NO336882B1 - Farmasøytisk preparat av R,R-glykopyrrolat og et glukokortikoid for behandlinger av luftveissykdommer - Google Patents
Farmasøytisk preparat av R,R-glykopyrrolat og et glukokortikoid for behandlinger av luftveissykdommer Download PDFInfo
- Publication number
- NO336882B1 NO336882B1 NO20063879A NO20063879A NO336882B1 NO 336882 B1 NO336882 B1 NO 336882B1 NO 20063879 A NO20063879 A NO 20063879A NO 20063879 A NO20063879 A NO 20063879A NO 336882 B1 NO336882 B1 NO 336882B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- treatment
- glucocorticoid
- glycopyrrolate
- Prior art date
Links
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 26
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 title claims description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 16
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 17
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 17
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 12
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 7
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 6
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 6
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 claims description 5
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 claims description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 8
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 8
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 8
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 4
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000029547 smooth muscle hypertrophy Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 241000551546 Minerva Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940092732 belladonna alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000001119 image correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000027849 smooth muscle hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelsen beskriver kombinasjonen av lokale inhalerbare medisinske formuleringer som omfatter en antikolinergisk komponent, fortrinnsvis glykopymolat og en glukokortikosteroid komponent og dens anvendelse i den symptomatiske og profylaktiske behandlingen av sykdommer i luftveiene, særlig med en obstruktiv komponent eller underliggende inflammasjon som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD) den omfatter ytterligere presentasjonen av denne kombinasjon i en lokal anvendt (inhalerbar) formulering og anvendelse i en inhalerbar anordning for eksempel i Novolizer(r).
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører farmasøytiske preparater som omfatter en kombinasjon av en antikolinergisk komponent som er R,R-glykopyrrolat eller dens fysiologiske aksepterbare salter, og en glukortikosteroidkomponent utvalgt fra en gruppe som omfatter budesonid, flutikason, siklesonid, mometason, flunisolid, beklametason og loteprednol eller deres fysiologiske aksepterbare salter for symptomatisk og forebyggende behandling av sykdommer i luftveiene, særlig med en obstruktiv komponent eller underliggende inflammasjon som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Presentasjon av denne kombinasjonen i en lokal anvendt (inhalert) formulering og anvendelse i en inhaleringsanordning, for eksempel i Novolizer®, er videre beskrevet.
En av de viktigste sykdommene i luftveiene er obstruktive luftveissykdommer som KOLS eller astma. Forekomsten av KOLS øker sterkt med alder. Studien " Global Burden of Disease" utført av Verdensbanken og Verdens Helseorganisasjon konkluderte med at KOLS globalt vil øke fra 1990 til 2020 og som dødsårsak forflytte seg fra 6. plass til 3. plass, og forflytte seg fra 12. plass til 5. plass med hensyn på tapte år på grunn av funksjonshemning (Gulsvik, Monaldi Arch Chest Dis. 2001 Jun; 56(3):261 - 4). Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) øker globalt og påvirker nesten 16 millioner amerikanere, og mer enn 126 billioner kroner forbrukes årlig på medisinsk behandling, legebesøk, og innleggelser. KOLS karakteriseres ved kronisk luftstrømsobstruksjon med episodiske akutte eksaserbasjoner, som resulterer i økt mor-biditet og dødelighet. Pasienter innlagt med eksaserbasjoner har en generell dødelighet på 3 % - 4 %, og opptil 24 % av pasientene som krever behandling på intensiv-avdelingen dør (Blanchard, Clin Cornerstone. 2003;5(l):28-36). Bronkial astma er også en betydelig årsak til dødelighet i alle alderstrinn (Sidebotham und Roche, Histopathology. 2003 Aug; 43(2): 105-17).
Bronkial astma forårsaker karakteristiske histologiske endringer i slimhinnen i luftveiene som inkluderer fibrøs fortykkelse av lamina reticularis i den epitele basement membran, glattmuskel hypertrofi og hyperplasia, økt slimhinne vaskularitet og en eosinofil-rik inflammatorisk celleinfiltrering (Sidebotham and Roch, Histopathology. 2003 Aug;43(2): 105-17). I KOLS fører kronisk inflammasjon til (delvis) fiksert inn-snøring av små luftveier og alveolar veggdestruksjon (emfysem) (Barnes, Annu Rev Med. 2003;54:113-29. Epub 2001 Dec 03). Således omfatter begge sykdommer en slags innsnevring av de små luftveier forårsaket av glattmuskel hypertrofi og også en slags inflammatorisk prosess. Håndteringen av sykdommene består derfor på den ene siden av en symptomatisk lindrende medisinering som utvider de små luftveiene og på den andre siden av en tilfeldig behandling som kontrollerer de underliggende inflammatoriske prosessene. Inhalerte antikolinergiske midler (og 132-adrenorseptoragonister) er støttespillerne i den symptomatiske bronkieutvidende behandlingen av KOLS (GOLD Guideline, 2002) og astma (GINA Guideline, 2002). Inhalerte glukokortikosterorider er de mest effektive forebyggende (= kontrollerende) medisiner (Van Asperen, Med J Aust. 2002 Sep 16;177 Suppl:S64-6). Imidlertid er ikke en tilfeldig behandling med antikolinergiske mildler mulig, heller ikke forventes en rask symptomatisk lindring med glukokortikosterorider.
Antikolinergiske midler illustreres med belladonna alkaloid atropin og skopolamin, som inhiberer muskarivirkningen av acetylkolin på struktur innervert ved postanglioniske kolinergiske nerver. Disse midlene inhiberer typisk bronkiekonstriksjon ved å avslappe glatte muskler og forårsake en betraktelig bronkieutvidelse. Antikolinergiske midler er også kjent å kunne utøve sentrale effekter som inkluderer pupilleforstørrelse og -stimulering og/eller nedtrykkelse av sentralnervesystemet. Nye antikolinergiske farma-søytiske forbindelser som har en begrenset kapasitet til å passere over blod-hjernebarrieren har blitt utviklet, og derfor har en begrenset kapasitet til å produsere sentrale effekter. Eksempler på disse midlene er de kvaterne ammonium forbindelsene metskopolamin, ipratropium, tiotropium og enantiomerende av glykopyrrolat.
Antimuskarinbehandling av astma og KOLS har en relativ lang historie som fører til dens nåværende anvendelse som et effektivt bronkieutvidende medikament for obstruktive lungesykdommer. Nåværende formuleringer er imidlertid begrenset til oksitropium, ipratropium, og den nylige godkjente tiotropiumbromid.
Antikolinergiske midler er første valg for den symptomatiske behandlingen av pasienter med KOLS. I akutt eksaserbasjon av kronisk obstruktiv lungesykdom, har inhalerte bronkieutvidere slik som ipratropiumbromid vist seg å være anvendelige (Hall et al.). Tiotropium er et langtidsvirkende inhalert antikolinergisk middel utformet for daglig bronkieutvidende behandling av KOLS. Tiotropium er en selektiv antagonist for Ml- og M3-muskarinreseptor subtyper i lunge, som produserer en langtidsvirkende (24 timer), dose-avhengig bronkieutvidelse og bronkiebeskyttelse mot konstriktiv stimuli, for eksempel metakolin, etterfulgt av inhalering av enkle doser. Kliniske utprøvinger med tiotropium i KOLS pasienter over en maksimal behandlingsperiode på ett år har bekreftet en vedvarende bronkieutvidende effekt med tiotropium sammenlignet med placebo og ipratropium, så vel som meningsfulle kliniske forbedringer i lungefunksjon, hyperinflasjon, treningstoleranse, symptomkontroll og livskvalitet. Videre har nylige ut-prøvinger indikert at behandlingen med tiotropium også reduserer frekvensen av KOLS eksaserbasjoner og innleggelser. Sammenlignbare utprøvinger foreslår videre at den bronkieutvidende potensen til tiotropium kan være overlegen i forhold til disse som er tilgjenglige i KOLS-behandlinger. Foruten en høyere forekomst av tørr munn, var pro-filen av bieffekter sammenlignbar med ipratropiumbromid. Som konklusjon foreslår de foreliggende kliniske data at tiotropium har potensial til å være et førstevalg i behandling av pasienter med KOLS (Beeh et al., Pneumologie. 2003 Sep;57(9):519-25). Medikamentet har vist å forbedre spirometriske parametere, livskvalitet, og utnyttelsen av ressurser i helseomsorg (Faulkner et al. Pharmacotherapy. 2003 Oct;23(10): 1300-15).
Antikolinergiske medikamenter har lenge vært anvendt i behandlingen av kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og astma (Joos, Monaldi Arch Chest Dis. 2000 Oct;55(5):411-4). Kliniske studier med inhalert tiotropiumbromid bekrefter at den er en kraftfull og langtidsvirkende bronkieutvider i KOLS og astma (Barnes et al., Life Sei. 1995;56(11-12):853-9). Nåværende terapeutiske muligheter for akutt hard astma består av ipratropium og glukokortikosteroider i kombinasjon med beta2 selektive medikamenter (McFadden, Am J Respir Crit Care Med. 2003 Oet l;168(7):740-59). I henhold til det nyeste bevismateriale kan målene for behandling av astma hos voksne opp-summeres som lindring av luftstrømsobstruksjon ved administrering av inhalerte beta-agonister og antikolinergiske midler, og reduksjon av luftstrømsinflammasjon og forebyggelse av fremtidige tilbakefall ved å bruke en tidlig administrering av korti-kosteroider (Rodrigo, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003 Jun;3(3): 169-75).
Inhalerte glukokortikosteroider er den mest effektive behandling for å kontrollere kroniske astmasymptomer (Barnes, J Aerosol Med. 1996 Sprin;9(l):131-41). Rando-miserte, kontrollerte kliniske studier bekrefter effektiviteten av tidlig intervensjon med inhalerte glukokortikosteroider hos pasienter med mild vedvarende astma. Regelmessig anvendelse av inhalerte glukokortikosteroider kan redusere antallet av eksaserbasjoner og innleggelser av pasienter i alle aldere og med alle sykdomshardhetsgrader (Chapman, Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C2-C14). Blant inhalerte glukokortikosteroider er flutikason antatt å ha en potent antiinnflammatorisk aktivitet på grunn av dens høye affinitet for den glukokortikoide reseptoren (tillater anvendelsen av 50 % av dosen av andre ICS) og en neglisjerbar oral biotilgjenglighet (mindre enn 1 %), som indikerer et lavt potensial for systemisk eksponering. På grunn av dens høye terapeutiske indeks, kan flutikason anvendes i håndteringen av kraftig astma eller andre luftveissykdommer med doser fri for relevante utønskede systemiske effekter. Vitenskapslitteratur har bredt demonstrert dens effektivitet og sikkerhet, også ved høye doser og ved langtidsbruk (Solidoro et al., Minerva Pediatr. 2003 Aug;55(4):345-55). I kombinasjon med avleveringsanordninger egnet for et spekter av pasientgrupper låner de fysikalske og parmakokinetiske egenskapene til budesonid mange av karakteristikkene på et ideell inhalert glukokortikosteroid, inkludert fordelaktig effektivitet og toleranseprofiler (0'Connell, Clin Ther. 2003;25 Suppl C:C42-60). Mens budesonid har lignende kliniske effekter som andre nåværende tilgjengelige ICSer, har den en god sikkerhetsprofil - og derfor en fordelaktig terapeutisk margin - som støttes ved lang-siktige kliniske data (Skoner, Clin Ther. 2003;25 Suppl. C:C61-74).
Praksisen med å anvende inhalerte steroider (ICS) mot kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) er vanlig, men kontroversiell (0'Riordan, J Aerosol Med. 2003 Spring; 16(1): 1-8). Glukokortikosteroider er sannsynligvis neppe effektive hos KOLS-pasienter uten å overlappe ledsagende astma (Caramori et al., Pulm Pharmacol Ther. 2003;16(5):247-77). Rutineresepten på disse midlene til asymptomatiske pasienter med velfungerende lungefunksjon er ikke indikert. Imidlertid kan en mer selektiv anvendelse av inhalerte glukokortikosteroider hos pasienter med moderat sykdomshardhet (FEV1 < 50 % anslått) gi kliniske fordeler som målt ved en økning i FEV1, reduserte symptomer og færre eksaserbasjoner (0'Riordan, J Aerosol Med. 2003 Spring; 16(1): 1-8). Glukokortikosteroider bør i hovedsak anvendes for å redusere eksaserbasjoner og forbedre helse-tilstanden til disse pasientene (Man et al., JAMA. 2003 Nov 5;290(17):2313-6). Men det må innrømmes at nåværende farmakologisk behandling av KOLS er utilfredsstillende da den ikke betydelig influerer på hardhetsgraden av sykdommen eller dens naturlige årsak.
Da den nåværende behandlingen av astma og KOLS ikke er tilfredsstillende forbedret, var problemet underliggende den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe effektive og mer passende terapeutiske intervensjoner.
En løsning er gitt ved kombinasjonen av inhalert glykopyrrolat med et inhalert glukokortikoid som budesonid, flutikason, siklesonid, eller beklometason.
Glykopyrrolat tilhører til de såkalte kvatenære ammonium antikolinergiske medikamenter og antagoniserer neurotransmitter acetylkolin ved dens muskarinreseptorer. Denne effekten fører til en betraktelig avslapping av glattmuskel som resulterer i en forlenget bronkieutvidende effekt. På grunn av den hurtige begynnelsen og den lange virkingstiden er antikolinergiske midler førstevalget for den symptomatiske behandlingen av KOLS.
Lokale inhalerte glukokortikosteroider slik som budesonid og flutikason undertrykker inflammasjon i astmatiske luftveier ved å påvirke transkripsjonen av flere steroid-reagerende gener og har blitt førstevalget for behandling av langsiktig astmakontroll.
Overraksende er kombinasjonen av en symptomatisk og en tilfeldig behandling overlegen i forhold til mono-forbindelsene som resulterer i henholdsvis over-additive effekter og/eller reduserte bivirkninger. Derfor kan kombinasjonen være anvendelig ved behandlingen av obstruktive luftveissykdommer av ulike opprinnelser som KOLS eller astma.
Det er overraskende funnet at anvendelsen av lokalt inhalert R,R-glykopyrrolat eller deres fysiologisk aksepterbare salter administrert i kombinasjon med lokalt inhalerte glukokortikosteroider er effektivt og sikkert ved behandlingen av astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og tillater en lavere dosering eller reduserer bivirkningene.
Følgelig fører kombinasjonen av slike medikamenter til en bedre effektivitet som er overraksende overadditiv og en forbedret toleranse med mindre bivirkninger enn forventet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således farmasøytiske preparater omfattende en kombinasjon av R,R-glykopyrrolat eller dens fysiologiske aksepterbare salter og et glukokortikoid utvalgt fra en gruppe som omfatter budesonid, flutikason, siklesonid, mometason, flunisolid, beklametason og loteprednol eller deres fysiologiske aksepterbare salter, for behandlingen av sykdommer i luftveiene.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av R,R-glykopyrrolat og minst ett glukokortikoid utvalgt fra en gruppe som omfatter budesonid, flutikason, siklesonid, mometason, flunisolid, beklametason og loteprednol eller deres fysiologiske aksepterbare salter, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandlingen av astma/allergier og/eller luftveissykdommer hos pattedyr.
Eksperimentell del
Påvirkningen av R,R-glykopyrrolat i kombinasjon med glukokortikoider på TNFoc frigjørelse ble undersøkt ved å bruke humane periferiske blod mononukleære celler (PBMC). Studien ble godkjent av etisk komité ved vår institusjon i henhold til de internasjonale erklæringer fra Helsinki og Tokyo.
PBMC ble isolert fra hepariniserte blodprøver fra friske donorer ved tetthetsgradient-sentrifugering. Et likt volum av Hanks buffer (Life Technologies, Heidelberg, Germany) tilsettes til hepariniserte fullblodsprøver. 15 ml Histopaque-1077 (Sigma, Deisenhofen, Germany) dekkes med maksimum 40 ml av blod/Hanks blanding ble sentrifugert i 30 min ved romtemperatur (2000 rpm). Et synlig bånd som inneholder PBMC overføres til et nytt rør og vaskes to ganger med Hanks-buffer. Til slutt såes cellene ut i RPMI1640 medium (Life Tecnologies, Heidelberg, Germany) med Glutamax 1 (Gibco BRL, Eggenstein) og 10 % FCS (Boehringer Mannheim, Penzberg, Germany). Etter isolering ble PBMC dyrket i RPMI 1640 medium supplementert med 10 % føtalt kalveserum (FCS) ved 37°C og 5 % C02over natten. Monocytter ble isolert fra andre celler ved adheranse metode, ikke-adheranse celler ble fjernet ved å erstatte mediet.
Cellene resuspenderes med en tetthet på IO<6>celler/ml og inkuberes i 500 ul volum i 24-brønners vevskulturplater (Falcon Becton Dickinson Labware) ved 37°C, 5 % CO2. Etter preinkubering med testsubstanser (0,5 ul/500 ul medium) i 30 min ble cellene stimulert med lipopolysakkarid (LPS) (1 ug/ml). Cellene ble sedimentert ved sentri-fugering ved de indikerte tidspunkter og supernantantene ble høstet og fryst ved -80°C for proteinbestemmelse og cellene ble lysert i RLT lyseringsbuffer (Qigen, Hilden, Germany) og fryst ved -80°C inntil analyse.
Cytokinmålinger i supernantantene fra kulturene gjøres ved sandwich ELISA ved å bruke tilpassende antistoffpar (Pharmingen, Heidelberg, Germany). ELISA plater (Maxisorb, Nunc) bekles over natten med anti-cytokin monoklonalt antistoff (mAb) i 0,1 M karbonatbuffer, pH 9,5. Etter vask blokkeres platene med analyse fortynningsmiddel (Pharmingen, Heidelberg, Germany) i en time og vaskes igjen. Egnede fortynnede supernantantprøver og standarder fordeles i duplikater og platene inkuberes i 2 timer ved romtemperatur. Platene vaskes og inkuberes i 1 time med detektor (biotynilert anti-sytokin antistoff og avidin-horseradish peroksidase konjugat). Etter vask tilsettes substrat (TMB og hydrogenperoksid). Reaksjonen stoppes ved tilsats av IM H3PO4. Platene leses ved 450 nm (referanse 570 nm) i en mikroplateleser (Dynatech). Resultatene uttrykkes som en prosent av kontrollnivået av cytokiner produsert av celler stimulert i fraværet av forbindelsen.
Ved LPS-stimulering økte basal TNFoc frigjørelse fra monocytter fra 328pg/ml opp til 7,258 pg/ml. R,R-glykopyrrolat alene påvirker ikke den LPS-induserte TNFa fri-gjøringen opptil 10 umol/1. Glukokortikoidet budeson inhiberte TNFa frigjøringen på en konsentrasjonsavhengig måte. IC50verdien til budesonid beløp seg til 0,55 ± 0,13 nmol/1. Den samtidige tilsatsen av 10 umol/1 av R,R-glykopyrrolat reduserte overraskende og meget signifikant IC50verdien til 0,13 ± 0,03 nM (p=0,0251).
Dataene viser at R,R-glykopyrrolat betydelig forhøyer den anti-inflammatoriske aktiviteten til glukokortikoider med økt effektivitet som overraskende er overadditiv og en bedre toleranse med redusert forekomst av bivirkninger enn en administrering av mono-forbindelsene.
Kombinasjonsterapien beskrevet i denne oppfinnelse omfatter og administrerer et glukokortikosteroid sammen med en langtidsvirkende antikolinergisk bronkieutvider for å forebygge en begynnende lungesykdom eller for å behandle en eksisterende tilstand og for å redusere obstruksjon og luftveisinflammasjon.
Forbindelsene kan administreres sammen i en enkel doseringsform. De kan også administreres i ulike doseringsformer. Disse medikamenter administreres vanligvis som en aerosol (med eller uten drivmiddel), eller som et inhalerbart pulver for eksempel med Novolizer®. Denne oppfinnelse kontemplerer enten ko-administrering av begge medikamenter i en leveringsform slik som et innåndingsapparat, som putter begge medikamenter i det samme innåndingsapparat. Formuleringer er innenfor kunnskapen i faget og kan inneholde alle vanlige bindemidler, supplementer og tilsetninger.
De aktive ingrediensene kan gis fra 1 til 8 ganger daglig for å tilstrekkelig utvise den ønskede aktiviteten. Fortrinnsvis gis de aktive forbindelsene omtrent 1 til 4 ganger daglig og mer ønskelig 1 til 2 ganger daglig. Forbindelsene i kombinasjonen kan administreres ved det samme tidspunktet. De kan også administreres enten nesten samtidig eller fjernt, slik at et medikament administreres på morningen og det andre medikamentet administreres på kvelden. I et annet senario kan et medikament taes to ganger daglig og det andre en gang daglig, enten ved samme tidspunkt som medika mentet som doseres to ganger daglig eller separat. Fortrinnsvis bør begge medikamenter taes sammen ved samme tidspunkt.
Det inhalerte antikolinergiske medikamentet, R,R-glykopyrrolat eller dets salter, solvater og hydrater kan administreres i en mengde på mellom 5 og 500 ug/dag til en voksen person med preferanse for 15 til 300 ug/dag avhengig av størrelsesorden på symptomene. En dosering mellom 5 og 100 ug/dag er særlig fortrukket.
Glukokortikosteroider (budesonid eller siklesonid eller flutikason eller mometason eller flunisolid, eller beklometason eller lotoprednol) kan administreres ved inhalering i overensstemmelse med godkjent merking i en mengde på omtrent 100 til 1600 ug/dag fortrinnsvis mellom 200 og 400 ug/dag.
Kombinasjonen kan anvendes profylaktisk eller etter at symptomene har begynt å forekomme. I noen tilfeller kan kombinasjon(ene) anvendes til å forebygge progre-sjonen av en lungesykdom eller for å stoppe nedgangen i en funksjon slik som lungefunksjon.
De følgende eksemplene beskriver oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1: Pulverinhalering med 250 ug flutikason og 20 ug glykopyrrolat pr enkel dose.
En mengde på 250 g mikronisert flutikason blandes med 1000 g alfa laktose monohydrat, og blandingen overføres til en sil med 0,5 mm maskestørrelse og blandes til slutt igjen. 20 g mikronisert glykopyrrolat blandes med 100 g alfa laktose monohydrat, og blandingen overføres til en sil med 0,8 mm maskestørrelse og blandes til slutt igjen. De oppnådde to blandingene blandes og fylles opp med alfa laktose monohydrat til 15000 g. Følgelig er den igjen blandet og den oppnådde pulverblandingen fylles i pulverinn-åndingsapparater som frigjør 15 mg av pulver pr. enkeldose. Pr. enkel dose frigjøres 250 ug flutikason og 20 ug glykopyrrolat fra et pulverinnåndingsapparat og tilføres til pasientens luftveier.
Eksempel 2: Doseringssprayboks med 100 ug flutikason og 10 ug glykopyrrolat pr. enkel dose.
En mengde på 1000 g 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan (= HFA 227) avkjøles til en temperatur på -55°C og, under røring, blandes med en løsning på 11,7 g polyoksetylen-25-glyseryl-trioleat (varenavn: Tagat TO) i 11,7 g absolutt etanol. Deretter tilsettes 1500 mg mikronisert flutikason og 150 mg mikronisert glykopyrrolat, og den fremstilte suspensjonen homogeniseres intensivt. Under videre avkjøling og røring fylles suspensjonen opp med avkjølt drivmiddel 227 til 1170 g og som etter blanding fylles på metallbokser som er forseglet med målesventiler som frigjør 50 ul av suspensjonen pr. aktivering. Således frigjøres 100 ug flutikason og 10 ug glykopyrrolat pr. aktivering.
Claims (16)
1.
Farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av R,R-glykopyrrolat eller dens fysiologiske aksepterbare salter og et glukokortikoid utvalgt fra en gruppe som omfatter budesonid, flutikason, siklesonid, mometason, flunisolid, beklametason og loteprednol eller deres fysiologiske aksepterbare salter, for behandlingen av sykdommer i luftveiene.
2.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der glukokortikoidet er budesonid eller dets fysiologiske aksepterbare salter.
3.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der glukokortikoidet er flutikason eller dets fysiologiske aksepterbare salter.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, for behandlingen av bronkial astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) ved inhalerende administrering.
5.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, for behandlingen av astma og luftveissykdommer.
6.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der de to aktive substansene er tilgjengelige i en egnet partikkelstørrelsesdispersj on ved inhalering.
7.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, i form av en inhalerbar aerosol med eller uten drivmiddel.
8.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, i form av et inhalerbart tørt pulver.
9.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, i form av en inhalerbar suspensjon eller løsning.
10.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der de aktive ingrediensene er til stede i fiksert eller fri kombinasjon for samtidig, sekvensiell eller separat administrering sammen med vanlige bindemidler, additiver og tilsetninger i en farmasøytisk form egnet for inhalerbar anvendelse.
11.
Farmasøytisk preparat ifølge ett hvert av kravene 1-10, til stede i et innåndningsapparat.
12.
Anvendelse av R,R-glykopyrrolat og minst ett glukokortikoid utvalgt fra en gruppe som omfatter budesonid, flutikason, siklesonid, mometason, flunisolid, beklametason og loteprednol eller deres fysiologiske aksepterbare salter, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandlingen av astma/allergier og/eller luftveissykdommer hos pattedyr.
13.
Anvendelse ifølge krav 12, der pattedyret er katt, hund eller hest.
14.
Anvendelse ifølge krav 12, der sykdommen er kjennetegnet ved en obstruktiv komponent eller underliggende inflammasjon som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).
15.
Anvendelse ifølge et av kravene 12 - 14, der den daglige doseringen av R,R-glykopyrrolat er mellom 5 og 500 ug/dag for er voksen person, fortrinnsvis mellom 15 og 300 ug/dag, og den daglige doseringen av glukokortikoid er mellom 100 og 1600 ug/dag, fortrinnsvis mellom 200 og 400 ug/dag.
16.
Anvendelse ifølge et av kravene 12 - 14, der den daglige doseringen av R,R-glykopyrrolat er mellom 5 og 100 ug/dag for en voksen person og den daglige doseringen av glukokortikoid er mellom 100 og 1600 ug/dag, fortrinnsvis mellom 200 og 400 ug/dag.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54195604P | 2004-02-06 | 2004-02-06 | |
| PCT/EP2005/000652 WO2005074918A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-01-24 | The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20063879L NO20063879L (no) | 2006-11-01 |
| NO336882B1 true NO336882B1 (no) | 2015-11-23 |
Family
ID=34837533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20063879A NO336882B1 (no) | 2004-02-06 | 2006-08-31 | Farmasøytisk preparat av R,R-glykopyrrolat og et glukokortikoid for behandlinger av luftveissykdommer |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050175548A1 (no) |
| EP (1) | EP1713473B1 (no) |
| JP (1) | JP4819699B2 (no) |
| CN (1) | CN100569235C (no) |
| AU (1) | AU2005210085B2 (no) |
| CA (1) | CA2551780C (no) |
| DK (1) | DK1713473T3 (no) |
| ES (1) | ES2413011T3 (no) |
| HK (1) | HK1098356A1 (no) |
| HR (1) | HRP20130460T1 (no) |
| NO (1) | NO336882B1 (no) |
| NZ (1) | NZ548300A (no) |
| PL (1) | PL1713473T3 (no) |
| PT (1) | PT1713473E (no) |
| RU (1) | RU2440813C2 (no) |
| SI (1) | SI1713473T1 (no) |
| WO (1) | WO2005074918A1 (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
| GB0523653D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523655D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523654D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0523656D0 (en) * | 2005-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NZ591969A (en) * | 2005-12-21 | 2012-05-25 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-adrenoceptor agonists, PDE 4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| WO2009142589A1 (en) * | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Astrazeneca Ab | Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist |
| KR101748892B1 (ko) * | 2009-05-29 | 2017-06-19 | 펄 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 지속형 무스카린 안타고니스트 및 지속형 ｂ₂아드레날린 수용체 아고니스트의 폐 전달용 조성물, 및 연관된 방법 및 시스템 |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| KR101738712B1 (ko) | 2009-12-23 | 2017-05-22 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | Ｃｏｐｄ용 조합요법 |
| RS53391B2 (sr) | 2009-12-23 | 2023-09-29 | Chiesi Farm Spa | Kombinovana terapija copd-a (hroničnih obstruktivnih bolesti pluća) |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| JP6345665B2 (ja) * | 2012-08-09 | 2018-06-20 | チェイス・ファーマスーティカルズ・コーポレーション | ピペリジニウム第四級塩類 |
| US8558008B2 (en) | 2013-02-28 | 2013-10-15 | Dermira, Inc. | Crystalline glycopyrrolate tosylate |
| US9006462B2 (en) | 2013-02-28 | 2015-04-14 | Dermira, Inc. | Glycopyrrolate salts |
| WO2014134510A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Dermira, Inc. | Glycopyrrolate salts |
| AU2014228414B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-13 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| UA117845C2 (uk) | 2013-12-30 | 2018-10-10 | К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. | Композиція стійкого аерозольного розчину під тиском комбінації глікопіронію броміду та формотеролу |
| CN113350353A (zh) | 2015-03-23 | 2021-09-07 | 墨尔本大学 | 呼吸性疾病的治疗 |
| US20160310410A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Glenmark Specialty S.A. | Pharmaceutical compositions comprising arformoterol and glycopyrronium |
| US10098837B2 (en) | 2016-07-28 | 2018-10-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for COPD |
| RU2691110C2 (ru) * | 2017-11-20 | 2019-06-11 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Сибирский федеральный научный центр агробиотехнологий Российской академии наук (СФНЦА РАН) | Препарат для лечения заболеваний дыхательных путей у лошадей и способ его применения |
| CN109498625B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-04-16 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物组合物及其制备方法 |
| BR112022010188A2 (pt) | 2019-12-02 | 2022-08-09 | Chiesi Farm Spa | Formulação farmacêutica de solução de aerossol, lata de aerossol, inaladores pressurizados de dose calibrada e uso da referida formulação |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2137754C1 (ru) * | 1993-07-02 | 1999-09-20 | Бик Гульден Ломберг Хемише Фабрик ГмбХ | Фторалкоксизамещенные бензамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
| US6204285B1 (en) * | 1996-07-01 | 2001-03-20 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (R,R)-glycopyrrolate |
| US6384038B1 (en) * | 1998-04-14 | 2002-05-07 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using cetirizine in combination with leukotriene inhibitors or decongestants |
| WO1999062720A1 (fr) * | 1998-05-29 | 1999-12-09 | Citizen Watch Co., Ltd. | Procede permettant de soumettre une imprimante a jet d'encre a un traitement de pre-utilisation |
| ATE234604T1 (de) * | 1998-08-04 | 2003-04-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| EP1283036B2 (de) | 1998-11-13 | 2020-01-01 | Jagotec AG | Multidosis-Trockenpulverinhalator mit Pulverreservoir |
| DE19921693A1 (de) * | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US6086914A (en) * | 1999-03-12 | 2000-07-11 | Weinstein; Robert E. | Nonsedating formulations for allergic rhinitis which possess antihistaminic and anticholinergic activity |
| US6203779B1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-03-20 | Charlie Ricci | Methods for treating endoleaks during endovascular repair of abdominal aortic aneurysms |
| US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| DE19961300A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Asta Medica Ag | Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator |
| DE10007203A1 (de) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Asta Medica Ag | Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis |
| GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| GB0009584D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0009583D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| DE10110772A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren |
| DE10062712A1 (de) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| GB0029903D0 (en) * | 2000-12-07 | 2001-01-24 | Arakis Ltd | Use of anti-muscarinic agents |
| DE50211045D1 (de) | 2001-03-30 | 2007-11-22 | Jagotec Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
| US6667344B2 (en) * | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| AU2002314102A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways |
| IL158776A0 (en) | 2001-05-25 | 2004-05-12 | Pfizer | A pde 4 inhibitor and an anti-cholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| GB0118373D0 (en) | 2001-07-27 | 2001-09-19 | Glaxo Group Ltd | Novel therapeutic method |
| CN1422620A (zh) * | 2001-12-07 | 2003-06-11 | 中国人民解放军总装备部后勤部军事医学研究所 | 治疗氮氧化物中毒的气雾剂及其用途和制备方法 |
| US7258118B2 (en) * | 2002-01-24 | 2007-08-21 | Sofotec Gmbh & Co, Kg | Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same |
| DE10216429A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US20040038958A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-02-26 | Chris Rundfeldt | Topical treatment of skin diseases |
| UA82323C2 (uk) | 2002-08-09 | 2008-04-10 | Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг | Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань |
| WO2004023984A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Smith C Steven | Novel composition and method for treatment of upper respiratory conditions |
| WO2004084897A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases |
| PL1610787T3 (pl) * | 2003-03-28 | 2008-07-31 | Astrazeneca Ab | Synergiczna kombinacja zawierająca roflumilast i środek antycholinergiczny wybrany z soli tiotropium do leczenia chorób układu oddechowego |
| US20060155491A1 (en) * | 2003-07-11 | 2006-07-13 | Peter Bode | Frequency determination |
| SI1718336T1 (sl) * | 2004-02-06 | 2008-10-31 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Nova kombinacija antiholinergika in beta mimetikov za zdravljenje respiratornih bolezni |
| EP1720577A2 (en) | 2004-02-27 | 2006-11-15 | Altana Pharma AG | Ciclesonide and glycopyrronium combination |
| NZ591969A (en) * | 2005-12-21 | 2012-05-25 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-adrenoceptor agonists, PDE 4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
-
2005
- 2005-01-24 SI SI200531713T patent/SI1713473T1/sl unknown
- 2005-01-24 ES ES05706979T patent/ES2413011T3/es active Active
- 2005-01-24 DK DK05706979.1T patent/DK1713473T3/da active
- 2005-01-24 NZ NZ548300A patent/NZ548300A/en unknown
- 2005-01-24 JP JP2006551763A patent/JP4819699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-24 AU AU2005210085A patent/AU2005210085B2/en not_active Ceased
- 2005-01-24 EP EP05706979A patent/EP1713473B1/en active Active
- 2005-01-24 CN CNB200580004060XA patent/CN100569235C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-24 PL PL05706979T patent/PL1713473T3/pl unknown
- 2005-01-24 CA CA2551780A patent/CA2551780C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-24 WO PCT/EP2005/000652 patent/WO2005074918A1/en active Application Filing
- 2005-01-24 RU RU2006132038/15A patent/RU2440813C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-01-24 PT PT57069791T patent/PT1713473E/pt unknown
- 2005-02-07 US US11/051,468 patent/US20050175548A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-31 NO NO20063879A patent/NO336882B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-04 HK HK07104757.8A patent/HK1098356A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-11 US US12/189,598 patent/US10537550B2/en active Active
-
2013
- 2013-05-24 HR HRP20130460TT patent/HRP20130460T1/hr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2413011T3 (es) | 2013-07-15 |
| SI1713473T1 (sl) | 2013-06-28 |
| EP1713473A1 (en) | 2006-10-25 |
| RU2440813C2 (ru) | 2012-01-27 |
| NZ548300A (en) | 2010-04-30 |
| CN100569235C (zh) | 2009-12-16 |
| RU2006132038A (ru) | 2008-03-20 |
| JP4819699B2 (ja) | 2011-11-24 |
| EP1713473B1 (en) | 2013-03-13 |
| AU2005210085A1 (en) | 2005-08-18 |
| US10537550B2 (en) | 2020-01-21 |
| HRP20130460T1 (hr) | 2013-06-30 |
| CA2551780A1 (en) | 2005-08-18 |
| US20080300226A1 (en) | 2008-12-04 |
| NO20063879L (no) | 2006-11-01 |
| JP2007520508A (ja) | 2007-07-26 |
| WO2005074918A1 (en) | 2005-08-18 |
| HK1098356A1 (en) | 2007-07-20 |
| AU2005210085B2 (en) | 2010-06-24 |
| DK1713473T3 (da) | 2013-06-17 |
| CA2551780C (en) | 2013-02-26 |
| PL1713473T3 (pl) | 2013-08-30 |
| PT1713473E (pt) | 2013-05-13 |
| CN1913883A (zh) | 2007-02-14 |
| US20050175548A1 (en) | 2005-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO336882B1 (no) | Farmasøytisk preparat av R,R-glykopyrrolat og et glukokortikoid for behandlinger av luftveissykdommer | |
| JP4991693B2 (ja) | 呼吸器疾患の治療のための抗コリン作用薬及びロイコトリエン受容体アンタゴニストの組み合わせ剤 | |
| JP4700014B2 (ja) | 呼吸器系疾患の治療用の抗コリン作用薬及び４型ホスホジエステラーゼの組合せ剤 | |
| JP2010501627A (ja) | 炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬組成物 | |
| NO334337B1 (no) | Kombinasjon omfattende en ß2-agonist og en muskarinreseptorantagonist til anvendelse for fremstilling av medikamenter mot respiratoriske lidelser. | |
| CA2552458A1 (en) | Treatment of rhinitis with anticholinergics alone in combination with antihistamines phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids | |
| AU2014222646A1 (en) | Combinations comprising MABA compounds and corticosteroids | |
| US20220218672A1 (en) | Thromboxane Receptor Antagonists in AERD/Asthma | |
| AU2003292120B2 (en) | New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol | |
| AU2003293833B2 (en) | Combination medicament | |
| NO332978B1 (no) | Anvendelse av (11ß,17ß)-11-(1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1-propynyl)-ostra-4,9-dien-3-on for behandling av alvorlig depressiv forstyrrelse | |
| MXPA06008938A (en) | The combination of anticholinergics and glucocorticoids for the long-term treatment of asthma and copd | |
| JP5220741B2 (ja) | アンドラスト／グルココルチコイドの併用 | |
| Chakkamadathil | Newer Therapeutic Options in Chronic Obstructive Pulmonary | |
| Yerbury et al. | 3 Symptom Management | |
| JP2013056925A (ja) | アンドラスト／グルココルチコイドの併用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |