CN106749196A - 一种5-羟色胺受体激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑羟色胺受体激动剂。具体提供了一种马来酸坦度螺酮化合物。本发明还提供了该化合物的制备方法，以及含有该化合物的药物组合物和用途。本发明提供的马来酸坦度螺酮以晶体的形式存在，其性质稳定，水溶性良好，生物利用度显著提高，为提高药物的安全性和有效性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种坦度螺酮化合物，主要涉及坦度螺酮的马来酸盐，具体涉及该化合物的晶体形式，以及该化合物晶体的制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
坦度螺酮的化学名为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，属于氮杂螺酮类药，最早由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。坦度螺酮是第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。与传统的抗焦虑药物不同，它是一种高选择性的5-羟色胺受体激动剂，通过对5-HT1A受体的选择性结合，抑制亢进的5-羟色胺能神经活动，从而发挥抗焦虑作用。相较于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮，它具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，它具有用药安全性高、副反应少、无松弛肌肉和镇静作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用无体内蓄积等优点，适于长期用药。
现有研究表明，坦度螺酮及其盐除了抗焦虑作用外，在其他神经系统疾病的治疗或辅助性治疗方面也有非常好的应用。坦度螺酮及其盐具有抗抑郁的作用，对于混合有焦虑和抑郁的病人疗效显著，而且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状，如肠激惹综合征、功能性消化不良、术后恶心和呕吐等。它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药物，可以明显改善患者小脑共济失调症状。它还能有效提高患神经衰弱、老年痴呆或精神分裂等病症病人的记忆力，治疗增龄性记忆障碍，显著改善陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想等。对于一些躯体疾病如高血压、冠心病、糖尿病、消化性溃疡等，联用坦度螺酮可以起到极好的辅助性治疗效果。此外，研究表明作为5-羟色胺受体激动剂的坦度螺酮及其盐还具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿、青光眼等等。坦度螺酮及其盐具有非常好的临床治疗优势和广阔的市场前景。
临床用药中，有近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。用带相反电荷的分子或离子与药物成盐，可以有效改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、提高生物利用度、改善依从性、减少不良反应等等。坦度螺酮的水溶性差，成盐后可以有效改善其水溶性和物理化学稳定性，提高生物利用度，因此，坦度螺酮盐在医学应用中往往比其原形药物坦度螺酮具有更大的优势，有利于最大限度的发挥出药物的作用。目前市场上销售的为坦度螺酮的枸橼酸盐，即枸橼酸坦度螺酮，通常以片剂或者胶囊剂的形式广泛应用于焦虑症或相关疾病的治疗，具有比较成熟的临床应用研究。尽管如此，在眼科疾病的应用中，文献报道枸橼酸坦度螺酮因其盐基会对眼部造成强烈的刺激，所以在开发眼科制剂时通常不会首先考虑选择其枸橼酸盐。鉴于此，开发坦度螺酮其它类型的盐具有很高的药物临床价值，比如马来酸盐。
马来酸是一种常用的有机酸，具有很高的临床使用价值，可与碱性药物成盐解决难溶性问题。目前，针对坦度螺酮盐的研究，专利US4507303、US4818756、CN101362751A等中报道了枸橼酸坦度螺酮的制备方法。另外，专利CN101880274A、US4507303、EP0082402等中公开了盐酸坦度螺酮的制备方法。就目前公开的文献中，还未见关于坦度螺酮马来酸盐形式的制备方法和/或晶型的相关报道。
众所周知，对于药物而言，不同成盐形式的化合物可能具有不同的晶型，同一种成盐形式化合物还可能存在多晶型。而不同的晶型又有可能具有不同的颜色、熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等等，这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等，并由此导致药品质量和临床药效的差异。因此，对于坦度螺酮的各种结晶盐的制备与研究是非常有意义的。
发明内容
本发明的目的在于提供性质稳定，水溶性良好的马来酸坦度螺酮化合物。
本发明还提供了马来酸坦度螺酮化合物的制备方法，药物组合物和用途。
本发明提供了一种马来酸坦度螺酮的制备方法，它包括如下操作工序：
A、取坦度螺酮和马来酸，加入溶剂，搅拌，待反应完全，反应液备用；
B、反应液自然冷却至室温，分离固体，干燥，即得马来酸坦度螺酮。
进一步地，步骤A中，坦度螺酮与马来酸的摩尔比小于或等于1:1，坦度螺酮与溶剂的质量体积比为1:1～30kg/L，所述溶剂为水、低级有机溶剂的任意一种或其组合，其中，所述低级有机溶剂为乙腈或者碳原子数小于7的醇类、醚类、酮类、酯类溶剂。
其中，坦度螺酮与马来酸的摩尔比优选为1:(1～3)。
其中，坦度螺酮与溶剂的质量体积比优选为1:3～25kg/L。
其中，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、环己酮、水、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、乙醚、异丙醚的任意一种或其组合。
进一步地，步骤A中反应过程适当加热，优选加热温度为室温至溶剂回流，更优选30℃至溶剂回流。
本发明提供了一种马来酸坦度螺酮化合物，该化合物的特征在于它是以晶型Ⅰ的形式存在，本发明化合物晶型Ⅰ采用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射时，其X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在9.7±0.2、16.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、24.4±0.2度有特征吸收峰。
进一步地，所述化合物晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在14.3±0.2、18.8±0.2、21.5±0.2、28.4±0.2度有特征吸收峰。
进一步地，所述马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，2θ衍射角度特征峰的相对强度I％≥15％的主要峰有：
更进一步地，该化合物晶型Ⅰ的X射线粉末衍射中，具有基本如图1、图2或图3所示的X射线粉末衍射图特征。
本发明化合物的结构式为：
其中，所述化合物的熔点为159.5～161.0℃。
本发明还提供了上述马来酸坦度螺酮化合物的制备方法，它包括如下操作工序：
a、取马来酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解，制得马来酸坦度螺酮溶液；
b、自然冷却至室温析晶；或者，
c、加入异种溶剂，自然冷却至室温析晶；其中，所述异种溶剂对马来酸坦度螺酮的溶解度比步骤a所用溶剂差；
d、分离晶体，干燥，即得马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ。
进一步地，步骤a中，加热溶解温度为室温至溶剂回流；马来酸坦度螺酮与溶剂的质量体积比为1:1～30g/mL；所述溶剂选自水、丙酮、乙酸乙酯、醇、醚的任意一种或其组合，其中，所述醇选自碳原子数小于5的醇类溶剂的任意一种或其组合，所述醚选自碳原子数小于7的醚类溶剂的任意一种或其组合。
其中，加热溶解温度优选为30℃至溶剂回流。
其中，马来酸坦度螺酮与溶剂的质量体积比优选1:1～25g/mL，更优选1:3～25g/mL。
进一步地，所述溶剂优选水、醇、丙酮、醇与水混合溶液、丙酮与水的混合溶液、醇与丙酮的混合溶液、醇与乙酸乙酯的混合溶液、醇与醚的混合溶液、丙酮与醚的混合溶液、丙酮与乙酸乙酯的混合溶液的任意一种；优选地，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇的任意一种或其组合，所述醚选自乙醚、异丙醚、二氧六环的任意一种或其组合。
进一步地，步骤c中，所述异种溶剂选自低级有机溶剂的任意一种或其组合，优选碳原子数小于7的醇类、醚类、酮类、酯类溶剂的任意一种或其组合；其中，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇的任意一种或其组合，所述醚类溶剂优选乙醚、异丙醚、二氧六环的任意一种或其组合，所述酮类溶剂优选丙酮、丁酮、环己酮的任意一种或其组合，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯的任意一种或其组合。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述马来酸坦度螺酮化合物晶型Ⅰ为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明所述药学上可接受的载体，为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、丁二基苯酸等等；抑菌剂如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等等；调节剂如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、缓冲剂等等；乳化剂如聚山梨酯-80、卵磷脂、豆磷脂等等；增溶剂如吐温-80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。
本发明所述药物组合物的制剂形式，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。
本发明还提供了上述马来酸坦度螺酮化合物晶型Ⅰ在制备治疗5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
其中，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑症、抑郁症、神经衰弱、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力不集中症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、老年痴呆、强迫观念和行为综合征、肥胖、神经性食欲过盛或缺乏、图雷特综合症、慢性疲劳综合征、血管舒缩性潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、雷诺综合症、尿失禁、疼痛症、帕金森氏症、癫痫、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性或视网膜水肿的药物。
进一步地，上述马来酸坦度螺酮化合物晶型Ⅰ在制备5-羟色胺调节剂中的用途。
其中，所述5-羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症或失眠症的药物。
本发明还提供了一种马来酸坦度螺酮化合物，该化合物的特征在于它是以晶型Ⅱ的形式存在，本发明化合物晶型Ⅱ采用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射时，其X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在7.2±0.2、14.4±0.2、21.8±0.2度有特征吸收峰。
进一步地，所述化合物晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在20.3±0.2、21.3±0.2度有特征吸收峰。
进一步地，所述马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图中，2θ衍射角度特征峰的相对强度I％≥5％的主要峰有：
更进一步地，该化合物晶型的X射线粉末衍射中，具有基本如图4所示的X射线粉末衍射图特征。
本发明化合物的结构式为：
其中，所述化合物的熔点为159.0～160.5℃。
本发明还提供了上述马来酸坦度螺酮化合物的制备方法，它包括如下操作工序：
a、取马来酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解，制得马来酸坦度螺酮溶液；
b、自然冷却至室温析晶，分离晶体，干燥，即得马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ。
进一步地，步骤a中，加热溶解温度为30℃至溶剂回流，马来酸坦度螺酮与溶剂的质量体积比为1:1～30g/mL，所述溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃的任意一种或其组合。
其中，加热溶解温度优选为45℃至溶剂回流。
其中，马来酸坦度螺酮与溶剂的质量体积比优选为1:1～25g/mL，更优选为1:3～20g/mL。
其中，所述溶剂优选乙腈、乙腈与水的混合溶液、四氢呋喃与水的混合溶液、乙腈与四氢呋喃的混合溶液、乙腈与四氢呋喃与水的混合溶液的任意一种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述马来酸坦度螺酮化合物晶型Ⅱ为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明所述药学上可接受的载体，为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、丁二基苯酸等等；抑菌剂如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等等；调节剂如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、缓冲剂等等；乳化剂如聚山梨酯-80、卵磷脂、豆磷脂等等；增溶剂如吐温-80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。
本发明所述药物组合物的制剂形式，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。
本发明还提供了上述马来酸坦度螺酮化合物晶型Ⅱ在制备治疗5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
其中，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑症、抑郁症、神经衰弱、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力不集中症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、老年痴呆、强迫观念和行为综合征、肥胖、神经性食欲过盛或缺乏、图雷特综合症、慢性疲劳综合征、血管舒缩性潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、雷诺综合症、尿失禁、疼痛症、帕金森氏症、癫痫、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性或视网膜水肿的药物。
进一步地，上述马来酸坦度螺酮化合物晶型Ⅱ在制备5-羟色胺调节剂中的用途。
其中，所述5-羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症或失眠症的药物。
本发明提供的马来酸坦度螺酮化合物，填补了现有技术的空白；与现有产品枸橼酸坦度螺酮相比，本发明提供的马来酸坦度螺酮化合物，其性质稳定，水溶性良好，生物利用度显著增加，为提高药物的安全性和有效性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
附图说明
图1本发明实施例3所得马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱。
图2本发明实施例4编号21条件下所得马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱。
图3本发明实施例4编号34条件下所得马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱。
图4本发明实施例5所得马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
本发明中所用原料坦度螺酮是参照现有的制备工艺合成得到，例如CN101362751A、US5521313等专利文献中报道的方法。当然，除了通过现有方法合成以外，本发明所用坦度螺酮也可以通过购买市售商品得到。
实施例1马来酸坦度螺酮的制备
称取1kg坦度螺酮和303g马来酸，加入6L乙醇，加热至溶剂回流，搅拌至反应完全后，停止加热，自然冷至室温，过滤收集固体，干燥，即得1.30kg马来酸坦度螺酮，收率为99.8％，质谱显示其ESI m/z：383(M+)。
实施例2马来酸坦度螺酮的制备
按照实施例1的方法制备马来酸坦度螺酮，具体条件参见表1，坦度螺酮的投料量均为1kg。各条件下所得产品的结构分析结果与实施例1的结构分析结果无明显差异。
表1、马来酸坦度螺酮的制备条件
表中混合溶剂比例均为体积比。
实施例3马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ的制备
称取200g马来酸坦度螺酮，加入1200mL乙醇，加热至溶剂回流，搅拌至溶解完全，停止加热，自然冷至室温析晶，过滤收集晶体，干燥，即得196.2g白色粉末状马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ，收率为98.1％，质谱显示其ESI m/z：383(M+)，测得其熔点为159.5～161.0℃。
采用Cu Kα辐射，测得本发明的马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射结果如图1所示，其相关衍射数据见表2(2θ测量误差为±0.2)。
表2、晶型Ⅰ的X-粉末衍射结果
其中，相对强度I％≥15％的主要相关衍射数据见表3。
表3、晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射结果
实施例4马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ的制备
按照实施例3的方法制备马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ，具体条件参见表4，马来酸坦度螺酮的投料量均为200g。各项条件下所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例3无明显差异，确定其为马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ，部分代表性X射线衍射图谱见图2至图3。
表4马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ的制备
表中混合溶剂比例均为体积比。
实施例5马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ的制备
取200g马来酸坦度螺酮，加入900mL乙腈和300mL水，加热至溶剂回流，搅拌至溶解完全，停止加热，自然冷至室温析晶，过滤收集晶体，干燥，即得193g白色粉末状马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ，收率为96.5％，质谱显示其ESI m/z：383(M+)，测得其熔点为159.0～160.5℃。
采用Cu Kα辐射，测得本发明的马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射结果如图4所示，其相关衍射数据见表5。
表5、晶型Ⅱ的X-粉末衍射结果
其中，相对强度I％≥5％的主要相关衍射数据见表6。
表6、晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射结果
实施例6马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ的制备
按照实施例5的方法制备马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ，具体条件参见表7，马来酸坦度螺酮的投料量均为200g。各项条件下所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例5无明显差异，确定其为马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ。
表7、马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ的制备
表中混合溶剂比例均为体积比。
以下通过试验例说明本发明的有益效果。
试验1溶解性试验
试验组1：本发明实施例3制备得到的马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ；
试验组2：本发明实施例5制备得到的马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ；
对照组：参照现有文献(CN101880274A)公开的方法制备得到的枸橼酸坦度螺酮。
称取供试品2g，置于25±2℃的20mL水中，每隔1分钟强力振摇10秒钟，观察3分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，则补加供试品重量的5倍体积的水(即10mL水)，重复前述操作，直至完全溶解。记录总用水量与时间，结果见表8。
表8溶解性比较结果
表8中的试验结果表明，相较于现有的枸橼酸坦度螺酮产品，本发明制备得到的马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ和晶型Ⅱ在水中的总用水量明显减少，溶解时间明显缩短，溶解度大大提高。通常情况下，好的水溶性不仅为药物疗效和安全性提供了有力的保证，而且还可以减少临床用药时产生的刺激，提高病人的依从性，这种优势在注射剂和眼部制剂的应用中尤为突出。
试验2稳定性试验
试验组1：本发明实施例3制备得到的马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ；
试验组2：本发明实施例5制备得到的马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ；
对照组：参照现有文献(CN101880274A)公开的方法制备得到的枸橼酸坦度螺酮。
稳定性考察条件包括：1)热降解：取供试品约200mg，置于60℃干燥箱中放置；2)光降解：取供试品约200mg，置于光照度为4500±5001x的环境中放置；3)高湿降解：取供试品约200mg，置于放有KNO3饱和溶液的干燥器中室温放置。供试样品在各条件下分别放置10天，于第5天和第10天取样检测，并与0天样品比较，试验结果见表9。
表9稳定性试验结果
由表9中的试验结果表明，本发明制备得到的马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，在高温、高湿、光照的条件下纯度均无明显变化。这说明本发明提供的马来酸坦度螺酮化合物不仅纯度高，而且质量稳定可控，适合药物制剂的制造和长期储存。
试验3生物利用度试验：
试验组1：本发明实施例3制备得到的马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ；
试验组2：本发明实施例5制备得到的马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ；
对照组：参照现有文献(CN101880274A)公开的方法制备得到的枸橼酸坦度螺酮。
将健康雄性SD大鼠随机分为3组，每组6只，每组分别口服给予相当于10mg/kg(按坦度螺酮碱计)剂量的枸橼酸坦度螺酮、马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ和马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ。将受试样品在给药前配置成1mg/mL浓度的水溶液。大鼠在给药前禁食12小时，并于给药4小时后恢复进食。给药前取空白血，并于给药后的0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、10和24小时预设时间间隔眼缘取血0.5mL置于含肝素的离心管中，以4000转/min离心10min分离血浆，取上清液，测定血浆中坦度螺酮的浓度，计算出药代动力学参数，结果见表10。各组药动学参数的比较使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，以P<0.05或P<0.01认为具有显著性差异。
表10药动学参数比较结果
| 受试对象 | AUC(ng·h/mL) | T1/2(h) | Tmax(h) | Cmax(ng/mL) |
| 晶型Ⅰ | 138.7±35.8## | 1.3±0.1 | 0.9±0.1# | 27.9±19.7## |
| 晶型Ⅱ | 126.9±31.5## | 1.3±0.1 | 1.0±0.1# | 22.5±5.3## |
| 现有产品 | 45.1±12.2 | 1.4±0.1 | 1.3±0.1 | 5.6±1.4 |
与枸橼酸坦度螺酮比较，#P<0.05，##P<0.01。
由表10中的试验结果显示，与现有产品枸橼酸坦度螺酮相比较，马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ的达峰时间(Tmax)缩短了30％，峰浓度(Cmax)增加了约5倍，平均血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值提高了超过3倍。晶型Ⅱ的达峰时间(Tmax)缩短了20％，峰浓度(Cmax)提高了超过4倍，平均血药浓度-时间曲线下面积(AUC)值提高了近3倍。可见，本发明化合物的Tmax值明显缩短，Cmax和AUC值显著增加，说明本发明化合物比现有产品起效时间更快，能更迅速的发挥作用；而且具有更高的生物利用度，能更好的发挥药用效果。
综上所述，与现有产品枸橼酸坦度螺酮相比，本发明提供的马来酸坦度螺酮化合物的两种晶型，即晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，其性质稳定，水溶性良好，生物利用度显著提高，为提高药物的安全性和有效性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
Claims (14)
1.一种马来酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型Ⅰ的形式存在，所述化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在9.7±0.2、16.2±0.2、16.7±0.2、18.1±0.2、24.4±0.2度有特征吸收峰；优选为2θ衍射角还在14.3±0.2、18.8±0.2、21.5±0.2、28.4±0.2度有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述马来酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物的制备方法包括如下操作工序：
a、取马来酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解，制得马来酸坦度螺酮溶液；
b、自然冷却至室温析晶；或者，
c、加入异种溶剂，自然冷却至室温析晶；其中，所述异种溶剂对马来酸坦度螺酮的溶解度比步骤a所用溶剂差；
d、分离晶体，干燥，即得马来酸坦度螺酮晶型Ⅰ；
其中，步骤a所述溶剂选自水、丙酮、乙酸乙酯、醇、醚的任意一种或其组合，其中，所述醇选自碳原子数小于5的醇类溶剂的任意一种或其组合，所述醚选自碳原子数小于7的醚类溶剂的任意一种或其组合。
3.根据权利要求2所述的马来酸坦度螺酮化合物的制备方法，其特征在于：步骤a中，马来酸坦度螺酮与溶剂的质量体积比为1:1～30g/mL，优选1:1～25g/mL，更优选1:3～25g/mL。
4.根据权利要求2、3任意一项所述的马来酸坦度螺酮化合物的制备方法，其特征在于：步骤a中，加热溶解温度为室温至溶剂回流，优选30℃至溶剂回流。
5.一种马来酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型Ⅱ的形式存在，所述化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在7.2±0.2、14.4±0.2、21.8±0.2度有特征吸收峰；优选为2θ衍射角还在20.3±0.2、21.3±0.2度有特征吸收峰。
6.根据权利要求5所述马来酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物的制备方法包括如下操作工序：
a、取马来酸坦度螺酮，加入溶剂，加热溶解，制得马来酸坦度螺酮溶液；
b、自然冷却至室温析晶，分离晶体，干燥，即得马来酸坦度螺酮晶型Ⅱ；
其中，步骤a所述溶剂选自水、乙腈、四氢呋喃的任一种或其组合，优选乙腈、乙腈与水的混合溶液、四氢呋喃与水的混合溶液、乙腈与四氢呋喃的混合溶液、乙腈与四氢呋喃与水的混合溶液的任意一种。
7.根据权利要求6所述的马来酸坦度螺酮化合物的制备方法，其特征在于：步骤a中，马来酸坦度螺酮与溶剂的质量体积比为1:1～30g/mL，优选1:1～25g/mL，更优选1:3～20g/mL。
8.根据权利要求6、7任意一项所述的马来酸坦度螺酮化合物的制备方法，其特征在于：步骤a中，加热溶解温度为30℃至溶剂回流，优选45℃至溶剂回流。
9.根据权利要求2、6中任意一项所述的马来酸坦度螺酮化合物的制备方法，其特征在于：步骤a中马来酸坦度螺酮的制备方法，包括如下操作工序：
A、取坦度螺酮和马来酸，加入溶剂，搅拌，待反应完全，反应液备用；
B、反应液自然冷却至室温，分离固体，干燥，即得马来酸坦度螺酮；
其中，步骤A所述溶剂为水、低级有机溶剂的任意一种或其组合，所述低级有机溶剂为乙腈或者碳原子数小于7的醇类、醚类、酮类、酯类溶剂；优选甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、环己酮、水、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、乙醚、异丙醚的任意一种或其组合。
10.根据权利要求9所述的马来酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于：步骤A中，坦度螺酮与马来酸的摩尔比小于或等于1:1，优选1:(1～3)。
11.根据权利要求9所述的马来酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于：步骤A中，坦度螺酮与溶剂的质量体积比为1:1～30kg/L，优选1:3～25kg/L。
12.根据权利要求9、10、11任意一项所述的马来酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于：步骤A中反应过程适当加热，优选加热温度为室温至溶剂回流，更优选30℃至溶剂回流。
13.一种药物组合物，其特征在于：它是含有权利要求1、5任意一项所述马来酸坦度螺酮化合物作为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂。
14.权利要求1、5任意一项所述马来酸坦度螺酮化合物在制备治疗与5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途；优选地，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，例如，所述的药物为治疗焦虑症、抑郁症、神经衰弱、创伤后精神紧张性障碍、月经前焦虑障碍、注意力不集中症、恐慌症、孤独症、自闭症、失眠症、精神分裂症、增龄性记忆障碍、老年痴呆、强迫观念和行为综合征、肥胖、神经性食欲过盛或缺乏、图雷特综合症、慢性疲劳综合征、血管舒缩性潮红、可卡因或酒精成瘾、性功能障碍、边界人格障碍、雷诺综合症、尿失禁、疼痛症、帕金森氏症、癫痫、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性或视网膜水肿的药物。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 李晓天: "《生物药剂学与药物动力学》", 31 October 2006, 郑州大学出版社 * |
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