CN103755687A - 盐酸坦度螺酮晶型ⅰ及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在6.597±0.2、10.352±0.2、12.676±0.2、15.362±0.2、15.922±0.2、17.122±0.2、18.752±0.2、25.522±0.2度有特征吸收峰。本发明还提供了晶型I的制备方法。与现有盐酸坦度螺酮产品相比，本发明提供的盐酸坦度螺酮晶型I，其水溶性和稳定性更为良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本发明晶型的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ及其制备方法。
背景技术
坦度螺酮最早是由日本住友制药株式会社研制而成，于1996年在日本获准上市。它是一种5-HT受体激动剂，属于第3代抗焦虑药。其作用机制是高度选择地与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT1A受体结合，激动5-HT1A自身受体，发挥抗焦虑作用。
由于坦度螺酮作用于5-HT1A受体时，具有高度选择性的特点，所以其用药安全性高，基本无镇静、诱导睡眠、抽搐等不良反应，也没有肌肉松弛效应和依赖效应，并且，它相比于原形药物氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。此外，坦度螺酮还具有一定的抗抑郁作用，对于混合有焦虑和抑郁的病人疗效十分显著，并且，可通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状。
随着对坦度螺酮探索的不断深入，还有研究报道作为5-HT受体激动剂的坦度螺酮具有降眼压的活性，可以用于治疗由于内皮细胞增殖、炎症、血管渗透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿等等。另外，研究表明坦度螺酮还能有效治疗增龄性记忆障碍，改善精神分裂症患者的陈述性记忆、逻辑记忆和口语成对联想。因此，坦度螺酮具有非常优越的临床治疗优势和非常良好的市场前景。
目前，市场上销售的主要为枸橼酸坦度螺酮，它通常以片剂或胶囊剂的形式广泛应用于焦虑症等相关疾病的治疗，具有比较成熟的临床研究。但是，将坦度螺酮配制成为局部眼用制剂却仅有较短的发展历史，这是因为，眼用制剂较口服制剂而言更为特殊，它不仅需要该药物的生物利用度高，还需要用药舒适、无局部刺激和眼部刺痛，否则，一旦引起眼部的刺痛，不仅会降低患者的顺应性，还会使结膜的血管和淋巴血管扩张，增加药物从外周血管的消除，增加泪腺分泌，使药物的浓度被稀释，并从眼睛溢出或进入鼻腔和口腔，从而影响药物的吸收和利用，导致药效降低。
US20100160342、CN200980151752.5等文献的研究表明，当进行眼部给药时，枸橼酸坦度螺酮会对眼部产生强烈的刺激。因此，在眼科中通常会选用刺激性更小的盐酸坦度螺酮，它不仅溶解度好、生物利用度高，而且无刺激性、舒适度高，能显著提高患者的顺应性。
目前，已有专利公开了盐酸坦度螺酮的制备方法，例如专利CN101880274A、US4507303，但还未见任何关于盐酸坦度螺酮晶型的报道。对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，如：熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。
因此，对盐酸坦度螺酮的晶型的制备和研究是非常有意义的。
发明内容
本发明的目的在于提供水溶性或/和稳定性良好的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ及其制备方法。
本发明提供了盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在6.597±0.2、10.352±0.2、12.676±0.2、15.362±0.2、15.922±0.2、17.122±0.2、18.752±0.2、25.522±0.2度有特征吸收峰。
进一步地，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在7.968±0.2、14.000±0.2、21.318±0.2、22.398±0.2、26.202±0.2、27.363±0.2、30.955±0.2有特征吸收峰。
更进一步地，所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在15.125±0.2、16.360±0.2、16.801±0.2、20.296±0.2、23.882±0.2、29.154±0.2、29.401±0.2有特征吸收峰。
本发明X射线粉末衍射采用Cu Kα辐射源。
在有机化合物晶体领域，XRPD图谱分析是对晶体进行定性分析的常用方法，然而XRPD图谱中提供的信息量大，可能还会包括杂质峰等干扰信息。因此，为了准确鉴别晶体，本发明在XRPD图谱中选取了数个具有代表性的峰作为特征峰用以表征本发明的晶体结构。
本发明在选择特征峰时综合考虑了d值、低角度、强度、特征线及峰形完整等多方面因素。本发明最优选和优选的特征峰不仅属于图谱中相对低角度的峰（2θ小于30°，且涵盖了2θ在25°以前的大部分特征峰），同时，本发明选择的吸收峰具有完整且明显的峰形、强度相对较高，非常易于作为特征峰被区别、鉴定。而衍射图中的其他峰，峰形不佳，峰强度极低，其中可能会包括杂质峰干扰信息，因此本发明中未将其作为本晶型的特征峰专门列出。
优选地，所述晶型的X射线粉末衍射如图1所示。
其中，所述晶型的熔点为224.0～225.0℃。
其中，所述晶型的红外图谱见图4所示。
本发明还提供了上述盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下操作工序：
（1）取坦度螺酮，加入丙酮和乙醚的混合溶剂，加热溶解后，再加入盐酸水溶液，待反应完全，反应液备用；
（2）反应液自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ；或者，
（3）反应液自然冷却至室温下静置后，再于-5±5℃下静置，取沉淀，干燥，即得盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ。
进一步地，步骤（1）中，坦度螺酮与盐酸的摩尔比小于等于1:1，加热溶解温度为30～50℃，加入盐酸水溶液后的反应温度为30～50℃。
其中，坦度螺酮与盐酸的摩尔比优选为1:（1～2）。
本发明反应过程中，若加入盐酸水溶液浓度较高时（如摩尔浓度在10mol/L以上），可以采用缓慢滴加的方式。
进一步地，步骤（1）所述混合溶剂中，丙酮和乙醚的体积比为（30～90）：（10～70），可优选为（40～80）：（20～60）；坦度螺酮与混合溶剂的质量体积比为1:5～30g/ml，优选为1:10～25g/ml。
进一步地，步骤（2）中，静置时间为1～12小时，优选为2～12小时；步骤（3）中，室温下放置1～12小时，优选为2～12小时，-5±5℃下静置10小时以内,优选为8小时以内。上述静置时间的长短，决定晶型I析晶是否完全，对其收率有影响，但不会影响晶型的结构。
本发明中所述室温，是指25±2℃。
本发明还提供了一种药物组合物，它是含有盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的药物制剂。
本发明所述制剂，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，例如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。
由于晶型I水溶性的提高，将其制备成眼用制剂，必然能够减少眼部用药的刺激性，提高患者的舒适度和顺应性，方便患者使用。
本发明还提供了上述盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ在制备治疗5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
其中，所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物，优选为治疗焦虑症、抑郁症、失眠症、精神分裂、增龄性记忆障碍、神经衰弱、老年痴呆、青光眼、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜水肿等疾病的药物。
与现有盐酸坦度螺酮产品相比，本发明提供的盐酸坦度螺酮晶型I，其水溶性和稳定性更为良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本发明晶型的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
附图说明
图1本发明盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的X射线粉末衍射图谱；
图2参照文献CN10188027A公开方法制得盐酸坦度螺酮的X射线粉末衍射图谱；
图3参照文献US4507303公开方法制得盐酸坦度螺酮的X射线粉末衍射图谱；
图4本发明盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的红外图谱
具体实施方式
本发明中所用原料坦度螺酮是参照现有的制备工艺合成得到，例如CN101362751A、US5521313、JP6310760等专利文献中报道的方法。当然，除了通过现有方法合成以外，本发明所用坦度螺酮也可以通过购买市售商品得到。
实施例1盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的制备方法
称取500g坦度螺酮，加入12.5L丙酮和乙醚的混合溶液（体积比为40:60），加热升温至40℃，待溶解完全后，缓慢滴加10mol/L的盐酸水溶液0.13L，滴完后停止加热，自然冷至室温放置12小时，抽滤，洗涤，干燥，即得519g坦度螺酮盐酸盐晶型Ⅰ，产率为95.0%。
测得盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的熔点为224.0～225.0℃，X射线粉末衍射图谱见图1（采用DX-2700型X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，Cu Kα辐射，管电压40KV，管电流30mA），衍射相关数据见表1（2θ测量误差为±0.2），红外图谱见图4。
表1盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的X射线粉末衍射数据
实施例2盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的制备方法
称取500g坦度螺酮，加入8.0L丙酮和乙醚的混合溶液（体积比为65:35），加热升温至50℃，待溶解完全后，滴加10mol/L的盐酸水溶液0.2L，滴完后停止加热，自然冷至室温放置2小时，再于-5±5℃放置8小时，抽滤，洗涤，干燥，即得513g坦度螺酮盐酸盐晶型Ⅰ，产率为94.0%。所得产品的结构分析结果与实施例1的结构分析结果无明显差异。
实施例3盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的制备方法
称取500g坦度螺酮，加入5.0L丙酮和乙醚的混合溶液（体积比为80:20），加热升温至30℃，待溶解完全后，滴加10mol/L的盐酸水溶液0.26L，滴完后停止加热，自然冷至室温放置6小时，再于-5±5℃放置5小时，抽滤，洗涤，干燥，即得516g坦度螺酮盐酸盐晶型Ⅰ，产率为94.5%。所得产品的结构分析结果与实施例1的结构分析结果无明显差异。
实施例4本发明的局部眼用制剂
将待制备量的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ、乙酸钠、氯化钠和依地酸二钠混合，加入注射用水，充分溶解后，将pH调至约5.0，然后加入苯扎氯铵，并适当调节溶液的pH至约5.0。
实施例5本发明的丸剂
将盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ与淀粉通过等量递增法混匀后，再与糊精、甘露醇混匀，乏丸，干燥即得。
对比例1：（参照已有文献CN101880274A）
在反应瓶中，分别加入坦度螺酮50g，乙醇200mL，并滴入1N盐酸乙醇溶液200mL，反应3.0小时后，过滤，洗涤，得盐酸坦度螺酮49.5g，收率90.4%。熔点：227.5～229.0℃。X射线粉末衍射图谱见图2，由图谱可知该晶型的2θ衍射角在7.421±0.2、13.003±0.2、14.900±0.2、15.674±0.2、18.162±0.2、21.821±0.2、23.482±0.2、24.661±0.2、26.341±0.2、26.621±0.2、27.799±0.2、28.758±0.2、30.340±0.2、32.301±0.2、33.940±0.2有特征吸收峰。
对比例2：（参照已有文献US4507303）
在反应瓶中，将坦度螺酮1.46g溶于6%的盐酸/异丙醇溶液，反应完毕后，减压蒸出溶剂后，残留物用异丙醇重结晶，过滤，洗涤，得盐酸坦度螺酮1.2g，收率75%。熔点：227～229.0℃。X射线粉末衍射图谱见图3，由图谱可知该晶型的2θ衍射角在7.421±0.2、12.980±0.2、14.824±0.2、15.682±0.2、18.162±0.2、21.781±0.2、23.557±0.2、24.602±0.2、26.341±0.2、26.622±0.2、27.781±0.2、28.741±0.2、30.339±0.2、32.242±0.2、33.919±0.2有特征吸收峰。
以下通过试验例说明本发明的有益效果。
试验例1溶解度试验
试验组：本发明方法制备得到的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ；
对照组：参照现有文献（CN101880274A、US4507303）公开的方法制备得到的盐酸坦度螺酮。
称取试验产品0.5g，置于25±2℃的注射用水5mL中，振摇。溶解性试验结果见表2。
表2盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ与现有产品的溶解性比较研究
由表2中的溶解性试验结果表明，与现有产品相比，由本发明制备得到的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ在水中的溶解时间均明显缩短。可见，本发明提供的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ较现有产品的溶解性更好，不仅为药物疗效和安全性提供了有力的保证，而且还可以减少临床用药时的刺激性，提高病人的依从性。
试验例2稳定性效果试验
试验组：本发明方法制备得到的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ；
对照组：参照现有文献（CN101880274A、US4507303）公开的方法制备得到的盐酸坦度螺酮。
稳定性考察条件包括：（1）热降解：取供试品约200mg，置于60℃干燥箱中放置；（2）光降解：取供试品约200mg，置于光照度为4500±5001x的环境中放置；（3）高湿降解：取供试品约200mg，置于放有KNO3饱和溶液的干燥器中室温放置。稳定性试验结果见表3。
表3稳定性试验结果
由表3中的试验结果表明，现有技术制备的盐酸坦度螺酮对光、热的稳定性较差，特别是在强光照射下，光照10天后，纯度下降了1%。而本发明制备的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ在高温、高湿、光照条件下，纯度均无明显变化。由此可见，较现有产品而言，本发明提供的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ质量更加稳定。
综上所述，与现有盐酸坦度螺酮产品相比，本发明提供的盐酸坦度螺酮晶型I，其水溶性和稳定性更为良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了可能；另外，本发明晶型的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。
Claims (10)
1.盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在6.597±0.2、10.352±0.2、12.676±0.2、15.362±0.2、15.922±0.2、17.122±0.2、18.752±0.2、25.522±0.2度有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在7.968±0.2、14.000±0.2、21.318±0.2、22.398±0.2、26.202±0.2、27.363±0.2、30.955±0.2有特征吸收峰。
3.根据权利要求2所述的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在15.125±0.2、16.360±0.2、16.801±0.2、20.296±0.2、23.882±0.2、29.154±0.2、29.401±0.2有特征吸收峰。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ，其特征在于：所述晶型的X射线粉末衍射如图1所示。
5.权利要求1～4任意一项所述盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于：它包括如下操作工序：
（1）取坦度螺酮，加入丙酮和乙醚的混合溶剂，加热溶解后，再加入盐酸水溶液，待反应完全，反应液备用；
（2）反应液自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ；或者，
（3）反应液自然冷却至室温下静置后，再于-5±5℃下静置，取沉淀，干燥，即得盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，坦度螺酮与盐酸的摩尔比小于等于1:1，加热溶解温度为30～50℃，加入盐酸水溶液后的反应温度为30～50℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述混合溶剂中，丙酮和乙醚的体积比为（30～90）：（10～70）；坦度螺酮与混合溶剂的质量体积比为1:5～30g/ml。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，静置时间为1～12小时；步骤（3）中，室温下放置1～12小时，-5±5℃下静置10小时以内。
9.一种药物组合物，其特征在于：它是含有权利要求1～4任意一项所述盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ的药物制剂。
10.权利要求1～4任意一项所述盐酸坦度螺酮晶型Ⅰ在制备治疗5-羟色胺或/和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 646000 national high tech Zone, Sichuan, Luzhou Province Pharmaceutical Industrial Park Patentee after: SICHUAN CREDIT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 646000 Luxian County City, Sichuan province Fu Town Industrial Park Patentee before: SICHUAN CREDIT PHARMA CO.,LTD. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220328 Address after: 646100 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Patentee after: Luzhou kered Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 646000 Sichuan Luzhou national hi tech Industrial Park Patentee before: SICHUAN CREDIT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 646100 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Patentee after: Sichuan Tiandao Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 646100 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Patentee before: Luzhou kered Pharmaceutical Co.,Ltd. Country or region before: China |