NO332978B1 - Anvendelse av (11ß,17ß)-11-(1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1-propynyl)-ostra-4,9-dien-3-on for behandling av alvorlig depressiv forstyrrelse - Google Patents
Anvendelse av (11ß,17ß)-11-(1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1-propynyl)-ostra-4,9-dien-3-on for behandling av alvorlig depressiv forstyrrelseInfo
- Publication number
- NO332978B1 NO332978B1 NO20041651A NO20041651A NO332978B1 NO 332978 B1 NO332978 B1 NO 332978B1 NO 20041651 A NO20041651 A NO 20041651A NO 20041651 A NO20041651 A NO 20041651A NO 332978 B1 NO332978 B1 NO 332978B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treatment
- patients
- org
- cortisol
- propynyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- -1 1,3-benzodioxol-5-yl Chemical group 0.000 title 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 title 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 44
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 22
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 9
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 2
- DFELGYQKEOCHOA-BZAFBGKRSA-N (8s,11r,13s,14s,17s)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-13-methyl-17-prop-1-ynyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=C1 DFELGYQKEOCHOA-BZAFBGKRSA-N 0.000 abstract description 23
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 7
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 7
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 7
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003850 glucocorticoid receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 3
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940041967 corticotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N corticotropin-releasing hormone (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CNC=N1 KLVRDXBAMSPYKH-RKYZNNDCSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126013 glucocorticoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127421 Glucocorticoid Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048675 Pituitary enlargement Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002800 anti-glucocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004465 metyrapone Drugs 0.000 description 1
- FJLBFSROUSIWMA-UHFFFAOYSA-N metyrapone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C)(C)C(=O)C1=CC=CN=C1 FJLBFSROUSIWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009907 neuroendocrine response Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av glukokortikoid reseptorantagonisten (11ß,17ß)-11-(1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1propynyl)-østra-4,9-dien-3-on (Org 34517) for fremstilling av et medikament for behandling av depresjon så vel som farmasøytiske preparater av Org 34517 for nevnte anvendelse.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av (1 ip,17p)-11-(1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1-propynyl)-østra-4,9-dien-3-on (Org 34517) for fremstilling av et medikament for behandling av depresjon.
Alvorlig ("major") depressiv lidelse er en psykiatrisk lidelse som har en livstidsvarighet på rundt 8%. Et av de mest konsistente funn innen psykiatri er at pasienter med alvorlig depresjon presenterer endringer i hypothalamus-hypofyse-binyre- (HPA) akse. En betydelig prosentdel av deprimerte pasienter oppviser hypersekresjon av det adrenale glukokortikosteroid kortisol, som manifestert ved forhøyet plasma- og cerebrospinalvæske-konsentrasjoner av kortisol og øket urinær fri kortisol. I tillegg oppviser mange deprimerte pasienter en klar manglende evne til å slå av endogen kortisol-frigjøring etter eksogen utfordring med det kraftige syntetiske glukokortikoid dexamethason (de såkalte dexamethason ikke-suppressorer) (Gold P. W., et al., Clinical and biochemical manifestations of depression: relation to neurobiology of stress. New England J. Med. 319, 413-420,1988). Andre abnormiteter i HPA-aksen funnet hos deprimerte pasienter er øket kortisol-respons på kortikotropin, en avstumpet kortikotropin-respons på CRH (kortikotropin-frigjørende hormon), binyre- og hypofyse-forstørrelse og redusert glukokortikoid negativ feedback (for en oversikt se Holsboer, F. og Barden, N.: Antidepressants and Hypothalamic-Pituary-Adreno-cortical regulation. Endocrine Reviews 1996, 17, 187-205). Disse observasjoner er tolket å indikere en årsakssammenheng mellom forstyrret funksjon av HPA-aksen og patologien ved depresjon (Murphy, B. E. P.: Steroids and Depression. J. of Steroid Biochem. and Mol. Biol. 1991, 38, 537-559). Terapeutisk effektivitet av klassiske antidepressiva er vist å foregripes av eller sammenfalle med gjenopprettelse av den forstyrrede HPA-akse ved depresjon (Holsboer og Barden, 1996, supra). Det har vært postulert at hvilken som helst intervensjon som kan gjenopprette denne HPA-dysfunksjon kan ha antidepressivt potensiale. Én type av slik intervensjon er administrering av glukokortikoid-syntese inhibitorer, som er vist hos pasienter som lider av Cushing's syndrom, som er en lidelse hvor høye kortisol-nivåer er angitt som et resultat av binyre-funksjonsfeil (på grunn av en hypofyse-tumor eller en sekundær tumor, som begge produserer kortisol-sekretagogen ACTH). De depressive symptomer forbundet med Cushing's forsvinner relativt raskt når kortisol-nivåer vender tilbake til normale. Slik behandling kan involvere fjerning av den skadelige tumor eller behandling med kortisol-syntese-inhibitorer så som metyrapon, ketoconozol eller aminoglutetimid (Murpy, B. E. P., Steroids and Depression. J. Steroid Biochem & Mol. Biol. 38, 537-558, 1991). Tilsvarende har relativt nyere kliniske forsøk demonstrert at kortisol-syntese-inhibitorer kan anvendes for å forbedre depressive symptomer ved alvorlig, behandlings-resistente ikke-Cushing depresjoner (Murphy, B. E. P., Neuroendocrine responses to inhibitors of steroid synthesis in patients with major depression resistent to antidepressant therapy. Can. J. Psych. 43, 279-286, 1998; se også US-patent 4,814, 333 (Ravaris, C. L.) :Method for treatment of hypercortisolemic, depressed patients.). Ulemper ved anvendelse av kortisol-syntese-inhibitorer for å nedsette plasma-kortisolnivåer er deres høye toksisitet og deres relativt lave grad av selektivitet for hemning av kortisol-syntese i forhold til syntese av andre endogent produserte steroider (så som mineralkortikoider og kjønns-steroider) kombinert med risikoen for fremkalling av adrenal insuffisiens. En ytterligere alvorlig ulempe er at begynnelsen av terapeutisk effekt av disse kortisol-syntese-inhibitorer er like lang som den observert med klassiske antidepressiva (f.eks. mange uker).
En annen type intervensjon er anvendelse av direkte glukokortikoid-reseptor- (GR) antagonister, som har meget mer spesifikke farmakologiske effekter sammenlignet med syntese-inhibitorer og som kan hjelpe til å gjenopprette HPA-aktivitet. Kliniske pilot-undersøkelser i liten skala er utført for å undersøke den antidepressive aktivitet til den ikke-selektive glukokortikoid-reseptorantagonist RU 486 (mifepriston; 17p-hydroksy-11 p-(4-dimetylaminofenyl)-17a-(1-propynyl)-østra-4,9-dien-3-on; Murphy, B. E. P. et al. J. Psychiat.Neurosc. 18, 209-213,1993). Relativt høye doser mifepriston, i området 8-12 mg/kg/dag, over en relativt kort tidsperiode (4 dager), ble også vist å være effektiv ved behandling av psykose forbundet med psykotisk alvorlig depresjon (internasjonal patentsøknad WO 99/17779; Schatzberg og Belanoff). Senere (Nemerott, C., Remeron Scientific Expert Meeting, Budapest, 29. mars
-1. april 2001) ble det demonstrert i en Fase MB fortsettelse av denne undersøkelsen, at både antallet respondere så vel som effektiviteten av psykose-behandlingen øket med økende daglig dose av mifepriston som målt
ved forandringen i Kort psykiatrisk graderingsskala (50 mg - 33% forandring; 600 mg - 40% forandring og 1200 mg - 52% forandring). Disse data indikerer at en høyere dose av glukokortikoid reseptorantagonist korrelerer med en høyere klinisk effektivitet.
Selektive glukokortikoid-reseptorantagonister, som er strukturelt beslektet med mifepriston, som mangler merkbar affinitet for mineralokortikoid-, østrogen- og androgen-reseptorer og som har lav affinitet for progesteron-reseptor er beskrevet i europeisk patent 763 541 B1 (Akzo Nobel N. V.) som potensielt anvendelige for forebygging og behandling av glukokortikoid-avhengige sykdommer eller symptomer, så som Cushings syndrom, diabetes, glaukom, søvnforstyrrelser, depresjon, angst, aterosklerose, hypertensjon, adipositas, osteoporose og abstinenssymptomer fra narkotika.
Den antiglukokortikoide aktivitet til (11p,17p)-11-(1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1-propynyl)-østra-4,9-dien-3-on, en forbindelse spesifikt beskrevet i EP 763 541 B1 og som vil bli referert til som Org 34517, ble funnet å være doserelatert som målt ved metoden beskrevet av Kloosterboer et al (J. Steroid Biochem 31, 567-571,1988): effekten (vektøkning) av oralt anvendt Org 34517 på kroppsvekt, binyrer, thymus og milt av uutviklede dexamethason-behandlede hannrotter viste seg å øke med dosen (fra 10 mg/kg til 40 mg/kg). Org 34517 ble funnet å være mindre kraftig (52%) enn mifepriston ved in vitro binding til glukokortikoid-reseptor. Terskeldosen for å demonstrere in vivo (rotte) antiglukokortikoid-effekter var likeledes meget høyere for Org 34517 (20 mg/kg) enn for mifepriston (5 mg/kg). I overensstemmelse med den relativt lavere antiglukokortikoid-aktivitet, ble en klinisk studie hvor antiglukokortikoid-aktivitet hos (friske) mennesker beregnet på basis av kortisol-økning eller mengden av dexamethason-antagonisme, ved administrering av Org 34517, viste Org 34517 seg å ha en styrke i forhold til mifepriston på på henholdsvis 10-25% og 17%.
Disse data indikerer at klinisk nyttige effekter under behandling av en glukokortikoid-avhengig sykdom kunne forventes med daglige doser av Org 34517 som ville være meget høyere enn for det mer potente antiglukokortikoid mifepriston. Det har nå uventet vært funnet i kliniske undersøkelser at pasienter som lider av alvorlig depressiv lidelse bør behandles med en daglig dose av Org 34517 som ikke overstiger 300 mg. Administrering av en slik relativt lav dose av antiglukokortikoidet Org34517 resulterer i rask inntreden av antidepressiv effekt sammenlignet med inntreden av antidepressiv effekt hos pasienter behandlet med en daglig dose på 450 mg Org 34517 eller mer. Den foretrukne daglige dose av Org 34517 er i området mellom 150 og 300 mg.
Fordelen med disse lave doser er at potensielle bivirkninger som kan resultere fra den gjenværende antiprogestagene aktivitet av forbindelsen og som kan føre til interferens med den normale kvinnelige menstruelle cyklus, blir holdt på et minimum.
Glukokortikoider er ekstremt viktige hormoner, som spiller nøkkelroller i mestringsmekanismer som dyr (omfattende mennesker) har til deres disposisjon mot indre og ytre stressfaktorer. Farmakologisk effektive doser av glukokortikoid-reseptorantagonister, så som Org 34517 og RU 486, vil blokkere den fysiologiske virkning av endogene glukokortikoider og kan derved fremkalle risiko når stressorer påvirker organismen. Lavdose behandlingsregimet ifølge foreliggende oppfinnelse gir således minimale økninger i mottagelighet for risikofremkalling.
I en foretrukket utførelsesform angår oppfinnelsen et medikament omfattende en daglig dose av Org 34517 overstiger på mellom 150 og 300 mg, for behandling av pasienter som lider av en alvorlig depressiv lidelse og som har et plasma-kortisolnivå, som målt ved ettermiddags kortisol-test, som er høyere enn 10 fag/dl. Slike pasienter med alvorlig depressiv lidelse, som har en forstyrret regulering av hypothalamus-hypofyse-binyre- (HPA) akse, viser rask begynnelse av virkning av den antidepressive effekt av Org 34517. Lavdose-medikamentet ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt effektivt med hensyn til begynnelse av virkning av den antidepressive effekt hos pasienter klassifisert som dexamethason ikke-suppressorer, dvs. pasienter som ikke demonstrerer undertrykkelse i dexamethason undertrykkelsestest.
Org 34517 (11p,17p)-11- (1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1-propynyl)-østra-4,9-dien-3-on kan fremstilles som beskrevet i europeisk patent P 763 541 B1 (Akzo Nobel N. V.).
De farmasøytiske preparater eller formuleringer for anvendelse ifølge oppfinnelsen, omfatter (1ip,17p)-11- (1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1-propynyl)-østra-4,9-dien-3-on i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler. Betegnelsen "akseptable" betyr at de er kompatible med de andre bestanddeler i preparatet og ikke skadelige for mottagerne derav. Preparatene kan fremstilles i henhold til standard teknikker så som de beskrevet i standard-referansen Gennaro A. R. et al, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20. ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Part 5: Pharmaceutical Manufacturing). Preparater omfatter f.eks. de egnet for oral, sublingual, topisk eller rektal administrering og lignende, alle i enhetsdose-former for administrering. For oral administrering, som er den foretrukne rute, kan den aktive bestanddel presenteres som adskilte enheter, så som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, løsninger og suspensjoner.
Oppfinnelsen er illustrert i de følgende eksempler:
Eksempel 1.
Behandling av alvorlig depressive pasienter med Org 34517
En dobbelt blind, 4 ukers, paroxetin-kontrollert undersøkelse av Org 34517 hos deprimerte pasienter ble utført. Paroxetin er en selektiv serotonin gjenopptak-inhibitor som er kjent som et effektivt antidepressivt middel for alvorlig depresjon. Pasienter ble valgt som hadde en primær depressiv lidelse som oppfylte de diagnostiske kriterier for Alvorlig depressive lidelse (MDD) som definert av DSM-IV for tilbakevendende (296,3) episoder og som hadde en alvorlighetsgrad av depresjon som resulterte i en total score på minst 22 i HAMD-21- (HAMilton Rating Scale for Depression; se Hamilton, M. "A rating scale fordepression."J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1960, 23, 56-62) skala ved baselinje. Pasientene hadde en episode med depresjon som hadde vart minst 2 uker før baselinje.
Pasienter ble tilfeldig fordelt til én av tre behandlingsgrupper. Gruppe I pasienter (Org 150 gruppe: 50 pasienter) mottok 2 kapsler med 75 mg Org 34517 og én placebo (total daglig dose 150 mg) i de første 2 uker og 2 kapsler med 75 mg Org 34517 og 1 kapsel med 150 mg (total daglig dose 300 mg) de neste 2 uker; Gruppe II pasienter (Org 450 gruppe: 46 pasienter) mottok 3 kapsler med 150 mg Org 34517 (total daglig dose 450 mg) i de første 2 uker og 4 kapsler av Org 34517 (total daglig dose 600 mg) i de neste 2 uker; Gruppe III pasienter (paroxetin gruppe: 44 pasienter) mottok 2 kapsler med 10 mg paroxetin og én placebo-kapsel (total daglig dose 20 mg) i de første 2 uker, fulgt av 2 kapsler med 10 mg og én kapsel med 20 mg paroxetin (total daglig dose 40 mg) i de neste 2 uker. Medisinering ble administrert oralt om morgenen. Effektivitetsbedømmelse ble utført på dager 4, 7, 10, 14, 21, 28 og 35 ved anvendelse av 21-punkters HAMD skala.
Ettermiddag kortisol-plasmanivåer (ACT=ettermiddag kortisol-test) ble målt som beskrevet av Halbreich et al (J. Clin. Endocrinol. Metab. 54 (6), 1262,1982).
Resultater for alle pasientene er vist i Figur 1. Disse data demonstrerer en raskere begynnelse av virkning av den antidepressive effekt for 150 mg behandlingsgruppen sammenlignet med paroxetin, målt som en omtrentlig 2 punkters forskjell på Hamilton-skalaen på dag 10.
Resultater for pasienter som hadde et ettermiddags plasma-kortisolnivå ved starten av behandlingen høyere enn 10fag/dl er vist i Figur 2. Disse data demonstrerer igjen en raskere begynnelse av virkning av den antidepressive effekt for 150 mg behandlingsgruppen sammenlignet med paroxetin, målt som en omtrentlig 4 punkters forskjell på Hamilton-skalaen på dag 10.
Resultater for pasientene som ble diagnostisert ved starten av behandlingen som dexamethason ikke-suppressorer (ikke undertrykkelse i dexamethason undertrykkelsestest) er vist i figur 3. Disse data demonstrerer en tydelig forskjell i begynnelse av virkning av den antidepressive effekt for 150 mg behandlingsgruppen sammenlignet med paroxetin-behandlingsgruppen, målt som en omtrentlig 6 punkters forskjell på Hamilton-skalaen på dag 10.
Claims (2)
1. Anvendelse av (11p,17p)-11- (1,3-benzodioksol-5-y)-17-hydroksy-17- (1-propynyl)-østra-4,9-dien-3-on for fremstilling av et medikament for behandling av en pasient som lider av en alvorlig depressiv lidelse hvor pasienten har et plasma-kortisolnivå som er høyere enn 10 \ ig/ d\ og med et medikament hvor forbindelsen anvendes med e daglig dose på mellom 150 og 300 mg.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor pasienten oppviser ikke-undertrykkelse av plasmanivået av kortisol ved dexamethason undertrykkelsestest.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01204072 | 2001-10-26 | ||
| PCT/EP2002/011732 WO2003037354A1 (en) | 2001-10-26 | 2002-10-21 | USE OF (11β, 17β)-11-(1,3-BENZODIOXOL-5-YL)-17-HYDROXY-17-(1-PROPYNYL)-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE IN THE TREATMENT OF MAJOR DEPRESSIVE DISORDER |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20041651L NO20041651L (no) | 2004-04-23 |
| NO332978B1 true NO332978B1 (no) | 2013-02-11 |
Family
ID=8181136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20041651A NO332978B1 (no) | 2001-10-26 | 2004-04-23 | Anvendelse av (11ß,17ß)-11-(1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1-propynyl)-ostra-4,9-dien-3-on for behandling av alvorlig depressiv forstyrrelse |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040266863A1 (no) |
| EP (2) | EP1652526B1 (no) |
| JP (1) | JP4647909B2 (no) |
| KR (1) | KR20050038580A (no) |
| CN (1) | CN100531738C (no) |
| AT (2) | ATE420649T1 (no) |
| AU (1) | AU2002348996B2 (no) |
| BR (1) | BR0213466A (no) |
| CA (1) | CA2463446C (no) |
| CY (1) | CY1110173T1 (no) |
| DE (2) | DE60209248D1 (no) |
| DK (1) | DK1652526T3 (no) |
| EC (1) | ECSP045080A (no) |
| ES (1) | ES2319563T3 (no) |
| HK (1) | HK1087357A1 (no) |
| HR (1) | HRP20040370B1 (no) |
| HU (1) | HUP0500070A3 (no) |
| IL (2) | IL161248A0 (no) |
| IS (1) | IS2702B (no) |
| MX (1) | MXPA04003781A (no) |
| NO (1) | NO332978B1 (no) |
| NZ (1) | NZ532429A (no) |
| PL (1) | PL206687B1 (no) |
| PT (1) | PT1652526E (no) |
| RU (1) | RU2302245C2 (no) |
| WO (1) | WO2003037354A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200403088B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050080061A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-04-14 | Corcept Therapeutics, Inc. | Antiglucocorticoid therapy for the prevention of neurological damage in premature infants |
| MX2007006045A (es) * | 2004-11-19 | 2007-06-13 | Organon Nv | Combinacion farmaceutica que comprende inhibidor selectivo de reabsorcion de serotonina y antagonista del receptor de glucocorticoide para tratamiento de depresion. |
| AU2011236053B2 (en) * | 2004-11-19 | 2014-06-26 | Merck Sharpe & Dohme B.V. | Drug combination comprising a selective serotonin reuptake inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist for the treatment of depression |
| JP2009535430A (ja) * | 2006-05-02 | 2009-10-01 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｉｌ−２を摂取している患者における抑うつを処置するためのグルココルチコイドレセプターｉｉアンタゴニストの使用 |
| US8658128B2 (en) | 2011-02-03 | 2014-02-25 | Pop Test Cortisol Llc | System and method for diagnosis and treatment |
| EP2699245A4 (en) * | 2011-04-18 | 2014-12-10 | Pop Test Cortisol Llc | TREATMENT AGAINST HAIR LOSS |
| US8986677B2 (en) * | 2012-07-30 | 2015-03-24 | Pop Test Cortisol Llc | Therapeutic compositions and methods |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814333A (en) * | 1987-07-28 | 1989-03-21 | The Trustees Of Dartmouth College | Method for treatment of hypercortisolemic, depressed patients |
| IL118974A (en) * | 1995-08-17 | 2001-09-13 | Akzo Nobel Nv | History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE19727772A1 (de) * | 1997-06-30 | 1999-01-28 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Magnetflußsensor mit ringförmiger Sonde |
| DE69835225T2 (de) * | 1997-10-06 | 2007-07-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University, Palo Alto | Methode zur behandlung von durch glycocorticoidstörungen verursachten psychosen |
| DK1370268T3 (da) * | 2001-03-23 | 2009-09-14 | Corcept Therapeutics Inc | Fremgangsmåde til behandling af stresssygdomme under anvendelse af glucocorticoid-receptor-specifikke antagonister |
| JP2005512949A (ja) * | 2001-05-04 | 2005-05-12 | コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド | グルココルチコイドレセプターに特異的なアンタゴニストを使用して、せん妄を処置する方法 |
| IL160649A0 (en) * | 2001-08-31 | 2004-07-25 | Corcept Therapeutics Inc | Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down syndrome |
-
2002
- 2002-10-21 EP EP06101005A patent/EP1652526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-21 JP JP2003539697A patent/JP4647909B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-21 CN CNB028210417A patent/CN100531738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-21 DK DK06101005T patent/DK1652526T3/da active
- 2002-10-21 BR BR0213466-7A patent/BR0213466A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 IL IL16124802A patent/IL161248A0/xx unknown
- 2002-10-21 PL PL369261A patent/PL206687B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 DE DE60209248T patent/DE60209248D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-21 AU AU2002348996A patent/AU2002348996B2/en not_active Ceased
- 2002-10-21 DE DE60230936T patent/DE60230936D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-21 HU HU0500070A patent/HUP0500070A3/hu unknown
- 2002-10-21 PT PT06101005T patent/PT1652526E/pt unknown
- 2002-10-21 US US10/493,981 patent/US20040266863A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-21 RU RU2004116082/15A patent/RU2302245C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 EP EP02781273A patent/EP1441739B1/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2002-10-21 AT AT06101005T patent/ATE420649T1/de active
- 2002-10-21 AT AT02781273T patent/ATE317700T1/de active
- 2002-10-21 MX MXPA04003781A patent/MXPA04003781A/es active IP Right Grant
- 2002-10-21 CA CA2463446A patent/CA2463446C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-21 KR KR1020047006050A patent/KR20050038580A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 NZ NZ532429A patent/NZ532429A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 WO PCT/EP2002/011732 patent/WO2003037354A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-10-21 ES ES06101005T patent/ES2319563T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-31 IS IS7204A patent/IS2702B/is unknown
- 2004-04-01 IL IL161248A patent/IL161248A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-22 ZA ZA200403088A patent/ZA200403088B/en unknown
- 2004-04-23 EC EC2004005080A patent/ECSP045080A/es unknown
- 2004-04-23 NO NO20041651A patent/NO332978B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-26 HR HRP20040370AA patent/HRP20040370B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-29 HK HK06109619.6A patent/HK1087357A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-02 CY CY20091100116T patent/CY1110173T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU616208B2 (en) | Compounds having antiprogestational and anti-estrogenic activities for induction of labor and for termination of pregnancy, as well as for the treatment of gynaecological disorders | |
| Ashraf et al. | Estrogen and hypertension | |
| Genazzani et al. | Menopause and the central nervous system: intervention options | |
| JP2011021044A (ja) | 片頭痛を処置するための方法 | |
| KR20090067198A (ko) | 자궁내막 증식을 억제하는 조성물과 방법 | |
| Rapkin et al. | Oral contraceptives and neuroactive steroids | |
| EP2576582B1 (en) | Treatment of muscular dystrophy | |
| KR20210153056A (ko) | 인슐린 감수성 개선 방법 | |
| US8193172B2 (en) | Methods for the treatment of major depressive disorder using glucocorticoid receptor antagonists | |
| NO332978B1 (no) | Anvendelse av (11ß,17ß)-11-(1,3-benzodioksol-5-yl)-17-hydroksy-17-(1-propynyl)-ostra-4,9-dien-3-on for behandling av alvorlig depressiv forstyrrelse | |
| US20080262071A1 (en) | Pindolol for the Treating Premenstrual Syndrome and Premenstrual Dysphoric Disorder | |
| AU2002348996A1 (en) | Use of (11beta, 17beta)-11-(1,3-benzodioxol-5-yl)-17-hydroxy-17-(1-propynyl)-estra-4,9-dien-3-one in the treatement of major depressive disorder | |
| CA2459033C (en) | Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down's syndrome | |
| TW200950788A (en) | Compositions and methods for male contraception | |
| TW200822931A (en) | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation | |
| AU2002335678A1 (en) | Methods for inhibiting cognitive deterioration in adults with down's syndrome |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |