EL TRATAMIENTO DEL ASMA INFANTIL Campo de la Invención Esta invención se relaciona al tratamiento del asma infantil . Antecedentes de la Invención El glicopirrolato se ha conocido por muchos años como un agente antimuscarmico efectivo. Este se ha utilizado en varias indicaciones y se ha suministrado por un número de rutas diferentes. Actualmente se utiliza como un inyectable preparado para reducir secreciones durante la anestesia y también como un producto oral para tratar úlceras gástricas. Una de las primeras descripciones de su uso en la enfermedad de las vías respiratorias fue en 1984 donde se demostró que tiene un efecto significante en la broncodilatación. Desde entonces un numero de estudios ha confirmado su utilidad potencial . Schroeckenstein y colaboradores, J. Allergy Clin. Immunol., 1988; 82 ( 1 ): 115-119, divulga el uso del glicopirrolato en una formulación en aerosol para tratar el asma. Una sola administración del aerosol de glicopirrolato de dosis dosificada logró la broncodilatación durante un período de 12 horas. Leckie y coJ aboradores, Exp. Opm. Invest. Drugs,
2000; 9(1): 3-23, es una revisión general de las terapias para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . El glicopirrolato se menciona como un tratamiento de fármaco posible. Sin embargo, no hay referencia en cuanto a su nivel de actividad o a la duración en la cual ejerce su efecto terapéutico . Skorodin, Arch Intern. Med, 1993; 153:814-828, divulga el uso de glicopirrolato en una formulación en aerosol para el tratamiento del asma y COPD. Se establece que, en general, los compuestos anticolmérgicos de amonio cuaternario tienen una duración de acción de 4 a 12 horas. Una dosis de entre 0.2 a 1.0 mg de glicopirrolato se recomienda en intervalos de 6 a 12 horas. Walkcr y colaboradores, Chest, 1987; 91(1):49-51, también divulga el efecto del glicopirrolato inhalado como un tratamiento para el asma. Nuevamente, la duración del tratamiento efectivo se muestra que es de hasta 12 horas, aunque hasta 8 horas se presenta que es máximo. W097/39758 divulga composiciones farmacéuticas para tratar la inflamación respiratoria que contienen el antioxidante tiloxapol. La página 23 se refiere a la adición de glicopirrolato como un componente adicional en solución. No hay referencia para la duración de la actividad del glicopirrolato y la dosis efectiva propuesta (200-1000 µg) es similar a aquella descrita en la técnica previa anterior. O01/76575 describe una composición farmacéutica que comprende un agente antimuscarínico, para el suministro pulmonar, por ejemplo, en el tratamiento del asma, COPD o fibrosis cística. El glicopirrolato es el agente preferido. Este se puede formular con estearato de magnesio. Como esta composición es capaz de ejercer su efecto terapéutico durante un periodo prolongado, el paciente se beneficiará del alivio de los síntomas por un período más largo que con los tratamientos antimuscarínicos convencionales. Además, el paciente solo puede requerir un régimen de tratamiento una vez al día, y como este usualmente evitará tratamientos fallidos, se espera mejor acatamiento. El asma infantil es un problema incrementado. Su tratamiento es complicado por la variación en tamaño de los pacientes. Un intervalo de diferentes dosificaciones ha sido necesario. Además, generalmente se ha aceptado que los agentes antimuscarínicos no se les deben dar a los niños. La administración de fármacos antiasmáticos a los niños está asociada con varios problemas, de las cuales una es la dificultad en obtener suficiente fármaco en las vías respiratorias. Los niños no son prescritos con inhaladores de polvo seco debido a que no pueden succionar lo suficiente o por muy largo tiempo. El uso de inhaladores de dosis dosificada involucra problemas de coordinación, y los inhaladores presurizados se utilizan con espaciadores. No hay medicación que de un efecto adecuado, confiable en una inhalación típica del niño; existe ya sea una dosificación insuficiente o el riesgo de efectos secundarios sistemicos indeseables . Breve Descripción de la Invención Se ha encontrado que, además de los beneficios de la terapia de glicopirrolato descrita en WO01/76575, se han encontrado varias ventajas inesperadas. Así, por ejemplo, hay un inicio alto e inmediato de broncodilatación. Además, es evidente que diferentes dosificaciones del fármaco, sin efectos secundarios, son esencialmente equivalentes en el efecto. Además, los problemas asociados con antimuscarínicos, tal como taquicardia, son aparentemente ausentes. Esto hace al medicamento particularmente adecuado para el tratamiento de niños. Descripción de los Dibujos Los dibujos acompañantes muestran los resultados obtenidos en estudios que ilustran el descubrimiento implícito de la presente invención. Descripción de la Invención La presente invención utiliza agentes antimuscarínicos que se han considerado generalmente que ejercen su efecto farmacológico durante un período de menos de 12 horas. El "efecto farmacológico" se relaciona a la habilidad de un agente para aliviar los síntomas del desorden de las vías respiratorias. Esto puede ser una medición de los niveles de FEVi, que son elevados en la presencia del agente cuando se comparan con aquel obtenido en la ausencia del tratamiento . Los antimuscarínicos que pueden ser utilizados y que son estructuralmente relacionados al glicopirrolato incluyen compuestos de la fórmula
en donde n es 0 , 1 o 2 ; Ri es fenilo o tiofenilo; R2 es H, CH2OH, fenilo, ciciohexilo, ciclopentilo o tiofenilo; R3 es N+R5R6R o un heterociclo de anillo de cinco o seis miembros que contiene por lo menos un grupo N+R5R6, o R5 o R? es parte de un anillo como en
R4 es H u OH; cada uno de R5, R6, R7 es metilo, etilo, isopropilo o fluoroetilo; X" es un catión, por ejemplo, bromuro u otro haluro, o metil sulfato.
Ejemplos de estos fármacos son bromuro de bencilonio, metil sulfato de bevonio, bromuro de clindinio, bromuro de flutropio, bromuro de glicopirronio, bromuro de heteronio, metil sulfato de hexociclio, metilbromuro de homotropina, bromuro de ipratropio, bromuro de mepenzolato, bromuro de oxitefonio, bromuro de oxifenonio, bromuro de oxipirronio, metobromuro de pentienato y bromuro de pipenzolato . Antimuscarínicos adicionales son de la fórmula
donde n es 0, 1 o 2; cada uno de Ri y R2 es fenilo o ciciohexilo; R3 es NR5R6 o C=CCH2NR3R4 o un heterociclo de anillo de cinco o seis miembros que contiene por lo menos un grupo NR5; R4 es H o OH; y cada uno de R5 y R es H, metilo, etilo o propilo. Ejemplos de estos fármacos con benactizina, benaprizina, dicicloverina, oxibutinina, oxifenciclimina y piperidolato . El glicopirrolato es el preferido, y la siguiente descripción está en el contexto de formulaciones de glicopirrolato. El glicopirrolato tiene dos centros estereogénicos y por consiguiente existen cuatro formas isoméricas. Cada isómero individual puede ser suministrado para optimizar el efecto eficaz del fármaco y reducir la exposición sistémica a aquellos isómeros que son responsables para los efectos secundarios sistémicos. Se puede utilizar una formulación de isómeros activos, en la cual la relación de isómeros es 1:1, o menos de 1:1. Alternativamente, la formulación de isómeros activos es no racémica, o la formulación asegura que los isómeros activos sean suministrados en diferentes proporciones. Las formas de sal o formulaciones de iones contrarios de glicopirrolato están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, bromuro de glicopirronio. Por medio de la invención, el glicopirrolato puede ser utilizado para tratar el asma infantil, por ejemplo, en niños pre-pubertos, típicamente de 2 a 12 años de edad, o más jóvenes o más viejos. Estas utilidades serán evidentes a partir de la evidencia presentada enseguida. Los niños u otros pacientes que son tratados de acuerdo con la invención frecuentemente sufren de complicaciones o están sometiéndose a otras terapias. Esta invención tiene utilidad en tratar ciertas poblaciones de pacientes, por ejemplo, aquellas que pueden tener sensibilidad que surgen de complicaciones cardiovasculares, oculares o de la mucosa. La tecnología de formulación convencional puede ser utilizada para lograr las características de liberación controladas deseadas. Un aspecto importante es que la composición debe tener una duración de acción mayor que 12 horas, de preferencia más de 15 horas o 18 horas y mucho más de preferencia más de 20 horas. Esto se puede medir por técnicas conocidas para la persona experta, como se muestra enseguida. Las formulaciones de liberación controlada de gl i copí rrol ato se van a proporcionar en una forma adecuada para el suministro mediante inhalación. Los dispositivos y formulaciones adecuados para el suministro por inhalación son conocidos para la persona experta. La composición se puede preparar para el suministro como un aerosol en un propelente líquido, por ejemplo, para el uso en un inhalador de dosis dosificada presurizado (PMDI's). Los propelentes adecuados para el uso en un PMDI son conocidos para la persona experta, e incluyen CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (difluoroclorometano) , HFA-152 (difluoroetano e isobutano) . En una modalidad preferida de la invención, las composiciones están en una forma de polvo seco, para el suministro utilizando un inhalador de polvo seco (DPI). Los inhaladores de polvo seco son conocidos. Los polvos secos para el uso en los inhaladores usualmente tendrán un diámetro aerodinámico medio de masa de menos de 30 µm, de preferencia menos de 20 µm y más de preferencia menos de 10 µm. Las micropartículas que tienen diámetros aerodinámicos en intervalos de 5 a 0.5 µm generalmente serán depositadas en los bronquíolos respiratorios, mientras que partículas más pequeñas que tienen diámetros aerodinámicos en el intervalo de' 2 a 0.05 µm son probables que sean depositadas en los alvéolos . El glicopirrolato se puede proporcionar en una formulación de liberación controlada de modo que se requiere en menos dosis. Los inhaladores se pueden proporcionar con paquetes de tratamiento que suministran el glicopirrolato durante un número prolongado de días de tratamiento comparado con los paquetes que tienen un número similar de dosis por paquete, pero de los cuales dos o tres dosis son requeridas cada día. En una modalidad preferida de la invención, el glicopirrolato se formula con un material hidrofóbico para formar micropartículas adecuadas para la inhalación. Las micropartículas pueden estar dentro de los intervalos especificados en lo anterior. Cualquier material hidrofóbico, farmacéuticamente aceptable puede ser utilizado para formular las micropa tículas, y materiales adecuados serán evidentes para la persona experta. Los materiales hidrofóbicos preferidos incluyen ácidos grasos en estado sólido tales como ácido oleico, acido laurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido erúcico, ácido behénico o derivados (tales como esteres y sales) de los mismos. Ejemplos específicos de tales materiales incluyen fosfatidilcolmas, fosfatidilgliceroles y otros ejemplos de surfactantes del pulmón naturales y sintéticos. Los materiales particularmente preferidos incluyen estearatos de metal, en particular estearato de magnesio, que se ha probado para el suministro por la vía del pulmón. Los materiales hidrofóbicos son típicamente resistentes a la disolución inmediata en la administración, pero se descomponen a través del tiempo para la liberación del componente de glicopirrolato . Las microparticulas también se pueden formular con excipientes adicionales para ayudar al suministro y la liberación. Por ejemplo, en el contexto de formulaciones de polvo seco, las micropartículas se pueden formular con partículas portadoras grandes adicionales que ayudan al flujo desde el inhalador de polvo seco hacia el pulmón. Las partículas portadoras grandes son conocidas, e incluyen partículas de lactosa que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa de mayor que 40 µm. Alternativamente, las microparticulas hidrofobicas pueden ser dispersadas dentro de un material portador. Por ejemplo, las micropartículas hidrofóbicas se pueden dispersar dentro de una matriz de polisacárido, con la composición total formulada como micropartículas para el suministro directo al pulmón. El polisacárido actúa como una barrera adicional para la liberación inmediata del componente de glicopirrolato . Este puede ayudar adicionalmente al proceso de liberación controlada. Los materiales portadores adecuados serán evidentes para la persona experta e incluyen cualquier material insoluole o soluble farmacéuticamente aceptable, incluyendo polisacárido. Un ejemplo de un polisacárido adecuado es la goma de xantam. Las composiciones también pueden comprender agentes terapéuticos adicionales, ya sea como componentes separados, es decir, como micropartículas separadas, o combinados con el glicopirrolato en las micropartículas. En una modalidad, una composición terapéutica comprende las micropartículas de acuerdo con la invención, junto con micropartículas que consisten del glicopirrolato, es decir, sin ningún material hidrofóbico. Este proporciona una composición que tiene un componente de acción rápida y un componente de liberación controlada, y puede proporcionar alivio efectivo rápidamente a un paciente, junto con un efecto que dura más tiempo. El glicopirrolato de acción rápida se puede proporcionar como microparliculas adicionales, o se pueden dispersar, junto con las micropartículas hidrofóbicas, dentro de una partícula.
Por ejemplo, las partículas del polisacápdo se pueden formular con micropartículas hidrofóbicas y el glicopirrolato de acción rápida dispersado en las mismas. Las formulaciones de liberación controlada se pueden probar por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. La prueba de las formulaciones para la liberación de glicopirrolato en agua puede ser utilizada. Las formulaciones de liberación controlada usualmente liberarán 50% de glicopirrolato mediante la disolución en agua durante un periodo mayor que 10 minutos, de preferencia mayor que 20 minutos y mucho más de preferencia mayor que 30 minutos. Durante la administración, la formulación de liberación controlada puede liberar el glicopirrolato durante un período mayor que 12 horas, de preferencia 15 horas, más de preferencia 20 horas. Cualquier fármaco farmacéuticamente efectivo, adecuado, que es utilizado para el tratamiento de una enfermedad respiratoria también puede ser co-administrado con las composiciones de glicopirrolato de la invención. Por ejemplo, los ß--agon?stas, por ejemplo, salbutamol, salmeterol y formetoral, se pueden formular para la co-administración con las composiciones de glicopirrolato . También se pueden co-administrar compuestos antimuscarínicos adicionales. Por ejemplo, se puede administrar ípratropio (por ejemplo, bromuro de ípratropio) o tiotropio. Los isómeros, formas de sal o formulaciones de iones contrarios de los compuestos antimuscarínicos todos están dentro del alcance de la presente invención. Estos pueden estar en ya sea la forma natural o en una formulación de liberación controlada. Se prefiere la forma natural. Las sustancias terapéuticas adicionales que incluyen esteroides también pueden ser co-administradas . Ejemplos de esferoides adecuados incluyen beclometasona, dipropionato y fluticasona. Otras sustancias terapéuticas adecuadas incluyen mucolíticos, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, leucotrienos, antibióticos, antmeoplásicos, péptidos, vacunas, antitusivos, nicotina, inhibidores de PDE4, inhibidores de elastasa y cromoglicato de sodio. La terapia de combinación puede proporcionar el efecto máximo en FEV-1 y la capacidad vital. La co-administración de otros fármacos junto con el glicopirrolato de liberación lenta también puede dar por resultado menos efectos secundarios comparados con la co-admimstración con las formulaciones de glicopirrolato convencionales, ya que puede haber menos contraindicaciones debido al inicio tardío de la actividad del glicopirrolato. Es deseable que una formulación debe ser utilizada, tal que los niveles de plasma pico relacionados con la exposición sistémica son menores que previamente, por ejemplo debido a la liberación controlada para dar niveles de plasma sustancialmente constantes. Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden producir utilizando técnicas de formulación convencionales. En particular, el secado por rocío se puede utilizar para producir las micropartículas que comprenden el glicopirrolato dispersado o suspendido dentro de un material que proporcionan las propiedades de liberación controlada. El proceso de molienda, por ejemplo, la molienda a chorro, que también es llamado la molienda de energía de fluido, también puede ser utilizada para formular la composición terapéutica. La manufactura de partículas finas mediante molienda se puede lograr utilizando técnicas convencionales. El término "molienda" se utiliza en la presente para referirse a cualquier proceso mecánico que aplica fuerza suficiente de las partículas para lograr que el material se rompa o muela las partículas en partículas finas. Una amplia gama de dispositivos y condiciones de molienda son adecuados para el uso en la producción de las composiciones de la invención. La selección de las condiciones de molienda apropiadas, por ejemplo, la intensidad de la molienda y duración, para proporcionar el grado requerido de fuerza estará dentro de la habilidad de la persona experta. La molienda de bolas es un método preferido. Alternativamente, se puede utilizar un homogenizador de alta presión en el cual un fluido que contiene las partículas se hace pasar a través de una válvula a alta presión que produce condiciones de alto esfuerzo cortante y turbulencia. Las fuerzas cortantes en las partículas, los impactos entre las partículas y las superficies de la máquina u otras partículas, y la cavitación debido a la aceleración del fluido, todos pueden contribuir a la fractura de las partículas. Los homogenizadores adecuados incluyen el homogenizador de alta presión EmulsiFlex, el homogenizador de alta presión Niro Soaví y el Microfluidizador Microfluídico . El proceso de molienda puede ser utilizado para proporcionar las micropartículas con diámetros aerodinámicos medios de masa como es especificado en lo anterior. La molienda de glicopirrolato con un material hidrofóbico es preferida, como se estableció en lo anterior. S es requerido, las micropartículas producidas por la etapa de molienda luego pueden ser formuladas con excipiente adicional para producir partículas con las micropartículas hidrofóbicas dispersadas en las mismas. Esto se puede lograr mediante el proceso de secado por rocío, por ejemplo, el co-secado por rocío. En esta modalidad, las micropartículas hidrofóbicas se suspenden en un solvente y se co-secan por rocío con una solución o suspensión del excipiente convencional. El proceso de secado por rocío producirá mi cropartí cu 1 as de un tamaño deseado que comprenderá las micropartículas hidrofóbicas dispersadas en las mismas. Los excipientes adicionales preferidos incluyen polisacaridos . Los excipientes farmacéuticamente efectivos adicionales también pueden ser utilizados. Alternativamente, las micropartículas producidas por la etapa de moliendas se pueden recubrir con un aditivo utilizando un método de mezclado en seco altamente intensivo. Tales métodos incluyen aquellos llamados mecanofusión o hibridación. La cantidad del agente activo que es administrada sera det erminada por los factores usuales tales como la naturaleza y severidad de la enfermedad, la condición del paciente y la potencia del agente mismo. Estos factores se pueden determinar fácilmente por la persona experta. La formulación de liberación controlada se utiliza para sostener el efecto broncodilatador durante un período prolongado y elevar los niveles de FEV. Después de la dosificación inicial, y las dosis subsecuentes, el nivel de FEVi puede ser mantenido a un nivel mas alto que aquel previo al inicio de la terapia. El deseable proporcionar suficiente agente activo de modo que una dosis unitaria habilitará el glicopirrolato ejercer su efecto farmacológico durante un periodo mayor que 12 horas, de preferencia mayor que 15 o 18 horas, y más de preferencia mayor que 20 horas. La cantidad de glicopirrolato liberado durante este período sera suficiente para proporcionar el alivio efectivo (broncodilatación) de la enfermedad respiratoria, sobre este período. La medición de la broncodilatación se puede llevar a cabo por técnicas para la persona experta, incluyendo la espirometría. Esta se puede utilizar la medir el FEVi durante el período de administración. Es deseable lograr un valor de FEVi que sea mayor que 10% del valor normal predicho, de preferencia mayor que 20% y mucho más de preferencia mayor que 30%, durante el período de administración. La cantidad de glicopirrolato en una dosis unitaria puede ser, por ejemplo, 0.02-5 mg, de preferencia menor que 2 mg, mucho más de preferencia menor que o aproximadamente 1 mg . Dosis más grandes o más pequeñas también pueden ser proporcionadas, por ejemplo, menor que 100 µg. En el contexto de las micropartículas, el glicopirrolato puede estar presente en, por ejemplo, mayor que 20% en peso, de preferencia mayor que 40% en peso y más de preferencia mayor que 60% en peso. El siguiente Ejemplo ilustra la invención. Ej emplo Una mezcla de glicopirrolato micronizado y estearato de magnesio en la relación 75:25 en masa (masa total de aproximadamente 1 g) se colocó en un molino de bolas en la parte superior de 100 g de bolas de acero inoxidable de diámetro de 2 mm. El volumen del molino fue de aproximadamente 58.8 ml. 5 ml de ciciohexano se adicionaron para humedecer la mezcla. El molino se selló y se aseguró en una centrífuga Retsch SlOO. La centrifugación luego se llevó a cabo 500 rpm durante 240 minutos en total. Las muestras pequeñas (aproximadamente 5-10 mg) de polvo húmedo se removieron del molino cada 60 minutos. Las muestras se secaron en un horno a 37°C ba o vacío. La formulación resultante ha sido probada. La metodología y los resultados se reportan enseguida. Estudio Preliminar en COPD - Criterios del Estudio Estudio de dosis ascendente controlada con placebo, doble ciego, de dosis individual. 4 Días de Tratamiento: 60 ? 120 ? 240 ? 480 µg con el placebo aleatorizado en secuencia. 8 pacientes en total (1 deserción) COPD (FEV1; FVC<70%; 45% < FEV2 <70% predicho) < 12% de respuesta al agonista ß2 FEVx seguido durante 24 horas 5-7 días de purificación entre los tratamientos Los resultados se muestran en la Fig. 1; ver también la Tabla 1. Estudio Preliminar en Asma - Criterios del Estudio • Pací entes : Asmáticos leves-moderados (FEV1 > 55%) Incremento en FEV1 15% y 150 ml después de 80 µg de Atrovent Parte 1: Fase de tolerabilidad de la dosis ascendente individual 8 pacientes, 2 pacientes por grupo de dosis a 480 µg Parte 2: Dosis individual de 480 µg AD237 en FEV1 comparado con el placebo 6 pacientes responsivo a Atrovent: por lo menos 15% de broncodilatación 30 mins después de la administración FEV1 medido durante 32 horas 5-7 días de purificación entre los tratamientos Los resultados se muestran en la Fig. 2; ver también la Tabla 1. Tabla 1
Estos resultados preliminares proporcionan favorecimiento para proceder en un estudio de Fase lia formal .
Estudio de Clasificación de Dosis de COPD de FASE lia Objetivo : Explorar la dosis- y tiempo- respuesta de dosis de 200-400 µg en pacientes con COPD Número de centros: 5 (UK y Alemania) Numero de pacientes: 40 Diseño del Estudio: Estudio de dosis ascendente individual, controlado con placebo, con placebo aleatorizado en secuencia Dosis : 20, 125, 250, 400 µg AD 237 y placebo Formulación : Formulación de PowderHale® de polvo seco optimizada (suministro mejorado) Punto final primario: Cambio promedio ponderado en FEVi (0-24 horas) Inclusión Diagnosis de COPD: historia de fumador: FEVi 40-80% de la relación FEV1/FVC predicha <70% Vías respiratorias reversible: incremento de FEVi > 12% y 150 ml después de ípratropio. No se toman anticolinérgicos de acción larga. Exclusión Susceptibilidad de efectos secundarios periféricos de antimuscarínicos Evidencia de asma Enfermedad inestable (URTI en las últimas 6 semanas, requieren terapia de oxígeno) Preñez Los datos de eficiencia se muestran en la Fig. 3; ellos indican un efecto significante sobre el FEVi y una duración de acción de 24 horas sostenida. Las dosis respuesta se muestra en la Fig. 4. Se hizo una comparación entre la dosis de 125 µg y 20 µg de Spiriva, como es descrito por Maesen y colaboradores, Eur. Resp. J. (1995) 8:1506-1513. Esto se muestra en la siguiente Tabla 2. Tabla 2
Seguridad de la Fase lia - Conclusiones Nada de Eventos Adversos serios Tres Eventos Adversos severos Solamente 1 posiblemente relacionado al tratamiento (dolor de cabeza) Los Eventos Adversos más frecuentemente reportados fueron dolor de cabeza (20/86 reportes); disnea (5/86); dolor de garganta (4/86) y resuello asmático (3/86) Disminución, transiente, pequeña en la frecuencia cardiaca después de la dosificación Nada de reportes de boca seca.