JP2007536362A - 小児喘息の治療 - Google Patents
小児喘息の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007536362A JP2007536362A JP2007512333A JP2007512333A JP2007536362A JP 2007536362 A JP2007536362 A JP 2007536362A JP 2007512333 A JP2007512333 A JP 2007512333A JP 2007512333 A JP2007512333 A JP 2007512333A JP 2007536362 A JP2007536362 A JP 2007536362A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- use according
- glycopyrrolate
- microparticles
- medicament
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
グリコピロレート又はその類似体は小児喘息の治療のために有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は小児喘息の治療に関する。
グリコピロレートは、有効な抗ムスカリン様作用薬として長年知られている。それは、いくつかの適応症において用いられ、多くの異なる経路により送達されてきた。現在では、それは、麻酔の間の分泌を減少させるために準備された注射剤として用いられ、そして胃潰瘍を治療するための経口製品としても用いられる。気道疾患におけるその使用の初めての記載の一つは、1984年になされ、それが気管支拡張に有意な作用を有することが実証された。それ以来、多くの研究がその潜在的有用性を確認した。
Schroeckenstein et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82(1): 115-119は、喘息を治療するためのエアロゾル製剤のグリコピロレートの使用を開示している。計量された投与量のグリコーピロレートエアロゾルの単回投与は、12時間に渡って気管支拡張を達成した。
Leckie et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000; 9 (1): 3-23は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)治療の一般的な総説である。グリコピロレートは、可能性ある薬物治療として述べられている。しかしながら、その活性のレベル又はその治療効果を発揮する期間に対する言及はない。
Skorodin, Arch Intern. Med, 1993; 153: 814-828は、喘息及びCOPDの治療のためのエアロゾル製剤のグリコピロレートの使用を開示している。4級アンモニウム抗コリン作動性化合物は、一般に4〜12時間の活性の持続時間を有すると記載されている。6〜12時間の間隔において0.2〜1.0mgの投与量のグリコピロレートが推奨されている。
Walker et al., Chest, 1987;91(1): 49-51も、吸入グリコピロレートの喘息治療としての効果を開示している。さらに、効果的な治療の期間は12時間までであると示されているが、8時間までが最大限である。
WO97/39758は、呼吸器炎症を治療するための抗酸化剤チロキサポールを含有する医薬組成物を開示している。第23頁は、溶液中への追加成分としてのグリコピロレートの添加に言及している。グリコピロレートの活性の持続期間への言及は存在せず、提案された有効投与量(200〜1000μg)は、上記の先行技術中に記載されたものと類似している。
WO01/76575は、例えば、喘息、COPD又は嚢胞性線維症の治療における肺送達のための抗ムスカリン様作用薬を含む医薬組成物を記載している。グリコピロレートが好ましい薬剤である。それは、ステアリン酸マグネシウムと共に製剤化されうる。
この組成物は、その治療効果を長期にわたって発揮することができるため、患者は、慣用的な抗ムスカリン治療よりも長い期間、症状の軽減の利益を享受する。さらに、患者は一日一回治療方式を要するに過ぎず、このことは、通常、治療をし損なうことを防止し、よりよいコンプライアンスが期待される。
小児喘息は、ますます増加している問題である。その治療は患者のサイズの変動により複雑化している。広範な異なる投与量が必要とされてきている。さらに、抗ムスカリン様作用薬は子供に投与されるべきでないことが一般に受け入れられている。
抗喘息薬の子供への治療は種々の問題を伴い、そのうちの一つは、十分な薬物を気道内に入れる際の困難性である。十分激しく又は非常に長く吸い込むことができないため、子供はドライパウダー吸入器を処方されない。計量投与量吸入器の使用は、協調問題を伴い、加圧された吸入器がスペーサーと共に用いられる。信頼できる妥当な効果を子供の典型的な吸入器に提供する薬物療法は存在せず;不十分な投与量か又は望まれない全身性副作用の危険性が存在する。
WO01/76575中に記載されているグリコピロレート治療の利益に加えて、種々の予期できない利点が見出された。従って、例えば、気管支拡張の高度で即時の開始が存在する。さらに、薬物の異なる投与量が、副作用を伴うことなく、効果の点で実質的に同等であることが明らかである。さらに、明らかに、頻脈のような抗ムスカリン様作用薬に関連する問題が存在しない。このことは、本発明の医薬を子供の治療のために適するものにする。
本発明は、一般に12時間未満の期間しかその薬理効果を発揮しないと考えられてきた抗ムスカリン作動剤を利用する。「薬理作用」は、薬剤が気道障害の症状を軽減する能力に関する。これは、その治療の不存在下で得られるものと比較して当該薬剤の存在下で増加するFEV1レベルの測定でありうる。
用いることができ、構造的にグリコピロレートに関連する抗ムスカリン剤には、式:
(式中、nは0、1又は2であり;
R1はフェニル又はチオフェニルであり;
R2はH、CH2OH、フェニル、シクロへキシル、シクロペンチル又はチオフェニルであり;
R3はN+R5R6R7であるか、又は少なくとも一つのN+R5R6基を含有する5又は6員へテロ環であり、或いはR5又はR6は、
R1はフェニル又はチオフェニルであり;
R2はH、CH2OH、フェニル、シクロへキシル、シクロペンチル又はチオフェニルであり;
R3はN+R5R6R7であるか、又は少なくとも一つのN+R5R6基を含有する5又は6員へテロ環であり、或いはR5又はR6は、
におけるように環の一部であり;
R4はH又はOHであり;
R5、R6、R7の各々は、メチル、エチル、イソプロピル又はフルオロエチルであり;そして
X−はカチオン、例えば、ブロミド若しくは別のハライド、またはメチルスルフェートである)の化合物が含まれる。
R4はH又はOHであり;
R5、R6、R7の各々は、メチル、エチル、イソプロピル又はフルオロエチルであり;そして
X−はカチオン、例えば、ブロミド若しくは別のハライド、またはメチルスルフェートである)の化合物が含まれる。
これら薬物の例は、ベンジルオニウムブロミド、ベボニウム(bevonium)メチルスルフェート、クリンジニウム(clindinium)ブロミド、フルトロピウム(flutropium)ブロミド、グリコピロニウム(glycopyrronium)ブロミド、ヘテロニウム(heteronium)ブロミド、ヘキソシクリウム(hexocyclium)メチルスルフェート、ホモトロピン(homotropine)メチルブロミド、イプラトロピウム(ipratropium)ブロミド、メペンゾレート(mepenzolate)ブロミド、オキシテフォニウム(oxitefonium)ブロミド、オキシフェノニウム(oxyphenonium)ブロミド、オキシピロニウム(oxypyrronium)ブロミド、ペンチエネート(penthienate)メトブロミド、及びピペンゾレート(pipenzolate)ブロミドである。
さらなる抗ムスカリン剤は、式:
(式中、nは0、1又は2であり;
R1及びR2の各々はフェニルまたはシクロヘキシルであり;
R3はNR5R6であるか、又はC≡CCH2NR3R4であるか、又は少なくとも一つのNR5基を含有する5又は6員ヘテロ環であり;
R4は、H又はOHであり;そして
R5、R6の各々がH、メチル、エチル又はプロピルである)
の化合物である。
R1及びR2の各々はフェニルまたはシクロヘキシルであり;
R3はNR5R6であるか、又はC≡CCH2NR3R4であるか、又は少なくとも一つのNR5基を含有する5又は6員ヘテロ環であり;
R4は、H又はOHであり;そして
R5、R6の各々がH、メチル、エチル又はプロピルである)
の化合物である。
これら薬物の例は、ベナクチジン(benactyzine)、ベナプリジン(benaprizine)、ジシクロベリン(dicycloverine)、オキシブチニン、オキシフェンシクリミン(oxyphencyclimine)及びピペリドレート(piperidolate)である。
グリコピロレートが好ましく、次の記載は、グリコピロレート製剤との関連で与えられる。
グリコピロレートは、2つの不斉中心を有し、従って、4つの異性体として存在する。個々の異性体各々を送達して当該薬物の有効な効果を最適にし、全身性副作用の原因となるそれら異性体に対する全身的曝露を減少させることができる。
異性体の比率が1:1であるか又は1:1未満である活性異性体の製剤が用いられうる。或いは、活性異性体の製剤は非ラセミであるか、又は当該製剤は異なる比率で活性異性体が送達されることを保証する。
グリコピロレートの塩形態又は対イオン製剤、例えば、グリコピロニウムブロミドは、本発明の範囲内にある。
本発明により、グリコピロレートが、小児喘息、例えば、思春期前の子供、典型的には2〜12歳、又はそれより若いか年上の子供の小児喘息を治療するために用いられうる。これら有用性は、以下に提示される証拠から明らかとなる。
本発明により治療される子供又は他の患者は、しばしば、合併症を患っているか、又は他の治療を受けている。本発明は、一定の患者群、例えば、心血管、眼、又は粘膜性の合併症から生じる敏感性を有しうる患者の群の治療において有用性を有する。
慣用的な製剤化技術を用いて、望まれる制御放出特性を達成することができる。重要な側面は、本発明の組成物が、12時間より長い、好ましくは15又は18時間より長い、そして最も好ましくは20時間より長い作用持続時間を有すべきであるということである。これは、下記に示されているように、当業者に知られている技術により測定されうる。
グリコピロレートの制御放出製剤は、吸入による送達に適する形態で提供されるべきである。吸入による送達に適するデバイス及び製剤は当業者に知られている。本発明の組成物は、液体噴射剤中のエアロゾルとしての送達のために例えば、加圧計量投与吸入器(PMDI)における使用のために調製されうる。PMDI中の使用に適する噴射剤は、当業者に知られており、それには、CFC−12、HFA−134a、HFA−227、HCFC−22(ジフルオロクロロメタン)、HFA−152(ジフルオロエタン及びイソブタン)が含まれる。
本発明の好ましい態様において、本発明の組成物は、ドライパウダー吸入器(DPI)を用いる送達のためのドライパウダー形態である。ドライパウダー吸入器は公知である。吸入器における使用のためのドライパウダーは、通常、30μm未満、好ましくは20μm未満、そしてより好ましくは10μm未満の動力学的粒径(mass medium aerodynamic diameter)を有する。5〜0.5μmの範囲内の空気力学的径を有するマイクロ粒子は、一般に呼吸細気管支中に蓄積されるのに対し、2〜0.05μmの範囲内の空気力学的径を有するより小さい粒子は肺胞(alveoli)中に蓄積される可能性が高い。
グリコピロレートは、より少ない投与数しか必要とならないように制御放出製剤の形態で提供され得る。吸入器は、1包装あたり類似の投与数を有するが各日2又は3回の投与が必要とされる包装と比較して、より多くの治療日数に渡ってグリコピロレートを供給する治療包装と共に提供され得る。
本発明の好ましい態様においては、グリコピロレートは、疎水性物質と共に製剤化され、吸入のためのマイクロ粒子を形成する。それらマイクロ粒子は、上で特定した範囲内でよい。薬学的に許容可能などのような疎水性物質も、マイクロ粒子を製剤化するために用いることができ、適する物質は当業者に明らかである。好ましい疎水性物質には、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、またはそれらの(エステル及び塩のような)誘導体のような固体状態脂肪酸が含まれる。そのような物質の具体的な例には、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルグリセロール類、及び天然及び合成の肺サーファクタントの他の例が含まれる。特に好ましい物質には、肺を介した送達について承認されているステアリン酸金属、特に、ステリン酸マグネシウムが含まれる。
疎水性物質は、典型的には、投与してすぐの溶出に抵抗性であるが、時間がたてば分解してグリコピロレート成分を放出する。
マイクロ粒子は、送達及び放出を補助するために追加の賦形剤と共に製剤化してもよい。例えば、ドライパウダー製剤の状況においては、マイクロ粒子は、ドライパウダー吸入器から肺中への流れを補助する追加の大きな担体粒子と共に製剤化されてもよい。大きな担体粒子は公知であり、それには、40μmより大きい動力学的粒径を有するラクトース粒子が含まれる。或いは、疎水性マイクロ粒子は、担体物質中に分散されてもよい。例えば、疎水性マイクロ粒子は、多糖マトリックス内に分散されてもよく、組成物全体が、肺への直接送達のためのマイクロ粒子として製剤化される。多糖は、グリコピロレート成分の即時放出に対する更なる障壁として作用する。このことにより、制御放出過程がさらに補助され得る。適する担体物質は当業者に明らかであり、それには、多糖を包含するいずれの薬学的に許容可能な不溶性又は溶解性物質も含まれる。適する多糖の例はキサンタンガムである。
本組成物は追加の治療剤も含んでよく、それは異なる成分として、即ち、異なるマイクロ粒子として含まれても、又はマイクロ粒子中でグリコピロレートと組み合わせて含まれてもよい。一つの態様において、治療的組成物は、本発明によるマイクロ粒子を、グリコピロレートからなるマイクロ粒子、即ち、疎水性物質を含まないマイクロ粒子と共に含む。これは、急速作用成分と制御放出成分とを有し、長く続く効果と共に有効な軽減を患者に素早く提供することができる。急速作用グリコピロレートは、追加のマイクロ粒子として提供されてもよいし、疎水性マイクロ粒子とともに粒子中に分散されてもよい。例えば、多糖粒子は、疎水性マイクロ粒子とその中に分散された急速作用グリコピロレートと共に製剤化されてもよい。
制御放出製剤は、当業者に知られている方法により試験すればよい。水中へのグリコピロレートの放出についての製剤の試験が用いられうる。制御放出製剤は、通常、10分より長い時間に渡り、好ましくは20分より長い時間に渡り、そして最も好ましくは30分より長い時間に渡ってグリコピロレートの50%を水中への溶出により放出する。投与の間、制御放出製剤は、グリコピロレートを、12時間より、好ましくは15時間より、より好ましくは20時間より長い期間に渡って放出し得る。
呼吸器疾患の治療のために用いられるいずれの適する薬学的に有効な薬物も、本発明のグリコピロレート組成物と共に共投与されうる。例えば、β2−アゴニスト、例えば、サルブタモール、サルメテロール(salmeterol)、及びホルメトラール(formetoral)が、グリコピロレート組成物と共に共投与するために製剤化されうる。追加の抗ムスカリン化合物も、共投与され得る。例えば、イプラトリピウム(即ち、イプラトリピウム ブロミド)、又はチオトロピウムが投与されうる。抗ムスカリン化合物の異性体、塩形態、又は対イオン製剤は、全て本発明の範囲内である。これらは、その天然形態であってもよいし、制御放出製剤の形態であってもよい。天然形態が好ましい。
ステロイド類を包含する追加の治療剤も、共投与されうる。適するステロイド類の例には、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、及びフルチカゾン(fluticasone)が含まれる。他の適する治療剤には、粘液溶解剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ロイコトリエン、抗生物質、抗新生物薬、ペプチド、ワクチン、鎮咳薬、ニコチン、PDE4阻害剤、エラスターゼ阻害剤、及びクロモグリク酸ナトリウムが含まれる。
組合せ治療は、FEV−1及び肺活量に最大の効果を提供し得る。他の薬物を遅放出グリコピロレートと一緒に共投与することによっても、グリコピロレートの活性の開始が遅くなることに因り逆の効能(contra-indication)があまりなくなる可能性があるため、慣用的なグリコピロレート製剤との共投与と比較して少ない副作用がもたらされ得る。
例えば実質的に一定な血漿レベルを与える制御放出のため、全身的曝露に関連するピーク血漿レベルが以前のものより低くなるように製剤が用いられることが望ましい。
本発明の組成物は、慣用的な製剤化技術を用いて製造され得る。具体的には、噴霧乾燥を用いて、制御放出特性を提供する物質中に分散又は懸濁されたグリコピロレートを含むマイクロ粒子を製造することができる。
粉砕の方法、例えば、流体エネルギー粉砕とも称されるジェットミルも、治療組成物を製剤化するために用いることができる。粉砕による微細粒子の製造は、慣用的な技術を用いて達成することができる。本明細書において用いられる「粉砕」との用語は、活性物質の粒子にその粒子を破壊又はすり潰して微細な粒子にするのに十分な力を適用する機械的な過程のことをいう。広範な粉砕装置及び状態が、本発明の組成物の製造における使用に適する。適切な粉砕状態、例えば、粉砕の強度及び期間を選択して必要とされる強度の力を提供することは、当業者の能力の範囲内である。ボールミルが好ましい方法である。或いは、粒子を含有する流体が高圧でバルブに通されて高度な剪断(sheer)及び乱流の状態を生じる高圧ホモジナイザーを用いてもよい。粒子にかかる剪断力、粒子と機械表面又は他の粒子との間の衝撃、及び流体の加速に因るキャビテーションは、全て、粒子の破砕に貢献する。適するホモジナイザーには、EmulsiFlex高圧ホモジナイザー、Niro Soavi高圧ホモジナイザー、及びMicrofluidics Microfluidiserが含まれる。粉砕過程は、上記に特定されたとおりの動力学的粒径(mass media aerodynamic diameter)を有するマイクロ粒子を提供するために用いることができる。上記したように、疎水性物質と共にグリコピロレートを粉砕することが好ましい。
必要である場合には、次いで、粉砕工程により製造されるマイクロ粒子を追加の賦形剤を用いて製剤化して、その中に分散された疎水性マイクロ粒子を有する粒子を製造してもよい。これは、噴霧乾燥過程、例えば、共噴霧乾燥(co-spray-drying)により達成されうる。この態様においては、疎水性マイクロ粒子は溶媒中に懸濁され、追加の賦形剤の溶液又は懸濁液と共に共噴霧乾燥される。噴霧乾燥過程は、望まれるサイズのマイクロ粒子を製造し、それは、その中に分散された疎水性マイクロ粒子を含む。好ましい追加の賦形剤には、多糖類が含まれる。追加の薬学的に有効な賦形剤を用いてもよい。或いは、粉砕工程により製造されるマイクロ粒子は、高度に強力な乾燥混合法を用いて添加剤で被覆されてもよい。そのような方法には、メカノフュージョン(mechanofusion)又はハイブリダイゼーションと称される方法が含まれる。
投与される活性薬剤の量は、疾患の性質及び重症度、患者の状態、及び当該薬剤それ自体の効力のような通常の要素により決定される。これら要素は、当業者により容易に決定されうる。制御放出製剤は、気管支拡張作用を長期にわたって持続させ、FEVレベルを上昇させるために用いられる。最初の投与及び引き続く投与の後、FEV1レベルは治療開始の前よりも高いレベルに維持されうる。一つの単位剤形がグリオピロレートにその薬理学的効果を12時間より長い期間、好ましくは15〜18時間より長い期間、そしてより好ましくは20時間より長い期間にわたって発揮させることができるように十分な活性薬剤を提供することが望ましい。この期間にわたって放出されるグリコピロレートの量は、呼吸器疾患の有効な軽減(気管支拡張)をこの期間提供するのに十分である。気管支拡張の測定は、排気量測定方法を包含する当業者に知られている方法によって行うことができる。これは、投与期間にわたってFEV1を測定するために用いられうる。予測される正常値の10%より大きい、好ましくは20%より大きい、そして最も好ましくは30%より大きいFEV1値を、投与期間にわたって達成することが望ましい。一つの単位剤形中のグリコピロレートの量は、例えば、0.02〜5mg、好ましくは2mg未満、最も好ましくは1mg未満又は約1mgである。より大きい又はより小さい投与量、例えば、100μl未満の投与量も提供されうる。マイクロ粒子との関連で、グリコピロレートは、例えば、20重量%より多く、好ましくは40重量%より多く、そして最も好ましくは60重量%より多く存在しうる。
次の実施例は本発明を実証する。
微粉にされたグリコピロレートとステアリン酸マグネシウムの、質量で75:25の比率の混合物(およそ1gの総質量)が、ボールミル中、100gの2mm直径ステンレス鋼ボールの上に置かれた。粉砕容量は、およそ58.8mlであった。5mlのシクロヘキサンを加えて当該混合物を湿らせた。当該ミルを封止し、RetshS100遠心機中に固定した。次いで、遠心を500rpmでトータル240分行った。湿潤粉末の少量のサンプル(約5〜10mg)を当該ミルから60分ごとに除いた。それらサンプルは、オーブン中で、37℃、真空下で乾燥された。
得られた製剤が試験された。方法及び結果は下に報告する。
COPDにおける予備的研究−研究基準
単回投与、二重盲検、プラセボ−コントロール上行性投与量研究
4治療日:60→120→240→480μg、プラセボが順番中に無作為に入れられる。
単回投与、二重盲検、プラセボ−コントロール上行性投与量研究
4治療日:60→120→240→480μg、プラセボが順番中に無作為に入れられる。
トータル8人の患者(1人ドロップアウト)
COPD(FEV1;FVC<70%;45%≦FEV1<予測される70%)
β2アゴニストに対して≦12%の応答
24時間にわたりFEV1が付随した
治療と治療との間に5〜7日のウォッシュアウト
結果は図1中に示される:表1も参照されたい。
COPD(FEV1;FVC<70%;45%≦FEV1<予測される70%)
β2アゴニストに対して≦12%の応答
24時間にわたりFEV1が付随した
治療と治療との間に5〜7日のウォッシュアウト
結果は図1中に示される:表1も参照されたい。
喘息における予備的研究−研究基準
患者:
マイルド−中程度の喘息(FEV1≧55%)
80μgのAtroventの後にFEV1の増加≧15%及び150ml
パート1:単一上行性投与量耐用相
8患者、2患者/投与群、480μgまで
パート2:プラセボと比較した、FEV1に対する単回投与の480μgAD237
6患者
Atroventに応答性:投与後30分に少なくとも15%の気管支拡張
32時間にわたりFEV1が測定された
治療と治療との間に5〜7日のウォッシュアウト
結果は図2に示される;表1も参照されたい。
患者:
マイルド−中程度の喘息(FEV1≧55%)
80μgのAtroventの後にFEV1の増加≧15%及び150ml
パート1:単一上行性投与量耐用相
8患者、2患者/投与群、480μgまで
パート2:プラセボと比較した、FEV1に対する単回投与の480μgAD237
6患者
Atroventに応答性:投与後30分に少なくとも15%の気管支拡張
32時間にわたりFEV1が測定された
治療と治療との間に5〜7日のウォッシュアウト
結果は図2に示される;表1も参照されたい。
これらの予備的な結果は、正式な第IIa相研究へ進行を強力に促進した。
第IIa相COPD投与量変動研究
課題 :COPDを有する患者における200〜400μg投与量の投与量−及び時間−応答を調査すること
センターの数:5(英国及びドイツ)
患者の数 :40
デザイン研究:プラセボが順番中に無作為に入れられる、プラセボ−コントロール、単一上行性投与量研究
投与量 :20、125、250、400μgのAD237、及びプラセボ
製剤 :最適化されたドライパウダーであるPowderHale(登録商標)製剤(改善された送達)
一次終点 :FEV1の加重平均変化(0〜24時間)
包含
COPDの診断:喫煙履歴:FEV140〜80%予測FEV1/FVC比率<70%
可逆的気道 :イプラトロピウムの後のFEV1増加≧12%及び150ml
長期間作用型抗コリン様作動薬を摂取しない
除外
抗ムスカリン剤の末梢性副作用の感受性
喘息の証拠
不安定な疾患(最近6週間のURTI、酸素治療を必要とする)
妊娠
効力データは図3中に示されている;それらは、FEV1に対する有意な効果及び、持続した24時間の作用期間を示している。投与量応答が図4に示されている。
課題 :COPDを有する患者における200〜400μg投与量の投与量−及び時間−応答を調査すること
センターの数:5(英国及びドイツ)
患者の数 :40
デザイン研究:プラセボが順番中に無作為に入れられる、プラセボ−コントロール、単一上行性投与量研究
投与量 :20、125、250、400μgのAD237、及びプラセボ
製剤 :最適化されたドライパウダーであるPowderHale(登録商標)製剤(改善された送達)
一次終点 :FEV1の加重平均変化(0〜24時間)
包含
COPDの診断:喫煙履歴:FEV140〜80%予測FEV1/FVC比率<70%
可逆的気道 :イプラトロピウムの後のFEV1増加≧12%及び150ml
長期間作用型抗コリン様作動薬を摂取しない
除外
抗ムスカリン剤の末梢性副作用の感受性
喘息の証拠
不安定な疾患(最近6週間のURTI、酸素治療を必要とする)
妊娠
効力データは図3中に示されている;それらは、FEV1に対する有意な効果及び、持続した24時間の作用期間を示している。投与量応答が図4に示されている。
Maesen et al, Eur. Resp. J. (1995)8: 1506-1513により記載されているように、125μg投与量とSpirivaの20μgとの間で比較がなされた。それは表2に示されている。
第II相安全性−結論
重大な有害事象が存在しない
3つの深刻な有害事象
治療に関連した可能性があるのは1つだけ(頭痛)
最も頻繁に報告された有害事象は頭痛であった(20/86の報告);
呼吸困難(5/86);喉の痛み(4/86)及び喘鳴(3/86)
投与後に心拍数の小さい一時的な減少
口渇の報告は無い
重大な有害事象が存在しない
3つの深刻な有害事象
治療に関連した可能性があるのは1つだけ(頭痛)
最も頻繁に報告された有害事象は頭痛であった(20/86の報告);
呼吸困難(5/86);喉の痛み(4/86)及び喘鳴(3/86)
投与後に心拍数の小さい一時的な減少
口渇の報告は無い
Claims (12)
- 子供の喘息を治療するための医薬を製造するための、グリコピロレート又はその類似体の使用。
- 前記医薬が、グリコピロレートのマイクロ粒子を含む肺送達のためのドライパウダー組成物である、請求項1に記載の使用。
- 前記マイクロ粒子が30μm未満の動力学的粒径(mass median aerodynamic diameter)を有する、請求項2に記載の使用。
- 前記動力学的粒径が0.05〜5μmである、請求項3に記載の使用。
- 前記医薬が、大きな担体粒子をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項の記載の使用。
- 前記の大きな担体粒子が、90μmよりも大きい動力学的粒径を有するラクトース粒子である、請求項5に記載の使用。
- 前記医薬が、疎水性物質をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 前記疎水性物質がステアリン酸マグネシウムである、請求項7に記載の使用。
- 子供が、β2−アゴニスト、ステロイド、粘液溶解剤、MMP阻害剤、ロイコトリエン、抗生物質、抗新生物薬、ペプチド、ワクチン、鎮咳薬、ニコチン、クロモグリク酸ナトリウム、PDR4阻害剤、及びエラスターゼ阻害剤から選択される治療剤によっても治療される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記医薬が、5mg未満のグリコピロレートを含む単位剤形の形態である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記単位剤形が1mg未満のグリコピロレートを含む、請求項10に記載の使用。
- 子供が2〜12歳である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0410399.0A GB0410399D0 (en) | 2004-05-10 | 2004-05-10 | The treatment of respiratory disease |
PCT/GB2005/001791 WO2005107873A2 (en) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | Glycopyrrolate for treating childhood asthma |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007536362A true JP2007536362A (ja) | 2007-12-13 |
Family
ID=32526760
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007512333A Pending JP2007536362A (ja) | 2004-05-10 | 2005-05-10 | 小児喘息の治療 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070243260A1 (ja) |
EP (1) | EP1750807A2 (ja) |
JP (1) | JP2007536362A (ja) |
KR (1) | KR20070042917A (ja) |
CN (1) | CN1972730A (ja) |
AU (1) | AU2005240406A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0510946A (ja) |
CA (1) | CA2565170A1 (ja) |
GB (1) | GB0410399D0 (ja) |
IL (1) | IL178816A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06013040A (ja) |
NO (1) | NO20065536L (ja) |
NZ (1) | NZ550909A (ja) |
WO (1) | WO2005107873A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200610264B (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011039952A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 株式会社サンギ | 難溶性物質の水溶解性改善方法 |
JP2013507429A (ja) * | 2009-10-16 | 2013-03-04 | ヤゴテック アーゲー | 改善された製剤 |
JP2014514271A (ja) * | 2011-03-04 | 2014-06-19 | ソーセイ アールアンドディ リミテッド | 頻拍を治療するためのグリコピロラートの使用 |
US9248103B2 (en) | 2012-03-02 | 2016-02-02 | Kabushiki Kaisha Sangi | Method for improving water solubility of slightly soluble substance |
JP2017527621A (ja) * | 2014-09-09 | 2017-09-21 | ベクトゥラ・リミテッド | グリコピロレートを含む製剤、方法、及び装置 |
JP2018537453A (ja) * | 2015-11-16 | 2018-12-20 | キエージ・フアルマチエウテイチ・エツセ・ピ・ア | 抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ−アドレナリン作用薬を含む乾燥粉末製剤の製造方法 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
GB0410398D0 (en) * | 2004-05-10 | 2004-06-16 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory disease |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
SG181870A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-07-30 | Chiesi Farma Spa | Aerosol formulation for copd |
WO2011076840A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Aerosol formulation for copd |
EP2515853B1 (en) | 2009-12-23 | 2014-03-19 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Combination therapy for COPD |
NZ600790A (en) | 2009-12-23 | 2014-09-26 | Chiesi Farma Spa | Combination therapy for copd |
US20150038719A1 (en) * | 2012-03-14 | 2015-02-05 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Agent for Ameliorating Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
WO2014062143A2 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Mahmut Bilgic | Anticholinergic agent combinations |
WO2014077787A1 (en) * | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Mahmut Bilgic | Combinations including abeta2 agonist and glycopyrrolate |
PL3089735T3 (pl) | 2013-12-30 | 2018-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Trwała ciśnieniowa kompozycja roztworu aerozolowego kombinacji bromku glikopironium i formoterolu |
US10098837B2 (en) | 2016-07-28 | 2018-10-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Combination therapy for COPD |
PE20221439A1 (es) | 2019-12-02 | 2022-09-21 | Chiesi Farm Spa | Lata de acero inoxidable para inhaladores dosificadores presurizados |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002043701A2 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
JP2003530344A (ja) * | 2000-04-07 | 2003-10-14 | アラキス リミテッド | 呼吸器疾患の治療 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2347856C (en) * | 1998-11-13 | 2009-02-17 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
-
2004
- 2004-05-10 GB GBGB0410399.0A patent/GB0410399D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-05-10 MX MXPA06013040A patent/MXPA06013040A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 EP EP05742199A patent/EP1750807A2/en not_active Ceased
- 2005-05-10 NZ NZ550909A patent/NZ550909A/en unknown
- 2005-05-10 AU AU2005240406A patent/AU2005240406A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 WO PCT/GB2005/001791 patent/WO2005107873A2/en active Application Filing
- 2005-05-10 JP JP2007512333A patent/JP2007536362A/ja active Pending
- 2005-05-10 ZA ZA200610264A patent/ZA200610264B/en unknown
- 2005-05-10 US US11/579,096 patent/US20070243260A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 KR KR1020067023268A patent/KR20070042917A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-10 CN CNA2005800149123A patent/CN1972730A/zh active Pending
- 2005-05-10 CA CA002565170A patent/CA2565170A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-10 BR BRPI0510946-9A patent/BRPI0510946A/pt not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-10-23 IL IL178816A patent/IL178816A0/en unknown
- 2006-11-30 NO NO20065536A patent/NO20065536L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003530344A (ja) * | 2000-04-07 | 2003-10-14 | アラキス リミテッド | 呼吸器疾患の治療 |
WO2002043701A2 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011039952A1 (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | 株式会社サンギ | 難溶性物質の水溶解性改善方法 |
JP5663750B2 (ja) * | 2009-09-30 | 2015-02-04 | 株式会社サンギ | 難溶性物質の水溶解性改善方法 |
US9023398B2 (en) | 2009-09-30 | 2015-05-05 | Kabushiki Kaisha Sangi | Method for improving the aqueous solubility of poorly-soluble substances |
JP2013507429A (ja) * | 2009-10-16 | 2013-03-04 | ヤゴテック アーゲー | 改善された製剤 |
JP2016040286A (ja) * | 2009-10-16 | 2016-03-24 | ヤゴテック アーゲー | 改善された製剤 |
JP2014514271A (ja) * | 2011-03-04 | 2014-06-19 | ソーセイ アールアンドディ リミテッド | 頻拍を治療するためのグリコピロラートの使用 |
US9248103B2 (en) | 2012-03-02 | 2016-02-02 | Kabushiki Kaisha Sangi | Method for improving water solubility of slightly soluble substance |
JP2017527621A (ja) * | 2014-09-09 | 2017-09-21 | ベクトゥラ・リミテッド | グリコピロレートを含む製剤、方法、及び装置 |
JP2018537453A (ja) * | 2015-11-16 | 2018-12-20 | キエージ・フアルマチエウテイチ・エツセ・ピ・ア | 抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ−アドレナリン作用薬を含む乾燥粉末製剤の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL178816A0 (en) | 2007-05-15 |
GB0410399D0 (en) | 2004-06-16 |
US20070243260A1 (en) | 2007-10-18 |
MXPA06013040A (es) | 2007-02-12 |
KR20070042917A (ko) | 2007-04-24 |
AU2005240406A1 (en) | 2005-11-17 |
BRPI0510946A (pt) | 2007-11-20 |
CA2565170A1 (en) | 2005-11-17 |
ZA200610264B (en) | 2008-06-25 |
NO20065536L (no) | 2006-12-08 |
WO2005107873A3 (en) | 2006-03-16 |
WO2005107873A2 (en) | 2005-11-17 |
CN1972730A (zh) | 2007-05-30 |
NZ550909A (en) | 2011-02-25 |
EP1750807A2 (en) | 2007-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007536362A (ja) | 小児喘息の治療 | |
AU2005240404B2 (en) | Treating respiratory diseases with gycopyrrolate and analogues | |
EP1267866B2 (en) | The treatment of respiratory diseases | |
JP2002536408A (ja) | フォルモテロールとチオトロピウム塩の組合わせ | |
JP2012528844A (ja) | 好中球によって引き起こされる疾患の治療におけるアンレキサノクスの使用 | |
AU776913C (en) | The treatment of respiratory diseases | |
KR20070017170A (ko) | 호흡기 질환의 치료 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100527 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100726 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100825 |