KR20050038580A

KR20050038580A - 주요 우울 장애의 치료에 사용되는(11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온의 용도

Info

Publication number: KR20050038580A
Application number: KR1020047006050A
Authority: KR
Inventors: 세네프코르넬리스; 페터스버나더스위난드마티스마리
Original assignee: 악조 노벨 엔.브이.
Priority date: 2001-10-26
Filing date: 2002-10-21
Publication date: 2005-04-27
Also published as: DK1652526T3; PT1652526E; DE60209248D1; EP1441739B1; HRP20040370B1; CN100531738C; NO332978B1; CN1582153A; HK1087357A1; EP1441739A1; CA2463446C; IL161248A0; ES2319563T3; HUP0500070A3; HUP0500070A2; EP1652526A3; DE60230936D1; PL369261A1; BR0213466A; EP1652526B1

Abstract

본 발명은 우울증 치료용 약제의 제조에 글루코코티코이드 수용체 길항제인 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온(Org 34517)을 사용하는 용도 및 상기 용도를 위한 Org 34517의 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

주요 우울 장애의 치료에 사용되는 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온의 용도{USE OF (11β,17β)-11-(1,3-BENZODIOXOL-5-YL)-17-HYDROXY-17-(1-PROPYNYL)-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONE IN THE TREATMENT OF MAJOR DEPRESSIVE DISORDER}

본 발명은 우울증 치료용 약제의 제조에 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온(Org 34517)을 사용하는 용도 및 상기 용도를 위한 Org 34517의 약학 조성물에 관한 것이다.

주요 우울 장애는 평생 발병률이 약 8%인 정신 장애이다. 정신의학에서 가장 일관적으로 발견되는 것 중 하나는 주요 우울증 환자는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에 변화가 있다는 것이다. 우울증 환자의 상당 비율은 부신 글루코코티코스테로이드 코티솔의 과분비를 나타내는데, 이는 코티솔의 증가된 혈장 농도 및 뇌척수액 농도와 증가된 뇨 분비 코티솔에 의해 확인된다. 게다가 다수의 우울증 환자는 강력한 합성 글루코코티코이드 덱사메타손의 외부 노출 후 내생 코티솔 분비를 차단하지 못하는 분명한 무능력(이른바 덱사메타손 비억제자(non-suppressor))을 보인다(Gold P.W. 등, Clinical and biochemical manifestations of depression: relation to neurobiology of stress. New England J. Med. 319, 413-420, 1988). 우울증 환자에서 관찰되는 HPA 축의 다른 이상은 코티코트로핀에 대한 증가된 코티솔 반응, CRH(코티코트로핀 방출 호르몬)에 대한 둔화된 코티코트로핀 반응, 부신 및 뇌하수체 확장 및 감소된 글루코코티코이드 음성 피드백이다(참조 문헌: Holsboer, F. 및 Barden, N.: Antidepressants and Hypothalamic-Pituitary-Adreno-cortical regulation. Endocrine Reviews 1996, 17, 187-205). 이러한 관찰은 HPA 축의 기능 장애와 우울증 발병 간의 우연한 관계를 제시하는 것으로 해석되었다(Murphy, B.E.P.: Steroids and Depression. J. of Steroid Biochem. and Mol. Biol. 1991, 38, 537-559). 전통적 항우울제의 치료 효능은 우울증에서 HPA 축 장애의 회복 후에 나타나거나 또는 동시에 발생하는 것으로 확인되었다(Holsboer 및 Barden의 상기 문헌 1996). 이러한 HPA 기능장애를 회복시킬 수 있는 개입이라면 항우울제 효능을 나타낼 수 있는 것으로 가정되었다. 이러한 개입 중 한 가지 유형은 글루코코티코이드 합성 억제제의 투여이며, 이는 부신선 기능부전(뇌하수체 종양 또는 2차 종양으로 인한 것, 둘 다 코티솔 세크레타고그 ACTH를 생성함)로 인하여 코티솔 농도가 높아진 것으로 보고된 증상인 쿠싱 증후군을 앓고 있는 환자에서 확인되었다. 쿠싱 증후군과 관련된 우울 증상은 코티솔 농도가 정상으로 회복되면 비교적 빨리 사라진다. 이러한 치료는 메티라폰, 케토코노졸, 또는 아미노글루테티마이드와 같은 코티솔 합성 억제제를 사용한 치료 또는 공격적 종양의 제거를 포함할 수 있다(Murphy, B.E.P., Steroids and Depression, J. Steroid Biochem & Mol. Biol. 38, 537-558, 1991). 유사하게, 비교적 최근의 임상 실험은 치료 내성인 심각한 비-쿠싱 우울증에서 우울 증상을 완화시키는 데 코티솔 합성 억제제가 사용될 수 있음을 입증하였다(Murphy, B.E.P., Neuroendocrine responses to inhibitors of steroid synthesis in patients with major depression resistant to antidepressant theraphy. Can. J. Psych. 43. 279-286, 1998; 미국 특허 제4,814,333호(Ravaris, C.L): Method for treatment of hypercortisolemic, depressed patients 역시 참조). 혈장 코티솔 농도를 낮추기 위해서 코티솔 합성 억제제를 사용하는 것의 단점은 이들의 높은 독성 및 다른 내생 제조 스테로이드(예컨대, 미네랄로코티코이드 및 성 스테로이드)의 합성에 비하여 코티솔 합성 억제에 대한 비교적 낮은 선택성과 부신 기능부전을 일으킬 위험이 함께 존재한다는 것이다. 또다른 심각한 단점은 이러한 코티솔 합성 억제제의 치료 효과의 개시가 전통적 항우울제를 사용할 경우 관찰되는 것만큼 길다는 것이다(예를 들어 수주일).

또다른 유형의 개입은 직접 글루코코티코이드 수용체(GR) 길항제를 사용하는 것이며, 이것은 합성 억제제와 비교하여 훨씬 더 특이적인 약리 효과를 나타내고 HPA 활성의 회복을 도울 수 있다. 비선택적 글루코코티코이드 수용체 길항제 RU 486(미페프리스톤; 17β-히드록시-11β-(4-디메틸아미노페닐)-17α-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온; Murphy, B.E.P. 등, J. Psychiat. Neurosc. 18, 209-213, 1993)의 항우울 활성을 연구하기 위해 소규모의 예비 임상 실험이 수행된 바 있다. 또한, 비교적 단기간(4일) 동안의 8∼12 mg/kg/일의 비교적 고용량의 미페프리스톤은 정신병적 주요 우울증과 관련된 정신병 치료에 효과가 있는 것으로 확인되었다(국제 특허 출원 WO 99/17779; Schatzberg 및 Belanoff). 보다 최근에는(Nemerott, C., Remeron Scientific Expert Meeting, Budapest, March 29-April 1, 2001), 이 연구의 IIB기 재개에서 반응자의 수 및 정신병 치료의 효능 둘 다 정신병 증상 등급(Brief Psychiatric Rating Scale)의 변화로 측정시 미페프리스톤의 1일 투여량을 증가시키면 증가하는 것으로 입증되었다(50 mg - 33% 변화; 600 mg - 40% 변화 및 1200 mg - 52% 변화).

이러한 데이터는 더 고용량의 글루코코티코이드 수용체 길항제가 더 큰 임상적 효능과 상관성이 있음을 암시한다.

선택적 글루코코티코이드 수용체 길항제는 미페프리스톤과 구조적으로 관련이 있으며, 이는 미네랄로코티코이드, 에스트로겐 및 안드로겐 수용체에 대한 뚜렷한 친화력이 없으며, 프로게스테론 수용체에 대한 친화력이 적고, 유럽 특허 763 541 B1(악조 노벨 엔.브이.)에 글루코코티코이드 의존성 질환 또는 증상, 예컨대 쿠싱 증후군, 당뇨병, 녹내장, 수면 장애, 우울증, 불안, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 지방과다증, 골다공증 및 마약사용 중지에 따른 허탈의 예방 및 치료에 잠재적 유용성이 있는 것으로 개시되어 있다.

특히 EP 763 541 B1에 개시되어 있는 화합물로서 Org 34517로 명명되는 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온의 항글루코코티코이드 활성은 Kloosterboer 등의 문헌[J. Steroid Biochem 31, 567-571, 1988]에 기재된 절차에 의해 측정된 바와 같이 용량과 관련이 있는 것으로 확인되었다: 경구 투여된 Org 34517이 미성숙의 덱사메타손 처리 웅성 래트의 체중, 부신, 흉선 및 비장에 미치는 효과(중량 증가)는 용량에 따라(10 mg/kg∼40 mg/kg) 증가하는 것으로 입증되었다.

Org 34517은 글루코코티코이드 수용체에 대한 시험관내 결합에서 미페프리스톤보다 덜 강력한 것(52%)으로 확인되었다. 생체내(래트) 항글루코코티코이드 효과를 입증하기 위한 한계치 용량 역시 미페프로스톤에 대한 것(5 mg/kg)보다 Org 34517에 대한 것(20 mg/kg)이 훨씬 더 높았다. 비교적 더 낮은 항글루코코티코이드 활성과 일치하여, Org 34517을 투여한 후 (건강한) 인간에서의 항글루코코티코이드 활성을 코티솔 증가 또는 덱사메타손 길항작용의 양을 기초로 평가하는 임상 실험에서는 Org 34517이 미페프리스톤에 비해 각각 10∼25% 및 17%의 효능을 갖는 것으로 드러났다.

이들 데이터는 글루코코티코이드 의존성 질환의 치료시 Org 34517의 1일 투여량에서 임상적으로 유용한 효과가 기대되어야 함을 암시하며, 그 효과는 보다 강력한 항글루코코티코이드 미페프리스톤에 대한 것보다 훨씬 더 큰 것이다.

임상 실험을 통해, 주요 우울 장애 환자는 300 mg을 초과하지 않는 Org 34517의 1일 투여량으로 치료하여야 한다는 놀라운 사실을 발견하였다. 이와 같이 비교적 저용량의 항글루코코티코이드 Org 34517은 1일 투여량 450 mg 이상의 Org 34517로 처리한 환자에서의 항우울 효과 개시와 비교하여 신속한 항우울 효과를 유도한다. Org 34517의 바람직한 1일 투여량 범위는 150∼300 mg이다.

이러한 저용량의 장점은 화합물의 잔류 항프로게스타젠 활성으로 인해 유발되며 여성의 정상 월경 주기에 영향을 줄 수 있는 잠재적 부작용이 최소한으로 유지된다는 것이다.

글루코코티코이드는 매우 중요한 호르몬으로서, (인간을 비롯한) 동물이 내부 및 외부 스트레스 요인에 대한 대처시에 이용하는 대처 메카니즘에 있어서 중요한 역할을 한다. Org 34517 및 RU 486과 같은 글루코코티코이드 수용체 길항제의 약학적 유효량은 내생 글루코코티코이드의 생리 작용을 차단함으로써 스트레스 요인이 유기체에 영향을 줄 때 위험을 유발할 수 있다. 따라서 본 발명의 저용량 치료법은 위험 유발에 대한 감수성의 최소한의 증가를 보장한다.

바람직한 구체예에서 본 발명은 주요 우울 장애를 앓고 있고 오후 코티솔 테스트로 측정시 혈장 코티솔 농도가 10 ㎍/dl를 초과하는 환자의 치료를 위해 300 mg을 초과하지 않는 Org 34517의 1일 투여량을 포함하는 약제에 관한 것이다. 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 조절 장애를 갖는 이와 같은 주요 우울 장애 환자는 Org 34517의 항우울 효과의 짧은 작용 개시를 나타낸다. 본 발명의 저용량 약제는 덱사메타손 비억제자, 즉 덱사메타손 억제 테스트에서 비억제(non-supression)를 나타내는 환자로서 분류되는 환자에서 항우울 효과의 작용 개시와 관련하여 특히 효과적이다.

Org 34517, 즉 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온은 유럽 특허 P 763 541 B1(악조 노벨 엔.브이.)에 개시된 바와 같이 제조할 수 있으며, 상기 특허의 내용은 본원에서 참고로 인용한다.

또다른 양태에서 본 발명은 주요 우울 장애의 치료를 위해 300 mg을 초과하지 않는 1일 투여량 단위의 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 제제 또는 조성물은 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온과 약학적으로 허용 가능한 보조제를 혼합물로 포함한다. "허용 가능한"이란 용어는 조성물의 기타 성분들과 화합성이며 그 수용자에게 유해하지 않음을 의미한다. 이 조성물은 표준 참고 문헌인 Gennaro A.R. 등의 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)]에 개시된 것과 같은 표준 기법에 따라 제조할 수 있다. 조성물은, 예를 들어 경구 투여, 설하 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 등에 적합한 조성물들을 포함하며, 이들은 모두 단위 투여 제형으로 존재한다.

바람직한 투여 경로인 경구 투여를 위해서는 활성 성분은 개별적 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분제, 과립제, 용제 및 현탁제로서 제공될 수 있다.

본 발명을 하기 실시예를 통해 설명한다.

실시예 1

Org 34517을 사용한 주요 우울증 환자의 치료

우울증 환자를 대상으로 Org 34517의 4주간의 이중 맹검 파록세틴 조절 실험을 수행하였다. 파록세틴은 주요 우울증에 유효한 항우울제로서 인정되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제이다. 재발성(296.3) 에피소드에 대하여 DSM-IV로 정의되는 바와 같은 주요 우울 장애(MDD)의 진단 기준을 충족시키는 1차 우울 장애를 나타내고, 기본값에서 HAMD-21(해밀턴 우울증 등급(Hamilton Rating Scale for Depression; Hamilton, M.의 문헌["A rating scale for depression", J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1960, 23, 56-62] 참고) 등급 상에서 총 점수가 22 이상으로 나타나는 심각도의 우울증을 보이는 환자들을 선택하였다. 환자는 기본값 전에 적어도 2주간 지속되는 우울증 에피소드를 나타내었다.

환자들을 3개 처리군 중 하나에 무작위로 할당하였다. I군 환자(Org 150 군: 환자 50명)에는 75 mg의 Org 34517을 함유하는 캡슐 2개와 1개의 위약(총 1일 투여량 150 mg)을 처음 2주간, 75 mg의 Org 34517을 함유하는 캡슐 2개와 150 mg의 Org 34517을 함유하는 캡슐 1개(총 1일 투여량 300 mg)를 다음 2주간 투여하였다. II군 환자(Org 450 군: 환자 46명)에는 150 mg의 Org 34517을 함유하는 캡슐 3개(총 1일 투여량 450 mg)를 처음 2주간 투여하고, Org 34517의 캡슐 4개(총 1일 투여량 600 mg)를 다음 2주간 투여하였다. III군 환자(파록세틴 군: 환자 44명)에는 10 mg의 파록세틴을 함유하는 캡슐 2개와 위약 캡슐 1개(총 1일 투여량 20 mg)를 처음 2주간 투여한 후, 10 mg 파록세틴 캡슐 2개와 20 mg 파록세틴 캡슐 1개(총 1일 투여량 40 mg)를 다음 2주간 투여하였다. 약제는 아침에 경구 투여하였다. 효능 측정은 21-아이템 HAMD 등급을 이용하여 4일, 7일, 10일, 14일, 21일, 28일 및 35일째 수행하였다.

오후 코티솔 혈장 농도(ACT = 오후 코티솔 테스트)는 Halbreich 등의 문헌[J. Clin. Endocrinol. Metab. 54(6), 1262, 1982)에 기재된 대로 측정하였다.

모든 환자들에 대한 결과는 도 1에 제시되어 있다. 이 데이터는 파록세틴과 비교하여 150 mg 처리군에 있어서 항우울 효과의 작용 개시가 더 빠르다는 것을 입증하며, 10일째 해밀턴 등급 상에서 약 2 포인트 차로 측정되었다.

처리 시작시에 오후 혈장 코티솔 농도가 10 ㎍/dl를 초과하는 환자에 대한 결과는 도 2에 도시되어 있다. 이 데이터 역시 파록세틴과 비교하여 150 mg 처리군에 있어서 항우울 효과의 작용 개시가 더 빠르다는 것을 입증하며, 10일째 해밀턴 등급 상에서 약 4 포인트 차로 측정되었다.

치료 시작시에 덱사메타손 비억제자로서 진단된 환자(덱사메타손 억제 테스트에서의 비억제)에 대한 결과는 도 3에 도시되어 있다. 이 데이터는 파록세틴 처리군과 비교하여 150 mg 처리군에 있어서 항우울 효과의 작용 개시에 현저한 차이가 있음을 입증하며, 10일째 해밀턴 등급 상에서 약 6 포인트 차로 측정되었다.

Claims

주요 우울 장애 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온의 용도.
제1항에 있어서, 약제는 300 mg을 초과하지 않는 1일 투여량으로 투여되는 것인 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 투여량은 150∼300 mg 범위인 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주요 우울 장애는 환자의 혈장 코티솔 농도가 10 ㎍/dl를 초과하는 것을 특징으로 하는 것인 용도.
제4항에 있어서, 환자의 혈장 코티솔 농도는 덱사메타손 억제 테스트에서 비억제(non-supression)를 나타내는 것인 용도.
300 mg을 초과하지 않는 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온의 1일 투여량 단위 및 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는, 주요 우울증 장애 치료용 약학 조성물.
제6항에 있어서, 1일 투여량 단위는 150∼300 mg 범위인 약학 조성물.
유효량의 글루코코티코스테로이드를 주요 우울 장애 환자에게 투여하여 주요 우울 장애 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (11β,17β)-11-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-17-히드록시-17-(1-프로피닐)에스트라-4,9-디엔-3-온을 300 mg을 초과하지 않는 1일 투여량으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 1일 투여량은 150∼300 mg인 방법.