JP7169693B2 - 呼吸器疾患の治療 - Google Patents
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Description
本願はオーストラリア仮出願no.2015901032からの優先権を主張し、その全内容は、参照することによって本明細書に組み入れられる。
本発明は、呼吸器疾患を治療するための組成物、方法およびキットに関する。特に、該組成物、方法およびキットは、喘息および慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患の悪化の治療または予防に特に有用であるが、これに限定されない。
呼吸器疾患は、高等生物でガス交換を可能にする器官および組織に影響する病態を包含する。そのようなタイプの一つの呼吸器疾患は、喘息である。喘息は、生産性および生活の質の低下並びに大量の医療費の消費を引き起こす一般的な疾患である。軽度から中等度の喘息は、通常、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト(LABA)と組み合わせた吸入グルココルチコイド(ICS)、いわゆる併用療法で良好に制御される。しかしながら、重度の疾患を有する患者では、喘息が制御できなかったというエピソードがある。喘息(およびCOPD)の悪化の多くは、下気道のウイルス感染によるものであり、ライノウイルス(RV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)およびインフルエンザウイルス(InfV)が最もよく検出される。併用療法を受けている患者の悪化の発生は、悪化をグルココルチコイドによる治療に抵抗性があると定義する。この抵抗性は、ICS/LABAによる治療に対するウイルス性炎症の非感受性と、またはより具体的には急性ウイルス感染がグルココルチコイド(GC)の有益な効果のいくらかを無効にすることであると、考えることができる。この急性GC抵抗性の悪化は、気道の構造的および炎症細胞の基底状態への追加であると考えることができる。重度の閉塞性疾患を有する患者において、気道感染が無い場合でさえ、ICS/LABAでの治療の際のコンプライアンスでも、肺機能は正常化しない。従って、必ずしもウイルス感染に関係しない、これらの慢性呼吸器疾患においても、GC抵抗性がある。
本発明は、治療または予防が必要な患者の呼吸器疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、患者に治療有効量のカゼインキナーゼ1の阻害剤を投与し、それによって患者の呼吸器疾患を治療または予防することを含む。
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ1の阻害剤を投与し、
それによって患者の呼吸器疾患を治療または予防する
ステップを含む、患者の呼吸器疾患を治療または予防する方法を提供し、ここで該患者は、ウイルス性気道感染症、またはアレルゲンに関連するか、若しくはアレルゲンによって引き起こされる気道炎症を有する。典型的に、ウイルス感染は、ライノウイルス(RV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)またはインフルエンザウイルス(InfV)のものである。アレルゲンは、チリダニのアレルゲンであり得る。一つの実施形態において、患者は、少なくとも部分的に、グルココルチコイドを含む治療に抵抗性がある。
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ1の阻害剤を投与し、
それによって患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する
ステップを含む、患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。本発明は、ウイルス性気道感染症、またはアレルゲンに関連するか、若しくはアレルゲンによって引き起こされる気道炎症を有する患者に特定の用途を有する。典型的に、ウイルス感染は、ライノウイルス(RV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)またはインフルエンザウイルス(InfV)のものである。呼吸器疾患は、チリダニのアレルゲンなどのアレルゲンに関連するものであり得る。一つの実施形態において、患者は、少なくとも部分的に、グルココルチコイドを含む治療に抵抗性がある。
呼吸器疾患のある患者を同定し、ここで該患者は、少なくとも部分的に、グルココルチコイドを含む治療に抵抗性があり;および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ1の阻害剤を投与し、
それによって患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防するステップを含む、患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。本発明は、ウイルス性気道感染症を有する患者に特定の用途を有する。典型的に、ウイルス感染は、ライノウイルス(RV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)またはインフルエンザウイルス(InfV)のものである。呼吸器疾患は、チリダニのアレルゲンなどのアレルゲンに関連するものであり得る。
重度の閉塞性疾患を有する患者を同定し;および
治療が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ1の阻害剤を投与し、
それによって重度の閉塞性疾患を治療する
ステップを含む、重度の閉塞性疾患を治療する方法を提供する。
喘息または慢性閉塞性肺疾患を有する患者を同定し;および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ1の阻害剤を投与し、
それによって喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防する
ステップを含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、患者はグルココルチコイドを含む治療に抵抗性がある。好ましくは、グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアロステリックモジュレーターである。好ましくはグルココルチコイドは、吸入グルココルチコイドである。より一層好ましくは、グルココルチコイドは、ブデソニド、シクロセニド(ciclosenide)、モメタゾン、または本明細書に記載のあらゆる他のグルココルチコ
イドである。本発明は、ウイルス性気道感染症を有する患者に特定の用途を有する。
重度の閉塞性疾患を有する患者を同定し;および
治療が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ1の阻害剤を投与し、
それによって重度の閉塞性疾患を治療する
ステップを含む、重度の閉塞性疾患を治療する方法。
ーゼ1の阻害剤である。
呼吸器疾患のある患者を同定し、ここで該患者は、少なくとも部分的に、グルココルチコイドを含む治療に抵抗性があり;および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のALK5の阻害剤を投与し、
それによって患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防し、ここで該阻害剤は、直接、気道および/または肺に投与される
ステップを含む、患者の呼吸器疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。本発明は、ウイルス性気道感染症を有する患者に特定の用途を有する。典型的に、ウイルス感染は、ライノウイルス(RV)、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)またはインフルエンザウイルス(InfV)のものである。
重度の閉塞性疾患を有する患者を同定し;および
治療が必要な患者に治療有効量のALK5の阻害剤を投与し、
それによって重度の閉塞性疾患を治療し、ここで該阻害剤は、直接、気道および/または肺に投与される
ステップを含む、重度の閉塞性疾患を治療する方法を提供する。
喘息または慢性閉塞性肺疾患を有する患者を同定し;および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のALK5の阻害剤を投与し、
それによって喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防し、ここで該阻害剤は、直接、気道および/または肺に投与される
ステップを含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患の悪化を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアロステリックモジュレーターである。好ましくは、グルココルチコイドは、吸入グルココルチコイドである。より一層好ましくは、グルココルチコイドは、ブデソニド、または本明細書に記載のあらゆる他のグルココルチコイドである。本発明は、
ウイルス性気道感染症を有する患者に特定の用途を有する。
線維症を含む気道または肺の状態を有する患者を同定し;および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のカゼインキナーゼ1の阻害剤を投与し、
それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する
ステップを含む、患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法を提供する。
線維症を含む気道または肺の状態を有する患者を同定し;および
治療または予防が必要な患者に治療有効量のALK5の阻害剤を投与し、
それによって患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防し、ここで該阻害剤は、直接、気道および/または肺に投与される
ステップを含む、患者の線維症を含む気道または肺の状態を治療または予防する方法を提供する。
(comprised)」などの該用語の変形は、さらなる添加剤、成分、整数またはステップを
排除することは意図しない。
本明細書で開示および定義される発明が、本文または図面で言及されるか、または明らかである、二つまたはそれ以上の各特徴の全ての代替の組合せに及ぶことは理解されるであろう。全てのこれらの異なる組合せは、本発明の様々な代わりとなる側面を構成する。
ことによって、カゼインキナーゼ1のセリン/スレオニンキナーゼ活性を阻害する分子である。好ましくは、該化合物は、カゼインキナーゼイプシロンアイソフォームの活性を阻害し、より好ましくは、該化合物は、カゼインキナーゼアイソフォームイプシロンおよびデルタの両方の活性を阻害する。阻害剤は、他のカゼインキナーゼ、例えばカゼインキナーゼ2に対する阻害活性も有し得る。好ましくは、カゼインキナーゼ1の阻害剤は、コントロールと比べて、カゼインキナーゼ1の活性を10%以下に制限する物質である。コントロールは、その中で阻害剤が試験され、同量で、しかし阻害剤無しで使用される溶媒である。カゼインキナーゼ1に対する阻害活性は、例えばBain et al. Biochem. J. (2007)
408,297-315によるインビトロキナーゼアッセイ、または本明細書に記載の他の方法を用いて決定することができる。好ましい形態において、阻害剤は、低分子化合物または干渉RNA(例、siRNA)であり得る。
ついての言及は、その薬学的に許容し得る塩、多形体またはプロドラッグも含む。
のカゼインキナーゼ1阻害剤が、本発明において有用であり得る。
合物、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含み得る:
「Het B」は、O、NまたはSから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含有する5員の複素環系を表し、ここで前記環系は、1個またはそれ以上(例、1~3個)のさらなる環と合同し、4個までの環を含む多環系を形成し;
Zは、結合、-C(R7b)(R8b)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2O-、-(CH2)2-O-、NR6b、-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-、-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-(CH2)3-、-CH-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-、-CH2-NHCO-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-CH2-、=N-、-N(R7b)-CH=、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、CH=C(R6b)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6b)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C(=C(R7b)(R8b))-、-CH=CH-CO-N(R6b)-、-CH=C(R6b)-CO-NH-CH2-、-CH=C(R6b)-NH-CO-、CH=C(R6b)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-C(R5b)(R6b)-、-S-(CH2)2-O-、-SO2、-NH-SO2-、-CH-NH-SO2-、CO、-CH-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7b)CO-、-CH=C(R5b)CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6b)-CO-、-CO-CH2-C(R6b)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6b)-CH-、CO-NH-N=C(R7b)-、-S-CH-CO-、-S-CH-CO-N(R6b)-、-S-CH-CO-N(R6b)-CH2-、-SO2-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-CONH
-、-SO2-N(R6b)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6b)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6b)-CH2-,-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-、-C(H)(R6b)-CO-N(R5b)-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6b)-CO-CH2-O-,N(R6b)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-CO-CH2-N(R6b)-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-,C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6b)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-または-CH(OH)-を表し、ここで、Zの前記アリールまたはヘテロアリール基は、1個またはそれ以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2またはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよく;
R5bは、水素、C1-6アルキルまたはシアノを表し;
R6bは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、COOH、-COOC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-O-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロアリールまたは-C(R7b)(R8b)-ヘテロアリールを表し、ここで、R6bの前記アリール基は、1個またはそれ以上のハロゲンまたはC1-6アルコキシ基で任意に置換されていてもよく;
R7bおよびR8bは、独立に、水素またはC1-6アルキルを表し;
R1bは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式のヘテロシクリル(heterocyclyl)または単環式若しくは二環式のヘテロアリール環系を表し、ここでR1bは、1個またはそれ以上(例、1、2または3個)のR4b基で置換されていてもよく;
R4bは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-5シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2-、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CONH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2-、=O、-CO-NH-(CH2)2)-OMe、-NH-C3-5シクロアルキル、-CH2-CO-NH-C3-5シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-CH2-アリール、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、-NH-アリール、アリールまたはヘテロアリール基を表し、ここで、R4bの前記アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、1個またはそれ以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=Sまたはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよく、およびR4bの前記C1-6アルキルまたはC2-6アルケニル基は、1個またはそれ以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アル
コキシ、CONH2または-COO-C1-6アルキル基で任意に置換されていてもよく;
mは、0~3の整数を表し;
R2bは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-SC1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル,CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CHrN(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CON(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2または-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、ここで、R2bの前記C1-6アルキル基は、1個またはそれ以上のシアノまたはヒドロキシル基で任意に置換されていてもよい)。
Iの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体、プロドラッグまたは溶媒和物を含み得る:
Lは、C1-3アルキルであり;
R1は、水素、C1-3アルキル、またはC3-4シクロアルキルであり;
各R2は、独立に、C1-3アルキル、フッ素、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、またはシアノであり;
R3は、水素、C1-3アルキル、またはC3-4シクロアルキルであり;
R4は、任意に1~3個のR7置換基で置換されていてもよい1~3個のヘテロ原子を有する5~10員のヘテロアリールであり;
R5は、水素または-N(R8)2であり;
R6は、水素、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
各R7は、独立に、ハロゲン、-(CH2)t-Fq、C1-3アルキル、-CF3、-(CH2)t-C3-4シクロアルキル、-(CH2)t-O-C1-3アルキル、-(CH2)t-シアノまたは-(CH2)t-ヒドロキシであり;
Zは、NまたはCR9であり;
各R8は、独立に、水素またはC1-3アルキルであり;
R9は、水素、C1-3アルキル、またはハロゲンであり;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1、または2であり;
qは、1、2、または3であり;
tは、0、1または2である)。
エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を包含する、式IIIの化合物を含み得る
R1は、NRaRa、任意にOH、CN、およびアリールで置換されていてもよいC1-4アルキル、任意にOH、CN、およびアリールで置換されていてもよいC2-4アルケニル、0~5個のR11で置換された-(CRdRd)r-カルボシクリル(carbocyclyl)、並びに炭素原子およびN、NR12、O、Sから選ばれる1~3個のヘテロ原子
を含み、且つ0~5個のR11で置換された-(CRdRd)r-ヘテロシクリルから選ばれ;
R2は、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、およびCNから選ばれ;
R3は、HおよびC1-4アルキルから選ばれ;
R4は、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、およびCNから選ばれ;
R5は、H、0~4個のReで置換されたC1-4アルキル、0~4個のReで置換された-(CH2)r-C3-6カルボシクリル、並びに炭素原子およびN、NR8、O、Sから選ばれる1~3個のヘテロ原子を含み、且つ0~4個のReで置換された-(CH2)r-ヘテロシクリルから選ばれ;
R6は、H、0~3個のReで置換されたC1-6アルキル、および0~3個のReで置換されたC3-6カルボシクリルから選ばれるか;または
R5およびR6は、窒素原子およびそれらがそれぞれ結合する隣接炭素原子と共に、0~5個のR9で置換された複素環を形成し;
R7は、0~3個のReで置換されたアリールであり;
R8は、H、0~3個のReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、0~3個のR
eで置換された(CH2)r-C3-6カルボシクリル、および0~3個のReで置換された-(CH2)r-ヘテロシクリルから選ばれ;
R9は、0~3個のReで置換されたC1-4アルキル、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)NRaRa、S(O)pRc、0~3個のReで置換された(CH2)r-C3-6カルボシクリル、および0~3個のReで置換された-(CH2)r-ヘテロシクリルから選ばれ;
R11は、それぞれの出現ごとに独立に、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、0~5個のReで置換されたC1-6アルキル、0~5個のReで置換された-(CRdRd)r-C3-6カルボシクリル、および0~5個のReで置換された-(CRdRd)r-ヘテロシクリルから選ばれ;
R12は、H、-C(=O)Rb、0~5個のReで置換されたC1-6アルキル、0~5個のReで置換された-(CH2)r-C3-6カルボシクリル、および0~5個のReで置換された-(CH2)r-ヘテロシクリルから選ばれ;
Raは、それぞれの出現ごとに独立に、H、CN、0~5個のReで置換されたC1-6アルキル、0~5個のReで置換されたC2-6アルケニル、0~5個のReで置換されたC2-6アルキニル、0~5個のReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボシクリル、および0~5個のReで置換された-(CH2)r-ヘテロシクリルから選ばれか;またはRaおよびRaは、それら両方が結合する窒素原子と共に、0~5個のReで置換された複素環を形成し;
Rbは、それぞれの出現ごとに独立に、H、0~5個のReで置換されたC1-6アルキル、0~5個のReで置換されたC2-6アルケニル、0~5個のReで置換されたC2-6アルキニル、0~5個のReで置換された-(CH2)r-C3-10カルボシクリル、および0~5個のReで置換された-(CH2)r-ヘテロシクリルから選ばれ;
Rcは、それぞれの出現ごとに独立に、0~5個のReで置換されたC1-6アルキル、0~5個のReで置換されたC2-6アルケニル、0~5個のReで置換されたC2-6アルキニル、C3-6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選ばれ;
Rdは、それぞれの出現ごとに独立に、Hおよび0~5個のReで置換されたC1-4アルキルから選ばれ;
Reは、それぞれの出現ごとに独立に、0~5個のRfで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)r-C3-6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5アルキル、-(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および-(CH2)rNRfRfから選ばれ;
Rfは、それぞれの出現ごとに独立に、H、C1-5アルキル、C3-6シクロアルキル、およびフェニルから選ばれるか、またはRfおよびRfは、それら両方が結合する窒素原子と共に、任意にC1-4アルキルで置換されていてもよい複素環を形成し;
pは、それぞれの出現ごとに独立に、0、1、および2から選ばれ;および
rは、それぞれの出現ごとに独立に、0、1、2、3、および4から選ばれる)。
クツロン酸である。本発明の化合物の適した薬学的に許容し得る塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、および亜鉛から製造される金属塩、およびコリン、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から製造される有機塩を含む。代わりに、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Nメチルグルカミン)、プロカインから製造される有機塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの4級塩、グリシンおよびアルギニンとの塩などのアミノ酸付加塩。
テルを形成し得る場合、適したエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲスチジン酸エステル(gestisates)、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミンエステルおよびキニン酸エステルである。
ッグとして作用し得ることが考えられる。
は状態、疾患または状態の症状、或いは疾患または状態のリスク(または罹病性)を延期させる、遅らせる、安定化させる、治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変化させる、直す、悪化させない、良くする、改善する、または影響を与える目的のための、本発明の化合物の患者への適用または投与(或いは患者からの細胞または組織への本発明の化合物の適用または投与)を含む。用語「治療する(treating)」は、緩和;軽減;悪化速度の減少;疾患重症度の減少;安定化、症状の減少、或いは傷害、病理または状態を患者にと
ってより許容し得るものにすること;減退または衰退速度の低下;減退の最終点を衰弱がより少ないものにすること;或いは患者の身体的または精神的健康を改善することなどのあらゆる客観的または主観的パラメーターを含む、傷害、病理または状態の治療または改善における成功のあらゆる表示を指す。
覚醒;学校または仕事の失われた日数;気管支拡張薬の使用;ICS用量;経口GCの使用;他の薬の必要性;医療の必要性;入院であり得る。
これは、肺線維症、肺線維症または特発性肺線維症(IPF)を含む。より正確には、肺線維症は、肺の肺胞および間質組織の腫脹および瘢痕を引き起こす慢性疾患である。瘢痕組織は、健康な組織と置き換わり、炎症を引き起こす。肺組織へのこの損傷は、肺の硬直を引き起こし、その後、呼吸がますます困難になる。
の含量、細胞中での細胞またはあらゆる細胞外マトリックス成分の増殖速度、或いは細胞の筋線維芽細胞への分化転換であり得る。
)およびプランルカスト);抗コリン薬(例、臭化イパトロピウム(ipatropium bromide));あらゆるフォーマットのための他の治療抗体(例、細胞内接着分子またはIgEに対する抗体、モノクローナル形態の抗体、Fab、scFV等)、抗体模倣物(例、アンチカリン(anticalin))またはペプチド;トロンボキサンA2シンテターゼ阻害剤;ト
ロンボキサンプロスタノイド受容体アンタゴニスト;他のエイコサノイド修飾物質(例、アルプロスタジル 対 PGE1、ジノプロストン 対 PGE2、エポプロステノール 対 プロスタサイクリンおよびPGI2類縁体(例、PG12ベラプロスト)、セラトロダスト、ホスホジエステラーゼ4アイソエンザイム阻害剤、トロンボキサンA2シンテターゼ阻害剤(例、オズマグレル(ozmagrel)、ダズメグレル(dazmegrel)またはオザグレル
);ディテック(ditec)(低用量のクロモグリク酸二ナトリウムおよびフェノテロール
);血小板活性化因子受容体アンタゴニスト; 抗ヒスタミン剤またはヒスタミンアンタゴニスト:プロメタジン、クロルフェニラミン、ロラタジン、セチラジン(cetirazine)、アゼラスチン;アンチトロンボキサンA2;アンチブラジキニン(例、イカチバント);
活性化好酸球およびT細胞の補充を阻害する薬剤(例、ケトチフェン)、IL-13ブロッカー(例、可溶性IL-13受容体フラグメント)、IL-4ブロッカー(例、可溶性IL-4受容体フラグメント);IL-13またはIL-4の活性に結合およびブロックするリガンド、およびキサンチン誘導体(例、ペントキシフィリン)を含むが、これらに限定されない。
リオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、またはポリエチレンソルビタンソルビタンモノオレートなどのエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物などの分散または湿潤剤を含む。水性懸濁液は、一つまたはそれ以上の保存料、例えばエチルまたはn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、一つまたはそれ以上の着色剤、一つまたはそれ以上の香味料、およびスクロースまたはサッカリンなどの一つまたはそれ以上の甘味料も含み得る。
どの有機溶媒の混合物、脂肪酸などの脂質系材料、鉱油などの油を含むアシルグリセロール、および天然または合成由来の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質およびワックス、コラーゲンおよびゼラチンなどのタンパク質系材料、シリコーン系材料(不揮発性および揮発性の両方)、並びにマイクロスポンジおよびポリマーマトリックスなどの炭化水素系材料を含む。
およびMartin (編), Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルなどのマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子またはナノカプセルを含み得る。
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーまたはアンモニア化グリチルリジン酸塩などのゲル化剤を添加することによって形成し得る。適した界面活性剤は、非イオン性、両性、イオン性およびアニオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。例えば、一つまたはそれ以上のジメチコンコポリオール、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA、コカミドDEA、およびコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルコカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウムクロライド、およびアンモニウムラウレススルフェートを、局所製剤中で使用し得る。
形剤は、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールを含む。
- カゼインキナーゼ1および/またはALK5のいずれか一つ以上の阻害剤、またはその薬学的に許容し得る塩、多形体若しくはプロドラッグ、または医薬組成物の形態の治療用組成物を保持する容器;
- 使用説明書があるラベルまたは添付文書
を含む。
発現が変えられる遺伝子のプロモーター領域中のヌクレオチド配列である。
Allergym, 38(10):16-15-1626)。
クフィンガータンパク質は、グルココルチコイドの抗炎症および成長調整作用に関与している転写抑制因子である。
図1は、PF674062がTGFβのグルココルチコイド転写促進に対する大きい抑制効果を妨げることを示す。コルチゾール欠損培地で24時間増殖させたBEAS-2B細胞(ヒト肺/気管支上皮細胞)を、グルココルチコイド応答配列(GRE)活性を最適に活性化させるために予め確立した濃度のデキサメタゾン(30nM)による刺激に先立って、TGFβ1への24時間暴露の前に、1または10μMのいずれかのPF670462で、30分間、前処置した。PF670462は、濃度依存的に、Dex(30nM)によって刺激されたGRE活性の大きいTGFβ1誘導抑制を弱めた。データを、3個の独立実験の平均およびSEMとして提示する。*P<0.05、対応する30nMのDexの応答を参照。
Pharmacol. 166:2036-2048)、およびまたKeenan et al 2014 (Respiratory Research, e15:55)で報告されたものと類似し、その中で細胞培養の方法、GREアッセイおよび遺伝子発現測定が充分に記載されている。呼吸器合胞体ウイルス(RSV)およびライノウイルス(RV)を増殖する追加の方法は、Collins et al 2007 (Respir Physiol Neurobiol. 2007 Jun 15;156(3):345-52.) および Xatzipsalti and papdopoulos, 2007 (Contrib Microbiol. 2007;14:33-41) に記載されている。
コルチゾール欠損培地で24時間増殖させたBEAS-2B細胞を、グルココルチコイド応答配列(GRE)依存遺伝子発現を最適に活性化させるために予め確立した濃度のデキサメタゾン(30nM)による刺激に先立って、TGFβ1への24時間暴露の前に、1または10μMのいずれかのPF670462で、30分間、前処置した。TNFα、IL-13およびIL-4(それぞれ、1または10ng/mlのいずれか)の組合せによって誘導させた、Dex(30nM)に対するグルココルチコイド誘導GRE応答の抑制は、PF670462処置によって弱められた。データを、3個の独立実験の平均およびSEMとして提示する。*P<0.05、対応する30nMのDexの応答を参照。図2は、サイトカイン、TNFα、IL-13およびIL-4の組合せの様々な濃度に対する、より限定されているが、それにも関わらず有意なPF670462の効果を示す。これらのサイトカインは、喘息の炎症における、およびやや少ない程度でCOPDにおける、証明された役割を有する。さらに、ヒト化モノクローナル抗体などの全身投与される生物学的製剤を使用してこれらのサイトカインを標的とする現在の取り組みがあり、患者サブセットでは限られた成功がある。
コルチゾール欠損培地で24時間増殖させたBEAS-2B細胞を、グルココルチコイド応答配列(GRE)依存遺伝子発現を最適に活性化させるために予め確立した濃度のデキサメタゾン(30nM)による刺激に先立って、TGFβ1(40pM)への24時間暴露の前に30分間、1または10μMのいずれかのPF670462、ALK5阻害剤SB431542(1μM)で前処置した。PF670462は、SCNN1a発現によって例示される、Dex(30nM)に対する選択遺伝子発現応答の大きいTGFβ1誘導抑制を濃度依存的に弱めた。さらに、それぞれ0.1ng/mlでのTNFα、IL-13およびIL-4の組合せ、または10ng/mlでのIL-13/IL-4によって誘導させた抑制は、部分的にPF670462処置によって弱められた。データを、4個の独立実験の平均およびSEMとして提示する。*P<0.05、対応する30nMのDexの応答参照。図3は、PF670462は、サイトカイン混合物によって誘導させた抵抗性を弱めることができるが、ALK5阻害剤SB431542は、有効性が少なく、TNFα/IL-4およびIL-13の混合物に対して検出可能な効果を有さないが、IL-4/IL-13の組合せのみを抵抗性状態の誘導に使用する際にはいくらかの影響があることを示す。従って、グルココルチコイド抵抗性へのTNFαの寄与は、TGFβと
は独立であり得る。該抵抗性は、急性肺傷害中に浸水される空隙からの水の再吸収に寄与すると考えられるNaチャンネルに構成される上皮ナトリウムチャンネルαサブユニットSCNN1aによって例示される。
この実験では、GRE活性の減損への刺激が、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)の0.1または1.0のMOI(感染多重度)のいずれかでの感染であったこと以外は、図1に記載したものと同じ設定で、BEAS-2B細胞を使用した。培養物の接種に先立つPF670462での前処置は、デキサメタゾンZBTB16遺伝子発現応答の減損を妨げた。データを、4個の独立実験の平均およびSEMとして提示する。*P<0.05、対応する30nMのDexの応答を参照。図4は、TGFβ、サイトカイン混合物への暴露で観察されるGRE活性減損がRSV(呼吸器合胞体ウイルス)感染でも明らかであり、非常に強力なグルココルチコイド誘導遺伝子、ZBTB16の発現におけるRSV誘導減損が、PF670462によってを妨げられたことを示す。ZBTB16は、PLZF、上皮における未知の機能の骨髄転写因子として知られているが、それにも関わらずGRE活性化の高感度指標として機能する。
この実験では、GRE活性の減損への刺激が、ライノウイルス属ウイルス(RV16)の0.1または1.0のMOI(感染多重度)のいずれかでの感染であったこと以外は実施例1/図1に記載したものと同じ設定で、BEAS-2B細胞を使用した。培養物の接種に先立つPF670462での前処置は、ALK5阻害剤SB431542(1μM)での前処置のように、デキサメタゾン30nMのGRE応答の減損を妨げた(図5)。データを、4個の独立実験の平均およびSEMとして提示する。*P<0.05、対応する30nMのDexの応答を参照。
これらの研究は、急性ウイルス性呼吸器疾患の治療におけるPF670462の有用性を証明する。
実施例6/図7に示す実験からのマウスの肺組織における遺伝子発現のRT-qPCR測定は、ウイルス感染を施すために使用した同じ体積の条件培地(「モック」)への暴露後、PF670462およびDexで処置したマウスでは、いずれかの薬剤のみでで処置したものよりも、グルココルチコイド誘導性遺伝子、GILZ、ZBTB16およびMKP1の発現が大きかったことを示す。図8Bは、RSV感染中の変化度に対する、Dexによって制御される遺伝子発現を示す。図8Cは、気管支肺胞洗浄細胞および肺組織におけるインターフェロン発現を示す。各インターフェロンはDexでの発現において減少し、PF670462での併用処置によって回復する。
るTNFα、CXCL5またはKCに対して、PF670462のみは効果が無いことが観察された。DexおよびPF670462の組合せはTNFαを減少させるが、いずれかの化合物のみは効果が無い。Dexのみによって達成されるCXCL5およびKCの発現における大きい減少は、PF670462をプラスするDex処置マウスで維持される。8Cにおいて、我々は選択された重要な抗ウイルス性遺伝子、IFNα、IFNβおよびIFNγの発現パターンを示す。RSV処置マウスにおけるDexによって誘導されるIFN発現の減少は、PF670462によって妨げられた。
検死4時間前にDex(1mg/kg、ip)を受けた雌Balb/c未投薬マウスにおける、検死4および24時間前の局所PF670462(0.6μg、鼻腔内)2回投薬の効果。肺組織を気管支肺胞洗浄後にRNA抽出に付し、GILZ、MKP-1、ZBTB16およびインターフェロンβの発現レベルを測定するためにRT-qPCRを使用した。
本実施例および実施例14に記載する実験は、ヒト実質線維芽細胞の培養、それらの増殖および遺伝子発現応答の測定を含み、このための方法は、Schuliga et al 2009 (Am J Respir Cell Mol Biol. 2009; 41(6):731-41)で詳述される。
図11A~Dは、CK1δ(デルタ)またはCK1ε(イプシロン)またはそれらの併用効果のいずれかに対する、siRNAを使用する一連の実験からのデータを示す。CK1εのノックダウンはCK1δのものよりも有効であったことは明らかである。従って、データは、TGFβのGC応答に対する作用での、これら二つのCK1アイソフォームの役割の完全な範囲を明らかにし得ない。40pMのTGFβでは、ZBTB16およびSCNN1a発現は回復されるが、GILZはされない。Dex、より一般的に肺の健康に有害であると考えられ得るDexおよびグルココルトコイド(glucocortcoids)の効果によって、抗酸化作用を有するヘムオキシゲナーゼ-1は下方に調節される。CK1δ/ε
に対するsiRNAは、HO-1発現を回復および増強した。MAPKホスファターゼ-1(MKP-1)酵素の発現は、TGFβ1またはsiRNA組合せのいずれかによって影響されない。サイトカイン発現につながるMAPK依存性経路の失活によるMKP-1は、肺傷害を制限し得るが、肺生体防御を損なう可能性も有する。
図12は、実施例6に記載する研究と区別され、RSV感染5日目モデルにおいて、Dexによる図7および8に示される結果を示し、TGFβ受容体キナーゼ阻害剤、GW788388およびPF670462が1日目から投与される。DexまたはPF670462のいずれかの処置は、BAL液中の炎症細胞の蓄積を減少させた。該組合せは同等に有効であった。該処置は、BAL細胞タンパク質レベルを変化させなかった。GW788388は活性を有さなかった。
図13は、実施例11および図12に記載するRSV実験からのBAL細胞における遺伝子発現を示し、これは、GW788388ではなく、DexまたはPF670462のいずれかが、TNFα発現レベルを直接抑制することを示す。GW788388ではなく、PF670462が、Dex処置に追加された際に、TNFα発現に対してさらなる効果を有した。
上記のRSV感染の5日目モデルにおいて、IFNβ、λ2および3のレベルは、PF670462によって増強されたが、DexまたはGW788388によっては増強されなかった(図14)。PF670462によるインターフェロン産生の増強は、気道中で抗ウイルス性活性を増強することによって、RSV感染の持続時間を制限することが期待される。
線維形成の研究は、典型的に、げっ歯類を使用するインビボモデルで行われ得る。しかしながら、細胞タイプの挙動の違い、並びにタンパク質構造およびシグナル伝達系の種の違いは、そのようなモデルの予測値にいくらかの制限を生み出す。線維形成に対する影響のさらなる有益な証拠は、実質から単離され、細胞培養で維持されたヒト線維芽細胞の使用から得ることができる(Schuliga et al. (2009) Am J Respir Cell Mol Biol 41(6):731-741;Westergren-Thorsson et al. (2004) Int J Biochem Cell Biol 36(8): 1573-1584)。
ブレオマイシンは、肺線維症をモデルするためにマウスで一般的に使用される。この抗癌剤は、患者サブセットにおいて肺線維症を誘発することが知られている。マウスモデルは、初期の肺傷害、続いて広範な線維化病変を引き起こす修復を示す(Langenbach et al. (2007) Can J Pharmacol. 85(7):727-738)。最終的に線維症の強度は減少するが、完
全には軽減しない。モデルにおける早期治療(最初の3日間)は、抗炎症作用を介して結果に影響を与え得る(Limjunyawong et al. (2014) Physiol Rep. 2(2): e00249)。遅延した治療は、線維形成プロセスに対する影響を具体的に調べるために使用される。
。
。
図18および19は、雄マウスを使用したこと以外は上記実施例15のものと同様の実験を示す。
図20は、上記実施例15および16に記載するものに比べてより長い持続時間(14日間)のブレオマイシン実験からのデータを示し、この中ではPF670462での処置が3日目まで遅らされ、ブレオマイシンが0日目に投与された。BAL液の細胞蓄積、肺の湿潤重量およびヒドロキシプロリン含量(組織コラーゲン含量の指標)は、検死(13日目)の24時間前に行われたPF670462(30mg/kg/日)での遅延処置によって、全て有意に減少した。
図21は、雌マウスでの21日間のブレオマイシン実験の8日目から21日目まで投与されたPF670462の効果を示す。肺の湿潤重量の増加のように、BAL中の細胞およびタンパク質の蓄積は、毎日のPF670462での処置によって有意に減少した。
グルココルチコイド活性に対するPF670462影響の濃度応答関係を、BEAS-
2B細胞株で調べた。
図25は、ZBTB16、GILZ、SCNN1AおよびPAI-1の(30nMのDex)誘導発現へのTGFβ抑制作用に対する3および10μMでのPF670462の効果を示す。これらの研究は、一次ヒト気道上皮細胞のALI分化培養で行った。ZBTB16およびSCNN1Aの有意な抑制が、3および10μMのPF670462によって妨げられた。
グルココルチコイド活性の増強およびTGFβの選択作用の拮抗におけるPF670462の活性は、グルココルチコイドによって部分的に制御され、且つTGFβの役割があるアレルギー性疾患における有効性の可能性を示唆した。
462によって引き出され得ることを示唆する。
RSV合併症を持つチリダニアレルギーモデルの実施を、本明細書に記載するように、およびFuchs and Braun 2008(Curr Drug Targets. 2008 Jun;9(6):495-502)に記載されるアプローチを使用して行った。
Claims (11)
- 一つまたはそれ以上のグルココルチコイドをさらに含む請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 一つまたはそれ以上のグルココルチコイドが、吸入可能なグルココルチコイドである請求項4に記載の医薬組成物。
- グルココルチコイドが、ブデソニド、シクロセニドまたはモメタゾンである請求項5に記載の医薬組成物。
- 呼吸器疾患が喘息である請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 呼吸器疾患が花粉症、アレルゲン誘発喘息、運動誘発喘息、汚染誘発喘息、風邪誘発喘息、ストレス誘発喘息およびウイルス誘発喘息から選択される喘息状態、およびそれらの組み合わせである請求項7に記載の医薬組成物。
- 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 呼吸器疾患が正常な気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎(慢性閉塞性気管支炎)、気腫、喘息性気管支炎、および水疱症から選択される慢性閉塞性肺疾患、およびそれらの組み合わせである請求項9に記載の医薬組成物。
- 患者の気道および/または肺への直接投与のために配合された請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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