CN1422620A - 治疗氮氧化物中毒的气雾剂及其用途和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗氮氧化物中毒的气雾剂及其用途和制备方法。为了提供一种氮氧化物中毒的急救药,本发明治疗氮氧化物中毒的气雾剂的原料包括:β2受体激动药、抗胆碱药、糖皮质激、粘膜保护剂。其可有效防治氮氧化物吸入性四氧化二氮及其有害产物中毒导致的喉头、气管、支气管、肺泡、淋巴管及血管等化学损伤,减轻或消除化学性肺炎引起的呼吸系统渗出增加、支气管痉挛、肺水肿、呼吸功能障碍等症状,还可用于治疗哮喘。
Description
技术领域：
本发明涉及一种治疗氮氧化物及其类似物吸入中毒的药物，尤其涉及一种治疗氮氧化物中毒的气雾剂及其用途，本发明还涉及该气雾剂的制备方法。
技术背景：
当今航天事业发展迅猛，我国正在力争跻身于世界先进行列，包括商业卫星在内的各种用途的人造地球卫星及航天器的研究和发射任务越来越繁重，推进剂的使用和作用环节将越来越复杂。目前使用的主要常规液体推进剂有偏二甲肼、无水肼、甲基肼和四氧化二氮为中等毒性物，可致人中毒和化学烧伤。推进剂易燃、易爆，还具有一定的腐蚀或溶胀作用。在航天器发射过程中，若推进剂发生泄漏，就可能引起重大事故、影响发射任务完成。由于推进剂起火、爆炸、污染等造成发射失败和人员中毒的重大事故，在国内外均有发生，损失巨大、教训惨重。据不完全统计，40多年来，国内外共发生重大火箭推进剂突发事故300多次，死亡260多人，中毒360多人，烧伤130多人，甚至造成航天发射失败。所以，从事推进剂毒理学研究、中毒救治、安全监测及环境保护是航天技术人员的重要任务。
作为推进剂的N2O4属于中等毒性物质，主要通过呼吸道吸入中毒，损伤呼吸道，引起肺水肿和化学性肺炎。由于氮氧化物在水中溶解较慢，可达下呼吸道，引起细支气管及肺泡上皮组织广泛性损伤，易并发细支气管闭塞症。长期吸入氮氧化物，使支气管和细支气管上皮纤毛脱落，粘液分泌减少，肺泡吞噬细胞吞噬能力降低，使机体对内源性或外源性病原体易感性增加，抵抗力降低，呼吸道慢性感染发病率明显增加而引起呼吸道慢性炎症等。还可使血管扩张，血压下降，中枢神经和心肌受损。N2O4通过各种途径进入体内，均可使机体的血红蛋白变成高铁血红蛋白。体内高铁血红蛋白含量达15％以上时，即出现紫绀。N2O4的分解产物NO2能导致色氨酸、酪氨酸等氨基酸降解，引起人丙种球蛋白等蛋白质损伤，同样可诱导脂类的氧化作用。目前，还没有治疗氮氧化物中毒的特效单一药物，也没有理想的组合型药物。
发明内容：
本发明的目的是在于解决上述问题而提供一种使用方便，适于急救的治疗氮氧化物中毒的气雾剂。
本发明的另一个目的是在于提供本发明治疗氮氧化物中毒的气雾剂的用途和制备方法。
为解决上述目的，本发明治疗氮氧化物中毒的气雾剂的原料包括：
β2受体激动药 抗胆碱药物
糖皮质激素 粘膜保护剂
所述的β2受体激动药可以是羟甲叔丁肾上腺素如舒喘灵、嗽必妥、沙丁胺醇；也可以是间羟叔丁肾上腺素如间羟舒喘灵、间羟嗽必妥等；其对β受体起兴奋作用，可使支气管粘膜血收缩、减轻粘膜水肿、改善气道阻塞。所述的抗胆碱药物亦称阿托品类药物，其可以是苯戊乙酸壬酯、盐酸苯环壬酯、奎宁、颠茄、托品、派啶石榴皮碱和其它杂环类抗胆碱药物以及乙酰胆碱类、毒碱类和氧化颤类等拟胆碱能药物；其具有较强的中枢抗胆碱作用。所述的糖皮质激素可以是丙酸倍氯米松(BPD)、布地奈德(BUD)、丙酸氟替卡松(FP)、安特新普米克和千粉吸入剂普米克都保、必酮喋等；是有效的局部抗氮剂，能阻止肥大细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞对气道的浸润和活化，抑制炎性介质的释放，对抗变态反应并使AHR降低，减少气管粘液腺分秘，缓解气道因炎症所致的阻塞，使降低的β2受体功能得到恢复，从而使气道的炎症减轻或消除。所述的粘膜保护剂的典型化表是维生素C。
作为优化，其是由包括下述重量配比的原料药制成的：
沙丁氨醇50-300 苯戊乙酸壬酯20-150
丙酸倍氯米松50-300 维生素C50-500
作为优化，其是由包括下述重量配比的原料药制成的：
沙丁氨醇100-200 苯戊乙酸壬酯50-100
丙酸倍氯米松100-200 维生素C100-300
作为优化，所述的原料药是微粉化的微粒。
作为优化，其是由油酸氟里昂溶液制成的悬浮液。
作为优化，所述的原料还包括：
茶碱类药物 抗过敏药
所述的茶碱类药物可以是氨茶碱、甘油茶碱(二羟丙茶碱、喘定)、胆茶碱；其除有支气管扩张作用外，尚有其它抗哮喘功能，可松驰支气管平滑肌，增进β受体激动药的疗效。所述的抗过敏药可以是色甘酸二钠、奈多米尔钠、酮替芬等；其具有稳定肥大细胞膜、抑制其释放炎性介质，起到抗过敏作用。
作为优化，所述的原料还包括：
肾上腺皮质激素 免疫制剂
所述的肾上腺皮质激素如二丙酸氯地米松；其与消炎、抑制变态反应，增强β受体激动药的作用有关。所述的免疫制剂可以是转移因子，胸腺肽，左旋咪唑。
本发明治疗氮氧化物中毒的气雾剂除用于治疗氮氧化物中毒外，还可用于治疗哮喘。
本发明治疗氮氧化物中毒的气雾剂的制备方法，其依次包括悬浮液制备、悬浮液罐装、封口和充气步骤；所述的悬浮液制备步骤是称取适量氟里昂，加入处方量油酸，搅拌使之成均相溶液，在搅拌下加入微粉化的药物原料。
作为优化，所述的悬浮液罐装、封口和充气步骤是：在搅拌状态下，经循环泵将混悬液通过灌装机，分别定量加入至耐压铝罐中，加上定量阀门，置封口、充气装置下，将铝罐封口，并将氟里昂充入已封口的耐压铝罐中，再装入自吸式气雾剂装置中。
本发明药在耐压容器中为白色悬浮液。
处方依据是：基于氮氧化物中毒分子机理研究。
适应症：用于氮氧化物及其有害产物吸入性中毒的现场急救与防治(自救)；用于火箭推进剂四氯化二氮及其有害产物吸入中毒导致的喉头、气管、支气管、肺泡、淋巴管及血管等化学损伤的中毒现场急救，也适用于哮喘、支气管炎以及化学性肺炎导致的呼吸系统渗出增加、支气管痉挛、肺小肿和呼吸功能障碍患者；本发明药还适用于治疗呕吐、头晕、胸闷和哮喘。
用法用量：喷雾吸入。当氮氧化物被吸入后，无论有无自觉症状，立即喷2次，严重者喷3-4次，小儿酌减。
用于呕吐、头晕、胸闷：较轻的喷入1次，1小时后还可再喷入1次。如24岁女大学生，在做氮氧化物动物实验时自己中毒，用药后10-20分钟好转。
用于哮喘：适应年龄18-81岁男女。重度2-3口，一个疗程1个月；中度1-2口，一日2-3次，半个月为一疗程；轻度1口，1周以内基本治痊愈。
注意事项：1、心功能不全、高血压及甲状腺机能亢进患者慎用。2、不宜与β2受体阻滞剂同时使用。3、未经医生许可，不宜过量使用。4、避免霜冻，禁受高热、撞击和在药罐上戳刺。贮存：遮光、密闭、在干燥阴凉处保存。
其药理作用是：
1、迅速破坏四氧化二氮及其有害产物；终止四氧化二氮及其有害产物对呼吸系统的直接损害。
2、增强机体对四氧化二氮及其有害产物的应激能力。
3、促进胶原蛋白合成，降低毛细血管脆性和通透性，减少渗出。抑制炎症细胞向炎症部位移动，阻止炎症介质发生反应，消除支气管粘膜肿胀，解除支气管痉挛。
4、选择性兴奋支气管平滑肌β2受体，扩张支气管，改善呼吸功能。
5、选择性作用支气管平滑肌M胆碱受体，松弛支气管平滑肌，扩张支气管，抑制腺体分泌。
经药效试验证明：其可有效防治氮氧化物吸入性四氧化二氮及其有害产物中毒导致的喉头、气管、支气管、肺泡、淋巴管及血管等化学损伤，减轻或消除化学性肺炎引起的呼吸系统渗出增加、支气管痉挛、肺水肿、呼吸功能障碍等症状。
动物试验结果如下：
供试动物：昆明小白鼠。体重18-22克；性别雌雄各半；每组动物数10只。
测得小鼠对N2O4吸入10分钟的LC50值为3.30mg/l，而经340mg/l气雾剂急救5分钟的LC50值为4.09mg/l，经统计学处理该二个LC50值有显著性差异，0.01＜P＜0.05，详见结果如下(表1、2)：
表1 小鼠对N2O4吸入10分钟的LC50值
浓度 动物数 死亡数 死亡率 LC50值及95％可信服
(mg/l) (只) (只) ％ (mg/l)
5.04 10 10 100
4.32 10 9 90
3.60 10 8 80 3.30(2.93--3.73)
3.24 10 4 40
2.88 10 2 20
表2小鼠对N2O4吸入10分钟并用气雾剂救治后的LC50值
浓度 动物数 死亡数 死亡率 LC50值及95％可信服
(mg/l) (只) (只) ％ (mg/l)
5.04 10 9 90
4.32 10 4 40
3.60 10 4 40 4.09(3.52--4.76)
3.24 10 2 20
2.88 10 0 0
气雾剂急组和未急求组肺脏器系数的比较
用浓度为2.88mg/l的N2O4对小鼠吸入中毒10分钟，24小时后测定气雾剂急救组和未急救组小鼠的肺重量及其脏器系数，测得急救组的肺脏器系数平均为1.15+0.44，而未急救组的肺脏器系数平均为1.84+0.59，经显著差异(0.01＜P＜0.05)，肺的重量增加是由于肺泡中充满了渗出液，因此肺脏器系数的不同，说明它们的肺水肿严重程度有差异，即未急救组的肺水肿比急救组更为严重，见表3。
表3 气雾剂急救组和未急救组肺脏器系数和体积系数的比较
小鼠体重 肺重 肺体积 肺脏器系数 肺体积系数
(g) (g) (ml) (g/100g体重) (ml/100g体重)
19.2 0.4 0.4 2.08 2.08
18.0 0.4 0.4 2.22 2.22
气雾剂急救组和未急救组肺体积系数的比较：
用浓度为2.88mg/l的N2O4对小鼠吸入中毒10分钟，24小时后用排水法测定急救组和未急救组小鼠的肺体积及肺体积系数，测得未急救组的肺体积系数平均为2.59+0.65，而急救组的肺体积系数平均为2.02+0.21，经显著性检验，两者有显著差异(0.01＜P＜0.05)，肺体积的增加，一方面是由于肺水肿，另一方面是由于肺气肿造成。
急救组和未急救组的肺组织病理损伤比较：
解剖所有中毒动物发现，肺的左上方病变比其他部位更为严重，为了便于比较，本实验所有切片都取肺的左上方同一部位。结果表明，不同浓度的N2O4对肺损伤的程度也不同，当N2O4浓度为4.32mg/l时，肺的切面有大量泡沫样渗出液，显微镜下观察，肺的损伤主要是出血性肺水肿，肺泡结构损坏，肺泡内充满大量红细胞、白细胞和渗出液。当N2O4浓度为2.16mg/l时，肺间质增厚，肺泡壁充血、出血，肺泡内和细支气管内有较多的渗出液和分泌物，当N2O4浓度为0.72mg/l时，肺泡内有少量渗出液，肺泡壁充血，出血，细支气管内有一定量的分泌物。在相同浓度的N2O4中毒后，用气雾剂治疗的动物，其肺组织的损伤程度与未治疗组相比，无论从肺水肿所涉及的面或肺泡内渗出液的量、细支气管内的分泌物的量，均比未治疗组少。如用2.16mg/lN2O4对小鼠吸入中毒10分钟再用气雾剂救治5分钟，其肺泡内和细支气管内的渗出液比未治疗组明显少，肺泡壁有充血、出血，部分肺泡内有渗出液和气肿，细支气管护张。在低浓度时(0.72mg/l)，肺泡壁有充血、出血，细支气管内有少量分泌物，细支气管周围部分肺泡有少量渗出液，而大部分肺泡基本正常。
具体实施方式：
本发明治疗氮氧化物中毒的气雾剂是由包括下述重量配比的原料药(重量单位g)：
配方1：沙丁氨醇100 苯戊乙酸壬酯50
丙酸倍氯米松100 维生素C100
配方2：沙丁氨醇50 苯戊乙酸壬酯20
丙酸倍氯米松50 维生素C50
配方3：沙丁氨醇300 苯戊乙酸壬酯150
丙酸倍氯米松300 维生素C500
配方4：沙丁氨醇200 苯戊乙酸壬酯100
丙酸倍氯米松200 维生素C300
配方5：沙丁氨醇100 苯戊乙酸壬酯50
丙酸倍氯米松100 维生素C100
氨茶碱60 酮替芬30
配方6：沙丁氨醇100 苯戊乙酸壬酯50
丙酸倍氯米松100 维生素C100
氨茶碱60 酮替芬30
二丙酸氯地米松30 胸腺肽20
本发明治疗氮氧化物中毒的气雾剂的制备方法是：
1、将原料药物经气流粉碎机分别进行微粉化处理，控制粉碎粒子直径在2～5微米，气流动力装置的工作压力为10～12公斤/平方厘米。
2、称取适量氟里昂11，加入处方量油酸，搅拌使成均相溶液，在搅拌状态下分别加入经微粉化的药物，制成药物混悬液。
3、在搅拌状态下，经循环泵将混悬液通过灌装机，分别定量加入至耐压铝罐中，加上定量阀门，置封口、充气装置下，将铝罐封口，并将氟里昂11充入已封口的耐压铝罐中，再装入自吸式气雾剂装置中。装盒时，将检验合格的产品贴上标签，装入喷雾壳试喷三次，确认阀门操作性能良好，即装盒备用。
Claims (10)
1、一种治疗氮氧化物中毒的气雾剂，其特征在于其原料包括：
β2受体激动药 抗胆碱药物
糖皮质激素 粘膜保护剂
2、根据权利要求1所述的治疗氮氧化物中毒的气雾剂，其特征在于由包括下述重量配比的原料制成的：
沙丁氨醇50-300 苯戊乙酸壬酯20-150
丙酸倍氯米松50-300 维生素C50-500
3、根据权利要求2所述的治疗氮氧化物中毒的气雾剂，其特征在于是由包括下述重量配比的原料制成的：
沙丁氨醇100-200 苯戊乙酸壬酯50-100
丙酸倍氯米松100-200 维生素C100-300
4、根据权利要求2或3所述的治疗氮氧化物中毒的气雾剂，其特征在于所述的原料是微粉化的微粒。
5、根据权利要求4所述的治疗氮氧化物中毒的气雾剂，其特征在于是由油酸氟里昂溶液制成的悬浮液。
6、根据权利要求1或2所述的治疗氮氧化物中毒的气雾剂，其特征在于所述的原料还包括：
茶碱类药物 抗过敏药
7、根据权利要求6所述的治疗氮氧化物中毒的气雾剂，其特征在于所述的原料还包括：
肾上腺皮质激素 免疫制剂
8、权利要求1所述的治疗氮氧化物中毒的气雾剂的用途，其特征在于其除用于治疗氮氧化物中毒外，还可用于治疗哮喘。
9、根据权利要求1所述的治疗氮氧化物中毒的气雾剂的制备方法，其特征在于依次包括悬浮液制备、悬浮液罐装、封口和充气步骤；所述的悬浮液制备步骤是称取适量氟里昂，加入处方量油酸，搅拌使之成均相溶液，在搅拌下加入微粉化的药物原料。液，在搅拌下加入微粉化的药物原料。
10、根据权利要求9所述的治疗氮氧化物中毒的气雾剂的制备方法，其特征在于所述的悬浮液罐装、封口和充气步骤是：在搅拌状态下，经循环泵将混悬液通过灌装机，分别定量加入至耐压铝罐中，加上定量阀门，置封口、充气装置下，将铝罐封口，并将氟里昂充入已封口的耐压铝罐中，再装入自吸式气雾剂装置中。
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|---|---|---|---|
| CN 01140242 CN1422620A (zh) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | 治疗氮氧化物中毒的气雾剂及其用途和制备方法 |
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| CN 01140242 CN1422620A (zh) | 2001-12-07 | 2001-12-07 | 治疗氮氧化物中毒的气雾剂及其用途和制备方法 |
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| CN (1) | CN1422620A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100569235C (zh) * | 2004-02-06 | 2009-12-16 | Meda制药有限及两合公司 | 用于哮喘和copd长期治疗的抗胆碱能药和糖皮质激素的组合 |
-
2001
- 2001-12-07 CN CN 01140242 patent/CN1422620A/zh active Pending
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| CN100569235C (zh) * | 2004-02-06 | 2009-12-16 | Meda制药有限及两合公司 | 用于哮喘和copd长期治疗的抗胆碱能药和糖皮质激素的组合 |
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