましくは５０以下、さらに好ましくは１０以下で構成
される糖である。Ｒ¹ はかかる糖の糖残基を表わしてい
る。難消化性の糖とは、ヒトの小腸内で消化・吸収を受
けにくい、または消化を受けない糖のことをいう。かか
る糖としてはたとえば、前記酵素により加水分解される
糖があげられる。具体例としては、６′−ガラクトシル
ラクトースや４′−ガラクトシルラクトースなどのラク
トースのガラクトース残基にガラクトースがβ−１，４
あるいはβ−１，６で数分子結合したガラクトオリゴ
糖；１−ケストースやニストースなどのスクロースのフ
ラクトース残基にフラクトースがα−１、β−２で数分
子結合したフラクトオリゴ糖；ラフィノースやスタキオ
ースなどのスクロースのグルコース残基にガラクトース
がβ−１，６で数分子結合した大豆オリゴ糖；キシロビ
オースやキシロトリオースなどのキシロースがβ−１，
４で数分子結合したキシロオリゴ糖；イソマルトース、
イソマルトトリオースやパノースなどのイソマルトース
の非還元性グルコースにグルコースがα−１，４または
α−１，６で数分子結合したイソマルトオリゴ糖；セロ
ビオースやセロトリオースなどのグルコースがβ−１，
４で数分子結合したオリゴセルロース；ラクトース、ラ
クトスクロース、ラクチュロース、パラチノース、メレ
チトース、ツラノース、メリビオース；マルチトール、
ラクチトール、イソマルチトールおよびグルコピラノシ
ル−α−１，６−マンニトールなどの二糖類アルコー
ル；およびカルボキシメチルセルロース、グアガム、ト
ラガントガム、キシランなどがあげられる。以上の具体
的な糖は例示にすぎず、ＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで表わされる
糖はこれらに限定されるものではないが、皮膜形成性、
溶媒への溶解性を改善し、しかも大腸内の糖分解酵素で
特異的に分解または資化される糖としてはなかでもセロ
ビオース、ラクトース、ラフィノース、スタキオースの
ような糖残基５以下で構成されるもの、とくに二糖類、
とりわけセロビオースが最も好ましい。

【００３１】さらに、これらの糖はアセチル基、ベンゾ
イル基などのアシル基、メチル基、エチル基などのアル
キル基、またはヒドロキシルエチル基、ヒドロキシプロ
ピル基などのヒドロキシアルキル基などで修飾されてい
てもよい。これらの修飾基は、糖一分子中に未修飾の水
酸基が２つ以上残っていれば何分子結合していてもよ
く、また１種類または２種類以上の修飾基で修飾されて
いてもよい。

【００３２】本発明の共重合体中には、前記糖ＨＯ−Ｒ
¹ −ＯＨは２種類以上含まれていてもよいが、１種類で
あることが望ましい。

【００３３】ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二塩
基酸中、Ｒは２価の有機基を表わすがこのような有機基
としては芳香族炭化水素およびその誘導体、脂肪族炭化
水素およびその誘導体、脂環式炭化水素およびその誘導
体があげられる。芳香族炭化水素としては、たとえばベ
ンゼン環、ナフタレン環、１，２−ビスフェノキシエタ
ンなどがあげられ、脂肪族炭化水素としては、たとえば
メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基な
どがあげられ、脂環式炭化水素としては、シクロヘキサ
ンなどがあげられる。かかる二塩基酸の具体例として
は、好ましくはテレフタル酸、イソフタル酸、４，４′
−ジカルボキシビフェニル、２，６−ジカルボキシナフ
タレン、１，２−ビス（フェノキシ）エタン−４，４′
−ジカルボン酸、１，２−ビス（２−クロロフェノキ
シ）エタン−４，４′−ジカルボン酸などの芳香族系二
塩基酸、アジピン酸、１，１０−デカンジカルボン酸、
ジエチルマロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸な
どの脂肪族二塩基酸、およびシクロヘキサン二酸などの
脂環式化合物の二塩基酸、より好ましくはテレフタル
酸、イソフタル酸などの芳香族系二塩基酸、アジピン
酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸などの脂肪族二塩
基酸、最も好ましくはテレフタル酸、イソフタル酸、ア
ジピン酸、シュウ酸などがあげられるがこれらに限定さ
れるものではない。

【００３４】本発明の共重合体中にはこれら二塩基酸は
２種類以上含まれていてもよいが、１種類であることが
望ましい。

【００３５】一方、一般式（ＩＩ）で示される構造単位
は、前記のＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二塩基
酸とＨ−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −Ｈで表わされる化合物とを
結合させてえられる。

【００３６】Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポ
リアルキレン基、ポリアルキレングリコール基、ポリア
リーレンオキサイド基、ポリエステル基またはポリアミ
ド基を表わす。以下に具体的に、Ｈ−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ²
−Ｈについて４種（一般式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ））に
大別し、例をあげて説明する。

【００３７】（１）一般式（ＩＩＩ）： Ｈ−Ｘ¹ −Ｒ³ −Ｘ² −Ｈ (III) （式中、Ｘ¹ ，Ｘ² はそれぞれ独立に酸素原子、イミノ
基または硫黄原子を表わし、Ｒ³ は飽和または不飽和の
炭化水素基を表わす）で示される化合物。すなわち、両
端に独立に水酸基、アミノ基またはチオール基を有する
飽和または不飽和の炭化水素化合物である。具体的に
は、たとえばエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、1,2-ブタンジオール、1,3-ブタンジオール、1,4-ブ
タンジオールなどのアルキレングリコール；ヘキサメチ
レンジアミン、エチレンジアミン、テトラメチレンジア
ミンなどのアルキレンジアミン；1,4-ブタンジチオー
ル、エタンジチオールなどのアルカンジチオール；1,4-
ハイドロキノン、1,3-ハイドロキノン、2,7-ジヒドロキ
シナフタレン、カテコール、1,3-ジ（ヒドロキシメチ
ル）ベンゼンなどの芳香族ジオール、1,4-ジアミノベン
ゼン、3,5-ジアミノトルエンなどの芳香族ジアミンがあ
げられる。

【００３８】（２）一般式（ＩＶ）： Ｈ−Ｘ¹ −（Ｒ⁴ Ｏ）_ｎ−Ｒ⁵ −Ｘ² −Ｈ （ＩＶ） （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ。Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はそれぞ
れ独立に炭素数１〜１０のアルキレン基またはアリール
基を、ｎは１〜１００の整数を表わす）で示される化合
物。すなわち、両末端に水酸基、アミノ基またはチオー
ル基を有するポリアルキレングリコールまたはポリアリ
ーレンオキサイドである。具体的には、たとえば両末端
に水酸基、アミノ基またはチオール基を有する、ポリエ
チレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテ
トラメチレングリコール、ポリフェニレンオキサイドな
どがあげられる。

【００３９】（３）一般式（Ｖ）または（ＶＩ）：

【００４０】

【化７】

【００４１】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ。Ｘ³ 、
Ｘ⁶ はそれぞれ独立に酸素原子またはイミノ基を、
Ｘ⁴ 、Ｘ⁵ はそれぞれ独立に酸素原子、硫黄原子または
イミノ基を表し、Ｒ⁶ は炭素数１〜２０のアルキレン
基、芳香族化合物の２価基またはアルキレングリコール
基を表わし、ｍおよびＬはそれぞれ独立に０〜１００の
整数を表わし、ｐは１〜１２の整数を表わす）または一
般式（ＶII）：

【００４２】

【化８】

【００４３】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² 、Ｘ³ 、Ｘ⁴ 、Ｘ⁵ 、
Ｘ⁶ は前記と同じ。Ｒ⁷ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰はそれぞれ独立に
炭素数１〜２０のアルキレン基または芳香族化合物の２
価基を表し、Ｒ⁸ は２価の有機基を表わし、ｑは１〜１
００の整数を表わす）で示される化合物。すなわち、Ｘ
³ 、Ｘ⁶ が酸素原子のばあいは、両末端に独立に水酸
基、アミノ基またはチオール基を有するポリエステルで
あり、具体的には、ポリε−カプロラクトン、ポリグリ
コール酸、ポリ乳酸、ポリエチレンテレフタレートまた
はポリエチレンアジペートなどの両末端に水酸基、アミ
ノ基またはチオール基を有する化合物である。Ｘ³ 、Ｘ
⁶ がイミノ基のばあいは、両末端に独立に水酸基、アミ
ノ基またはチオール基を有するポリアミドであり、具体
的にはポリε−カプロラクタム、ヘキサメチレンジアミ
ン−アジピン酸共重合体などの両末端に水酸基、アミノ
基またはチオール基を有する化合物があげられる。

【００４４】（４）一般式（ＶＩＩＩ）： Ｈ−Ｘ¹ −（ＣＨ₂ ＣＲ¹¹Ｒ¹²）_ｒ−Ｘ² −Ｈ （ＶIII ） （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ。Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞ
れ独立に水素原子、アルキル基、アセチル基、フェニル
基、１〜４個のアルキル基またはニトロ基で置換された
フェニル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、カ
ルボキシエチル基、カルボキシイソプロピル基、カルボ
キシ−２−ヒドロキシプロピル基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、１−ヒドロキシエトキシカルボニル基または２−ヒ
ドロキシプロポキシカルボニル基を、ｒは１〜１０００
の整数を表わす）で示される化合物。すなわち、両末端
に独立に水酸基、アミノ基またはチオール基を有するポ
リアルキレンである。具体的には、ポリスチレン、ポリ
酢酸ビニル、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル
酸ヒドロキシエチルなどの両末端に水酸基、アミノ基ま
たはチオール基を有する化合物があげられる。

【００４５】以上の具体的な化合物は例示であって、Ｈ
−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −Ｈで示される化合物はこれらに限
定されるものではないが、溶媒への溶解性が改善され
た、しかも安全性の高い化合物としては、両末端水酸基
のポリプロピレングリコールまたはポリテトラメチレン
グリコールのようなポリエーテルや両末端水酸基のポリ
ε−カプロラクトンまたはポリグリコール酸のようなポ
リエステルが最も好ましい。

【００４６】本発明の共重合体としては、構造単位
（Ｉ）がＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二塩基酸
とＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで表わされる糖とをエステル結合さ
せてえられる構造単位であり、構造単位（ＩＩ）がＨＯ
ＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二塩基酸とＨＯ−Ｒ²
−ＯＨで表わされるポリアルキレングリコールとをエス
テル結合させてえられる構造単位であるものが好まし
く、さらには構造単位（Ｉ）を構成するＨＯＯＣ−Ｒ−
ＣＯＯＨで表わされる二塩基酸がテレフタル酸またはイ
ソフタル酸であり、ＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで表わされる糖が
セロビオースであって、構造単位（ＩＩ）を構成するＨ
ＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二塩基酸がテレフタ
ル酸またはイソフタル酸であり、ＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表
わされるポリアルキレングリコールがポリテトラメチレ
ングリコールまたはポリプロピレングリコールであるも
のが好ましい。

【００４７】以上のような構造単位をもつ本発明に使用
される共重合体の合成は、公知の方法により行われる
（クリタ(Kurita, K.)ら、ジャーナル オブ ポリマー
ケミストリー エディション(J. Polymer Chem. E
d.),18,365,(1980)）。すなわち、糖と共重合するポリ
アルキレングリコールと二塩基酸の塩化物とをジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａｃ）などの不揮発性非プロトン性極性溶媒中で、ピリ
ジンあるいはトリエチルアミンなどの三級アミン類を脱
プロトン剤として使用し、反応させることにより行な
う。

【００４８】薬物またはそのほかの生物活性物質などの
薬効成分を含有する組成物を前記共重合体を含む基剤で
被覆するために用いられる溶剤は、所望の濃度（０．１
〜５０％（ｗ／ｗ、以下同様））、揮発性、および皮膜
形成性から判断して適当なものを選ぶことができ、とく
に限定されないが、たとえば、水、炭素数１〜５のアル
コール、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、エーテ
ル、ハロゲン化物、オレフィン、アミド、オキシド、お
よびグリコールから選ばれる１種または２種以上の混合
溶剤、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム、メタノール、エタノール、１−プロパノ
ール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノ
ール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノー
ル、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢
酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソ
ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、アセトン、
ジイソブチルケトン、メチルエチルケトン、テトラヒド
ロフランから選ばれる１種または２種以上の混合溶剤で
あり、さらに好ましくテトラヒドロフランまたはメチル
エチルケトンから選ばれる溶剤、メタノール、エタノー
ルまたは２−プロパノールとトルエンとの混合溶剤、メ
タノール、エタノールまたは２−プロパノールと酢酸エ
チルとの混合溶剤、メタノール、エタノールまたは２−
プロパノールとメチルエチルケトンとの混合溶剤、メタ
ノール、エタノールまたは２−プロパノールとアセトン
との混合溶剤、メタノール、エタノールまたは２−プロ
パノールとクロロホルムとの混合溶剤、メタノール、エ
タノールまたは２−プロパノールとジクロロメタンとの
混合溶剤である。

【００４９】また、用いる前記共重合体を含む基剤の濃
度は、共重合体の組成および／または溶剤の組成により
変化するが、溶剤に対する溶解性、または分散性、皮膜
形成剤としての加工性を考慮すると好ましくは０．１〜
５０％、さらに好ましくは１〜３０％であるが、これら
に限定されるものではない。

【００５０】また、本発明の薬物放出制御製剤の剤形と
しては、前記共重合体を含有する基剤で被覆してなる、
コーティング製剤が含まれる。前記共重合体は大腸内で
特異的に分解または資化されるので、薬物を選択的に大
腸内で放出させることにより消化酵素による分解を防ぐ
ことができ、大腸内に高濃度に存在させることにより大
腸での吸収を促進することができ薬物の生物学的利用率
を向上させることを目的としたコーティング製剤に利用
することができる。ここでいうコーティング製剤には、
経口投与用固形製剤（たとえば錠剤、顆粒剤、丸剤およ
びカプセル剤など）に外皮用皮膜形成剤を被覆した製
剤、および薬剤を包埋したシート状製剤などが含まれ
る。

【００５１】本発明において共重合体を外皮用皮膜形成
剤として用いるばあい、本発明の共重合体を前記に示す
ように適当な溶媒（たとえば、ジクロロメタン、アセト
ンまたは酢酸エチルとエタノールの混合溶剤など）に溶
解し、別途製造した経口投与用固形製剤にパンコーティ
ング法、または流動コーティング法を用いてコーティン
グすることにより行なわれる。所望により前記共重合体
だけでなくほかの高分子物質（たとえば、エチルセルロ
ース、メタクリル酸共重合体など）１種類以上および／
または可塑剤（たとえば、ポリエチレングリコールな
ど）を混合してもよい。

【００５２】また、本発明において共重合体をシート状
製剤に用いるばあいには、前記に示すように適当な溶媒
（たとえば、ジクロロメタン、アセトンまたは酢酸エチ
ルとエタノールの混合溶剤など）に溶解し、フィルム成
形器で常法にしたがいフィルムを作成する。たとえば前
記共重合体を含む基剤、薬効成分、可塑剤、安定化剤お
よび吸収促進剤などとジクロロメタンとエタノールの
１：１（容量比）混合液に溶解または分散させた後、フ
ィルム成形器に注入、塗膜を形成させ、乾燥することに
よりフィルムシートをえる。このようなフィルムシート
を微粉砕し、カプセルなどに充填することにより行なわ
れる。所望により前記共重合体だけでなくほかの高分子
物質（たとえば、エチルセルロース、メタクリル酸共重
合体など）１種類以上および／または可塑剤（たとえ
ば、ポリエチレングリコールなど）を混合してもよい。

【００５３】本発明で製剤化される薬物またはそのほか
の生物活性物質などの薬効成分は、大腸のターゲティン
グを目的とするものであれば、とくに制限されることな
く、いずれの薬物をも使用できる。たとえば、プレドニ
ゾロン、５−アミノサリチル酸などの大腸潰瘍の治療薬
およびこれらの誘導体、ブレオマイシンなどの大腸癌に
著効を示す制癌剤、インスリン、バソプレシン、カルシ
トニン、ヒト顆粒球増殖因子（Ｇ−ＣＳＦ）、エリスロ
ポエチン、各種インターロイキンなどのタンパク・ペプ
チド性薬物、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタ
ット、メシル酸ナファモスタットなどのグアニジノ安息
香酸誘導体、アスピリンなどの抗炎症剤などがあげられ
る。

【００５４】さらに本発明で用いられる薬効成分を含有
する組成物には、前記薬効成分のほかに賦形剤、結合
剤、滑沢剤、凝集防止剤、崩壊剤、発泡剤、吸収促進
剤、安定化剤、薬効成分の溶解補助剤など、通常この分
野で常用される種々の配合剤が配合されていてもよい。
賦形剤としては、たとえば白糖、乳糖、マンニトール、
グルコース、デンプン、結晶セルロースなどの糖類、リ
ン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウムなど
があげられる。結合剤としては、たとえばポリビニルア
ルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビ
ニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、ソ
ルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、
ゼラチン、寒天、デンプンなどがあげられる。滑沢剤と
しては、たとえばステアリン酸、タルクなどがあげられ
る。凝集防止剤としては、たとえばステアリン酸、タル
クなどの前記滑沢剤が好適に用いられるほか、軽質無水
ケイ酸、含水二酸化ケイ酸などがあげられる。崩壊剤と
しては、たとえば結晶セルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース塩、デンプン、
ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシルメチルスタ
ーチナトリウム、トラガントなどがあげられる。発泡剤
としては、たとえば炭酸水素ナトリウム、酒石酸などが
あげられる。吸収促進剤としては、たとえば高級アルコ
ール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステルなど
の界面活性剤などがあげられる。安定化剤としては、た
とえば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息
香酸エチルなどがあげられる。薬効成分の溶解補助剤と
しては、たとえばフマル酸、コハク酸、リンゴ酸などの
有機酸があげられる。

【００５５】つぎに本発明の大腸選択的薬物放出制御製
剤を実施例に基づいて説明するが、本発明はもとよりか
かる実施例のみに限定されるものではない。

【００５６】製造例１ セロビオース684mg(2.0mmol)とポリテトラメチレングリ
コール（ＰＴＭＧ、平均分子量1000）2.0g(2.0mmol) と
ピリジン0.64ml(8.0mmol) をＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡｃ）20ml中で、17℃で撹拌しておき、そこ
にテレフタル酸二塩化物812mg(4.0mmol)を加え、24時間
反応させた。ゲル化物および未反応のセロビオースを濾
過によって取り除き、反応溶液を水に注ぎ込み沈殿させ
た。これを水で洗浄、減圧乾燥し、再びＤＭＡｃに溶解
し、水で再沈殿、水洗後、乾燥することにより生成物2.
61g(収率81％) をえた。その分子量は20,000であった。

【００５７】製造例２ ブルーデキストラン２０００を２％、デキストランを２
％、アルシアンブルー８ＧＳを２％、アニリンブルーを
２％、メチレンブルーを２％、ステアリン酸マグネシウ
ムを３％、アビセルＰＨ−１０２（商品名、旭化成工業
（株）製）を８７％の割合で混合し、ＨＵ−Ｔ型打錠機
（畑鉄工所製）により、杵臼径４ｍｍ、吸込量３０ｍ
ｇ、回転数８．８ｒｐｍ、打錠圧９００ｋｇの条件で色
素含有錠剤を製造した。

【００５８】実施例１ 製造例１でえられた共重合体をジクロロメタンとエチル
アルコールの１：１（容量比）混合液に３％の濃度にな
るように溶解した。この溶液中に製造例２でえられた色
素含有錠剤を浸漬し乾燥するという工程を膜厚が５μｍ
になるまで繰り返した。膜厚はコーティング前後の錠剤
の径および厚さの差から求めた。

【００５９】実施例２ 製造例１でえられた共重合体をジクロロメタンとエチル
アルコールの１：１（容量比）混合液に５％の濃度にな
るように溶解した。この溶液中に製造例２でえられた色
素含有錠剤を浸漬し乾燥するという工程を膜厚が１０μ
ｍになるまで繰り返した。膜厚はコーティング前後の錠
剤の径および厚さの差から求めた。

【００６０】実施例３ 製造例１でえられた共重合体をジクロロメタンとエチル
アルコールの１：１（容量比）混合液に５％の濃度にな
るように溶解した。この溶液中に製造例２でえられた色
素含有錠剤を浸漬し乾燥するという工程を膜厚が２０μ
ｍになるまで繰り返した。膜厚はコーティング前後の錠
剤の径および厚さの差から求めた。

【００６１】実施例４ 製造例１でえられた共重合体をジクロロメタンとエチル
アルコールの１：１（容量比）混合液に１０％の濃度に
なるように溶解した。この溶液中に製造例２でえられた
色素含有錠剤を浸漬し乾燥するという工程を膜厚が８０
μｍになるまで繰り返した。膜厚はコーティング前後の
錠剤の径および厚さの差から求めた。

【００６２】実施例５ 製造例１でえられた共重合体をジクロロメタンとエチル
アルコールの１：１（容量比）混合液に１０％の濃度に
なるように溶解した。この溶液中に製造例２でえられた
色素含有錠剤を浸漬し乾燥するという工程を膜厚が１５
０μｍになるまで繰り返した。膜厚はコーティング前後
の錠剤の径および厚さの差から求めた。

【００６３】実施例６ 製造例１でえられた共重合体をジクロロメタンとエチル
アルコールの１：１（容量比）混合液に１０％の濃度に
なるように溶解した。この溶液中に製造例２でえられた
色素含有錠剤を浸漬し乾燥するという工程を膜厚が２０
０μｍになるまで繰り返した。膜厚はコーティング前後
の錠剤の径および厚さの差から求めた。

【００６４】実施例７ 製造例１でえられた共重合体をジクロロメタンとエチル
アルコールの１：１（容量比）混合液に１０％の濃度に
なるように溶解した。この溶液中に製造例２でえられた
色素含有錠剤を浸漬し乾燥するという工程を膜厚が３０
０μｍになるまで繰り返した。膜厚はコーティング前後
の錠剤の径および厚さの差から求めた。

【００６５】比較例１ 製造例１でえられた共重合体をジクロロメタンとエチル
アルコールの１：１（容量比）混合液に２％の濃度にな
るように溶解した。この溶液中に製造例２でえられた色
素含有錠剤を浸漬し乾燥するという工程を膜厚が３μｍ
になるまで繰り返した。膜厚はコーティング前後の錠剤
の径および厚さの差から求めた。

【００６６】比較例２ 製造例１でえられた共重合体をジクロロメタンとエチル
アルコールの１：１（容量比）混合液に１０％の濃度に
なるように溶解した。この溶液中に製造例２でえられた
色素含有錠剤を浸漬し乾燥するという工程を膜厚が３５
０μｍになるまで繰り返した。膜厚はコーティング前後
の錠剤の径および厚さの差から求めた。

【００６７】試験例１ 実施例１〜７、比較例１および２でえられた製剤につい
て、生体内での崩壊性および溶出性を調べた。試験はＷ
ｉｓｔａｒ系、８週令雄のラットを用いて１群１０匹と
して行なった。

【００６８】第１群のラットを開腹し、小腸大腸接合部
を結紮する。結紮部の小腸側を切開し、大腸側はそのま
ま腹部に戻し、小腸の切開部位と開腹部を腸管が体外へ
開存するように縫合した。つぎに左腹部を開腹し、十二
指腸最上部（胃幽門直下）を切開し、十二指腸内へ実施
例１〜７、比較例１および２でえられた錠剤を一例につ
き１０個づつ用意し、ラット１匹に１個投与した。十二
指腸切開部を縫合したのち、外科用接着剤で切開部を接
着し、開腹部を縫合した。このラットを清潔な環境で飼
育しておき、小腸開存部より流出する内容物を観察し、
錠剤の有無、錠剤の形状、色素の溶出状態を調べた。

【００６９】結果を表１に示す。

【００７０】

【表１】

【００７１】試験例２ 試験例１と同様に、第２群のラットには、第１群と同じ
操作で切開した小腸大腸接合部の縫合修復を施したの
ち、十二指腸最上部より十二指腸内へ実施例１〜７、比
較例１および２でえられた錠剤を一例につき１０個づつ
用意し、ラット１匹に１個投与した。切開部および開腹
部を縫合したのち、このラットを清潔な環境で飼育し、
糞便の状態（色調・内容物）を観察し、錠剤の有無、錠
剤の形状、色素の溶出状態を調べた。

【００７２】結果を表２に示す。

【００７３】

【表２】

【００７４】試験例３ 試験例１と同様に、第３群のラットを開腹し、小腸大腸
接合部を切開し、大腸内へ実施例１〜７、比較例１およ
び２でえられた錠剤を一例につき１０個づつ用意し、ラ
ット１匹に１個投与した。切開部および開腹部を縫合し
たのち、このラットを清潔な環境で飼育し、糞便の状態
（色調・内容物）を観察し、錠剤の有無、錠剤の形状、
色素の溶出状態を調べた。

【００７５】結果は表３に示す。

【００７６】

【表３】

【００７７】表１、表２および表３より、本発明の薬物
放出制御製剤は、小腸内では崩壊せず、薬剤の放出も抑
えられていることがわかる。一方、大腸内では製剤は崩
壊し、薬効成分が放出されていることがわかった。

【００７８】

【発明の効果】本発明の、大腸特異的分解性共重合体を
含む基剤を用い、皮膜厚が制御された均一な皮膜の薬物
放出制御製剤を利用することにより、経口投与しても薬
物は大腸以外で分解吸収されることなく、かつ大腸へ選
択的に、かつ確実に高濃度で到達させることができる。
このため、薬剤の投与量が少なく、かつ副作用を少なく
することができるとともに、生物学的利用率を改善した
製剤設計が可能となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 谷 敍孝 大阪市阿倍野区文の里４−17−29

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは２価の有機基を表わし、Ｒ¹ は大腸内で分
   解または資化される糖残基を表わす）で示される少なく
   とも１種類の構造単位および一般式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒは２価の有機基を表わし、Ｘ¹ およびＸ² は
   独立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子を表わし、Ｒ
   ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポリアルキレン
   基、ポリアルキレングリコール基、ポリアリーレンオキ
   サイド基、ポリエステル基またはポリアミド基を表わ
   す）で示される少なくとも１種類の構造単位からなる共
   重合体を含む基剤により、薬効成分を含有する組成物を
   被覆されてなる薬物放出制御製剤。
2. 【請求項２】 前記共重合体の構造単位（Ｉ）がＨＯＯ
   Ｃ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二塩基酸とＨＯ−Ｒ¹ −
   ＯＨで表わされる糖とをエステル結合させてえられる構
   造単位であり、構造単位（ＩＩ）がＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯ
   ＯＨで表わされる二塩基酸とＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表わさ
   れるポリアルキレングリコールとをエステル結合させて
   えられる構造単位である請求項１記載の薬物放出制御製
   剤。
3. 【請求項３】 前記共重合体の構造単位（Ｉ）を構成す
   るＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二塩基酸がテレ
   フタル酸またはイソフタル酸であり、ＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨ
   で表わされる糖がセロビオースであって、構造単位（Ｉ
   Ｉ）を構成するＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二
   塩基酸がテレフタル酸またはイソフタル酸であり、ＨＯ
   −Ｒ² −ＯＨで表わされるポリアルキレングリコールが
   ポリテトラメチレングリコールまたはポリプロピレング
   リコールである請求項２記載の薬物放出制御製剤。
4. 【請求項４】 基剤の厚さが、５μｍ以上３００μｍ以
   下である、請求項１、２または３記載の薬物放出制御製
   剤。