JP2018537453A - 抗コリン作用薬、コルチコステロイド及びβ−アドレナリン作用薬を含む乾燥粉末製剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
詳しくは、本発明は、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体アゴニスト、及び場合により吸入コルチコステロイドの組合せを含む乾燥粉末製剤の製造方法に関する。
i) 喘息、COPD及び関連障害の治療において現在臨床的に使用されている、長時間作用型β2−アドレナリン受容体アゴニストである、ホルモテロール、特にそのフマル酸塩(本明細書で以降FFと示される);
ii) COPDの維持療法のために最近承認された抗コリン作用薬である、臭化グリコピロニウム;
iii) 喘息及び他の呼吸器疾患の予防及び/又は治療用に多数の銘柄の下で入手可能な、強力な抗炎症性コルチコステロイドである、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)。
本発明は、ドライパウダー吸入器で使用するための吸入用粉末製剤の製造方法であって、前記粉末製剤が、
(A) 担体であって、
(a) 少なくとも175μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分;及び
(b) 90〜99.5重量%の生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と0.5〜10重量%の脂肪酸の塩との混合物からなる、微粒子の画分(ここで、前記全微粒子の少なくとも90%は、15ミクロン未満の体積直径を有する)
を含む担体(ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、5:95〜30:70である)、並びに
(B) 活性成分として、抗ムスカリン作用薬、長時間作用型β2−アゴニスト、及び場合により吸入コルチコステロイドの微細化粒子
を含み、そして
前記方法が、
(i) 前記担体、前記長時間作用性β2−アゴニスト、及び場合により前記吸入コルチコステロイドを、振盪混合機の容器中で16rpm以上の回転速度で60分以上の時間混合して、第1の混合物を得る工程;並びに
(ii) 前記抗ムスカリン作用薬を前記第1の混合物に加えて、第2の混合物を得て、そして前記第2の混合物を16rpm以下の回転速度で40分以下の時間混合する工程
を含む方法に関する。
(A) 担体であって、
(a) 少なくとも175μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分;及び
(b) 90〜99.5重量%の生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と0.5〜10重量%のステアリン酸マグネシウムとの混合物からなる、微粒子の画分(ここで、前記全微粒子の少なくとも90%は、15ミクロン未満の体積直径を有する)
を含む担体(ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、5:95〜30:70である)、並びに
(B) 活性成分として、臭化グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合によりジプロピオン酸ベクロメタゾンの微細化粒子
を含み、そして
前記製剤が、
(i) 前記担体、前記フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合により前記ジプロピオン酸ベクロメタゾンを、振盪混合機の容器中で16rpm以上の回転速度で60分以上の時間混合して、第1の混合物を得る工程;並びに
(ii) 前記臭化グリコピロニウムを前記第1の混合物に加えて、第2の混合物を得て、そして前記第2の混合物を16rpm以下の回転速度で40分以下の時間混合する工程
を含む方法により得られ;そして
そのために臭化グリコピロニウムの中間微粒子比率が、25%より高く、好ましくは28〜40%の間である、製剤に関する。
「ムスカリン受容体アンタゴニスト」、「抗ムスカリン作用薬」及び「抗コリン作用薬」という用語は、同義語として使用することができる。
本発明は、担体、並びに活性成分として抗コリン作用薬、吸入コルチコステロイド(ICS)、及び長時間作用型β2−アゴニスト(LABA)の微細化粒子を含む、ドライパウダー吸入器(DPI)で使用するための乾燥粉末製剤の調製方法に関する。
% MgStコーティング=(%Mg試料/%Mg対照)×100
[式中、
Mg試料は、分析される混合物中のMgの量であり;
Mg対照は、市販されているMgStの対照試料中のMgの量である]。
cosθ混合物= fMgSt cosθMgst + fラクトース cosθラクトース
[式中、fMgSt及びfラクトースは、ステアリン酸マグネシウム及びラクトースの表面積比率であり;
θMgStは、ステアリン酸マグネシウムの水接触角であり;
θラクトースは、ラクトースの水接触角であり;
θ混合物は、接触角の実験値である]。
(A) 担体であって、
(a) 少なくとも175μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分;及び
(b) 90〜99.5重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と0.5〜10重量パーセントのステアリン酸マグネシウムとの混合物からなる、微粒子の画分(ここで、前記全微粒子の少なくとも90%は、15ミクロン未満の体積直径を有する)
を含む担体(ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、5:95〜30:70である)、並びに
(B) 活性成分として、臭化グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合によりジプロピオン酸ベクロメタゾンの微細化粒子
を含み、そして
前記製剤が、
(i) 前記担体、前記フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合により前記ジプロピオン酸ベクロメタゾンを、振盪混合機の容器中で16rpm以上の回転速度で60分以上の時間混合して、第1の混合物を得る工程;並びに
(ii) 前記臭化グリコピロニウムを前記第1の混合物に加えて、第2の混合物を得て、そして前記第2の混合物を16rpm以下の回転速度で40分以下の時間混合する工程
を含む方法により得られ;そして
そのために臭化グリコピロニウムの中間微粒子比率が、25%より高く、好ましくは28〜40%の間に含まれる、製剤に関する。
i)単回の細分用量の活性化合物の投与用の単回用量吸入器;各単回用量は通常カプセルに充填されている;
ii)長期治療サイクルに充分な量の活性成分を前もって充填されている、頻回用量吸入器。
i)低い抵抗の器具(>90l/分);
ii)中程度の抵抗の器具(約60〜90l/分);
iii)中程度〜高い抵抗の器具(約50〜60l/分);
iv)高い抵抗の器具(30l/分未満)。
担体の調製
以下の粒径を有する微細化α−ラクトース一水和物(DFE Pharma, Germany)を使用した:d(v0.1)=1.7ミクロン;d(v0.5)=4.3ミクロン;及びd(v0.9)=9.8ミクロン。
ステアリン酸マグネシウム(Peter Greven, Germany)約69.17gと混合した前記微細化α−ラクトース一水和物 約3388gをdyna-MIX(商標)混合機(Willy A. Bachofen AG, Germany)の容器に供給し、212〜355ミクロンの質量直径を有するα−ラクトース一水和物の亀裂のある粗粒子と10:90重量パーセントの比で混合した。混合は、2つの回転軸について選択的に16及び24rpmの回転速度で240分間行った。
微細化α-ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムとの比は、98:2重量パーセントである。
得られた粒子の混合物を、以下「担体」と称する。
ステアリン酸マグネシウム(MgSt)がラクトース微粒子及び粗粒子の表面を覆う程度は、水接触角測定によって、そして次に本明細書に報告された条件によりCassieとBaxter式として文献で公知の式を適用することによって決定された。
26%の表面コーティングであることが判明した。
乾燥粉末製剤の調製
以下の粒径を有する微細化フマル酸ホルモテロール二水和物を使用した:d(v0.1)=0.9ミクロン;d(v0.5)=2.3ミクロン;及びd(v0.9)=4.2ミクロン。
以下の粒径を有するジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)を使用した:d(v0.1)=0.7ミクロン;d(v0.5)=1.5ミクロン;及びd(v0.9)=2.8ミクロン。
以下の粒径を有する臭化グリコピロニウム(GB)を使用した:d(v0.1)=0.39ミクロン;d(v0.5)=1.91ミクロン;及びd(v0.9)=4.77ミクロン。
実施例1で得られた担体をdyna-MIX(商標)混合機中でフマル酸ホルモテロール二水和物及びBDPと、2つの回転軸について22〜28rpmの間の回転速度で88分の時間混合した。
次に臭化グリコピロニウムを加えて、2つの回転軸について選択的に15〜13rpmの間の回転速度で36分の時間混合した。
得られた混合物を、600ミクロンのメッシュサイズのふるいを備えたFrewitt(Fribourg, Switzerland)から入手可能なふるい機に注ぎ入れた。
ふるい分け後、混合物をdyna-MIX(商標)混合機中で2つの回転軸について選択的に15及び13rpmで60分間最終的に混合して、活性成分の均質な分布を達成した。
活性成分対担体 10mgの比は、FF二水和物 6microg(μg)(理論送達用量 4.5μg)、BDP 100microg(μg)及び臭化グリコピロニウム 12.5microg(μg)(理論送達用量 10.0μg)である。
本粉末製剤は、活性成分の分布の均一性、及びWO 2004/012801に記載の複数回用量ドライパウダー吸入器に充填後のエアロゾル性能に関して特徴的である。
活性成分の分布の均一性は、混合物の様々な部分から12の試料を引き出すことにより評価され、そしてHPLCにより評価された。
結果(平均値±RSD)は表1に報告される。
エアロゾル性能の評価は、欧州薬局方8.5版 2015, par 2.9.18, pages 309-320に報告される条件により次世代インパクター(NGI)を用いて行われた。吸入器から3用量のエアロゾル化後、NGI装置を分解して、試料台に沈着した薬物の量を、溶媒混合物で洗浄することにより回収し、次に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により定量した。
以下のパラメーターを算出した:i)インパクターの全部品で回収された、吸入器から送達された薬物の量である、送達用量;ii)5.0ミクロン以下の粒径を有する送達用量の量である、微粒子質量(FPM);iii)2.0ミクロン以下及び/又は1.0ミクロン以下の粒径を有する送達用量の量である、超FPM;iv)2.0〜5.0ミクロンの間に含まれる粒径を有する送達用量の量である中間FPM;v)微粒子質量と送達用量との比である、微粒子比率(FPF);並びにvi)MMAD。
結果(平均値±SD)は表1に報告される。
その一方で、グリコピロレートに関しては、WO 2015/004243の表3に開示された製剤で達成されたものよりも高い中間FPFが得られる(約30%対約20%)。
ICS、LABA及び抗コリン作用薬の分類に属する異なる活性成分が利用される場合、それらが極めてよく似た粒径を有するという条件で、類似の性能が得られよう。
乾燥粉末製剤の調製
本粉末製剤を実施例2に記載されたとおり調製したが、活性成分対担体 10mgの比は、FF二水和物 6microg(μg)(理論送達用量 4.5μg)、BDP 100microg(μg)及び臭化グリコピロニウム 25microg(μg)(理論送達用量 20.0μg)とした。
活性成分の分布の均一性及びエアロゾル性能を、実施例2に報告されたとおり評価した。
結果は表2に報告される。
グリコピロレートに関しては、約30%の中間FPFが得られる。
WO 2015/004243の実施例1、3、4及び5の教示により2つの粉末製剤を調製した。
本出願の実施例2に報告されたとおり評価された、これらのエアロゾル性能を表3に報告する。
MFは、機械溶融(mechano-fusion)装置であり、CYは、Cyclomix(商標)装置である。
Claims (18)
- ドライパウダー吸入器で使用するための吸入用粉末製剤の製造方法であって、前記粉末製剤が、
(A) 担体であって、
(a) 少なくとも175μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分;及び
(b) 90〜99.5重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と0.5〜10重量パーセントの脂肪酸の塩との混合物からなる、微粒子の画分(ここで、前記全微粒子の少なくとも90%は、15ミクロン未満の体積直径を有する)
を含む担体(ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、5:95〜30:70である)、並びに
(B) 活性成分として、抗ムスカリン作用薬、長時間作用型β2−アゴニスト、及び場合により吸入コルチコステロイドの微細化粒子
を含み、そして
前記製造方法が、
(i) 前記担体、前記長時間作用性β2−アゴニスト、及び場合により前記吸入コルチコステロイドを、振盪混合機の容器中で16rpm以上の回転速度で60分以上の時間混合して、第1の混合物を得る工程;並びに
(ii) 前記抗ムスカリン作用薬を前記第1の混合物に加えて、第2の混合物を得て、そして前記第2の混合物を16rpm以下の回転速度で40分以下の時間混合する工程
を含む製造方法。 - (iii)工程(ii)で得られた製剤を更に混合して、前記活性成分の均質な分布を達成する工程を更に含む、請求項1記載の製造方法。
- LABAが、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、オロダテロール、及びビランテロールからなる群より選択される、請求項1又は2記載の製造方法。
- 抗ムスカリン作用薬が、臭化グリコピロニウム又は塩化グリコピロニウム、臭化チオトロピウム、臭化ウメクリジニウム、及び臭化アクリジニウムからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の製造方法。
- ICSが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びその一水和物、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、及びフランカルボン酸モメタゾンからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の製造方法。
- 抗ムスカリン作用薬が臭化グリコピロニウムであり、ICSがジプロピオン酸ベクロメタゾンであり、LABAがフマル酸ホルモテロール二水和物である、請求項1又は2記載の製造方法。
- 脂肪酸の塩が、ステアリン酸マグネシウム;フマル酸ステアリルナトリウム;ステアリル乳酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;及びラウリル硫酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項1又は2記載の製造方法。
- 脂肪酸の塩が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項7記載の製造方法。
- 工程i)において、混合が、16〜32rpmで60〜120分の間に含まれる時間行われる、前請求項のいずれか一項記載の製造方法。
- 工程ii)が、20〜40分の間に含まれる時間行われる、前請求項のいずれか一項記載の製造方法。
- 任意のドライパウダー吸入器で使用するための粉末製剤であって、
(A) 担体であって、
(a) 少なくとも175μmの平均粒径を有する生理学的に許容し得る担体の粗粒子の画分;及び
(b) 90〜99.5重量パーセントの生理学的に許容し得る賦形剤の粒子と0.5〜10重量パーセントのステアリン酸マグネシウムとの混合物からなる、微粒子の画分(ここで、前記全微粒子の少なくとも90%は、15ミクロン未満の体積直径を有する)
を含む担体(ここで、前記微粒子対前記粗粒子の重量比は、5:95〜30:70である)、並びに
(B) 活性成分として、臭化グリコピロニウム、フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合によりジプロピオン酸ベクロメタゾンの微細化粒子
を含み、そして
前記製剤が、
(i) 前記担体、前記フマル酸ホルモテロール二水和物、及び場合により前記ジプロピオン酸ベクロメタゾンを、振盪混合機の容器中で16rpm以上の回転速度で60分以上の時間混合して、第1の混合物を得る工程;並びに
(ii) 前記臭化グリコピロニウムを前記第1の混合物に加えて、第2の混合物を得て、そして前記第2の混合物を16rpm以下の回転速度で40分以下の時間混合する工程
を含む製造方法により得られ;そして
そのために臭化グリコピロニウムの中間微粒子比率が25%より高い、製剤。 - 前記製造方法が、(iii)工程(ii)で得られた製剤を更に混合して、前記活性成分の均質な分布を達成する工程を更に含む、請求項10記載の粉末製剤。
- 中間微粒子比率が、28〜40%の間に含まれる、請求項11又は12記載の粉末製剤。
- 生理学的に許容し得る賦形剤が、α−ラクトース一水和物である、請求項11〜13のいずれか一項記載の粉末製剤。
- 粗粒子が、210〜360μmの間に含まれる質量直径を有する、請求項11〜14のいずれか一項記載の粉末製剤。
- 請求項11〜15のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤を充填したドライパウダー吸入器。
- 炎症性及び/又は閉塞性気道疾患の予防及び/又は治療に使用するための請求項11〜15のいずれか一項記載の乾燥粉末製剤。
- 疾患が、喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項17記載の乾燥粉末製剤。
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