TW201722403A - 含有抗膽鹼劑、皮質類固醇及β－腎上腺素之乾粉配方之製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種吸入用之乾粉配方，包含抗膽鹼劑、長效β2-腎上腺素受體促效劑、及選擇性地吸入性皮質類固醇的組合，及有關於其製備方法。

Description

含有抗膽鹼劑、皮質類固醇及β-腎上腺素之乾粉配方之製備方法
本發明係有關於利用乾粉吸入器藉吸入而投予之乾粉配方。
更明確言之，本發明係有關於含有抗膽鹼劑、β2-腎上腺素受體促效劑、及選擇性地吸入性皮質類固醇之乾粉配方之製備方法。
呼吸系疾病乃全世界生病及死亡的常見且重要的起因。實際上，許多人患有發炎性及/或阻塞性肺病，屬於以發炎的容易塌陷的呼吸道、氣流阻塞、呼氣困難、及頻繁地就診與住院為特徵的類別。發炎性及/或阻塞性肺病的類型包括氣喘、支氣管擴張症、支氣管炎、及慢性阻塞性肺病(COPD)。
更明確言之，慢性阻塞性肺病(COPD)是以氣流受限制及呼吸道發炎為特徵的多要素疾病。COPD的惡化對病人的生活品質、日常活動、及總體福祉產生顯著的影響，且是衛生體系的沈重負擔。因此，COPD處置的目標不僅包括緩解症狀與防止疾病的進行，同時也包括預防及治療病情的加劇。
雖然可用的療法改善了臨床症狀及減輕了呼吸道發炎，但其未能明確地肯定地減緩長期病程的進行或解決全部的疾病要素。隨著COPD的負擔持續地加重，有關新穎改良式治療策略以優化藥物療法的研究也在持續進行中，及特別是組合療法，有鑑於其互補的作用模式，使得疾病的多個要素能夠獲得解決。來自晚近臨床試驗的證據指出，組合抗膽鹼劑與吸入性皮質類固醇及長效β2-腎上腺素受體促效劑的三重療法，用於患有較為重症COPD的病人，除了與各種治療單獨相關的療效之外，尚可提供額外的臨床效果。
目前，對COPD有數種推薦的療法類別，其中以支氣管擴張劑諸如β2-促效劑及抗膽鹼劑為輕症及中度病症的症狀處置上的主幹，處方用於輕度COPD的係視病情需要使用，而處方用於中度COPD係作為維持療法。
該等支氣管擴張劑有效地藉吸入投予，因而提高治療指數及減少活性物質的副作用。
至於更嚴重的COPD治療，治療指南推薦增加吸入性皮質類固醇(ICS)到長效支氣管擴張劑療法。已在研究組合療法，有鑑於其互補的作用模式使得疾病的多個要素能夠獲得解決。來自晚近臨床試驗的資料指出，組合抗膽鹼劑與長效β2-促效劑(LABA)及ICS的三重療法，用於患有中度至重度的呼吸疾病，特別中度至重度COPD的病人，除了與各種治療單獨相關的療效之外，尚可提供額外的臨床效果。
目前正在研究中關注的三重組合包括：i)福莫特羅(formoterol)，特別其反丁烯二酸鹽(後文以FF指 示)，此乃長效β2-腎上腺素受體促效劑，目前臨床上使用於氣喘、COPD及相關病症的治療；ii)甘羅溴銨(glycopyrronium bromide)，此乃晚近核准用於COPD的維持療法之抗膽鹼劑；iii)二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate(BDP))，此乃強力抗炎性皮質類固醇，可以眾多品牌獲得，用於氣喘及其它呼吸病症的預防及/或治療。
含有全部該等三種活性成分的以固定組合藉乾粉吸入器(DPI)吸入用的粉末配方揭示於WO 2015/004243。該配方運用WO 01/78693中揭示的技術平台，包含使用由一分量之賦形劑粗粒及由賦形劑細粒及硬脂酸鎂所組成的一分量所構成的載劑。
然而，WO 2015/004243的教示主要聚焦在提供一種粉末配方，其中全部活性成分具有極小的粒徑以便到達呼吸樹的遠端呼吸道。
另一方面，用於治療呼吸疾病的某些形式COPD，為了最大化支氣管擴張作用，將優異地提供一種粉末配方，其中抗膽鹼劑也可顯著地到達上呼吸道來有利於其支氣管擴張劑活性，同時允許吸入性皮質類固醇及LABA主要到達細支氣管-肺泡遠端部分。
該項問題可藉由本發明之配方及其製備方法而予解決。
本發明係有關於一種用於乾粉吸入器的吸入用粉末配方之製備方法，該粉末配方包含： (A)一載劑，包含：(a)一分量之粗粒，其為具有至少175微米之平均粒徑的生理上可接受之載劑；及(b)一分量之細粒，其組成為90%至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之粒子與0.5%至10%重量比之脂肪酸之鹽的混合物，其中全部該等細粒之至少90%具有低於15微米的體積直徑，其中該等細粒對該等粗粒之重量比為5：95至30：70；及(B)作為活性成分的抗蕈毒鹼劑、長效β2-促效劑、及選擇性地吸入性皮質類固醇之微粉化粒子，其中該方法包含：(i)將該載劑、該長效β2-促效劑、及選擇性地，該吸入性皮質類固醇於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間，而獲得第一混合物；及(ii)將該抗蕈毒鹼劑添加至該第一混合物，而獲得第二混合物，及以不高於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷不多於40分鐘的時間。
於一較佳具體例中，該抗蕈毒鹼劑為甘羅溴銨，該ICS為二丙酸倍氯米松，該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物，及該脂肪酸之鹽為硬脂酸鎂。
因此，於第二態樣中，本發明係有關於一種用於任何乾粉吸入器的粉末配方，其包含：(A)一載劑，包含：(a)一分量之粗粒，其為具有至少175微米之平均粒徑的生理上可接受之載劑；及 (b)一分量之細粒，其係由90%至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之粒子與0.5%至10%重量比之硬脂酸鎂的混合物所組成，其中全部該等細粒之至少90%具有低於15微米的體積直徑，其中該等細粒對該等粗粒之重量比為5：95至30：70；及(B)作為活性成分的甘羅溴銨、反丁烯二酸福莫特羅二水合物、及選擇性地二丙酸倍氯米松之微粉化粒子，其中該配方係經由一種方法獲得，該方法包含：(i)將該載劑、該反丁烯二酸福莫特羅二水合物、及選擇性地該二丙酸倍氯米松於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間，而獲得第一混合物；及(ii)將該甘羅溴銨添加至該第一混合物，而獲得第二混合物，及以不高於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷不多於40分鐘的時間；及藉此甘羅溴銨的中位細粒分量為高於25%，較佳地28%至40%。
於第三態樣中，本發明係有關於一種經以如上乾粉配方填充的乾粉吸入器裝置。
於第四態樣中，本發明係有關於本案所請配方用於發炎性及/或阻塞性呼吸道疾病的預防及/或治療，特別氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
於第五態樣中，本發明係有關於一種發炎性及/或阻塞性呼吸道疾病之預防及/或治療的方法，特別氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，該方法包含對有需要的個體藉吸入投予有效量之本發明之配方。
於第六態樣中，本發明係有關於本案所請配方用於製 造預防及/或治療發炎性及/或阻塞性呼吸道疾病，特別氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)之藥物的用途。
定義
術語「蕈毒鹼受體拮抗劑」、「抗蕈毒鹼劑」、及「抗膽鹼劑」可作為同義詞使用。
術語「甘羅酸(glycopyrrolate)之醫藥上可接受之鹽」係指化合物(3S,2’R),(3R,2’S)-3-[(環戊基羥基苯基乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯啶鎓呈約1：1消旋混合物之鹽，又稱甘羅酸銨鹽(glycopyrronium salt)。
術語「福莫特羅之醫藥上可接受之鹽」係指化合物2’-羥基-5’-[(RS)-1-羥基-2-{[(RS)-對-甲氧基-α-甲基苯乙基]胺基}乙基]甲醯苯胺之鹽。
術語「二丙酸倍氯米松」係指化合物丙酸(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羥基-10,13,16-三甲基-3-側氧基-17-[2-(丙醯基氧基)乙醯基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊烷[a]菲-17-基酯。
術語「醫藥上可接受之鹽」包含無機鹽及有機鹽。有機鹽之實例可包括甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、羥萘甲酸鹽(xinafoate)、巴姆酸鹽 (pamoate)、及苯甲酸鹽。無機鹽之實例可包括氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、硝酸鹽、及硫酸鹽。
術語「生理上可接受之賦形劑」係指用作為載劑的藥理惰性物質。於本發明之上下文中，也屬生理上可接受之賦形劑的脂肪酸之鹽被視為添加劑。
表示法「振搖混合器」係指具有寬廣的可調節的轉速及反轉週期的多樣化混合器。於該等混合器中，混合容器係藉萬向架固定。兩個轉軸彼此垂直且獨立供電。二軸的轉動方向及旋轉速度係作連續的獨立的改變。此種混合程序參數的設定能夠保證高值的混合效率。典型地市售可得的振搖混合器為dyna-MIXTM(Willy A.Bachofen AG，瑞士)或3D.S混合器(Erhard Muhr GmbH，德國)。
表示法「滾筒混合器」係指以不同的混合時間及混合速度工作的混合器，但具有以旋轉、平移、及反轉的交互作用為特徵的典型運動。
典型地市售可得的滾筒混合器為TurbulaTM(Willy A.Bachofen AG，瑞士)。
表示法瞬時或高剪混合器係指其中轉子或葉輪連同稱作定子的固定組件係使用於含有有待混合的粉末的貯槽內而產生剪力的混合器。
典型的高剪混合器為P 100及P 300(Diosna GmbH，德國)、Roto Mix(IMA，義大利)、及CyclomixTM(細川粉體集團公司(Hosokawa Micron Group Ltd)，日本)。
術語「微粉化」係指具有數微米大小的物質。
術語「粗糙」係指具有1微米或數百微米大小的物質。
就一般術語而言，粒子的粒徑係利用雷射繞射藉測量球體直徑特性當量，稱作體積直徑，加以量化。
粒徑也可利用適當已知儀器諸如篩析器，藉測量質量直徑加以量化。
體積直徑(VD)係以粒子的密度(假設粒子具有與大小獨立無關的密度)而與質量直徑(MD)相關。
於本案中，活性成分的粒徑及細粒分量的粒徑係以體積直徑表示，而粗粒的粒徑係以質量直徑表示。
粒子具有常態(高斯)分布，其係以體積中位直徑或質量中位直徑(VMD或MMD)定義，VMD或MMD分別係對應50%重量比粒子的體積直徑或質量直徑；及選擇性地，其分別地係以10%及90%粒子的體積直徑或質量直徑定義。
另一種定義粒徑的常見辦法是引述三個數值：i)中位直徑d(0.5)，其乃50%的分布係在其上方而50%的分布係在其下方的該直徑；ii)d(0.9)，其中90%的分布係低於此值；iii)d(0.1)，其中10%的分布係低於此值。
跨度為基於10%、50%及90%分位數的分布寬度且係根據下式計算
就一般術語而言，具有相同的或相似的VMD或MMD的粒子可具有不同的粒徑分布，及更明確言之，藉d(0.1)值及d(0.9)值表示不同的高斯分布寬度。
當氣霧化時，粒徑係表示為質量空氣力學直徑 (MAD)，而粒徑分布係以質量中位空氣力學直徑(MMAD)及幾何標準差(GSD)表示。MAD指示被轉運的粒子懸浮於氣流中的能力。MMAD對應50%重量比粒子的質量空氣力學直徑。
於最終配方中，活性成分的粒徑可根據熟諳技藝人士已知之方法藉掃描電子顯微術測定。
術語「硬質團粒」係指其核心由賦形劑粗粒製成的球狀單元或半球狀單元。
術語「球粒化」係指處理期間出現粒子圓化的過程。
術語「良好流動性」係指一種配方其於製程期間容易處理且能確保治療有效劑量之準確的且可再現性的遞送。
流動特性可藉不同測試加以評估，諸如休止角、卡爾指數(Carr’s index)、豪斯尼比(Hausner ratio)或通過孔口的流速。
於本文中，流動特性係根據歐洲藥典(Eur.Ph.)8.6第8版藉測量通過孔口的流速加以測試。表示法「良好均質度」係指一種粉末其中當混合時，一個成分的分布均勻度以變異係數(CV)表示(又稱相對標準差(RSD))係低於5.0%。通常係根據已知方法測定，例如，自粉末不同部分採樣，及藉HPLC或其它相當分析方法測試該成分。
表示法「可呼吸分量」係指將到達病人肺臟的活性成分百分比的指數。
可呼吸分量係根據常用藥典，特別歐洲藥典(Eur.Ph.)8.4第8版中報告的程序，使用適當的試管試驗裝置，諸如安德森串級衝擊器(ACI)、多階級液體撞擊器(MLSI)、或下一代衝擊器(NGI)加以評估。
其係藉細粒質量(前稱細粒劑量)對遞送劑量的百分比計算。
遞送劑量係從裝置中的累積沉積計算，而細粒質量係從具有直徑<5.0微米的粒子之沉積計算。
於本發明文中，當吸入時，活性成分係以具有粒徑等於或小於2.0微米的粒子分量等於或高於20%，較佳地等於或高於25%，更佳地等於或高於30%遞送；及/或能以具有粒徑等於或小於1.0微米的粒子分量等於或高於10%遞送時，該配方係定義為超細配方。
術語「中位細粒分量(FPF)」係定義為具有2.0至5.0的粒徑之遞送劑量的分量。中位FPF高於25%乃於肺臟近端部分沉積良好的指標。
表示法「使用前於裝置中物理上穩定」係指，於乾粉製造期間及使用前於遞送裝置中，其中活性粒子不會實質上從載劑粒子表面分離及/或脫落的配方。分離傾向可根據Staniforth et al.J.Pharm.Pharmacol.34,700-706,1982評估，若於測試之後粉末配方中的活性成分之分布，以相對標準差(RSD)表示，相較於測試前該配方的活性成分之分布沒有顯著變化，則視為可接受。
表示法「化學上安定」係指一種配方其當貯存時符合EMEA指南CPMP/QWP/122/02參照「現有活性物質及相關成品的安定性測試」(‘Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products’)的要求。
術語「表面包衣」係指藉環繞載劑粒子形成硬脂酸鎂膜的粒子表面之覆蓋膜。該膜厚度已藉X光光電子分光術(XPS)估計 為約小於10奈米(nm)。表面包衣之百分比指示硬脂酸鎂被覆全部載劑粒子表面的程度。
術語「預防」表示減低疾病發作風險的辦法。
術語「治療」表示獲得有利的或期望的結果，包括臨床結果之辦法。有利的或期望的臨床結果可包括，但非限制性，一或多個症狀或病況的減輕或改善、發病程度的減低、疾病狀態的穩定(亦即不惡化)、預防疾病的散播、疾病進行的延遲或減緩、疾病狀態的改善或緩和、及緩解(部分的或全部的)，包括可檢測的或無法檢測的。該術語也表示餘命比較未接受治療的預期餘命延長。
根據全球氣喘倡議(Global Initiative for Asthma(GINA))，「未受控頑強氣喘」係定義為以每日症狀，頻繁惡化，頻繁夜間氣喘症狀，身體活動受限制，一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)等於或小於預測值的80%，及具有變異度高於30%為其特徵的一種形式。根據全球氣喘倡議(GINA)指南2014，「部分不受控氣喘」係定義為以一週少於兩次每日症狀，一個月發作少於兩次，夜間氣喘症狀，及一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)高於預測值的80%，及具有變異度包含20%至30%間為其特徵的一種形式。
根據全球慢性阻塞性肺病倡議(GOLD)指南，「重度COPD」乃一種以FEV1與最大肺活量(FVC)間之比值低於0.7及FEV1在預測值的30%至50%間為特徵的形式。極重度形式進一步以慢性呼吸衰竭為特徵。
「治療有效劑量」表示當作動吸入器時一次藉吸入所投予的活性成分數量。該劑量可以一次或多次作動遞送，較佳地係藉吸入器的一次作動(一次射出)遞送。術語「作動」係指藉單次活 化(例如，機械或呼吸)而從裝置釋放活性成分。
其中於本文中陳述數值範圍，為涵括端點。
本發明係有關於一種用於乾粉吸入器(DPI)的乾粉配方之製備方法，該乾粉配方包含載劑，及抗膽鹼劑、吸入性皮質類固醇(ICS)、及長效β2-促效劑(LABA)的微粉化粒子作為活性成分。
可以醫藥上可接受之鹽及/或其溶劑合物形式存在的LABA活性成分可選自於一組群其包括，但非限制性，福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、維蘭特羅(vilanterol)、及以代碼AZD3199引用的超長效β2-腎上腺素受體促效劑(uLABA)化合物。
通常以醫藥上可接受之鹽形式存在的抗膽鹼劑可選自於一組群其包括，但非限制性，甘羅溴銨(glycopyrronium bromide)或甘羅氯銨(glycopyrronium chloride)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、阿地溴銨(aclidinium bromide)、及以代碼GSK 233705引用的化合物。
可以是無水或以水合物形式存在的ICS可選自於一組群其包括，但非限制性，二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)及其一水合物形式、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、及糠酸莫米松(mometasone furoate)。
較佳地，該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物，該ICS為二丙酸倍氯米松，及該抗膽鹼劑為甘羅溴銨。
載劑A)包含一分量之賦形劑粗粒a)及一分量之細粒b)。
分量a)之賦形劑粗粒須具有等於或高於175微米的質量中位直徑。
優異地，全部粗粒具有包含100微米至600微米之範圍的質量直徑。
於本發明之某些具體例中，粗粒的質量直徑可以是150微米至500微米，較佳地200微米至400微米。
於本發明之較佳具體例中，粗粒的質量直徑可包含210微米至360微米。
一般而言，若市售可得或使用適當分級機藉篩選，則熟諳技藝人士將選用賦形劑粗粒的最適當尺寸。
優異地，賦形劑粗粒可具有相對高度裂隙表面，換言之，於其上有裂口及凹谷及其它凹陷區，於本文中合稱作裂隙。「相對高度裂隙」粗粒可如於WO 01/78695及WO 01/78693中描述，以裂隙指標及/或粗糙度係數定義，二案教示爰引於此並融入本說明書之揭示，且可根據其中報告的描述加以特徵化。優異地，粗粒的裂隙指標為至少1.25，較佳地至少1.5，更佳地至少2.0。如於WO 01/78695中報告，粗粒也可以測量得的振實密度(tapped density)或總入侵體積加以特徵化。
粗粒的振實密度可優異地小於0.8克/立方厘米(g/cm3)，較佳地0.8克/立方厘米至0.5克/立方厘米間。總入侵體積可以是至少0.8立方厘米，較佳地至少0.9立方厘米。
細粒的分量b)轉而包含90%至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑及0.5%至10%重量比之硬脂酸鎂，其中該等粒子之至少90%具有低於15微米，較佳地低於12微米的體積直徑。
於本發明之具體例中之一者中，該分量b)可藉將賦形劑粒子及硬脂酸鎂粒子，優異地於球磨機中，藉研磨接受共-微粉化獲得。
於有些情況下，共-微粉化歷時至少兩小時可能為優異，但須瞭解處理時間通常為使其獲得期望的尺寸縮減。於本發明之更佳具體例中，粒子係藉使用噴射磨機加以共-微粉化。
於本發明之另一個具體例中，分量b)粒子的至少90%具有低於15微米，較佳地低於12微米的體積直徑，以及該等粒子的體積中位直徑包含3微米至7微米間，較佳地4微米至6微米間，及該等粒子的不多於10%具有低於2.5微米，較佳地低於2.0微米的直徑。
為了達成允許粉末的流動性改良的前述粒徑之控制，經微粉化的賦形劑粒子與，選擇性地經微粉化的，硬脂酸鎂粒子之混合物於任何合宜混合器中接受共-混合歷時至少一小時，更佳地歷時至少二小時；或於高能混合器中接受共-混合歷時大於30分鐘，較佳地歷時至少一小時，更佳地歷時至少二小時；否則該等成分於高能設備中接受共-混合歷時少於約30分鐘，較佳地歷時少於20分鐘，如於共同審查中之申請案WO 2015/004243中揭示，該案教示爰引於此並融入本說明書之揭示。
因共-混合步驟不會變更該等粒子分量的粒徑，故熟諳技藝人士將藉使用分級機，藉篩選而選擇生理上可接受之賦形劑的細粒之合宜大小以及脂肪酸之鹽的合宜大小來達成期望的粒徑分布。
具有期望的粒徑分布之材料也屬市售可得。
已發現於WO 01/78693中揭示的技術平台可能適合用 於製備於不同治療有效劑量的包含三種不同活性成分的乾粉配方。
優異地，賦形劑細粒及賦形劑粗粒可由任何藥理惰性、生理上可接受之材料或其組合組成；較佳的賦形劑係由結晶性糖，特別乳糖製成；最佳者係由α-乳糖一水合物製成的賦形劑。
較佳地，賦形劑粗粒及賦形劑細粒兩者皆由α-乳糖一水合物組成。
優異地，作為添加劑以改良可呼吸分量的脂肪酸之鹽係由下列脂肪酸之鹽組成：諸如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、山萸酸、或其衍生物(諸如酯類及鹽類)。此等材料之特定實例有：硬脂酸鎂；硬脂基反丁烯二酸鈉；硬脂基乳醯基酸(lactylate)鈉；月桂基硫酸鈉、及月桂基硫酸鎂。
較佳的脂肪酸之鹽為硬脂酸鎂。
優異地，當其用作為添加劑時，硬脂酸鎂包衣賦形劑細粒分量b)的表面使得表面包衣的程度為至少10%，更優異地高於20%。
於若干具體例中，取決於硬脂酸鎂之用量以及加工條件，可達成表面包衣的程度為高於50%，更優異地高於60%。
硬脂酸鎂包衣賦形劑粒子的表面之程度可藉X光光電子分光術(XPS)測定，XPS乃用於測定該包衣程度以及在其它物質表面上某些元素的分布均勻度的眾所周知之工具。於XPS儀器中，使用特定能量的光子來激勵試樣表面下方原子的電子態。在經界定能量強度藉檢測器紀錄之前，從表面射出的電子透過半球分析器(HSA)進行能量過濾。因固態原子中的核心層電子經量化，所得能譜具有針對試樣表面的原子之電子結構的共振峰特性。
使用於15mA發射電流及10kV陽極電位(150W)操作的單色A1 Kα輻射(1486.6eV)，典型地XPS測量值係在得自Kratos Analytical(英國曼徹斯特)的Axis-Ultra儀器上讀取。低能電子潮槍使用來補償絕緣體充電。自其中獲得被檢測元素的量化之全元素掃描係以160eV的分析器通過能量及1eV階級大小獲得。C 1s、O 1s、Mg 2s、N 1s及Cl 2p區的高解析度掃描係以40eV的通過能量及0.1eV階級大小獲得。檢視區域針對全元素掃描為約700微米×300微米，及針對高解析度掃描為110微米直徑斑點。
於本發明文中，可能藉XPS計算環繞乳糖粒子的包衣程度及硬脂酸鎂深度兩者。硬脂酸鎂(MgSt)包衣程度係使用如下方程式估計：% MgSt包衣=(% Mgsample/% Mgref)×100
其中Mgsample為接受分析之混合物中之鎂含量；Mgref為市售MgSt的參考樣品中之鎂含量。
通常該等數值係以兩次不同測量值的平均計算。典型地，例行性進行的XPS實驗係引用10%準確度。
另外，當賦形劑粒子係由乳糖，較佳地由α-乳糖一水合物製成時，表面包衣程度可由水接觸角測量值測定，及然後藉施加參考文獻中稱作Cassie and Baxter的方程式測定，例如引述於Colombo I et al Il Farmaco 1984,39(10),328-341第338頁及報告如下。
其中fMgSt及flactose為硬脂酸鎂的表面積分量及乳糖的表面積分 量；為硬脂酸鎂的水接觸角；為乳糖的水接觸角；為實驗性接觸角值。
為了本發明之目的，接觸角可使用主要基於測角計測量的方法測定。如此暗示直接觀察在固體基質與受試液體間所形成的角度。因此相當容易進行，唯一限制只有關植基於操作員變異度的可能偏差。但須強調此項缺點可藉採用全自動化程序，諸如電腦輔助影像分析而予克服。特別有用的辦法為固定或靜態滴落法，該方法之典型進行方式係將液滴沉積到藉壓縮獲得的錠狀粉末表面上(壓縮粉末錠方法)。
在實驗誤差的極限以內，發現在藉XPS測量值測定的包衣程度值，與基於Cassie and Baxter方程式藉理論計算估計值間有良好一致性。
硬脂酸鎂包衣賦形劑粒子表面的程度也可藉掃描電子顯微術(SEM)一種眾所周知的多樣性分析技術測定。
此種顯微術可配備有EDX分析儀(電子色散X光分析儀)，其可產生對某些類型的原子例如鎂原子具有選擇性的影像。藉此方式，可能獲得在賦形劑粒子的表面上硬脂酸鎂之分布有關的明確資料集。
另外，SEM可組合IR或拉曼光譜術用於根據已知程序測定包衣程度。
將賦形劑粗粒a)與細粒分量b)混合的步驟典型地係於任何合宜混合器內進行，例如，滾筒混合器諸如TurbulaTM，或 高剪混合器諸如得自Diosna者，歷時至少5分鐘，較佳地歷時至少30分鐘，更佳地歷時至少2小時。
一般而言，熟諳技藝人士將調整混合器的混合時間及轉速來獲得均質混合物。
根據前文報告的定義，當期望球粒化賦形劑粗粒以獲得硬質團粒時，混合步驟典型地進行歷時至少4小時。
於一個具體例中，由粗粒分量a)與細粒分量b)所組成的載劑可藉混合任何合宜混合器製備。例如，若運用TurbulaTM混合器，則兩個分量將以11r.p.m.至45r.p.m.，較佳地16r.p.m.至32r.p.m.轉速混合歷時至少30分鐘，較佳地30分鐘至300分鐘，更佳地150分鐘至240分鐘。
選擇性地，在與粗粒分量a)混合之前，細粒分量b)可根據WO 2011/131663中揭示的條件接受調理步驟，該案之教示爰引於此並融入本說明書之揭示。
於一特定具體例中，經由於任何合宜混合器內藉將賦形劑粗粒、微粉化賦形劑粒子及微粉化硬脂酸鎂一起共-混合而獲得載劑。舉例言之，若利用TurbulaTM混合器，則三種成分將混合歷時多於30分鐘，優異地歷時60分鐘至300分鐘。
細粒分量b)與粗粒分量a)間之比將包含1：99%至30：70%重量比，較佳地2：98%至20：80%重量比。
較佳地，該比率可包含5：95%至15：85%重量比。
於某些具體例中，該比率可以是10：90重量比，而於其它具體例中，該比率可以是5：95重量比。
優異地，於載劑中(當存在時)硬脂酸鎂包衣賦形劑細粒及/或賦形劑粗粒的表面使得表面包衣程度至少為5%，更優異地，高於10%，較佳地等於或高於15%。
硬脂酸鎂包衣賦形劑粒子的表面之程度可如上報告測定。
於步驟i)中，載劑、LABA活性成分、及選擇性地，ICS活性成分載荷入具有寬廣且可調整的轉速範圍及反轉循環的合宜振搖混合器之容器內。
確實發現因多樣性故以該類型的混合器為特別適合。實際上，使用該等混合器，能夠設定頻繁改變的轉數循環來連續地改變混合轉鼓中的粉末流動及產生不同的粉末流動樣式而提高混合效率。
於振搖混合器內載劑與ICS及LABA活性成分以低於16r.p.m.，較佳地包含16r.p.m.至32r.p.m.的轉速混合歷時不少於60分鐘，較佳地歷時60分鐘至120分鐘。
於步驟ii)中，抗蕈毒鹼劑添加至如上摻合物且以不高於16r.p.m.，較佳地15r.p.m.或以下的轉速混合歷時不多於40分鐘，較佳地歷時20分鐘至40分鐘。
於本發明之較佳具體例中，利用dyna-MIXTM混合器。
選擇性地，所得混合物通過篩析器過篩。熟諳技藝人士將取決於粗粒的粒徑而選擇篩析器的網目大小。
最後，步驟ii)之摻合物於任何合宜混合器中混合而達成活性成分的均質分布。
熟諳技藝人士將選擇適當的混合器及調整混合器的混合時間及轉速來獲得均質混合物。
優異地，各種活性成分係以結晶形式存在於本發明之配方中，更佳地根據已知方法測定具有高於95%的結晶度，甚至更佳地高於98%的結晶度。
因使用本發明方法獲得的粉末配方須藉吸入投予肺臟，至少99%之該等粒子的[d(v,0.99)]將具有等於或低於10微米的體積直徑，及實質上全部粒子具有8微米至0.4微米的體積直徑。
優異地，為了更佳地到達呼吸樹遠端氣道，ICS及LABA活性成分的微粉化粒子中之90%將具有低於6.0微米的體積直徑，較佳地等於或低於5.0微米的體積直徑，體積中位直徑將包含1.2微米至2.5微米，較佳地1.3微米至2.2微米；及其中不多於10%將具有低於0.6微米的直徑，較佳地等於或低於0.7微米，更佳地等於或低於0.8微米。
可見ICS及LABA活性成分的粒子之粒徑分布寬度(以跨度表示)將優異地包含1.0至4.0，更優異地包含1.2至3.5。根據Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002,5,162-168，跨度對應[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)。
以抗膽鹼劑為例，為了到達呼吸樹的遠端氣道及上呼吸道兩者，90%微粉化粒子將具有等於或低於8.0微米的體積直徑，較佳地等於或低於7微米的體積直徑，體積中位直徑將包含1.2微米至4.0微米，較佳地1.7微米至3.5微米；及其中不多於10%將具有低於0.5微米的直徑，較佳地等於或低於0.6微米，更佳地等於或低於0.8微米。
可見抗膽鹼劑的粒子之粒徑分布寬度(以跨度表示)將優異地包含1.0至5.0，更優異地包含1.2至4.0。
粒子活性物質的大小係藉使用雷射繞射測量特性當量球體直徑，稱作體積直徑而予測定。於報告的實施例中體積直徑係使用馬文(Malvern)設備測定。然而，熟諳技藝人士也可使用其它相當設備。
於一較佳具體例中，利用Helos Aspiros儀器(Sympatee GmbH，Clausthal-Zellerfeld，德國)。典型條件是：Fraunhofer FREE或Fraunhofer HRLD演算法，R1(0.1/0.18-35微米)或R2(0.25/0.45-87.5微米)透鏡，1巴壓力。
至於粒徑測定，針對d(v0.1)±30%的CV及針對d(v0.5)、d(v0.9)、及d(v0.99)±20%的CV被視為在實驗誤差以內。於一較佳具體例中，該抗膽鹼劑為甘羅溴銨，該ICS為二丙酸倍氯米松，該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物，及該脂肪酸之鹽為硬脂酸鎂。
因此，於一特定具體例中，本發明係有關於一種用於任何乾粉吸入器的粉末配方，其包含：(A)一載劑，包含：(a)一分量之粗粒，其為具有至少175微米之平均粒徑的生理上可接受之載劑；及(b)一分量之細粒，其組成為90%至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之粒子與0.5%至10%重量比之硬脂酸鎂的混合物，其中全部該等細粒之至少90%具有低於15微米的體積直徑，其中該等細粒對該等粗粒之重量比為5：95至30：70；及 (B)作為活性成分的甘羅溴銨、反丁烯二酸福莫特羅二水合物、及選擇性地，二丙酸倍氯米松之微粉化粒子，其中該配方係經由一種方法獲得，該方法包含：(i)將該載劑、該反丁烯二酸福莫特羅二水合物、及選擇性地，該二丙酸倍氯米松於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間，而獲得第一混合物；及(ii)將該甘羅溴銨添加至該第一混合物，而獲得第二混合物，及以不高於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷不多於40分鐘的時間；及藉此甘羅溴銨的中位細粒分量為高於25%，較佳地28%至40%。
優異地，為了更佳地到達呼吸樹的遠端氣道，二丙酸倍氯米松(BDP)及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的微粉化粒子中之90%將具有低於6.0微米的體積直徑，較佳地等於或低於5.0微米的體積直徑，體積中位直徑將包含1.2微米至2.5微米，較佳地1.3微米至2.2微米；及其中不多於10%將具有低於0.6微米的直徑，較佳地等於或低於0.7微米，更佳地等於或低於0.8微米。
可見BDP及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的粒子之粒徑分布寬度(以跨度表示)將優異地包含1.0至4.0，更優異地包含1.2至3.5。
以甘羅溴銨為例，為了到達呼吸樹的遠端氣道及上呼吸道兩者，90%微粉化粒子將具有等於或低於8.0微米的體積直徑，較佳地等於或低於7.0微米的體積直徑，體積中位直徑將包含1.2微米至4.0微米，較佳地1.7微米至3.5微米；及其中不多於10% 將具有低於0.5微米的直徑，較佳地等於或低於0.8微米，更佳地等於或低於1.0微米。
可見抗膽鹼劑的粒子之粒徑分布寬度(以跨度表示)將優異地包含1.0至5.0，更優異地包含1.2至4.0。
更優異地，也較佳BDP的微粉化粒子具有比表面積包含5.5平方米/克(m2/g)至7.0平方米/克，較佳地5.9平方米/克至6.8平方米/克間；反丁烯二酸福莫特羅二水合物的微粉化粒子具有比表面積包含5平方米/克至7.5平方米/克，較佳地5.2平方米/克至6.5平方米/克間，更佳地5.5平方米/克至5.8平方米/克間；及甘羅溴銨的微粉化粒子具有比表面積包含1.8平方米/克至5.0平方米/克，較佳地2.0平方米/克至4.5平方米/克間。
比表面積係根據已知程序藉Brunauer-Emmett-Teller(BET)氮氣吸附法測定。
依據本發明之配方中利用的全部微粉化活性成分皆可根據已知方法藉由於適當磨機內處理而製備。
於本發明之一個具體例中，該等微粉化活性成分可藉使用習知流體能量磨機，諸如具有不同直徑的碾磨隔間之市售噴射磨機微粉化器碾磨製備。
取決於設備類型及批次大小，熟諳技藝人士將適當地調整研磨參數，諸如操作壓力、進料速率、及其它操作條件來達成期望的粒子大小。較佳地，於微粉化處理期間全部微粉化活性成分係未使用任何添加劑獲得。
於本發明之一具體例中，甘羅溴銨的微粉化粒子可根據WO 2014/173987中揭示之方法製備，該案教示爰引於此並融入本說明書之揭示。
依據本發明之方法可獲得者包含甘羅溴銨、二丙酸倍氯米松、及反丁烯二酸福莫特羅二水合物的微粉化粒子作為活性成分的粉末配方為物理上安定及化學上安定，可自由流動，及具有活性成分的良好均勻度。
再者，針對全部三種活性成分，如藉細粒分量(FPF)測量，如上粉末配方能夠遞送高的可呼吸分量。
更明確言之，該配方導致針對全部三種活性成分FPF顯著高於50%，而針對二丙酸倍氯米松及反丁烯二酸福莫特羅二水合物超細FPF高於10%，及針對甘羅溴銨中位FPF高於25%，較佳地等於或高於28%，更佳地包含28%至40%。
載劑粒子與活性成分間之比將取決於使用的吸入器類型及所需劑量。
本發明之粉末配方適合用於在一次或多次作動(射出或噴出)吸入器遞送治療量的全部活性成分。
優異地，本發明之配方將適合用於遞送50微克至600微克，較佳地100微克至500微克間之治療有效劑量的全部三種活性成分。
舉例言之，配方將適合用於遞送每次作動3-15微克福莫特羅(呈福莫特羅二水合物)，優異地每次作動4-13.5微克；每次作動25-240微克二丙酸倍氯米松(BDP)，優異地每次作動40-220微克；及每次作動5-65微克甘羅酸銨(呈溴化物)，優異地每次作動 11-30微克。於本發明之特佳具體例中，配方係適合用於遞送每次作動3微克或6微克或12微克福莫特羅(呈福莫特羅二水合物)，每次作動50微克或100微克或200微克二丙酸倍氯米松，及每次作動6.5微克或12.5微克或25微克甘羅酸銨(呈溴化物)。
於一特定具體例中，配方係適合用於遞送每次作動6微克福莫特羅(呈福莫特羅二水合物)，每次作動100微克二丙酸倍氯米松，及每次作動12.5微克甘羅酸銨(呈溴化物)。
於另一個具體例中，配方係適合用於遞送每次作動12微克福莫特羅(呈福莫特羅二水合物)，每次作動200微克二丙酸倍氯米松，及每次作動25微克甘羅酸銨(呈溴化物)。
本發明之乾粉配方可配合任何乾粉吸入器使用。
乾粉吸入器(DPI)可分成兩個基本類型：i)單劑吸入器，用於投予單一細分劑量的活性化合物；各個單一劑量通常係填充於膠囊內；ii)預先載荷足夠較長的治療週期使用的定量活性主成分之多劑吸入器。
基於要求的吸入流速(升/分鐘(l/min))，其又轉而嚴格地取決於其設計及機械特徵，DPI也可分成：i)低阻力裝置(>90l/min)；ii)中阻力裝置(約60-90l/min)；iii)中高阻力裝置(約50-60l/min)；iv)高阻力裝置(少於30l/min)。
報告的分類係根據歐洲藥典(Eur Ph)就產生4KPa(千巴斯卡)壓降要求的流速而生成。
本發明之乾粉配方特別適合用於包含貯槽的多劑DPI，從該貯槽透過裝置的作動可應需汲取出個別治療劑量，例如於WO 2004/012801中描述者。
其它可使用的多劑裝置有例如，葛蘭素(GlaxoSmithKline)的DiskusTM、阿斯特拉(AstraZeneca)的TurbohalerTM、先靈(Schering)的TwisthalerTM、Innovata的ClickhalerTM、Teva的SpiromaxTM、Meda的NovolizerTM、及Almirall的GenuairTM。
市售單劑裝置的實例包括葛蘭素(GlaxoSmithKline)的RotohalerTM、百靈佳英格翰(Boehringer Ingelheim)的HandihalerTM、及諾華(Novartis)的BreezehalerTM。
較佳地，依據本發明之配方係配合特別適合用於超細配方的遞送以NEXTHalerTM之註冊商標出售及揭示於WO 2004/012801的DPI裝置使用，或配合申請案號第PCT/EP2015/063803號中揭示的變化例使用，二案教示爰引於此並融入本說明書之揭示。
為了保護DPI免於水分入侵配方，可能期望將裝置外方包裹能夠對抗水分入侵的可撓性包裝，諸如EP 1760008中揭示者。
投予依據本發明之方法製備的配方係適用於全部類型及全部嚴重程度的慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘之預防及/或治療。
依據本發明之方法製備的配方也係適用於以因發炎及黏液的存在，如慢性阻塞性細支氣管炎，而結果導致周邊呼吸道阻塞為其特徵的進一步呼吸病症之預防及/或治療。
於某些具體例中，該配方係特別適合用於重度及/或極重度形式的COPD之預防及/或治療，及特別適合用於帶有症狀的、氣流受限制的及有惡化病史的COPD病人之維持治療。
又復，該配方可適合用於使用中劑量或高劑量ICS組合LABA無法控制的病人的頑強氣喘及氣喘之預防及/或治療。
本發明係藉下列實施例以細節例示。
[實施例] 實施例1-載劑之製備
使用具有如下粒徑的微粉化α-乳糖一水合物(DFE Pharma，德國)：d(v0.1)=1.7微米；d(v0.5)=4.3微米；及d(v0.9)=9.8微米。
與約69.17克硬脂酸鎂(Peter Greven，德國)混合的約3388克該微粉化α-乳糖一水合物進給入dyna-MIXTM混合器(Willy A.Bachofen AG，德國)的容器內，及以10：90%重量比之比例與具有212-355微米質量直徑的α-乳糖一水合物之經裂隙的粗粒混合。混合係以兩根轉軸交錯地以16r.p.m.及24r.p.m.的轉速進行歷時240分鐘。
微粉化α-乳糖一水合物與硬脂酸鎂間之比例為98：2%重量比。
後文將所得粒子混合物定名為「載劑」。
硬脂酸鎂(MgSt)包衣乳糖細粒及乳糖粗粒表面的程度係由水接觸角測量值決定，及然後根據本說明書中報告的條件藉施加參考文獻諸如Cassie and Baxter中已知之方程式確定。
結果表面包衣為26%。
實施例2-乾粉配方之製備
使用具有如下粒徑的微粉化反丁烯二酸福莫特羅二水合物：d(v0.1)=0.9微米；d(v0.5)=2.3微米；及d(v0.9)=4.2微米。
使用具有如下粒徑的二丙酸倍氯米松(BDP)：d(v0.1)=0.7微米；d(v0.5)=1.5微米；及d(v0.9)=2.8微米。
使用具有如下粒徑的甘羅溴銨(GB)：d(v0.1)=0.39微米；d(v0.5)=1.91微米；及d(v0.9)=4.77微米。
如於實施例1中獲得的載劑與反丁烯二酸福莫特羅二水合物及BDP於dyna-MIXTM混合器中以兩根轉軸22r.p.m.至28r.p.m.間之轉速混合歷88分鐘時間。
然後，加入甘羅溴銨及以兩根轉軸交錯地以15r.p.m.至13r.p.m.間之轉速混合歷36分鐘時間。
所得混合物傾倒入裝配有600微米網目大小的篩之得自Frewitt(Fribourg，瑞士)的篩析器內。
當過篩時，摻合物最終於dyna-MIXTM混合器中以兩根轉軸交錯以15r.p.m.及13r.p.m.的轉速進行混合歷時60分鐘，以達成活性成分的均質分布。
活性成分對10毫克載劑之比為6微克(μg)FF二水合物(理論值遞送劑量4.5微克)，100微克(μg)BDP，及12.5微克(μg)甘羅溴銨(理論值遞送劑量10.0微克)。
粉末配方係以活性成分之分布均勻度及載荷入WO 2004/012801中描述的多劑乾粉吸入器後的氣霧劑性能加以特徵化。
活性成分之分布均勻度係藉從摻合物的不同部分取出12個樣本及藉HPLC評估而加以評估。
結果(平均值±RSD)係報告於表1。
氣霧劑性能的評估係根據歐洲藥典8.5版2015年par 2.9.18，309-320頁中報告的條件使用下一代撞擊取樣器(NGI)進行。來自吸入器裝置的3劑氣霧化之後，NGI設備經拆卸，沉積於平台上的藥量藉使用溶液混合物洗滌回收，及然後藉高效液相層析術(HPLC)量化。
計算下列參數：i)遞送劑量其為於撞擊取樣器全部部件回收的從該裝置遞送的藥量；ii)細粒質量(FPM)其為具有粒徑等於或低於5.0微米的遞送劑量之含量；iii)超細FPM其為具有粒徑等於或低於2.0微米及/或等於或低於1.0微米的遞送劑量之含量；及iv)中位FPM其為具有粒徑包含2.0微米至5.0微米間的遞送劑量之含量；v)細粒分量(FPF)其為細粒質量與遞送劑量間之比；vi)MMAD。
結果(平均值±S.D)係報告於表1。
從表1之資料，可瞭解針對全部三種活性成分，粉末配方顯示絕佳均勻度及高可呼吸分量(FPF)。
另一方面，考慮甘羅酸，比較使用WO 2015/004243的表3揭示的配方所達成者獲得更高的中位FPF(約30%相較於約20%)。
假設具有極為相似的粒徑，若使用屬於ICS、LABA、及抗膽鹼劑類別的不同活性成分，則可獲得類似的性能。
實施例3-乾粉配方之製備
粉末配方係如實施例2中之描述製備，但相對於10毫克載劑，活性成分的比例為6微克(μg)FF二水合物(理論值遞送劑量4.5微克)，100微克(μg)BDP，及25微克(μg)甘羅溴銨(理論值遞送劑量20.0微克)。
活性成分的分布均勻度及氣霧劑性能係如實施例2中之報告評估。
結果報告於表2。
從表2之資料，可瞭解針對全部三種活性成分，粉末配方顯示絕佳均勻度及高可呼吸分量(FPF)。
至於考慮甘羅酸，獲得約30%的中位FPF。
得自WO 2015/004243的參考實施例
製備根據WO 2015/004243的實施例1、3、4及5之教示的兩種粉末配方。
如於本案實施例2中報告評估所得其氣霧劑性能係報告於表3。
MF代表機械融合(mechano-fusion)設備及CY代表CyclomixTM設備。

Claims (18)

  1. 一種用於乾粉吸入器的吸入用粉末配方之製備方法，該粉末配方包含：(A)一載劑，包含：(a)一分量之粗粒，其為具有至少175微米之平均粒徑的生理上可接受之載劑；及(b)一分量之細粒，其係由90%至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之粒子與0.5%至10%重量比之脂肪酸之鹽的混合物所組成，其中全部該等細粒之至少90%具有低於15微米的體積直徑，其中該等細粒對該等粗粒之重量比為5：95至30：70；及(B)作為活性成分的抗蕈毒鹼劑、長效β2-促效劑、及選擇性地吸入性皮質類固醇之微粉化粒子，其中該方法包含：(i)將該載劑、該長效β2-促效劑、及選擇性地該吸入性皮質類固醇於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間，而獲得第一混合物；及(ii)將該抗蕈毒鹼劑添加至該第一混合物，而獲得第二混合物，及以不高於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷不多於40分鐘的時間。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含：(iii)進一步混合於(ii)中所得的配方，以達成該等活性成分的均勻分布。
  3. 如請求項1或2之方法，其中，該長效β2-促效劑(LABA)係選自於由福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、茚達特羅(indacaterol)、奧達特羅(olodaterol)、及維蘭特羅(vilanterol)所組成 的組群。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中，該抗蕈毒鹼劑係選自於由甘羅溴銨(glycopyrronium bromide)或甘羅氯銨(glycopyrronium chloride)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、蕪地溴銨(umeclidinium bromide)、及阿地溴銨(aclidinium bromide)所組成的組群。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中，該吸入性皮質類固醇(ICS)係選自於由二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)及其一水合物形式、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、及糠酸莫米松(mometasone furoate)所組成的組群。
  6. 如請求項1或2之方法，其中，該抗蕈毒鹼劑為甘羅溴銨，該ICS為二丙酸倍氯米松，該LABA為反丁烯二酸福莫特羅二水合物。
  7. 如請求項1或2之方法，其中，該脂肪酸之鹽係選自於由硬脂酸鎂；硬脂基反丁烯二酸鈉；硬脂基乳醯基酸(lactylate)鈉；月桂基硫酸鈉、及月桂基硫酸鎂所組成的組群。
  8. 如請求項7之方法，其中，該脂肪酸之鹽為硬脂酸鎂。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中，於步驟i)中該混合係於16至32r.p.m.進行歷時60分鐘至120分鐘。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中，於步驟ii)中係進行歷時20分鐘至40分鐘。
  11. 一種用於任何乾粉吸入器的粉末配方，其包含：(A)一載劑，包含：(a)一分量之粗粒，其為具有至少175微米之平均粒徑的生理上可接受之載劑；及 (b)一分量之細粒，其係由90%至99.5%重量比之生理上可接受之賦形劑之粒子與0.5%至10%重量比之硬脂酸鎂的混合物所組成，其中全部該等細粒之至少90%具有低於15微米的體積直徑，其中該等細粒對該等粗粒之重量比為5：95至30：70；及(B)作為活性成分的甘羅溴銨、反丁烯二酸福莫特羅二水合物、及選擇性地二丙酸倍氯米松之微粉化粒子，其中該配方係經由一種方法獲得，該方法包含：(i)將該載劑、該反丁烯二酸福莫特羅二水合物、及選擇性地該二丙酸倍氯米松於振搖混合器的容器中以不低於16r.p.m.的轉速混合經歷不少於60分鐘的時間，而獲得第一混合物；及(ii)將該甘羅溴銨添加至該第一混合物，而獲得第二混合物，及以不高於16r.p.m.的轉速混合該第二混合物經歷不多於40分鐘的時間；及因而甘羅溴銨的中位細粒分量為高於25%。
  12. 如請求項10之粉末配方，其中，該方法進一步包含：(iii)進一步混合於(ii)中所得的配方，以達成該等活性成分的均勻分布。
  13. 如請求項11或12之粉末配方，其中，該中位細粒分量為28%至40%間。
  14. 如請求項11至13中任一項之粉末配方，其中，該生理上可接受之賦形劑為α-乳糖一水合物。
  15. 如請求項11至14中任一項之粉末配方，其中，該等粗粒具有210微米至360微米的質量直徑。
  16. 一種經以請求項11至15中任一項之乾粉配方填充的乾粉吸入器裝置。
  17. 如請求項11至15中任一項之粉末配方，其係用於發炎性及/或阻塞性呼吸道疾病之預防及/或治療。
  18. 如請求項17之粉末配方，其中，該疾病為氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
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