JP2007520508A - 喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤 - Google Patents

喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗コリン作用薬成分、好ましくはグリコピロレート、及びグルココルチコステロイド成分を含む局所的吸入医薬製剤の組合せ、並びに気管疾患、特に閉塞性換気障害又は喘息及び慢性閉塞性肺疾患などの基礎炎症の対症療法及び予防的治療における使用を記載する。さらに、吸入装置、例えばＮｏｖｏｌｉｚｅｒ(商標)における局所的に適用(吸入)される製剤及び適用における組合せの提示を含む。

Description

本発明は、局所的に吸入される医薬製剤であって、抗コリン作用性の成分とグルココルチコステロイド成分とを含む製剤、並びに気道の疾患、特に閉塞性換気障害、又は喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)などの基礎炎症の対症療法及び予防治療におけるその使用を記載する。本発明はさらに、局所に適用される(吸入型)製剤中への当該組合せ剤の提示、及び吸入装置、例えばＮｏｖｏｌｉｚｅｒ(商標)中での適用を含む。
気道の疾患のうち最も重要なものの一つは、ＣＯＰＤ又は喘息などの閉塞性気道疾患である。ＣＯＰＤの有病率は、年齢と共にひどく増加する。世界銀行及び世界保健機構により行われた疾病の世界的負担の研究により、ＣＯＰＤが、全世界的に、１９９０年から２０２０年において、その死亡数のランキングが６位から３位に増加し、そして障害期間調整後の平均寿命のランキングが、１２位から５位に下落するということが結論付けられた。慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)は、世界中で増加しており、そして１６００万のアメリカ人が罹患し、そして年間１８０億ドルが薬物治療、医師の訪問、及び入院に費やされている。ＣＯＰＤは、一過性の急性悪化を伴う慢性気道閉塞により特徴付けられ、疾病率及び死亡率の増加をもたらす。悪化により入院した患者は、全体として３〜４％の死亡率を有し、そして集中治療室における治療を必要とする患者の最大２４％が死亡する(Blanchard, Clin Cornerstone. 2003; 5(1):28-36)。気管支喘息は、全ての年齢において死亡率の重大な原因のままである(Sideotham und Roche, Histopathology. 2003 Aug; 43(2):105-17)。
気管支喘息は、気道粘膜における特徴的な組織学的変化を引き起こし、当該組織学的変化は上皮基底膜の網状板の繊維性肥厚、平滑筋肥大及び肥厚化、粘膜血管の増加、及び好酸球を主体とする炎症性細胞浸潤(Sidebotham and Roche, Histopathology. 2003 Aug; 43(2): 105-17)を含む。ＣＯＰＤにおいて、慢性炎症は、(部分的に)定着した末梢気道狭窄及び肺胞壁破壊(肺気腫)を導く(Barnes, Annu Rev Med. 2003; 54: 113-29. Epub 2001 Dec 03)。こうして、両方の疾患は、平滑筋肥大及びある種の炎症過程に起因するある種の末梢気道の狭窄を含む。そのため疾患管理は、末梢気道を拡張する薬物対症療法から構成される一方、もう一方において、内在する炎症過程を制御する原因治療からも構成される。吸入抗コリン作用薬(及びβ２アドレナリン受容体アゴニスト)は、ＣＯＰＤ(GOLD Guideline, 2002)及び喘息(GINA Guideline, 2002)の対症気管支拡張治療における中心的治療である。そして吸入グルココルチコステロイドは、最も有効な予防薬物(＝制御薬物)療法である(Van Asperen, Med J Aust. 2002 Sep 16; 177 Suppl: S64-6)。しかしながら、抗コリン作用薬での原因療法は不可能であるか、又は迅速な症状の緩和が、グルココルチコステロイドで予期されることはない。
抗コリン作用薬は、ベラドンナ・アルカロイド類であるアトロピン及びスコポラミンにより例示され、これらは節後コリン作動性神経により刺激される組織においてアセチルコリンのムスカリン様作用を阻害する。これらの薬剤は、典型的に、平滑筋を弛緩させることにより気管支収縮を阻害し、そしてかなりの気管支拡張効果を引き起こす。抗コリン作用薬はまた、瞳孔拡張及び中枢神経系の刺激及び/又は抑制を含む中枢効果を発揮することが知られている。新規の抗コリン作用薬が開発されたが、それらは脳血液関門を通過する限定された能力しか有さず、それゆえ中枢効果をもたらす限られた能力しか有さない。これらの薬剤の例は、四級アンモニウム化合物であるメトスコポラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、及びグリコピロレートのエナンチオマーである。
喘息及びＣＯＰＤの抗ムスカリン作用薬による治療は、閉塞性肺疾患の有効な気管支拡張薬としての今日の使用につながる比較的長い歴史を有する。本製剤は、しかしながらオキシトロピウム、イプラトロピウム、及び最近承認されたトロピウム・ブロミドに限られている。
抗コリン作用薬は、ＣＯＰＤを患う患者の対症療法のための第一選択薬である。慢性閉塞性肺疾患の急性悪化において、吸入気管支拡張薬、例えばイプラトロピウム・ブロミドが有用であることが証明されてきた(Hallら)。チオトロピウムは、ＣＯＰＤの一日一回の気管支拡張治療用に設計された長期間作用性の吸入型抗コリン作用薬である。チオトロピウムは、肺のＭ１及びＭ３ムスカリン受容体サブタイプの選択的アンタゴニストであり、長期間続く(２４時間)濃度依存的な気管支拡張作用、及び狭窄刺激(例えばメタコリンの単回用量の吸入後)に対する気管支保護をもたらす。ＣＯＰＤ患者における１年の最大治療期間に渡るチオトロピウムの臨床試験は、偽薬及びイプラトロピウムに比べて、チオトロピウムの持続性気管支拡張効果、並びに肺機能、肺の過膨張、運動付加試験、症状管理、及び生活の質における有意な臨床改善を確認した。さらに、最近の臨床試験により、チオトロピウムを用いた治療がＣＯＰＤの悪化及び入院頻度を低下させることが示唆された。比較臨床試験によりさらに、チオトロピウムの気管支拡張効果が、利用可能なＣＯＰＤ治療の気管支拡張効果より優れるということが示唆された。口内乾燥症が高頻度で起こることを除いて、副作用プロフィールは、イプラトロピウム・ブロミドに匹敵した。
結論として、本臨床データーにより、チオトロピウムがＣＯＰＤを患う患者の一次治療となる可能性を有することが示唆される(Beehら、Pneumologie. 2003 Sep;57(9):519-25)。当該薬剤は、スパイロメトリーのパラメーター、生活の質、及び医療資源の利用を改善することが示された(Faulknerら、Pharmacotherapy. 2003 Oct; 23(10): 1300-15)。
抗コリン作用薬は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)及び喘息の治療に長く使われてきた(Joos, Monaldi Arch Chest Dis. 2000 Oct; 55(5):411-4)。吸入チオトロピウム・ブロミドを用いた臨床試験により、チオトロピウム・ブロミドがＣＯＰＤ及び喘息において長期間継続する強力な気管支拡張薬であることが認められる(Barnesら、Life Sci. 1995;56(11-12):853-9)。重篤な急性喘息についての現時点における治療法の選択肢は、β2選択薬と組み合わせたイプラトロピウム及びグルココルチコステロイドからなる(McFadden, Am J Respir Crit Care Med. 2003 Oct 1; 168(7):740-59)。最近の証拠に従うと、成人喘息の治療目標は、吸入型β-アゴニスト及び抗コリン作用薬を投与することによる気道閉塞の緩和、並びにｓコルチコステロイド類の早期投与による気道炎症の低下と将来の再発予防として要約されうる(Rodrigo, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003 Jun;3(3):169-76)。
吸入グルココルチコステロイドは、慢性喘息の症状を制御するのに最も有効な治療である(Barnes, J Aerosol Med. 1996 Spring; 9(1):131-41)。無作為抽出され、制御された臨床研究により、軽い持続性の喘息を患う患者における吸入グルココルチコステロイドを用いた早期介入の効果が確認された。吸入グルココルチコステロイドの通常の使用は、全年齢の、そして全ての疾患重篤度の患者において悪化及び入院数を低減することができる(Chapman, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C: C2-C14)。吸入型グルココルチコステロイドの中で、フルチカソンは、グルココルチコイド受容体に対する高親和性(他のＩＣＳの用量の５０％での使用を許容する)のため生じる強力な抗炎症活性を有し、そして無視できる経口生物利用能(１％未満)しか有さず、全身暴露に対する低い効力を示す。その高い治療指数のため、フルチカソンは、関連する不所望の全身性効果をさける用量で、重篤な喘息又は他の気道疾患の管理に使用されうる。化学文献により、高用量で、そして長期間の使用においてもその効力及び安全性が広く示された(Solidoroら、Minerva Pediatr. 2003 Aug; 55(4):345-55)。多種多様の患者群に適したデリバリー・デバイスと混合する場合、ブデソニドの物理的及び薬理動態的性質は、理想的な吸入グルココルチコステロイドの性質の多く、例えば、好ましい効力及び許容性プロファイルをデリバリー・デバイスに与える(O'Connell, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C42-60)。ブデソニドが、他の現在利用できるＩＣＳの臨床効力に類似する臨床効力を有する一方、ブデソニドは、良好な安全性プロフィールを有し、それゆえ、好ましい治療限界(治療限界は、長期間の臨床データーにより支持される)を有する(Skoner, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C61-74)。
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において吸入ステロイドを使用する診療は一般的であるが、議論の余地がある(O'Riordan, J Aerosol Med. 2003 Spring; 16(1): 1-8)。グルココルチコステロイドは、複合同時発症性の喘息を伴わないＣＯＰＤ患者においては、おそらくほとんど有効ではない(Caramoriら、Pulm Pharmacol Ther. 2003; 16(5):247-77)。良く保たれた肺機能を有する無症候性の患者へ対するこれらの薬剤の決まりきった処方は、適応されていない。しかしながら、中程度の疾患(５０％未満のＦＥＶ１が予想される)は、ＦＥＶ１の増加により計測される臨床利益、症状の緩和、及び悪化の減少をもたらす(O'Riordan, J Aerosol Med. 2003 Spring; 16(1): 1-8)。グルココルチコステロイドは、悪化を減少するため、そしてこれらの患者の健康状態を改善するために主に使用されるべきである(Manら、JAMA. 2003 Nov 5; 290(17):2313-6)。しかしながら、疾患の重篤度又はその自然経過に有意に影響を与えないので、現時点でのＣＯＰＤの薬理学的治療が、満足行くものではないということを認めなければならない。
喘息及びＣＯＰＤの現在の治療は、満足行くように改良されていないので、本発明の根本となる課題は、有効かつより便利な治療介入を提供することである。
解決手段は、吸入グリコピロレートと、吸入グルココルチコイド例えばブデソニド、フルチカソン、シクレソニド、又はベクロメタソンなどとの組合せにより与えられる。
グリコピロレートは、いわゆる四級アンモニウムコリン作用薬に属し、そして、そのムスカリン受容体において神経伝達物質であるアセチルコリンと拮抗作用する。この効果は、かなりの平滑筋弛緩をもたらし、長期の気管支拡張効果をもたらす。作用の迅速な開始及び長期間の作用のため、抗コリン作用薬は、ＣＯＰＤの対症療法における第一選択薬である。
典型的に、ブデソニド及びフルチカソンなどの吸入グルココルチコステロイド類は、幾つかのステロイド応答性遺伝子の転写に影響することにより、喘息気道内で炎症を抑制し、そして長期間の喘息制御の第一選択治療になった。
驚くべきことに、対症療法と原因療法の組合せが、単一化合物の治療より優れており、相加を超える効果及び/又は副作用の減少をそれぞれもたらす。その結果、組合せ剤は、ＣＯＰＤ又は喘息などの異なる起源の閉塞性気道疾患の治療において有用でありうる。
驚くべきことに、局所的に吸入されるグルココルチコステロイドと組み合わせて投与されるグリコピロレート、例えばそのエナンチオマーのうちの一つ、特にＲ,Ｒ-グリコピロレート、又はそれらの生理学的に許容される塩などの吸入抗コリン作用薬の使用は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の治療において効果的かつ安全であり、低い用量を許容するか、又は副作用を低減する。
結果として、かかる薬剤の組合せは、驚くべきことに相加作用を超える優れた効力、及び予期したより低い副作用を有する改善された許容性の組合せをもたらす。
グルココルチコイドと組み合わせたＲ,Ｒ-グリコピロレートの、ＴＮＦαの放出についての影響は、ヒト末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を使用して調査された。当該試験は、ヘルシンキ宣言及び東京宣言に従った弊社の倫理委員会(our institutional Ethics Committee)により承認された。
密度勾配遠心分離により、健常ドナーのヘパリン処理された血液サンプルからＰＢＭＣを単離した。等量のＨａｎｋｓ緩衝液(Life Technologies, Heidelberg, Germany)をヘパリン処理された全血液サンプルに加える。１５ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ-１０７７(Sigma, Deisenhofen, Germany)を積層し、最大４０ｍｌの血液／Ｈａｎｋｓ混合液を室温で３０分間遠心した(２０００ｒｐｍ)。ＰＢＭＣを含む目に見えるバンドを新しいチューブに移し、そしてＨａｎｋｓ緩衝液で２回洗浄した。最後に、細胞を、ＧｌｕｔａｍａｘＩ(Gibco BRL、Eggenstein)及び１０％ウシ胎児血清(Boehringer Mannheim, Penzberg, Germany)を伴うＲＰＭＩ１６４０培地(Life Technologies, Heidelberg, Germany)中に蒔いた。単離後、ＰＢＭＣを、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)を加えたＲＰＭＩ１６４０培地中で、３７℃、５％ＣＯ2で一晩培養した。単球を、接着法により他の細胞から単離し、非接着細胞を、培地を変えることにより取り除いた。
細胞を１０6細胞／ｍｌで再懸濁し、そして２４ウェル組織培養プレート(Falcon Becton Dickinson Labware)において５００μｌの体積で、３７℃、５％ＣＯ2にてインキュベーションした。試験基質(０.５μｌ／５００μｌ培地)と３０分間予めインキュベーションした後に、細胞をリポ多糖(ＬＰＳ)(１μｇ／ｍｌ)で刺激した。指定された時間にて、細胞を遠心により沈殿させ、上清を回収し、そしてタンパク質測定まで-８０℃で凍結させた。細胞をＲＬＴ溶解緩衝液(Qiagen, Hilden, Germany)により溶解し、そして分析するまで-８０℃で凍結させた。
培養上清におけるサイトカインの計測を、適合する抗体対を使用して、サンドウィッチＥＬＩＳＡにより行う(Pharmingen, Heidelberg, Germany)。ＥＬＩＳＡプレート(Maxisorb, Nunc)を０.１Ｍ炭酸緩衝液、ｐＨ９.５中の抗サイトカイン・モノクローナル抗体(ｍＡｂ)で一晩皮膜する。洗浄後、プレートをAssay Diluent(Pharmingen, Heidelberg, Germany)で１時間ブロッキングし、そして再び洗浄する。適切に希釈された上清サンプル及び標準を二つに分け、そしてプレートを２時間室温でインキュベーションする。プレートを洗浄し、ワーキング検出液(ビオチン化抗サイトカイン抗体及びアビジン-ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ複合体)と１時間インキュベーションする。洗浄後、基質(ＴＭＢ及び過酸化水素)を加える。反応を、１Ｍ・Ｈ3ＰＯ4を加えることにより止める。プレートを、マイクロプレートリーダー(Dynatech)にて４５０ｎｍ(レファレンス５７０ｎｍ)で読みこむ。当該化合物の不存在下において刺激された細胞により産生されるサイトカインの対照レベルに対する割合(％)として表す。
ＬＰＳ刺激の際、単球から放出される基礎ＴＮＦαは、３２８ｐｇ／ｍｌから７２５８ｐｇ／ｍｌへと増加した。Ｒ,Ｒ-グリコピロレート単独では、１０μｍｏｌ／ｌ以下においてＬＰＳ誘導性のＴＮＦα放出に影響しなかった。グルココルチコイドであるブデソンは、濃度依存様式でＴＮＦαの放出を阻害した。ブデソニドのＩＣ50値は、０.５５±０.１３ｎｍｏｌ／ｌであった。１０μｍｏｌ／ｌのＲ,Ｒ-グリコピロレートを同時に加えることは、驚くべきことに、ＩＣ50を０.１３±０.０３ｎＭに高い有意性で低減した(ｐ＝０.０２５１)。
当該データーにより、Ｒ,Ｒ-グリコピロレートは、驚くべきことに相加を超える効力の増加で、そして副作用の発生を低下させて、単一化合物の投与よりも優れた許容性でグルココルチコイドの抗炎症活性を有意に高めることが示される。
本発明により開示される組合せ治療は、長期間作用する抗コリン作用性の気管支拡張薬と共にグルココルチコステロイドを投与して、肺疾患の開始を予防するか、又は存在する病気を治療し、そして閉塞及び気道炎症を低減することを含む。
化合物は、単回用量形態で一緒に投与されうる。或いは、化合物は、異なる投与形態で投与されてもよい。これらの薬剤は、通常、(噴霧剤を用いて、又は用いずに)エアロゾルとして、或いは例えばＮｏｖｏｌｉｚｅｒ(商標)を用いて吸入用粉末として投与される。本発明は、１のデリバリー形態、例えば吸入器で両方の薬剤を共投与すること、つまり同じ吸入器内に両方の薬剤を含めることを意図する。製剤は、当該技術分野の技術の範囲内であり、そして全ての通常の賦形剤、補助物、及び添加物を含んでもよい。
活性成分は、所望の活性を示すのに十分であるように、一日あたり１〜８回与えられることもある。好ましくは、活性成分は、一日あたり約１回〜４回、より好ましくは一日あたり１回又は２回与えられる。組合せにかかる化合物は、同じ回数投与されてもよい。或いは、当該化合物は、近い時間で投与されてもよく、又は第一の薬剤が朝投与され、第二の薬剤が夜投与される場合のように、離れて投与されてもよい。或いは、別のシナリオでは、１の薬剤は一日二回服用され、そしてもう一方が一日一回、一日二回の投与のうちの一回と同じときに服用されるか、又は別に服用されうる。好ましくは、両方の薬剤が、同時に一緒に服用される。
吸入抗コリン作用薬、ラセミ型のグリコピロレート、そのエナンチオマーのうちの一つ、特にＲ,Ｒ-グリコピロレート、又はそれらの混合物、及びその塩、溶媒和物、及び水和物は、成人に５〜５００μｇ/日、好ましくは症状の重篤度に依存して１５〜３００μｇ/日の量で投与されうる。５〜１００μｇ/日の用量範囲は特に好ましい。
グルココルチコステロイド(ブデソニド、シクレソニド、フルチカソン、モメタソン、フルニソリド、ベクロメタソン、又はロテプレドノール)は、１００〜１６００μｇ/日、好ましくは２００〜４００μｇ/日の量の認可に準拠して、吸入で投与されうる。
組合せ剤は、予防的、又は症状が発症した後に使用されてもよい。幾つかの場合において、組合せ剤(単数又は複数)は、肺疾患の進行を予防するために使用されうるか、又は肺機能などの機能の低下を停止するために使用されてもよい。
以下の例は、本発明を非制限的に記載する。
実施例１：一回の投与あたり、２５０μｇのフルチカソン及び２０μｇのグリコピロレートでの粉末吸入
２５０ｇの微紛化フルチカソンを、１０００ｇのαラクトース一水和物と混合し、混合物を、０.５ｍｍメッシュ・サイズの篩にかけ、そして最後に再び混合した。２０ｇの微紛化グリコピロレートを、１００ｇのαラクトース一水和物と混合し、混合物を０.８ｍｍメッシュ・サイズの篩にかけ、そして最後に再び混合した。得られた２個の混合物を混合し、そしてαラクトース一水和物で１５０００ｇにフィルアップした。続いて、混合物を再び混合し、そして得られた粉末混合物を粉末吸入器中に満たし、一回の投与あたり１５ｍｇの粉末を放出する。一回投与あたり、２５０μｇのフルチカソン及び２０μｇグリコピロレートを、粉末吸入器から放出し、そして患者の気道に供給した。
実施例２：一回の投与あたり１００μｇフルチカソンと１０μｇグリコピロレートを有するエアロゾル用量
１０００ｇの量の１,１,１,２,３,３,３ヘプタフルオロプロパン(＝ＨＦＡ２２７)を-５５℃に冷却し、そして攪拌しながら、１１.７ｇのポリオキシエチレン-２５-グリセリル-トリオレエート(商標名：Ｔａｇａｔ ＴＯ)を含む１１.７ｇの無水エタノールの溶液と混合した。続いて１５００ｍｇの微粉化フルチカソン及び１５０ｍｇ微紛化グリコピロレートを加え、そして生成した懸濁液を激しくホモジェナイズする。さらに冷却し、そして攪拌する一方、懸濁液を、冷凍保存された噴霧剤２２７〜１１７０ｇでフィルアップし、そして再び混合後、金属缶中に充填し、当該金属缶は、一作動あたり５０μｌの懸濁液を放出する計量バルブで閉じられる。こうして、１００μｇのフルチカソンと１０μｇのグリコピロレートは、一作動ごとに放出される。

Claims (24)

  1. 気道疾患の治療用の、局所的抗コリン作用薬とグルココルチコイドとの、又はそれらの生理学的に許容される塩との組合せ剤。
  2. 前記抗コリン作用薬が、ラセミ型のグリコピロレート、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体のうちの一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物である、請求項１に記載の組合せ剤。
  3. 前記抗コリン作用薬が、Ｒ,Ｒ-グリコピロレート、又はその生理学的に許容される塩である、請求項２に記載の組合せ剤。
  4. 前記グルココルチコイドが、ブデソニド、フルチカソン、シクレソニド、モメタソン、フルニソリド、ベクロメタソン、及びロテプレドノール、又はそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選ばれる、請求項１に記載の組合せ剤。
  5. 前記グルココルチコイドが、ブデソニド又はその生理学的に許容される塩である、請求項４に記載の組合せ剤。
  6. 前記グルココルチコイドが、フルチカソン又はその生理学的に許容される塩である、請求項４に記載の組合せ剤。
  7. 気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の治療のために吸入投与するための医薬を製造するための抗コリン作用薬と、グルココルチコイドとの、又はそれらの生理学的に許容される塩との組合せ剤。
  8. 抗コリン作用薬及び少なくとも１のグルココルチコイド、又はそれらの生理学的に許容される塩を含む、喘息及び呼吸系疾患の治療用の医薬品。
  9. 前記２個の活性物質が、吸入されるとき、適切な粒子サイズの分散で利用できることを特徴とする、請求項８に記載の医薬品。
  10. 前記医薬品が、噴霧剤を伴うか又は伴わない吸入可能なエアロゾルであるという事実により特徴付けられる、請求項８に記載の医薬品。
  11. 前記医薬品が、吸入可能な乾燥粉末であるという事実により特徴付けられる、請求項８に記載の医薬品。
  12. 前記医薬品が、吸入可能な懸濁液又は溶液であるという事実により特徴付けられる、請求項８に記載の医薬品。
  13. 前記活性成分が、吸入適用に適した医薬の形態中に、通常の賦形剤、補助剤、及び添加剤と共に同時に、連続的に、又は別々に投与するための固定された又は自由な組合せで存在する、請求項８に記載の医薬品。
  14. 吸入器中に存在する、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の医薬品。
  15. 前記抗コリン作用薬が、ラセミ型のグリコピロレート、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体のうちの一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物である、請求項８に記載の医薬品。
  16. Ｒ,Ｒグリコピロレート及びブデソニド、又はそれらの生理学的に許容される塩を活性物質として含む、請求項１５に記載の医薬品。
  17. Ｒ,Ｒグリコピロレート及びフルチカソン、又はそれらの生理学的に許容される塩を、活性物質として含む、請求項１５に記載の医薬品。
  18. 哺乳動物において喘息/アレルギー及び/又は呼吸器系疾患を治療するための医薬の製造のための、局所的抗コリン作用薬及び少なくとも１のグルココルチコイド、又はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
  19. 前記抗コリン作用薬が、ラセミ型のグリコピロレート、そのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体のうちの一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
  20. 前記抗コリン作用薬が、Ｒ,Ｒ-グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
  21. 前記哺乳動物が、ネコ、イヌ、又はウマであることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
  22. 前記疾患が、閉塞性換気障害、又は喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの基礎炎症により特徴付けられる、請求項１８に記載の使用。
  23. 成人において前記Ｒ,Ｒグリコピロレートの一日用量が、５〜５００μｇ/日、好ましくは１５〜３００μｇ/日であり、そしてグルココルチコイドの一日用量が、１００〜１６００μｇ/日、好ましくは２００〜４００μｇ/日である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用。
  24. 成人におけるＲ,Ｒグリコピロレートの一日用量が、５〜１００μｇ/日であり、そしてグルココルチコイドの一日用量が、１００〜１６００μｇ/日、好ましくは２００〜４００μｇ/日である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用。
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