CN1179729C - 以草药为主要成分的稳定的抗癌组合物及其制造方法 - Google Patents

Abstract

一种抗癌组合物是以白头翁根和/或榆树皮为主要成分，并用在药物学上通常使用的制剂方法制成冷冻干燥物制得。该冷冻干燥物是在切细或粉末化的白头翁(韩国、粉红色、中国、蒙古或西洋白头翁)和/或榆树皮中根据需要添加从人参和甘草中所选择的一种以上辅助成分在60℃以下温度用溶剂进行萃取后过滤并冷冻干燥的冷冻干燥物中添加助剂或过滤所萃取的萃取液并添加助剂后冷冻干燥所得的。这种抗癌组合物是一种即使保存数年也是安全药的而且完全不降低的稳定的药物组合物。

Description

以草药为主要成分的稳定的抗癌组合物及其制造方法

本发明涉及一种把草药作为主要成分的稳定的抗癌组合物及其方法。

本发明者们曾获得过专利号为72982号涉及一种具有把草药作为主要成分的新抗癌作用的药物学制剂其及制造方法的专利。

按该发明，提供了一种把白头翁根[pulsatillae Radlix：韩国白头翁(pulsatilla Koreane)，日本白头翁(pulsatilla)，粉红色白色翁(P.danurica)，西洋白头翁(P.S)，中国白头翁，蒙古白头翁]和/或铁线莲(Clematis Chinesis Osbeclo)为主剂，在其中添加从榆树皮(UlmaceaeCortex)、杏仁(Armeniacae Semen)，人参(Ginseng Radix)及甘草(Glycyrrhizae Radix)中所选择的辅助成分所制造的医药组合物及其制造方法。

白头翁遍及世界各地，其根在中药中作为消炎、收敛剂以及止血药，并被用于治疗痢疾。其白头翁素可溶解在水、醇、氯仿或氯乙烯中。

铁线莲在其根中含有白头翁素、白头翁脑、皂草苷等，在中药中用作痛风、利尿以及通径药。

榆树皮含有粘蛋白和单宁是人们所知道的，而对其它成分尚不清楚，在中药中用作润泽剂及胶粘剂。

人参自古以来被认为是贵重药材，用于壮力、急性胃炎、各种出血性疾病，最近也有报导人参具有除癌的效果。已经知道人参中含有人参生物碱、人参皂草苷、精油等，但是还有很多尚不清楚的成分。

甘草中含有甘草甜、甘草根亭、甘草酊(licoricidin)、甘草糖苷等，常被用于镇咳、去痰、发评、胃炎等。

本发明人的上述专利是涉及一种把白头翁和/或铁线莲的根作为主剂，在其中添加由榆树皮、杏仁、人参及甘草中所选择的一种以上的草药的粉末或提取物的抗癌效果非常优良的草药组合物。在该专利中，干燥各草药后直接进行微粉化，或者在水、低级醇、氯仿、氯乙烯以及能溶解其它有效成分的溶剂中，在0℃到所用的溶剂的沸腾温度间30分钟到24小时萃取后，使用挥发溶剂的提取物或将该提取物或将该提取物溶解在水、醇或这些混合溶剂中使用。对这些有效成分的萃取可分别萃取各草药或也可使二种以上草药合在一起萃取成提取物，将这样粉末化的提取物，使用作为赋形剂的乳糖、各种淀粉、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇；磷酸钙、铝硅酸盐、硫酸钙、碳酸钙等无机盐；作为结合剂的蔗糖、葡萄糖、淀粉、明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、乙基纤维素、褐藻酸钠、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可溶性纤维素；作为崩解剂的淀粉、羧甲基纤维素、甲基纤维素、结晶纤维素；作为润滑剂的硬脂酸镁、硬脂酯钙；作为保湿剂的甘油、丙二醇、山梨糖醇；作为防腐剂的苯甲酸钠、甲基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯、氯化苄烷铵等阳离子表面活性剂、氯丁醇、脱氢乙酸钠；作为助溶剂的水溶性醇类以及其衍生物、各种表面活性剂；作为抗氧化剂的亚硫酸钠、焦硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、鵰白粉、抗坏血酸；作为等渗剂的氯化钠、葡萄糖；作为无痛化剂的苯甲醇、氯丁醇；作为软膏基剂的凡士林、液体石蜡、各种植物油、蜡、羊毛脂等，制成普通的制剂使用。

但是，经本发明人长期研究发现，上述的制剂是非常不稳定的制剂，通常若不在3-6个月内使用；则不能充分地发挥其药效。

因此，本发明的目的是提供一种药物学组合物和该组合物的制造方法，该药物学组合物是把白头翁根、榆树皮或白头翁根和榆树皮的冷冻干燥粉作为主剂，在该主剂中添加从甘草、人参等所选择的一种以上辅助草药的冷冻干燥粉末与特别是在专利72982号中所使用的常用的助剂制造的草药组合物，该草药组合物即使被保管数年也稳定并表其药效全然不降低。

本发明人发现只有在60℃以下用溶剂萃取各种草药，并使这样所萃取的溶液立即冷冻干燥，才能使药效不降低并长期保存，进而完成了本发明。

作为在本发明所使用的主剂草药，使用干燥草药白头翁根0-100重量份及榆树皮0-100重量份，作为辅助成为可使用的人参0-70重量份以及甘草0-70重量份。这时，理想的总草药成分中白头翁根、榆树皮、或者白头翁和榆树皮的总计为30重量％以上。

在作为注射剂使用时，在冷冻干燥草药的浸出液前，按常用量添加作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲基丙酯等，作为等渗剂的氯化钠、作为无痛化剂的苯甲醇等后进行冷冻干燥是理想的。

在作为除注射剂以外的胶囊、片剂或软膏剂使用时，萃取草药后用在专利第72982号中所使用的通常的制剂方法制成冷冻干燥了萃取液的冷冻干燥粉末。

作为在本发明所使用的萃取用溶剂使用水、低级醇、丙酮、硝酸乙酯、己烷或者这些的混合溶剂是理想的。

将在60℃以下温度萃取并冷冻干燥得到的干燥粉末装入小瓶，在使用时，加入注射用蒸馏水，或者到填充到胶囊中、或者制成片剂、或者制成软膏剂使用。

本发明的组合物，按换算草药的冷冻干燥粉末成分，可每日100mg-5g分成7日一次-1日1次至3次进行给药。该给药量依患者的性别、年龄、疾病程度可进行增减。

下面通过实施例及实验例对本发明进行更详细的说明。

比较例1

将在精制水90ml中粉末化的白头翁根6.26g在约60℃加热并搅拌约60分钟。把用3500rpm的离心分离器离心分离约30分钟得到分离液约50ml在60℃以下的低温无菌箱内过滤后，以无菌状态加入氯化钠等成分渗液后，再进一步用细菌过滤器过滤后以无菌状态分别填充到3ml安瓿瓶中每瓶2.5ml并密封制造注射剂。

比较例2

将在精制水90ml中粉末化的白头翁根4g、干燥榆树皮2g、干燥人参以2g以及干燥甘草1g在约80℃只补充蒸发挥的水搅拌60分钟。冷却混合物到室温，用3500rpm的离心器离心分离约30分钟得到萃取液46ml。向其中加入适当量氯化钠调节成等渗液后在低温无菌箱内进行一般过滤后再用无菌过滤器进行过滤，之后以无菌状态填充到2ml的安瓿瓶中并保存在冰箱中。

比较例3

将粉末的白头翁根62.6g，人参31.3g、甘草10g加入到精制水900ml中，只补充蒸发水的量在约60℃进行60分钟的萃取。过滤萃取液40ml后进行浓缩得到提取物约26.4g。

实施例1

在精制水100ml中加入白头翁根干燥粉末6g并在60℃以下的温度上补充蒸发量的精制水搅拌60分钟进行萃取。用5000rpm离心分器分离萃取液后，加入作为等渗剂的氯化钠900mg以及防腐剂对羟基苯甲酸甲酯160mg，之后在无菌室用细菌过滤器过滤后分装到5ml容量的小瓶20个内并迅速地在-40℃以下冷冻干燥后密封制造粉末注射剂。

实施例2

在蒸馏水100ml中加入粉末化白头翁根6g、榆树皮4g、甘草0.9g，并只补充蒸发量的精制水在60℃以下温度搅拌约60分钟进行萃取。用5000rpm离心分离器分离液后，加入作为等渗剂的氯化钠900mg以及防腐剂对羟基苯甲酸甲酸160mg，之后在无菌室用细菌过滤器进行过滤，分装到5ml的小瓶20个，迅速地在-40℃以下进行冷冻干燥后并密封制造粉末注射剂。

实施例3

在蒸馏水100ml中加入粉末化的白头翁根6g，人参3g以及甘草0.9g，只补充蒸发量的蒸馏水，在60℃以下温度搅拌约60分钟进行萃取。用5000rpm离心机分离浸出液后，添加作为等渗剂的氯化钠900mg、防腐剂对羟基苯甲酸丙酯120mg及无痛化的无痛化剂苯甲醇500mg，在无菌室用细菌过滤器过滤后，分装到5ml容量的小瓶20个内，迅速地在-40℃以下冷冻干燥后密封制造粉末注射剂。

实施例4

在精制水1000ml中加入粉末化的白头翁根60g、榆树皮40g以及甘草9g，只补充蒸发的蒸馏水量在60℃以下的温度萃取约60分钟。用5000rpm离心分离器分离萃取液后，在-40℃以下迅速地进行冷冻干燥，得到38.150mg(约38g)的冷冻干燥粉末。

实施例5

在50％(V/V)的乙醇1000ml中加入粉末化的白头翁根60g、榆树皮60g以及甘草9g，只补充蒸发量的乙醇水溶液，在约50-60℃萃取约60分钟。用5000rpm的离心分离器分离萃取液后，在-40℃以下冷冻干燥得到冷冻干燥粉末45.150mg(约45g)。

实施例6

在50％(V/V)的丙酮水溶液中加入粉末化的白头翁根60g、人参30g以及甘草9g，只补充蒸发量的丙酮水溶液，在约50-60℃萃取约60分钟。用5000rpm离心分离器分离萃取液后，在-40℃以下冷冻干燥得到冷冻干燥粉末34.650mg(约35g)。

实施例7

在70％J(V/V)的乙醇中加入粉末化的白头翁根6g、榆树皮4g、a级甘草0.9g，只补充蒸发量70％(V/V)的乙醇，同时在60℃以下的温度下搅拌约60分钟萃取。用5000rpm的离心分离器分离萃取液后，加入作为等渗剂约氯化钠900mg及防腐剂对羟基苯甲酸甲酯160mg，此后在无菌室用无菌过滤，然后分装到5ml的小瓶20个，迅速地在-40℃以下进行冷冻干燥后并密封制造粉末注射剂。

实施例8

在50％(V/V)的乙醇100ml中加入粉末化的榆树皮100g，只补充蒸发量的50％(V/V)乙醇在60℃以下搅拌约60分钟进行萃取。用5000rpm离心分离器分离萃取液后，加入作用等渗剂的氯化钠900mg、防腐剂对羟基苯甲酸甲酯160mg和无痛化剂苯甲醇200mg后，在无菌室用细菌过滤器使之过滤，分装到5ml容量的小瓶20个内，在-40℃以下迅速冷冻干燥后密封，制造粉末注射剂。

实施例9

在己烷100ml中加入粉末化白头翁根60g、榆树皮60g、以及甘草9g，只补充蒸发量的己烷在60℃以下的温度搅拌约90分钟进行萃取。用5000rpm离心分离萃取液后在-40℃以下冷冻干燥得到冷冻干燥的粉末45g。

实施例10

按下述处方，用通常的片剂制法打片用铝箔包装。

处方：在实施例4所得的冷冻干燥的提取物：150mg，

结晶性纤维素：50mg，

乳糖：        50mg，

硬酯酸镁：    3mg。

实施例11

按下述处方用通常的胶囊剂的制法，填充到明胶胶囊中并用铝箔包装。

处方：在实施例6所得冷冻干燥的提取物：150mg，

乳糖：    30mg，

玉米淀粉：30mg，

滑石：    5mg

硬脂酸镁：3mg

实施例12

用实施例5所得的冷冻干燥的提取物1000mg及通常的软膏基质适量，并按通常的软膏剂的处方方法制造软膏10g，填充到铝管内并密封，制造软膏剂。

实验例1

(急性毒性实验)

在用体重234-276g的小鼠8只进行的急性毒性实验中，实施例1的冷冻干燥粉末的LD50的值为800mg/kg。

实验例2

(效能实验)

对体重约为25g的30只小鼠，分别皮下注射肉瘤180细胞悬浊液0.1ml(1×106coll)，在发生癌变6日后，分别对10只按1日1次用实施例1所制粉末注射剂加注射用蒸馏水5ml使之溶解的注射剂0.15ml进行皮下注射，而对照组10只只皮下注射每日0.15ml生理食盐水。用实施例1所制的注射剂及用比较例1所制的注射剂治疗的各治疗组10只中9只在15日的注射后全部治愈，而一只在发生癌后16日死亡。而对照组的10只小鼠在从发生癌10日后开始死亡，到15日全部死亡。

实验例3

(效能实验)

对体重约25g的小鼠30只分别皮下注射内瘤180细胞悬浊液0.1ml(1×106coll)，6日后发生癌变，对10只用在实施例1所制粉末注射剂中加入注射用蒸馏水5ml使之溶解在注射剂每只0.15ml皮下注射(第1组)，对10只皮下注射每只0.15ml(第2组)，对10只分别每只皮下注射0.15ml10日生理食盐水(第3组)。在第1组，10只中有9只经15日注射全部治愈，而1小只鼠，发癌病后17日死亡，在第2组注射15日后3只完全治愈，在第12日死亡一只，在15日死亡3只，在17日死亡3只。而第3组的10只小鼠从发生癌10日开始到15日全部死亡。

实验例4

(效能实验)

对体重约25g的小鼠48只皮下注射肉瘤180细胞悬浊液0.1ml(1×106cell)，在发生癌9日(癌末期)7只1日1次每次0.15ml给药实施例3的注射液(第1组)，7只1日2次每次0.15ml分别皮下注射实施例3的注射剂(第2组)，7只1日2次每次0.15ml给药比较例1的注射剂(第3组)，7只1日2次每次0.15ml给药比较例1的注射剂(第4组)，7只1日1次每次0.15ml给药将比较例1的注射剂在冰箱中保存3个月的注射剂(第5组)，7只1日1次每次0.15ml给药将比较例1的注射剂在冰箱中保存6个月的注射剂(第6组)，另外6只作为对照组(第7组)。

在第1组及第3组，在癌症发生后15日后各有一只、17日后各有一只，18日后各有一只以及20日后各有一只死亡，而3只在注射20日后(发生癌29日)治愈。

在第2组及第4组的发生癌16日分别各一只、18日后各一只、19日后各一只以及21日后各一只死亡，分别有3只在注射19日后(发生癌28日)完全治愈。

在第5组在发生癌15日后一只、17日后一只、18日后一只、19日后一只、21日后一只死亡，而2只在注射21日后完全治愈。

在第6组在发生癌15日后一只、16日后一只、18日后一只、19日后一只、20日后2只分别死亡，而只有一只注射20日后完全治愈。

在第7组于发生癌15日后全部死亡。

实验例5

(将实施例1的注射剂溶解在注射用蒸馏水中并用于对人体(自愿者)的给药实验)

患者：金明元(36)(大邱市东区新基洞牡丹2洞501号)；

病名：进行性甲状腺癌；

诊断：1992年5月7日(大邱岭南大学医院)；

给药期间：1992年5月17日-1992年10月20日

每日一次每次12ml连续4日静脉注射给药与在外部的肿瘤内每日2次，每次10ml直接注射，肿瘤直接注射1疗程15次(8日)注射后休息25日再与静脉注射相同的方法进行直接注射后，肿瘤完全消失治疗结束。治疗5年后经岭南大学医院和忠南大学医院确认全愈。

实验例6

(用在实施例2的注射剂中溶解注射用蒸馏水的注射剂进行人体(自源者)给药实验)

患者：金哲基(当时50岁)(汉城市良川区新井洞夭洞公寓1223栋404号)；

病名：进行性肺癌，因术后残余癌变，体重减小和咳嗽、血痰，呼吸困难；

诊断：1989年5月18日延世医大原州基督医院；

给药期间：1989年9月3日-1990年3月5日。

1日1次，每次10ml连续4日静脉注射给药后休息3周。4日间静脉内注射给药增量，7个月内反复给药，全部的症状和癌数值正常完成治疗。治疗6年后经延世医大和忠南医大确认全愈。

实验例7

(用注射用蒸馏水溶解在实施例2的注射剂并用于人体给药实验)

患者：徐相奉(当时35岁)庆南巨济郡长牧面示方里756；

病名：进行性直肠癌，在部分手术后残留癌，不能恢复逐渐减少体重，剧疼；

诊断：1991年7月19日，釜山高新医疗院。

给药期间：1991年11月19日-1992年5月12日。

1日1次每次12ml连续4日静脉内注射给药后休息3周。4日后静脉注射增加给药量，7个月反复给药，残留癌症完全消失，完成治疗。治疗5年后经釜山的高新医疗院和忠南医大确认全愈。

实验例8

(用注射用蒸馏水溶解在实施例3的注射剂后进行人体(自愿者)给药实验)

患者：朴周相(当时45岁)，釜山市今井区釜谷1洞387-315/2。

病名：进行性胃癌，腹胀，消化不良，体重减少。

诊断：1989年12月29日釜山高新医疗院。

投药期间：1990年3月1日-1990年9月29日

1日1次，每次12ml，连续4日静脉内注射，同时，每1次173mg、1日4次内服，7个月内服不休息，连续服用，而注射休息4周。在4日内注射，在7个月内反复给药，在全部症状的治疗和组织检查中正常完成治疗，治疗6年后经釜山医疗院确认全愈。

实验例9

(用注射用蒸馏水溶解实施例5的注射剂后进行人体(自愿者)给药实验)

患者：李福道(当时65岁)，庆北阳山郡华谷面草小里322-81；

病名：进行性肝癌，经部分手术后残留癌，消化不良，体重减少；

诊断：1994年4月8日，釜山高新医疗院；

给药期间：1994年5月31日-1994年12月30日。

1日1次每次9ml连续4日静脉注射和在肝脏的残留肿瘤内直接注射1日1次每次4ml3日静脉注射，给药休息3周，同时进行反复给药3次后从第4次只静脉注射，在7个月反复给药完成治疗。治疗3年后经釜山高新医疗院和忠南医大确认全愈。

稳定性实验例1

由本发明的实施例等制造的冷冻干燥的粉末注射剂保存2年后分别加注射用蒸馏水使之溶解，其结果完全无沉淀物，成黄褐色的透明液。

稳定性实验例2

将在比较例2所制造的注射剂在冰箱中保存1个月、2个月、3个月。其结果，从1个月开始生成沉淀物，在贮藏了3个月后变成混浊的溶液，作为注射使用变得困难。

在以上的实验中所确认的在如以往的方法中处理的抗癌草药组合物对水分是极其敏感的，可以确认尽管在冰箱中保存，也变质不能长期贮藏，由于药效降低，所以不能作为药物使用。而按本发明的方法，通过将各草药的萃取温度为60℃以下并在萃取后立即冷冻干燥，即使长期保存，没有药效变化，也无性状的变化，可以安全地使用。

Claims (8)

1.一种含有白头翁根萃取物和/或榆树皮萃取物作为活性成分的抗癌剂组合物，其制备是通过在60℃以下温度用溶剂萃取切细或粉末化的0-100重量％白头翁根及0-100重量％榆树皮，条件是所述白头翁根和榆树皮不同时为0，过滤并冷冻干燥所述萃取物。

2.一种抗癌剂组合物，其含有总计超过30重量％的白头翁根萃取物和/或榆树皮萃取物作为活性成分，和低于70重量％的人参萃取物和/或甘草作为辅助成分，其制备是通过在60℃以下温度用溶剂萃取切细或粉末化的0-100重量％白头翁根及0-100重量％榆树皮和切细或粉末化的0-70重量％人参及0-70重量％甘草，条件是所述白头翁根和榆树皮不同时为0以及人参和甘草不同时为0，过滤并冷冻干燥所述萃取物。

3.根据权利要求1或2所述的抗癌剂组合物，作为萃取溶剂使用从水、醇、丙酮、硝酸乙酯或己烷中所选择的单独溶剂或混合溶剂，并且制成散剂、颗粒剂，片剂、胶囊剂、粉末注射剂或软膏剂等作为在药物学上通常使用的制剂。

4.根据权利要求1或2所述的抗癌剂组合物，其含有一种或多种选自稀释剂、崩解剂、防腐剂、等渗剂、润滑剂的助剂。

5.一种含有白头翁根萃取物和/或榆树皮萃取物作为活性成分的抗癌剂的制造方法，包括通过在60℃以下温度用溶剂萃取切细或粉末化的0-100重量％白头翁根及0-100重量％榆树皮，条件是所述白头翁根和榆树皮不同时为0，过滤并冷冻干燥所述萃取物。

6.一种抗癌剂的制造方法，所述制剂含有总计超过30重量％的白头翁根萃取物和/或榆树皮萃取物作为活性成分，和低于70重量％的人参萃取物和/或甘草作为辅助成分，包括通过在60℃以下温度用溶剂萃取切细或粉末化的0-100重量％白头翁根及0-100重量％榆树皮和切细或粉末化的0-70重量％人参及0-70重量％甘草，条件是所述白头翁根和榆树皮不同时为0以及人参和甘草不同时为0，过滤并冷冻干燥所述萃取物。

7.根据权利要求5或6所述的抗癌剂的制造方法，作为萃取溶剂使用从水、醇、丙酮、硝酸乙酯所选择的一种溶剂或混合溶剂，制成散剂、颗粒剂，片剂、胶囊剂、粉末注射剂或软膏剂等作为在药物学上通常使用的制剂。

8.根据权利要求5或6所述的抗癌剂制造方法，其中所述抗癌剂含有一种或多种选自稀释剂、崩解剂、防腐剂、等渗剂、润滑剂的助剂。