JPH08133988A - 薬物放出制御型製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 薬効成分を大腸で選択的にかつ確実に、再現
性よく放出させることのできる経口投与用製剤を提供す
る。 【構成】 薬効成分を含有する組成物を、引っ張り破壊
強さ０．２ｋｇ／ｍｍ²以上７．３ｋｇ／ｍｍ² 以下の
大腸内分解性高分子物質を含む基剤により被覆してなる
薬物放出制御型製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は経口投与後、薬理作用を
有する薬効成分を大腸で放出させるための薬物放出制御
型製剤に関する。さらに詳しくは、薬効成分を含有する
組成物を、特定の固有粘度を有する、大腸内で分解酵素
などによって分解または資化される高分子物質を含む基
剤により被覆してなる経口投与用薬物放出制御型製剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】イン
スリンやバソプレシンなどのタンパク・ペプチド性薬剤
の投与は、現在静脈注射による方法が行われているが、
これらのタンパク・ペプチド性薬剤が普及するにつれ、
より簡便な投与方法が求められてきており、経口、経
皮、経鼻、座剤などによる方法が検討されている。なか
でも経口による投与方法はもっとも一般的な方法として
種々検討されている。しかし、経口投与されたタンパク
・ペプチド性薬剤は、小腸に存在する酵素により容易に
分解され、失活するため、生物学的利用率が極端に低い
という欠点を有する。

【０００３】そこでこれらのタンパク・ペプチド性薬剤
を消化酵素のほとんど存在しない大腸で選択的に放出さ
せる製剤とすることにより、生物学的利用率を向上させ
ようとする試みがなされている。

【０００４】タンパク・ペプチド性薬剤の生物学的利用
率を向上させる一つの方法として、ｐＨの上昇で皮膜が
溶けて大腸内で製剤中の薬効成分が放出されるように設
計された腸溶性製剤があるが、生体側の消化管のｐＨの
日内変動や食事による影響が大きいため、その製剤が小
腸上部で崩壊したり、反対に崩壊せずに排泄されたりす
ることが問題となっている。

【０００５】また、別の大腸選択的放出製剤として、大
腸内に存在する細菌の分泌する酵素により大腸内で特異
的に分解されるポリマーを利用する製剤が検討されてい
る。大腸内には、多種類の細菌が存在しており、ヒトの
消化酵素にはない種々の酵素を分泌している。そのよう
な酵素の一つとして、アゾ基をアミノ基に還元する酵素
があり、このアゾ還元酵素により切断される芳香族アゾ
基を分子内に含んだポリマーについての報告がなされて
いる（米国特許第４６６３３０８号明細書、特開平３−
７７１８号公報）。しかし、これらの方法は、用いるポ
リマーの皮膜形成性または溶剤溶解性が悪かったり、発
ガン性のあるアゾ基を使用しているという欠点がある。

【０００６】また、大腸内で特異的に分解される糖と二
塩基酸とからえられるポリエステルは大腸特異的分解性
を示すことが知られているが、これらのポリマーは、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡｃ）などの不揮発性非プロトン性極性溶媒にし
か溶解せず、薬剤へのコーティングに使用できるアセト
ン、エタノール、ジクロロメタンなどの揮発性の溶媒に
は懸濁するのみであったため、薬剤へのコーティングな
どの際、操作が煩雑であり、しかも均一な皮膜形成が困
難であった。

【０００７】さらに、大腸内分解性高分子物質を含む基
剤により被覆してなる経口投与用製剤は、その高分子物
質の分子量、酸価、固有粘度、吸水性、各種消化管内模
倣液中での膨潤度、粘弾性、結晶性、ｐＨ安定性、架橋
度、皮膜形成性、または該高分子物質により形成される
皮膜の厚さ、透湿性、引っ張り破壊強さ、伸び、引き裂
き強さなどの物理的および（または）化学的特性に大き
く影響を受け、その薬効成分の放出特性も変化する。

【０００８】したがって大腸内で特異的に分解されるこ
とが確認されている高分子物質を用いた製剤であって
も、用いる高分子物質の物理化学的特性によっては、上
部消化管、すなわち胃や小腸内で崩壊して薬効成分を放
出したり、あるいは皮膜が分解して薬効成分が放出され
る前に製剤が排泄されるばあいがある。このような崩壊
の再現性を考慮し、確実に大腸内で崩壊し、薬効成分を
放出する薬物放出制御型製剤はまだ実用化されていな
い。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、安全性に
優れ、かつ大腸内で選択的に薬効成分を放出する製剤を
見出すために鋭意検討を重ねた結果、特定の引っ張り破
壊強さを有する大腸内分解性高分子物質は、安全性、皮
膜形成性および溶剤溶解性が優れていることおよび大腸
での崩壊の再現性がよいことを見出し、かつ前記高分子
物質を含む基剤の皮膜の厚さを制御することにより、目
的に応じた薬物放出制御型製剤を完成するに至った。

【００１０】本発明は、薬効成分を含有する組成物を、
引っ張り破壊強さ０．２ｋｇ／ｍｍ² 以上７．３ｋｇ／
ｍｍ² 以下の大腸内分解性高分子物質を含む基剤により
被覆してなる薬物放出制御型製剤に関し、より詳しくは
大腸内分解性高分子物質が一般式（Ｉ）：

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｒ¹ は
大腸内で分解または資化される糖残基を表す）で示され
る少なくとも一種類の構造単位および一般式（II）：

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｘ¹ お
よびＸ² は独立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子
を、Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポリアルキ
レン基、ポリアルキレングリコール基、ポリアリーレン
オキサイド基、ポリエステル基またはポリアミド基を表
す）で示される少なくとも一種類の構造単位からなる共
重合体である薬物放出制御型製剤である。

【００１５】本発明は、大腸で特異的に分解または資化
される前記高分子物質を用いた、胃および小腸内で物理
的に崩壊することも化学的および（または）酵素的に分
解されることもなく薬効成分を大腸へ選択的にかつ確実
に送達しうる経口投与用薬物放出制御型製剤を提供する
ものである。

【００１６】

【実施例】本発明は薬効成分を含有する組成物を、特定
の引っ張り破壊強さを有する大腸内分解性高分子物質を
含む薬剤により被覆した薬物放出制御型製剤である。用
いられる高分子物質の引っ張り破壊強さは、製剤の形態
（カプセル製剤、コーティング製剤、シート状製剤な
ど）、薬効成分を含有する組成物の形状、大きさまたは
薬効成分の送達部位などに応じて選択される。

【００１７】本発明でいう引っ張り破壊強さとは、高分
子材料の最も重要な機械的性質のうちのひとつで、試験
片が引っ張り荷重により破壊した瞬間の引っ張り応力を
いう。引っ張り破壊強さσは、破壊時の荷重をＦ、試験
片のもとの最小断面積をＡとしたとき、 σ（ｋｇ／ｍｍ² ） ＝ Ｆ／Ａ で与えられる。一般に高分子物質の引っ張り性質を比較
するばあいは、試験片の形状、寸法、試験片の作製、試
験片の前処理、引っ張り速度などの引っ張り試験測定条
件および試験場所の雰囲気をそれぞれ同じ条件にして試
験しなければならない。そこで本発明中の引っ張り破壊
強さを与える試験条件を以下に示す。

【００１８】（試験条件） 試験片の形状および寸法：短冊型、幅１０±０．５ｍ
ｍ、標線間距離２０±１ｍｍ、厚さ０．０６〜０．０８
ｍｍ 試験片の作製：該高分子物質を適当な溶剤（たとえば、
ジクロロメタン／エタノールの混合溶剤（１／１（ｖ／
ｖ））またはクロロホルム／メタノールの混合溶剤（９
５／５（ｖ／ｖ））など）に溶解、分散させた高分子溶
液を用いてフィルム成形器で常法にしたがい作製する。

【００１９】試験温度および湿度：ＪＩＳ Ｋ７１００
に規定する標準温湿度状態２級（温度２３±２℃、相対
湿度５０±５％）とする。

【００２０】試験速度：毎分１００±５ｍｍ 前記以外についてはＪＩＳ Ｋ７１２７で規定されてい
る試験条件にもとづき実施した。

【００２１】前記高分子物質の引っ張り破壊強さが、
０．２ｋｇ／ｍｍ² 未満の高分子物質を含む基剤により
被覆した製剤のほとんどは、上部消化管で崩壊し、薬効
成分を放出する。また、引っ張り破壊強さが、７．３ｋ
ｇ／ｍｍ² より大きいばあい、製剤のほとんどが薬効成
分を放出する前に糞便として排出される。さらに、０．
４ｋｇ／ｍｍ² 以上５．２ｋｇ／ｍｍ² 以下の引っ張り
破壊強さを有する前記高分子物質で被覆した製剤は、す
べて大腸内で特異的に崩壊する。したがって、本発明の
製剤に用いられる前記高分子物質の引っ張り破壊強さの
範囲は、好ましくは０．２ｋｇ／ｍｍ² 以上７．３ｋｇ
／ｍｍ² 以下であり、さらに好ましくは、０．３ｋｇ／
ｍｍ² 以上６．６ｋｇ／ｍｍ² 以下であり、最も好まし
くは０．４ｋｇ／ｍｍ² 以上５．２ｋｇ／ｍｍ² 以下で
ある。

【００２２】さらに、大腸内で選択的に薬効成分を放出
する経口投与用薬物放出制御型製剤の放出特性は、被覆
される皮膜の厚さにも影響を受ける。したがって、大腸
で特異的にかつ確実に薬効成分を放出させるための皮膜
の厚さは、好ましくは５〜３００μｍ、より好ましくは
７〜２５０μｍ、最も好ましくは１０〜２００μｍであ
る。皮膜の厚さが５μｍより小さいと、製剤が大腸に到
達する以前に機械的な応力などをうけて上部消化管で崩
壊し、薬効成分が放出される。皮膜の厚さが３００μｍ
をこえると、皮膜が分解を受けて薬効成分が放出される
前に製剤のまま排泄されてしまう。

【００２３】つぎに本発明で使用される大腸内分解性高
分子物質について説明する。

【００２４】本発明で使用される大腸内分解性高分子物
質としては、たとえば一般式（Ｉ）：

【００２５】

【化５】

【００２６】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｒ¹ は
大腸内で分解または資化される糖残基を表す）で示され
る少なくとも一種類の構造単位および一般式（II）：

【００２７】

【化６】

【００２８】（式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｘ¹ お
よびＸ² は独立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子
を、Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポリアルキ
レン基、ポリアルキレングリコール基、ポリアリーレン
オキサイド基、ポリエステル基またはポリアミド基を表
す）で示される少なくとも一種類の構造単位からなる共
重合体があげられる。

【００２９】前記共重合体のうち引っ張り破壊強さが
０．２ｋｇ／ｍｍ² 以上７．３ｋｇ／ｍｍ² 以下のもの
を用いる。

【００３０】前記の共重合体の分子量はとくに限定され
ないが、好ましくは２，０００〜１，０００，０００、
より好ましくは５，０００〜５００，０００、最も好ま
しくは１０，０００〜３００，０００である。

【００３１】２つの構造単位（Ｉ）と（II）との共重合
割合は、好ましくは１：９９〜９９：１、より好ましく
は５：９５〜８０：２０、最も好ましくは１０：９０〜
７０：３０である。構造単位（Ｉ）と（II）との結合方
向は決まっていない。

【００３２】一般式（Ｉ）で示される構造単位は、たと
えばＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸とＨＯ
−Ｒ¹ −ＯＨで表される大腸内で分解または資化される
糖とをエステル結合させてえられる。

【００３３】大腸内には多種類の細菌が存在しており、
最近の研究からこれらの細菌が、人体で消化・吸収でき
ないまたはできにくい難消化性糖類を、醗酵により利用
しており、そのためこれまで人体では利用されないとさ
れていた糖類も、この過程を通って吸収されることがわ
かってきた。また、人体内での発ガン性物質生成の研究
において、大腸内の特異的な糖加水分解酵素の存在がク
ローズアップされてきている。これらの加水分解酵素と
しては、β−グルコシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、
β−グルクロニダーゼなどのほか、キシラナーゼ、β−
グルカナーゼ、ガラクトマンナーゼ、ポリガラクチュロ
ナーゼ、ムチナーゼ、コンドロイチンリアーゼ、カルボ
キシメチルセルラーゼ、セルラーゼ、ポリガラクチュロ
ネイトリアーゼなどの糖分解酵素があげられる。

【００３４】ＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで表される糖は、大腸内
で分解または資化される糖であって、糖残基２つ以上、
かつ好ましくは１００以下、より好ましくは５０以下、
さらに好ましくは１０以下で構成される難消化性の糖で
ある。Ｒ¹ はかかる糖の糖残基を表している。難消化性
の糖とは、ヒトの小腸内で消化・吸収を受けにくい、ま
たは消化を受けない糖のことをいう。

【００３５】かかる糖としては、たとえば６′−ガラク
トシルラクトースおよび４′−ガラクトシルラクトース
などのラクトースのガラクトース残基にガラクトースが
β−１，４またはβ−１，６で数分子結合したガラクト
オリゴ糖；１−ケストースおよびニストースなどのスク
ロースのフラクトース残基にフラクトースがα−１、β
−２で数分子結合したフラクトオリゴ糖；ラフィノース
およびスタキオースなどのスクロースのグルコース残基
にガラクトースがβ−１，６で数分子結合した大豆オリ
ゴ糖；キシロビオースおよびキシロトリオースなどのキ
シロースがβ−１，４で数分子結合したキシロオリゴ
糖；イソマルトース、イソマルトトリオースおよびパノ
ースなどのイソマルトースの非還元性グルコースにグル
コースがα−１，４またはα−１，６で数分子結合した
イソマルトオリゴ糖；セロビオースおよびセロトリオー
スなどのグルコースがβ−１，４で数分子結合したオリ
ゴセルロース；ラクトース、ラクトスクロース、ラクチ
ュロース、パラチノース、メレチトース、ツラノース、
メリビオース；マルチトール、ラクチトール、イソマル
チトールおよびグルコピラノシル−α−１，６−マンニ
トールなどの二糖類アルコール；およびカルボキシメチ
ルセルロース、グアガム、トラガントガム、キシランな
どがあげられるが、これらに限定されるものではない。
これらのうち、皮膜形成性、溶媒への溶解性の点から、
セロビオース、ラクトース、ラフィノース、スタキオー
スなどの糖残基５以下で構成されるものが好ましく、と
くに二糖類、とりわけセロビオースが最も好ましい。

【００３６】さらに、これらの糖はアセチル基、ベンゾ
イル基などのアシル基、メチル基、エチル基などのアル
キル基、またはヒドロキシルエチル基、ヒドロキシプロ
ピル基などのヒドロキシアルキル基などで修飾されてい
てもよい。これらの修飾基は、糖一分子中に未修飾の水
酸基が２つ以上残っていれば何分子結合していてもよ
く、また１種類または２種類以上の修飾基で修飾されて
いてもよい。

【００３７】本発明の共重合体には、前記の糖ＨＯ−Ｒ
¹ −ＯＨは２種類以上含まれていてもよいが、１種類で
あることが望ましい。

【００３８】ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基
酸中、Ｒは２価の有機基を表すが、このような有機基と
しては、たとえば芳香族炭化水素およびその誘導体、脂
肪族炭化水素およびその誘導体、脂環式炭化水素および
その誘導体があげられる。芳香族炭化水素としては、た
とえばベンゼン環、ナフタレン環および１，２−ビス
（フェノキシ）エタンなどがあげられ、脂肪族炭化水素
としては、たとえばメチレン基、エチレン基、プロピレ
ン基およびブチレン基などがあげられ、脂環式炭化水素
としてはシクロヘキサンなどがあげられる。かかる二塩
基酸の具体例としては、好ましくはテレフタル酸、イソ
フタル酸、４，４′−ジカルボキシビフェニル、２，６
−ジカルボキシナフタレン、１，２−ビス（フェノキ
シ）エタン−４，４′−ジカルボン酸、１，２−ビス
（２−クロロフェノキシ）エタン−４，４′−ジカルボ
ン酸などの芳香族系二塩基酸；アジピン酸、１，１０−
デカンジカルボン酸、ジエチルマロン酸、フマル酸、マ
レイン酸、シュウ酸などの脂肪族二塩基酸；およびシク
ロヘキサン二酸などの脂環式化合物の二塩基酸などがあ
げられるが、これらに限定されるものではなく、フィル
ム形成性、溶剤溶解性および安全性の点から、より好ま
しくはテレフタル酸、イソフタル酸などの芳香族系二塩
基酸；アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸な
どの脂肪族二塩基酸であり、最も好ましくはテレフタル
酸、イソフタル酸、アジピン酸、シュウ酸である。

【００３９】本発明の共重合体中にはこれら二塩基酸は
２種類以上含まれていてもよいが、１種類であることが
望ましい。

【００４０】以上にＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨおよびＨＯ
−Ｒ¹ −ＯＨの例を示したが、好ましい構造単位（Ｉ）
としては、テレフタル酸とセロビオースとをエステル結
合させてえられるもの、イソフタル酸とセロビオースと
をエステル結合させてえられるもの、アジピン酸とセロ
ビオースとをエステル結合させてえられるもの、シュウ
酸とセロビオースとをエステル結合させてえられるもの
が、崩壊特性、機械特性および安全性の点から好まし
い。

【００４１】一方、一般式（II）で示される構造単位
は、前記のＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸
とＨ−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −Ｈで表される化合物とを結合
させてえられる。

【００４２】ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる二塩
基酸は、前記構造単位（Ｉ）に関する記載の中で例示し
たものと同様のものがあげられる。

【００４３】Ｈ−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −Ｈ中、Ｘ¹ および
Ｘ² は独立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子を表
し、Ｒ² は飽和または不飽和の炭化水素基、ポリアルキ
レン基、ポリアルキレングリコール基、ポリアリーレン
オキサイド基、ポリエステル基またはポリアミド基を表
す。以下に具体的に、Ｈ−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −Ｈについ
て４種（一般式（III ）〜（VIII））に大別し、例をあ
げて説明する。

【００４４】（１）一般式（III ）： Ｈ−Ｘ¹ −Ｒ³ −Ｘ² −Ｈ （III ） （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は独立に酸素原子、イミノ基または
硫黄原子を表し、Ｒ³ は飽和または不飽和の炭化水素基
を表す）で示される化合物。すなわち、両端に独立に水
酸基、アミノ基またはチオール基を有する飽和または不
飽和の炭化水素化合物である。具体的には、たとえばエ
チレングリコール、プロピレングリコール、１，２−ブ
タンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタ
ンジオールなどのアルキレングリコール；ヘキサメチレ
ンジアミン、エチレンジアミン、テトラメチレンジアミ
ンなどのアルキレンジアミン；１，４−ブタンジチオー
ル、エタンジチオールなどのアルカンジチオール；１，
４−ハイドロキノン、１，３−ハイドロキノン、２，７
−ジヒドロキシナフタレン、カテコール、１，３−ジ
（ヒドロキシメチル）ベンゼンなどの芳香族ジオール；
１，４−ジアミノベンゼン、３，５−ジアミノトルエン
などの芳香族ジアミンがあげられる。

【００４５】（２）一般式（IV）： Ｈ−Ｘ¹ −（Ｒ⁴ Ｏ）_n −Ｒ⁵ −Ｘ² −Ｈ （IV） （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ。Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はそれぞ
れ独立に炭素数１〜１０のアルキレン基またはアリール
基を表し、ｎは１〜１００の整数を表す）で示される化
合物。すなわち、両末端に独立に水酸基、アミノ基また
はチオール基を有するポリアルキレングリコールまたは
ポリアリーレンオキサイドである。具体的には、たとえ
ば両末端に独立に水酸基、アミノ基またはチオール基を
有する、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリ
コール、ポリテトラメチレングリコール、ポリフェニレ
ンオキサイドなどがあげられる。

【００４６】（３）一般式（Ｖ）または（VI）：

【００４７】

【化７】

【００４８】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ。Ｘ³ 、
Ｘ⁶ はそれぞれ独立に酸素原子またはイミノ基を、
Ｘ⁴ 、Ｘ⁵ はそれぞれ独立に酸素原子、硫黄原子または
イミノ基を表し、Ｒ⁶ は炭素数１〜２０のアルキレン
基、芳香族化合物の二価基またはアルキレングリコール
基を表し、ｍおよびＬはそれぞれ独立に０〜１００の整
数を表し、ｐは１〜１２の整数を表す）または一般式
（VII ）：

【００４９】

【化８】

【００５０】（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² 、Ｘ³ 、Ｘ⁴ 、Ｘ⁵ 、
Ｘ⁶ は前記と同じ。Ｒ⁷ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰はそれぞれ独立に
炭素数１〜２０のアルキレン基または芳香族化合物の２
価基を表し、Ｒ⁸ は２価の有機基を表し、ｑは１〜１０
０の整数を表す）で示される化合物。すなわちＸ³ 、Ｘ
⁶ が酸素原子のばあいは、両末端に独立に水酸基、アミ
ノ基またはチオール基を有するポリエステルであり、具
体的には、ポリε−カプロラクトン、ポリグリコール
酸、ポリ乳酸、ポリエチレンテレフタレートまたはポリ
エチレンアジペートなどの両末端に独立に水酸基、アミ
ノ基またはチオール基を有する化合物であり、Ｘ³ 、Ｘ
⁶ がイミノ基のばあいは、両末端に独立に水酸基、アミ
ノ基またはチオール基を有するポリアミドであり、具体
的にはポリε−カプロラクタム、ヘキサメチレンジアミ
ン−アジピン酸共重合体などの両末端に独立に水酸基、
アミノ基またはチオール基を有する化合物があげられ
る。

【００５１】（４）一般式（VIII）： Ｈ−Ｘ¹ −（ＣＨ₂ ＣＲ¹¹Ｒ¹²）_r −Ｘ² −Ｈ （VIII） （式中、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ。Ｒ¹¹、Ｒ¹²はそれぞ
れ独立に水素原子、アルキル基、アセチル基、フェニル
基、１〜４個のアルキル基またはニトロ基で置換された
フェニル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、カ
ルボキシエチル基、カルボキシイソプロピル基、カルボ
キシ−２−ヒドロキシエチル基、カルボキシ−２−ヒド
ロキシプロピル基、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１−ヒドロ
キシエトキシカルボニル基または２−ヒドロキシプロポ
キシカルボニル基を、ｒは１〜１０００の整数を表す）
で示される化合物。すなわち、両末端に独立に水酸基、
アミノ基またはチオール基を有するポリアルキレンであ
る。具体的には、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリ
メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチ
ルなどの両末端に独立に水酸基、アミノ基またはチオー
ル基を有する化合物があげられる。

【００５２】以上の具体的な化合物は例示であって、Ｈ
−Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −Ｈで示される化合物はこれらに限
定されるものではないが、溶媒への溶解性が改善され
た、しかも安全性の高い化合物としては、両末端水酸基
のポリプロピレングリコールまたはポリテトラメチレン
グリコールのようなポリアルキレングリコールや両末端
水酸基のポリε−カプロラクトンまたはポリグリコール
酸のようなポリエステルが最も好ましい。

【００５３】以上にＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨおよびＨ−
Ｘ¹ −Ｒ² −Ｘ² −Ｈの例を示したが、好ましい構造単
位（II）としては、フィルム形成性、溶剤溶解性、機械
特性および安全性の点から二塩基酸とポリエステルとを
エステル結合させてえられるもの、二塩基酸とポリアル
キレングリコールとをエステル結合させてえられるもの
が好ましく、とりわけテレフタル酸とポリテトラメチレ
ングリコールとをエステル結合させてえられるもの、テ
レフタル酸とポリプロピレングリコールとをエステル結
合させてえられるもの、イソフタル酸とポリテトラメチ
レングリコールとをエステル結合させてえられるもの、
イソフタル酸とポリプロピレングリコールとをエステル
結合させてえられるものが好ましい。

【００５４】さらに本発明の製剤としては、用いる大腸
内分解性高分子物質が前記共重合体の構造単位（Ｉ）が
ＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸とＨＯ−Ｒ
¹ −ＯＨで表される大腸内で分解または資化される糖と
をエステル結合させてえられる構造単位であり、構造単
位（II）がＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸
とＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表されるポリアルキレングリコー
ルとをエステル結合させてえられる構造単位である共重
合体、さらには前記共重合体の構造単位（Ｉ）を構成す
るＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸がテレフ
タル酸またはイソフタル酸であり、ＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで
表される大腸内で分解または資化される糖がセロビオー
スであって、構造単位（II）を構成するＨＯＯＣ−Ｒ−
ＣＯＯＨで表される二塩基酸がテレフタル酸またはイソ
フタル酸であり、ＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表されるポリアル
キレングリコールがポリテトラメチレングリコールまた
はポリプロピレングリコールである共重合体である製剤
が好ましいが、これらに限定されるものではない。

【００５５】以上のような構造単位をもつ本発明に使用
される前記共重合体の合成は、公知の方法により行われ
る（クリタ（Ｋｕｒｉｔａ，Ｋ．）ら、ジャーナル オ
ブポリマー ケミストリー エディション（Ｊ．Ｐｏｌ
ｙｍｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．），１８，３６５，（１９
８０））。すなわち、大腸内で分解または資化される糖
と共重合するポリアルキレングリコールと二塩基酸の塩
化物とをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド（ＤＭＡｃ）などの不揮発性非プロトン性極
性溶媒中で、ピリジンあるいはトリエチルアミンなどの
三級アミン類を脱プロトン剤として使用し、反応させる
ことにより行なう。

【００５６】本発明で用いる大腸内分解性高分子物質を
含む基剤には、所望により前記大腸内分解性高分子物質
のほかに通常この分野で常用される種々の配合剤が配合
されていてもよい。

【００５７】本発明の製剤製造時に使用される溶剤は、
所望の濃度（０．１〜５０％（重量％、以下同様））、
揮発性および皮膜形成性から判断して適当なものを選ぶ
ことができ、とくに限定されないが、たとえば水、炭素
数１〜５のアルコール、芳香族炭化水素、エステル、ケ
トン、エーテル、ハロゲン化物、オレフィン、アミド、
オキシドおよびグリコールから選ばれる１種または２種
以上の混合溶剤、好ましくはメタノール、エタノール、
１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノー
ル、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１
−ペンタノール、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢
酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチ
ル、酢酸イソブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチ
ル、アセトン、ジイソブチルケトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルムから選ばれる１種または２種以上の
混合溶剤であり、さらに好ましくはテトラヒドロフラン
またはメチルエチルケトンから選ばれる溶剤、メタノー
ル、エタノールまたは２−プロパノールとトルエンとの
混合溶剤、メタノール、エタノールまたは２−プロパノ
ールと酢酸エチルとの混合溶剤、メタノール、エタノー
ルまたは２−プロパノールとメチルエチルケトンとの混
合溶剤、メタノール、エタノールまたは２−プロパノー
ルとアセトンとの混合溶剤、メタノール、エタノールま
たは２−プロパノールとジクロロメタンとの混合溶剤、
メタノール、エタノールまたは２−プロパノールとクロ
ロホルムとの混合溶剤である。

【００５８】また、前記高分子物質を含む基剤の濃度
は、高分子物質の組成および（または）溶剤の組成によ
り変化するが、溶剤に対する溶解性または分散性、皮膜
形成剤としての加工性を考慮すると好ましくは０．１〜
５０％、さらに好ましくは１〜３０％であるが、これら
に限定されるものではない。

【００５９】本発明で製剤化される薬効成分は、大腸の
ターゲティングを目的とするものであれば、とくに制限
されることなく、いずれの薬効成分をも使用できる。た
とえばプレドニゾロン、５−アミノサリチル酸などの大
腸潰瘍の治療薬またはこれらの誘導体、ブレオマイシン
などの大腸癌に著効を示す制癌剤、インスリン、バソプ
レシン、カルシトニン、ヒト顆粒球増殖因子（Ｇ−ＣＳ
Ｆ）、エリスロポエチン、各種インターロイキンなどの
タンパク・ペプチド性薬剤、メシル酸ガベキサート、メ
シル酸カモスタット、メシル酸ナファモスタットなどの
グアニジノ安息香酸誘導体、アスピリンなどの抗炎症剤
などがあげられる。

【００６０】さらに本発明で用いられる薬効成分を含有
する組成物には、前記薬効成分のほかに賦形剤、結合
剤、滑沢剤、凝集防止剤、崩壊剤、発泡剤、吸収促進
剤、安定化剤、薬効成分の溶解補助剤、可塑剤および所
望により前記共重合体以外の高分子物質など通常この分
野で常用される種々の配合剤が配合されていてもよい。

【００６１】賦形剤としては、たとえば白糖、乳糖、マ
ンニトール、グルコース、デンプン、結晶セルロースな
どの糖類、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カ
ルシウムなどがあげられる。結合剤としては、たとえば
ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリ
ル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳
糖、麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、
アラビアゴム、ゼラチン、寒天、デンプンなどがあげら
れる。滑沢剤としては、たとえばステアリン酸、タルク
などがあげられる。凝集防止剤としては、たとえばステ
アリン酸、タルクなどの前記の滑沢剤が好適に用いられ
るほか、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などがあげ
られる。崩壊剤としては、たとえば結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス塩、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボ
キシメチルスターチナトリウム、トラガントガムなどが
あげられる。発泡剤としては、たとえば炭酸水素ナトリ
ウム、酒石酸などがあげられる。吸収促進剤としては、
たとえば高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン
脂肪酸エステルなどの界面活性剤などがあげられる。安
定化剤としては、たとえば安息香酸、安息香酸ナトリウ
ム、パラオキシ安息香酸エチルなどがあげられる。薬効
成分の溶解補助剤としては、たとえばフマル酸、コハク
酸、リンゴ酸などの有機酸などがあげられる。可塑剤と
しては、たとえばポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコー
ルなどがあげられる。

【００６２】薬効成分を含有する組成物は、たとえば通
常この分野で常用される散剤製造法、顆粒剤製造法、錠
剤製造法、丸剤製造法、カプセル剤製造法およびシート
状製剤製造法などの方法を用いて製造される。

【００６３】本発明の薬物放出制御型製剤の形状または
形態には、たとえば錠剤、丸剤、顆粒剤；薬効成分を含
有する組成物を、大腸内分解性高分子物質を含む基剤か
らなるカプセルに充填したカプセル製剤；薬効成分を含
有する組成物を充填したゼラチンカプセルなどに大腸内
分解性高分子物質を含む基剤をコーティングしたカプセ
ル製剤；薬効成分を含有する錠剤、丸剤、顆粒剤の形態
の組成物を大腸内分解性高分子物質を含む基剤により被
覆またはコーティングしてなる外皮膜形成製剤またはコ
ーティング製剤；薬効成分を含有する組成物を大腸内分
解性高分子物質を含む基剤に包埋させてなるシート状製
剤などが包含されるが、これらに限定されるものではな
い。ここで大腸内分解性高分子物質を含む基剤とは、所
望により前記大腸内分解性高分子物質のみではなくほか
の高分子物質（たとえばエチルセルロース、メタクリル
酸共重合体など）１種類以上および／または可塑剤（た
とえばポリエチレングリコールなど）１種類以上を混合
してもよい。

【００６４】本発明の薬物放出制御型製剤の具体的な製
造方法としては、たとえばコーティング製剤のばあい、
該高分子物質を含む基剤を前述したような適当な溶剤に
溶解、分散させたコーティング用組成物を利用すること
により、簡便な操作で均一なコーティングが可能であ
り、皮膜の厚さも容易に制御できる。したがって、この
ようなコーティング用組成物を用いて、別途製造した薬
効成分を含有する組成物（錠剤、丸剤、顆粒剤など）に
パンコーティング法または流動コーティング法でコーテ
ィングすることにより製造できる。外皮膜形成製剤のば
あいも同様である。大腸内分解性高分子物質を含む基剤
からなるカプセルを用いたカプセル製剤のばあい、たと
えば、前記共重合体を含む基剤をジクロロメタンとエタ
ノールの混合溶剤（１：１（容量比））に溶解または分
散させたのち、適当な形状のテフロン棒またはステンレ
ス棒をこの溶液に浸漬し、乾燥させる。乾燥後、えられ
たカプセルを型から取り外し、この中に別途製造した薬
効成分含有組成物を充填することにより製造できる。ま
た、溶剤を使わずにカプセルの型に射出成形することも
可能である。大腸内分解性高分子物質を含む基剤をコー
ティングしたカプセル製剤のばあい、別途製造した薬効
成分を含有する組成物を適当なゼラチンカプセル内に充
填し、前記のコーティング用組成物を用いてコーティン
グすることにより製造できる。シート状製剤のばあい前
記コーティング用組成物を利用し、フィルム成型器で常
法にしたがいフィルムを作成する。たとえば、前記共重
合体を含む基剤、薬効成分、可塑剤、安定化剤および吸
収促進剤などをジクロロメタンとエタノールの混合溶剤
（１：１（容量比））に溶解または分散させたのち、フ
ィルム成型器に注入、塗膜を形成させ、乾燥することに
よりフィルムをえる。このようなフィルムシートを微粉
砕し、カプセルなどに充填することにより製造できる。
前記製造方法は具体的な例示であって、これらに限定さ
れるものではない。

【００６５】つぎに本発明の薬物放出制御型製剤を実施
例に基づいて説明するが、本発明はもとよりかかる実施
例のみに限定されるものではない。

【００６６】製造例 セロビオース、ポリテトラメチレングリコール（ＰＴＭ
Ｇ、平均分子量６５０）およびピリジンをＤＭＡｃ２０
ｍｌ中で５℃で撹拌しておき、そこにテレフタル酸二塩
化物を加え、反応させた。原料の仕込量および反応時間
を表１に示した。

【００６７】

【表１】

【００６８】ゲル化物および未反応のセロビオースを濾
過によって取り除き、溶液を水に注ぎ込み沈殿させた。
これを水で洗浄、減圧乾燥し、再びＤＭＡｃに溶解し、
水で再沈殿、水洗浄、乾燥することにより生成物をえ
た。また、所望の引っ張り破壊強さを有する生成物をえ
るため必要に応じて、再びＤＭＡｃに溶解し、メタノー
ルで再沈殿または分別沈殿法により生成物をえた。

【００６９】生成物をクロロホルムとメタノールの混合
溶剤（９５／５（ｖ／ｖ））に溶解し、３〜５％（重量
％）の溶液とした。これを用いて常法により厚さ０．０
６〜０．０８ｍｍのキャストフィルムを作製し、短冊型
に幅１０±０．５ｍｍに切り取ったものを引っ張り試験
用試験片とした。引っ張り試験の標線間距離は２０±１
ｍｍとし、試験速度は毎分１００±５ｍｍで引っ張り試
験を実施した。この試験片の引っ張り破壊強さをオート
グラフ（島津製作所（株）製、ＡＧ−Ｃ型）を用いて測
定した。それぞれの生成物の引っ張り破壊強さはつぎの
とおりである。

【００７０】 生成物 １ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ０．１８ｋｇ／ｍｍ² 生成物 ２ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ０．２３ｋｇ／ｍｍ² 生成物 ３ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ０．３５ｋｇ／ｍｍ² 生成物 ４ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ０．４１ｋｇ／ｍｍ² 生成物 ５ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ０．５８ｋｇ／ｍｍ² 生成物 ６ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ０．９５ｋｇ／ｍｍ² 生成物 ７ ： 引っ張り破壊強さ ＝ １．７２ｋｇ／ｍｍ² 生成物 ８ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ２．８８ｋｇ／ｍｍ² 生成物 ９ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ４．０１ｋｇ／ｍｍ² 生成物１０ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ５．１６ｋｇ／ｍｍ² 生成物１１ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ６．０３ｋｇ／ｍｍ² 生成物１２ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ６．５７ｋｇ／ｍｍ² 生成物１３ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ６．９８ｋｇ／ｍｍ² 生成物１４ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ７．２７ｋｇ／ｍｍ² 生成物１５ ： 引っ張り破壊強さ ＝ ７．４５ｋｇ／ｍｍ² 実施例１〜１３ アミノブラック（ナカライテスク（株）製）３ｍｇ、ク
ロスカルメロースナトリウム（米国ＦＭＣ（株）製）３
ｍｇ、アビセル ＰＨ−１０２（旭化成工業（株）製）
９ｍｇからなる混合物を常法によりよく混ぜ合わせて散
剤とし、ゼラチンカプセル（日本エランコ（株）製：φ
２ｍｍ）に充填した。本カプセル剤に前記製造例でえら
れた各種生成物２〜１４のジクロロメタンとエタノール
１／１（Ｖ／Ｖ）溶液（濃度４〜１０％）をそれぞれ噴
霧、乾燥することにより厚さが約４０μｍの皮膜を有す
る経口投与製剤２〜１４をえた。

【００７１】比較例１〜２ 実施例１〜１３と同様にして散剤を製造し、カプセルに
充填したのち、前記製造例でえられた生成物１および１
５のジクロロメタンとエタノール１／１（Ｖ／Ｖ）溶液
（濃度４および１０％）をそれぞれ噴霧し、乾燥するこ
とにより厚さが約４０μｍの皮膜を有する経口投与製剤
１および１５をえた。

【００７２】実施例１４〜２０ 実施例１〜１３と同様にして散剤を製造し、カプセルに
充填したのち、前記製造例でえられた生成物７のジクロ
ロメタンとエタノール（１／１（ｖ／ｖ））溶液（濃度
３〜８％）をそれぞれ噴霧し、乾燥することにより厚さ
が５、１０、４０、８０、１５０、２００および３００
μｍの皮膜を有する経口投与製剤１７〜２３をえた。

【００７３】比較例３〜４ 実施例１〜１３と同様にして散剤を製造し、カプセルに
充填したのち、前記製造例でえられた生成物７のジクロ
ロメタンとエタノール（１／１（ｖ／ｖ））溶液（濃度
３および８％）をそれぞれ噴霧し、乾燥することにより
厚さが３および３５０μｍの皮膜を有する経口投与製剤
１６および２４をえた。

【００７４】実験例 製剤１〜２４について、生体内消化管での崩壊性および
溶出性を調べた。実験はウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）
系、１１週令雄のラットを用いて行ない、各製剤につい
て１０匹づつ試験を実施した。

【００７５】ラットは投与前夜より絶食とし、ラットに
製剤１〜２４をラット用ゾンデを用いて各個体について
カプセル剤１個を経口投与した。このラットを清潔な環
境で飼育しておき、投与から１５時間経過後開腹し、消
化管を観察した。つぎに、消化管をラットから取り出し
て切り開き、投与した製剤の形状、アミノブラックの溶
出およびアミノブラックによる消化管の染色性を観察し
た。

【００７６】結果は表２および表３に示す。

【００７７】

【表２】

【００７８】

【表３】

【００７９】表２および表３より本発明の薬物放出制御
型製剤は、胃および小腸内では崩壊せず、内容物を保持
していることがわかる。一方、大腸内で製剤は崩壊し、
確実に内容物が放出されていることがわかる。

【００８０】

【発明の効果】本発明の、特定の引っ張り破壊強さを有
する大腸内分解性高分子物質を含む基剤により被覆して
なる、薬物放出制御型製剤を経口投与したばあい、製剤
は大腸でのみ崩壊するので、薬効成分は大腸で選択的に
かつ確実に放出され、高濃度で到達させることができ
る。このため、薬剤の投与量が少なくてすむので副作用
を少なくすることができるとともに、小腸などで薬効成
分が放出されることも分解されることもないため生物学
的利用率を改善した製剤設計が可能となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｇ 73/00 ＮＴＢ (72)発明者 谷 敍孝 大阪市阿倍野区文の里４−17−29

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬効成分を含有する組成物を、引っ張り
   破壊強さ０．２ｋｇ／ｍｍ² 以上７．３ｋｇ／ｍｍ² 以
   下の大腸内分解性高分子物質を含む基剤により被覆して
   なる薬物放出制御型製剤。
2. 【請求項２】 前記大腸内分解性高分子物質が一般式
   （Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｒ¹ は大腸内で分解
   または資化される糖残基を表す）で示される少なくとも
   一種類の構造単位および一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒは２価の有機基を表し、Ｘ¹ およびＸ² は独
   立に酸素原子、イミノ基または硫黄原子を、Ｒ² は飽和
   または不飽和の炭化水素基、ポリアルキレン基、ポリア
   ルキレングリコール基、ポリアリーレンオキサイド基、
   ポリエステル基またはポリアミド基を表す）で示される
   少なくとも一種類の構造単位からなる共重合体である請
   求項１記載の薬物放出制御型製剤。
3. 【請求項３】 前記共重合体の構造単位（Ｉ）がＨＯＯ
   Ｃ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸とＨＯ−Ｒ¹ −Ｏ
   Ｈで表される大腸内で分解または資化される糖とをエス
   テル結合させてえられる構造単位であり、構造単位（I
   I）がＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸とＨ
   Ｏ−Ｒ² −ＯＨで表されるポリアルキレングリコールと
   をエステル結合させてえられる構造単位である請求項２
   記載の薬物放出制御型製剤。
4. 【請求項４】 前記共重合体の構造単位（Ｉ）を構成す
   るＨＯＯＣ−Ｒ−ＣＯＯＨで表される二塩基酸がテレフ
   タル酸またはイソフタル酸であり、ＨＯ−Ｒ¹ −ＯＨで
   表される大腸内で分解または資化される糖がセロビオー
   スであって、構造単位（II）を構成するＨＯＯＣ−Ｒ−
   ＣＯＯＨで表される二塩基酸がテレフタル酸またはイソ
   フタル酸であり、ＨＯ−Ｒ² −ＯＨで表されるポリアル
   キレングリコールがポリテトラメチレングリコールまた
   はポリプロピレングリコールである請求項３記載の薬物
   放出制御型製剤。
5. 【請求項５】 皮膜の厚さが５μｍ〜３００μｍである
   請求項１、２、３または４記載の薬物放出制御型製剤。
6. 【請求項６】 前記大腸内分解性高分子物質の引っ張り
   破壊強さが、０．４ｋｇ／ｍｍ² 以上５．２ｋｇ／ｍｍ
   ² 以下である請求項１、２、３、４または５記載の薬物
   放出制御型製剤。