CN1582153A - (11β,17β)－11－( 1,3－苯并间二氧杂环戊烯－5－基)－17－羟基－17－(1－丙炔基)雌－4,9－二烯－3－酮在治疗重性抑郁症中的应用 - Google Patents
(11β,17β)－11－( 1,3－苯并间二氧杂环戊烯－5－基)－17－羟基－17－(1－丙炔基)雌－4,9－二烯－3－酮在治疗重性抑郁症中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及糖皮质激素受体拮抗剂(11β，17β)－11－(1，3－苯并间二氧杂环戊烯－5－基)－17－羟基－17－(1－丙炔基)雌－4，9－二烯－3－酮(Org34517)在制备治疗抑郁症的药物中的应用，并涉及所述用途的Org34517的药物制剂。
Description
本发明涉及(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(Org 34517)在制备治疗抑郁症的药物中的应用，并涉及所述用途的Org 34517的药物制剂。
重性抑郁症是一种精神障碍，它的终生患病数约为8％。在精神病学中最一致的发现之一是，患有重性抑郁症的患者出现下脑丘-垂体-肾上腺(HPA)轴的改变。较大百分率的抑郁患者表现为肾上腺糖皮质激素皮质醇的分泌过多，由血浆和脑脊液中皮质醇的浓度升高和尿中游离皮质醇的增多证明了这一点。此外，很多抑郁患者在用有效力的合成糖皮质激素地塞米松进行外源性激发后，表现出明显的不能切断内源性皮质醇释放(所谓的地塞米松非抑制者)(Gold P.W.等，Clinical and biochemical manifestations of depression：relationto neurobiology of stress.New EnglandJ.Med.
319，413-420，1988)。见于抑郁患者的HPA轴的其它异常是，对促肾上腺皮质素的皮质醇响应的增大，对CRH(促肾上腺皮质素释放激素)的促肾上腺皮质素响应的减弱，肾上腺和垂体的增大以及减小的糖皮质激素负反馈(参见Holsboer，F.和Barden，N.的综述：Antidepressants and Hypothalamic-Pituitary-Adreno-corticalregulation.Endocrine Reviews 1996，
17，187-205)。这些观察结果被解释为，启示了HPA轴的紊乱功能和抑郁的病理学之间的因果关系(Murphy，B.E.P.：Steroids and Depression.J.of SteroidBiochem.and Mol.Biol.1991，
38，537-559)。已经证实了传统的抗抑郁剂的疗效迟于抑郁症中有障碍的HPA轴的修复或与之同时发生(Holsboer和Barden，1996，见前文)。假定能恢复该HPA功能异常的任何干预可能具有抗抑郁效力。一种这样的干预是糖皮质激素合成抑制剂的施用，在患有库欣综合征的患者中已证实，其中库欣综合征是一种这样的病况：其中，据报导，高皮质醇水平是由于肾上腺机能障碍的缘故(由于垂体肿瘤或继发肿瘤，二者都产生皮质醇促分泌素ACTH)。与库欣综合征相关的抑郁症状随着皮质醇水平回到正常而较快地消失。这样的治疗可能涉及侵袭的肿瘤的除去或者用皮质醇合成抑制剂(例如，美替拉酮、酮康唑或氨鲁米特)的治疗(Murpy，B.E.P.，Steroids and Depression.J.Steroid Biochem & Mol.Biol.
38，537-558，1991)。同样，较近期的临床试验证实了，皮质醇合成抑制剂可用来改善严重的、治疗抗性非库欣抑郁的抑郁症状(Murphy，B.E.P.，Neuroendocrine responses to inhibitors ofsteroid synthesis in patients with major depression resistantto antidepressant therapy.Can.J.Psych.
43，279-286，1998；还参见美国专利4,814,333(Ravaris，C.L.)：Method for treatment ofhypercortisolemic，depressed patients.)。利用皮质醇合成抑制剂降低血浆皮质醇水平的缺点是它们的高毒性和它们对皮质醇合成的抑制与对其它内源性生产的类固醇(例如，盐皮质激素和性类固醇)的合成抑制的选择性程度较低，还有引起肾上腺功能不全的危险。又一个严重的缺点是，这些皮质醇合成抑制剂的疗效的开始与对传统抗抑郁剂观察到的一样长(例如，数周)。
另一种干预是直接糖皮质激素受体(GR)拮抗剂的应用，该拮抗剂与合成抑制剂相比具有大得多的特异性药效而且它们可能有助于恢复HPA活性。已经进行了小规模试验性临床研究，目的是研究非选择性糖皮质激素受体拮抗剂RU 486(米非司酮；17β-羟基-11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮；Murphy，B.E.P.等，J.Psychiat.Neurosc.18，209-213，1993)的抗抑郁活性。还证实了，在较短时间(4天)内，在8～12mg/kg/天范围内的较高剂量米非司酮可有效地治疗与精神病性重性抑郁相关的精神病(国际专利申请WO99/17779；Schatzberg和Belanoff)。新近(Nemerott，C.，RemeronScientific Expert Meeting，Budapest，2001年3月29～4月1日)，在该继续研究的IIB阶段中阐明了，如通过简要精神病等级化分(Brief Psychiatric Rating Scale)的变化测定的(50mg-33％变化；600mg-40％变化和1200mg-52％变化)那样，应答者的数目和精神病治疗的效能都随着米非司酮的日剂量增大而增大。这些数据启示了，更高剂量的糖皮质激素受体拮抗剂与更高临床效能有关。
在欧洲专利763 541 B1(Akzo Nobel N.V.)中公开了，选择性糖皮质激素受体拮抗剂，它们在结构上与米非司酮相关，它们缺乏对盐皮质激素、雌激素和雄激素受体的明显亲和性，而且它们对孕酮受体具有低的亲和性，可能适用于预防和治疗糖皮质激素依赖性疾病或症状，例如，库欣综合征、糖尿病、青光眼、睡眠障碍、抑郁症、焦虑、动脉粥样硬化、高血压、肥胖症、骨质疏松症和麻醉剂戒断症状。
通过Kloosterboer等描述的方法(J.Steroid Biochem
31，567-571，1988)测定，发现了在EP 763 541 B1中具体公开的一种化合物(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(将称为Org 34517)的抗糖皮质激素活性是剂量相关的：证实了经口施用的Org 34517对地塞米松处理过的未成熟雄性大鼠的体重、肾上腺、胸腺和脾的作用(增重)随剂量的增多(从10mg/kg到40mg/kg)而增大。
发现Org 34517在与糖皮质激素受体的体外结合效力方面比米非司酮差(52％)。同样，用来阐明体内(大鼠)抗糖皮质激素效果的阈剂量，Org 34517(20mg/kg)比米非司酮(5mg/kg)高得多。与相对更低的抗糖皮质激素活性一致，一项临床研究[其中，施用Org 34517后，基于皮质醇增多或基于地塞米松拮抗作用的大小估测了在(健康)人中的抗糖皮质激素活性]揭示了Org 34517的效能相对于米非司酮分别为10～25％和17％。
这些数据应当说明了，在糖皮质激素依赖性疾病的治疗过程中，应当在远远高于更有效的抗糖皮质激素米非司酮的Org 34517的日剂量下预期到临床有用的效果。
现在在临床研究中意外地发现了，应当用不超过300mg的日剂量的Org 34517治疗患有重性抑郁症的患者。与用450mg或更多的日剂量的Org 34517治疗的患者中抗抑郁效果的开始相比，施用这样较低剂量的抗糖皮质激素Org 34517导致抗抑郁效果的迅速开始。Org34517优选的日剂量在150～300mg范围内。
这些低剂量的一个优点在于，可能因所述化合物的残余抗结合孕激素活性引起而且会导致干扰正常的女性月经周期的潜在副作用可被保持最小。
糖皮质激素是特别重要的激素，它们在动物(包括人)处理内部和外部应激物时具有的应对机制中起关键作用。药物上有效剂量的糖皮质激素受体拮抗剂(例如，Org 34517和RU 486)将阻止内源性糖皮质激素的生理作用，于是在应激物影响生物体时可能引起危险。所以，本发明的低剂量治疗方案保证对引起危险的敏感性的最小程度增加。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种包含不超过300mg的日剂量的Org 34517的药剂，用来治疗患有重性抑郁症的患者，而且通过下午皮质醇试验测得该患者的血浆皮质醇水平高于10μg/dl。下脑丘-垂体-肾上腺(HPA)轴的调节紊乱的这类重性抑郁症患者，显示Org 34517抗抑郁效果的短作用开始。就被分类为地塞米松非抑制者的患者(即，在地塞米松抑制试验中证明非抑制的患者)的抗抑郁效果的作用开始而论，本发明的低剂量药剂特别有效。
Org 34517，(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，可按欧洲专利P 763 541B1(Akzo Nobel N.V.)中描述的方法制备，所以将它的全部内容并入作参考。
本发明又一方面涉及一种用于治疗重性抑郁症的药物制剂，它包含不超过300mg的日剂量单位的(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮和药物上可接受的辅剂。
按本发明应用的药物制剂或组合物包含与药物上可接受的辅剂掺合的(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮。术语“可接受的”表示，与组合物的其它组分相容并且对它的接受者无毒。所述组合物可按标准方法制备，例如，下列标准文献中描述的方法：Gennaro A.R.等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版，LippincottWilliams & Wilkins，2000，Part 5：Pharmaceutical Manufacturing)。组合物包括例如，适合经口、舌下、局部或经直肠施药等的那些，全部呈单元施药物制剂型。
至于经口施用(它是优选的途径)，活性成分可作为分散的单元存在，例如，片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液和混悬液。
如下实施例阐述了本发明：
实施例1
用Org 34517治疗重性抑郁症患者
对抑郁患者进行了一个为期4周、双盲的Org 34517的帕罗西汀对比研究。帕罗西汀是一种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂，认为它是重性抑郁症的有效抗抑郁剂。选择这样的患者：他们患有原发性抑郁症，符合由DSM-IV关于复发性(296.3)发作定义的重性抑郁症(MDD)的诊断标准，而且他们患有的抑郁严重程度导致以HAMD-21(HAMiltonRating Scale for Depression；见Hamilton，M.“Arating scale fordepression.”J.Neurol.Neurosurg.Psychiat.1960，23，56～62)标度评价的基准处总得分至少是22。患者的抑郁发作在基准以前已持续了至少2周。
将患者随机分配到三个治疗组之一。I组患者(Org 150组：50名患者)在前2周接受2颗75mg Org 34517的胶囊和1颗安慰剂(总的日剂量是150mg)，在随后的2周接受2颗75mg Org 34517的胶囊和1颗150mg胶囊(总的日剂量是300mg)；II组患者(Org 450组：46名患者)在前2周接受3颗150mg Org 34517的胶囊(总的日剂量是450mg)，在随后的2周接受4颗Org 34517的胶囊(总的日剂量是600mg)；III组患者(帕罗西汀组：44名患者)在前2周接受2颗10mg帕罗西汀的胶囊和1颗安慰剂胶囊(总的日剂量是20mg)，在随后的2周接受2颗10mg的胶囊和1颗20mg帕罗西汀的胶囊(总的日剂量是40mg)。药物都是在早上口服的。在第4、7、10、14、21、28和35天，利用21项HAMD标度进行了功效评估。
按Halbreich等描述的方法(J.Clin.Endocrinol.Metab.
54(6)，1262，1982)测定了下午皮质醇血浆水平(ACT＝下午皮质醇试验)。
全部患者的结果如图1所示。这些数据阐明了，与帕罗西汀相比，150mg治疗组的抗抑郁效果更迅速的作用开始，如在第10天以Hamilton标度测定的约2点的差异。
图2中表示了关于在治疗一开始的时候下午血浆皮质醇水平高于10μg/dl的患者的结果。这些数据再一次阐明了，与帕罗西汀相比，150mg治疗组的抗抑郁效果更迅速的作用开始，如在第10天以Hamilton标度测定的约4点的差异。
图3中表示了关于在治疗一开始的时候诊断为地塞米松非抑制者(在地塞米松抑制试验中非抑制)的患者的结果。这些数据阐明了，与帕罗西汀治疗组相比，150mg治疗组的抗抑郁效果作用开始的显著差异，如在第10天以Hamilton标度测定的约6点的差异。
Claims (9)
1.(11β，17 β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮在制备治疗患有重性抑郁症的患者的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中，所述药物以不超过300mg的日剂量施用。
3.权利要求1或2的应用，其中，所述日剂量在150～300mg范围内。
4.权利要求1～3任一项的应用，其中，所述重性抑郁症的特征在于患者高于10μg/dl的血浆皮质醇水平。
5.权利要求4的应用，其中，患者的血浆皮质醇水平表明了地塞米松抑制试验中的非抑制。
6.一种用于治疗重性抑郁症的药物制剂，它包含不超过300mg的(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮的日剂量单位和药物上可接受的辅剂。
7.权利要求6的药物制剂，其中，所述日剂量单位在150～300mg范围内。
8.一种通过对患者施用有效量糖皮质激素而治疗患有重性抑郁症的患者的方法，所述方法包括，以不超过300mg的日剂量施用(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮。
9.权利要求8的方法，其中，所述日剂量在150～300mg之间。
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