UA125173C2 - Спосіб одержання сухої порошкової композиції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб - Google Patents

Спосіб одержання сухої порошкової композиції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб Download PDF

Info

Publication number
UA125173C2
UA125173C2 UAA201805272A UAA201805272A UA125173C2 UA 125173 C2 UA125173 C2 UA 125173C2 UA A201805272 A UAA201805272 A UA A201805272A UA A201805272 A UAA201805272 A UA A201805272A UA 125173 C2 UA125173 C2 UA 125173C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
particles
specified
mixture
fraction
microns
Prior art date
Application number
UAA201805272A
Other languages
English (en)
Inventor
Клаудіо Кафієро
Клаудио Кафиеро
Леонардо Ортензі
Леонардо Ортензи
Original Assignee
Кьєзі Фармачеутічі С.П.А.
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54548063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125173(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кьєзі Фармачеутічі С.П.А., КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical Кьєзі Фармачеутічі С.П.А.
Publication of UA125173C2 publication Critical patent/UA125173C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід належить до порошкової композиції для введення шляхом інгаляції за допомогою інгалятора сухого порошку.
Зокрема, даний винахід належить до способу одержання сухої порошкової композиції, що містить комбінацію антихолінергічного засобу, агоніста бетаг-адренорецептора і необов'язково інгаляційний кортикостероїд.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Респіраторні захворювання є широко розповсюдженою і важливою причиною захворювань і смертності по всьому світу. Фактично багато з людей страждають від запальних і/або обструктивних захворювань легенів, категорії що характеризується запаленими і легко деформованими дихальними шляхами, перешкодою повітряному потоку, проблемами з диханням і частими відвідуваннями клінік і госпіталізаціями. Типи запальних і/або обструктивних захворювань легенів включають астму, бронхоектаз, бронхіт і хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ).
Зокрема, хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОХЛ) являє собою багатокомпонентне захворювання, що характеризується обмеженням повітряного потоку і запаленням дихальних шляхів. Загострення ХОХЛ значно впливають на якість життя, повсякденну діяльність і загальне благополуччя пацієнтів і є тяжким тягарем для системи охорони здоров'я. Таким чином, мета терапії ХОХЛ включає не тільки полегшення симптомів і запобігання прогресування захворювання, але і запобігання та лікування загострень.
Хоча існуючі методи лікування поліпшують клінічні симптоми і зменшують запалення дихальних шляхів, вони безумовно не сповільнюють тривале прогресування і не усувають всі компоненти захворювання. Оскільки тягар ХОХЛ продовжує збільшуватися, тривають дослідження нових і поліпшених стратегій лікування для оптимізації фармакотерапії і, зокрема, комбінованих терапій, враховуючи їх комплементарні способи дії, що дозволяють впливати на багато компонентів захворювання. Дані останніх клінічних досліджень показують, що потрійна терапія, яка поєднує антихолінергічний засіб з інгаляційним кортикостероїдом і агоністом В2- адренорецептора тривалої дії, може забезпечити клінічні переваги, додатково до тих, які пов'язані з кожним лікуванням окремо, у пацієнтів з більш важкою формою ХОХЛ.
На даний час існує декілька рекомендованих класів терапії ХОХЛ, з яких бронходилататори, такі як Вг-агоністи і антихолінергічні засоби, є головною опорою симптоматичної терапії при захворюваннях легкого і середнього ступеня тяжкості, які призначаються при необхідності при
ХОХЛ легкого ступеня тяжкості і як підтримуюча терапія при ХОХЛ середнього ступеня тяжкості.
Зазначені бронходилататори ефективно вводять шляхом інгаляції, підвищуючи, таким чином, терапевтичний індекс і зменшуючи побічні ефекти активної речовини.
Для лікування більш тяжких форм ХОХЛ, рекомендується додавання інгаляційних кортикостероїдов (ІС5) до терапії бронходилататорами тривалої дії. Комбінації терапій досліджували, враховуючи їх комплементарні способи дії, що дозволяють впливати на багато компонентів захворювання. Дані останніх клінічних випробувань свідчать про те, що потрійна терапія, яка поєднує антихолінергічний засіб з ДВго-агоністом тривалої дії (І АВА) і ІС5, може забезпечити клінічні переваги, додаткові до тих, які пов'язані з кожним лікуванням окремо, у пацієнтів з помірними або тяжкими формами респіраторних захворювань, особливо з ХОХЛ від помірної до тяжкої форми.
Потрійна комбінація, що представляє інтерес, яка в цей час перебуває в стадії дослідження, включає: її формотерол, особливо його фумаратну сіль (далі позначувану як ЕЕ), агоніст бета-2 адренергічного рецептора тривалої дії, який у цей час використовують клінічно при лікуванні астми, ХОХЛ і пов'язаних з ними розладів; ії) глікопіронію бромід, антихолінергічний засіб, нещодавно схвалений для підтримуючого лікування ХОХЛ; ії) беклометазону дипропіонат (ВОР), сильний протизапальний кортикостероїд, доступний під великою кількістю брендів для профілактики і/або лікування астми та інших респіраторних захворювань.
Порошкові композиції для інгаляції за допомогою інгаляторів сухого порошку (ОРІ), що містять усі три зазначені активні інгредієнти у фіксованій комбінації, описані в УМО 2015/004243.
Зазначена композиція використовує переваги технологічної платформи, розкритої в У 01/78693, що передбачають використання носія, який складається із фракції крупних частинок ексципієнта та фракції з дрібнодисперсних частинок ексципієнта і стеарату магнію.
Однак ідея ММО 2015/004243 сфокусована головним чином на забезпеченні порошкової композиції, у якій усі активні інгредієнти мають дуже дрібний розмір частинок для досягнення дистальних відділів респіраторного тракту.
З іншого боку, для лікування деяких форм респіраторних захворювань ХОХЛ, щоб максимізувати бронходилатацію, було б доцільно забезпечити порошкову композицію, у якій антихолінергічний лікарський засіб може також істотно досягати верхнього відділу респіраторного тракту для підтримки їх бронхолітичної активності, у той же час дозволяючи інгаляційному кортикостероїду і ГАВА здебільшого досягати бронхіоло-альвеолярної дистальної частини.
Ця задача вирішується композицією за даним винаходом і способом її одержання.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід спрямований на спосіб одержання порошкової композиції для інгаляції для застосування в інгаляторі сухого порошку, при цьому зазначена порошкова композиція включає: (А) носій, що включає: (а) фракцію крупних частинок фізіологічно прийнятного носія, що має середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) фракцію дрібнодисперсних частинок, що складається із суміші від 90 до 99,5 масових відсотків частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і від 0,5 до 10 масових відсотків солі жирної кислоти, де щонайменше 9095 усіх зазначених дрібнодисперсних частинок мають об'ємний діаметр менше 15 мікронів, де масове співвідношення зазначених дрібнодисперсних частинок до зазначених крупних частинок становить від 5:95 до 30:70: і (В) мікронізовані частинки антимускаринового лікарського засобу, рг-агоніста тривалої дії і, необов'язково, інгаляційного кортикостероїда, як активних інгредієнтів, де зазначений спосіб включає: () змішування зазначеного носія, зазначеного В2-агоніста тривалої дії і, необов'язково, зазначеного інгаляційного кортикостероїда в посудині шейкер-міксера при швидкості обертання не нижче 16 об/хв протягом не менше 60 хвилин для одержання першої суміші; і (і) додавання зазначеного антимускаринового лікарського засобу до зазначеної першої
Зо суміші з одержанням другої суміші, ії змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не вище 16 об/хв протягом не більше 40 хвилин.
У переважному варіанті здійснення антимускариновий лікарський засіб являє собою глікопіронію бромід, ІС5 являє собою беклометазону дипропіонат, (АВА являє собою формотеролу фумарат дигідрат і сіль жирної кислоти являє собою стеарат магнію.
Отже, у другому аспекті даний винахід спрямований на
Порошкову композицію для застосування в будь-якому інгаляторі сухого порошку, що містить: (А) носій, що включає: (а) фракцію крупних частинок фізіологічно прийнятного носія, що має середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) фракцію дрібнодисперсних частинок, що складається із суміші від 90 до 99,5 масових відсотків частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і від 0,5 до 10 масових відсотків стеарату магнію, де щонайменше 90 95 усіх зазначених дрібнодисперсних частинок мають об'ємний діаметр менше 15 мікронів, де масове співвідношення зазначених дрібнодисперсних частинок до зазначених крупних частинок становить від 5:95 до 30:70: і (В) мікронізовані частинки глікопіронію броміду, формотеролу фумарату дигідрату і, необов'язково, беклометазону дипропіонату, як активних інгредієнтів, де зазначену композицію одержують способом, що включає: () змішування зазначеного носія, зазначеного формотеролу фумарату дигідрату і, необов'язково, зазначеного беклометазону дипропіонату в посудині шейкер-міксера при швидкості обертання не нижче 16 об/хв протягом не менше 60 хвилин для одержання першої суміші; і (і) додавання зазначеного глікопіронію броміду до зазначеної першої суміші з одержанням другої суміші, і змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не вище 16 об/хв протягом не більше 40 хвилин; і при цьому фракція середньо-дрібнодисперсних частинок глікопіронію броміду становить більше ніж 25 95, переважно між 28 і 40 95.
У третьому аспекті даний винахід належить до пристрою, що являє собою інгалятор сухого 60 порошку, заповнений вищевказаними сухими порошковими композиціями.
У четвертому аспекті даний винахід належить до заявлених композицій для застосування в профілактиці і/або лікуванні запального і/або обструктивного захворювання дихальних шляхів, зокрема, астми або хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ).
У п'ятому аспекті даний винахід належить до способу для профілактики і/або лікування запального і/або обструктивного захворювання дихальних шляхів, зокрема, астми або хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ), що включає введення суб'єктові шляхом інгаляції, який потребує цього, ефективної кількості композицій за даним винаходом.
У шостому аспекті даний винахід належить до застосування заявлених композицій в одержанні лікарського засобу для профілактики і/або лікування запального і/або обструктивного захворювання дихальних шляхів, зокрема, астми або хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ).
ВИЗНАЧЕННЯ
Терміни "антагоністи мускаринових рецепторів", "антимускаринові лікарські засоби" і "антихолінергічні лікарські засоби" можна використовувати як синоніми.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль глікопіролату" належить до солі сполуки (35, 2'К), (ЗА, 25)-3-(циклопентилгідроксифенілацетил)окси|-1,1-диметилпіролідинію в рацемічній суміші приблизно 1:1, також відомої як сіль глікопіронію.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль формотеролу" належить до солі сполуки 2'-гідрокси- 5-КА5)-1-гідрокси-2((А5)- метокси-а-метилфенетилі|аміно)етил|форманіліду.
Термін "бСеклометазону дипропіонат" належить до сполуки (85, 9А, 105, 115, 135, 145, 165, 17нН)-9-хлор-11-гідрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-1 7-(2-(пропіонілокси)ацетил|- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-17-іл пропіонату.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає неорганічні і органічні солі. Приклади органічних солей можуть включати форміат, ацетат, трифторацетат, пропіонат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, метансульфонат, бензолсульфонат, ксинафоат, памоат і бензоат. Приклади неорганічних солей можуть включати фторид, хлорид, бромід, йодид, фосфат, нітрат і сульфат.
Термін "фізіологічно прийнятний ексципієнт" належить до фармакологічно-інертної речовини, використовуваної як носій. У контексті даного винаходу солі жирних кислот, які також
Зо є фізіологічно прийнятними ексципієнтами, розглядають як добавки.
Вираз "шейкер-міксер" належить до універсального змішувача із широким і регульованим діапазоном швидкості обертання і інверсійними циклами. У зазначених міксерах контейнер для змішування встановлений у карданному підвісі. Дві осі обертання розташовані перпендикулярно одна одній і приводяться в рух незалежно. Напрямок обертання і швидкість обертання обох осей зазнають постійної і незалежної зміни. Настроювання таких параметрів процесу змішування може гарантувати високе значення ефективності змішування. Типовий шейкер- міксер комерційно доступний як дупа-МІХ"М (М/Шу А. Васпоїєп АС, Зм/ї2епапа) або міксер 30.5 (Етага Мийг СсітрБН, Сегтапу).
Вираз "тумблер міксер" належить до міксера, який працює з різною тривалістю змішування і швидкостями змішування, але з характерним рухом, що характеризується взаємодією обертання, поступального руху і інверсії.
Типовий тумблер міксер є комерційно доступним як Типоша"мМ (уМ/йШу А. Васпоїеп АС,
Зм/іїгепапа).
Вираз миттєвий міксер або з високим зусиллям зсуву належить до міксерів, у яких ротор або робоче колесо разом зі стаціонарним компонентом, відомим як статор, використовують рівною мірою в резервуарі, що містить порошок для змішування, для створення зсуву.
Типовими міксерами з високим зусиллям зсуву є Р 100 і Р 300 (біозпа стрН, Септапу),
Вою Міх (ІМА, Гаїу) і Сусіотіх "М (Нозокажа Мікрон Стоир Па, дарап).
Термін "мікронізований" належить до речовини, що має розмір декілька мікронів.
Термін "крупний" належить до речовини, що має розмір сто або кілька сотень мікронів.
Загалом, розмір частинок визначають кількісно шляхом вимірювання характеристичного діаметра еквівалентної сфери, відомого як об'ємний діаметр, методом лазерної дифракції.
Розмір частинок також можна визначити кількісно шляхом вимірювання масового діаметра за допомогою підходящого відомого інструмента, такого як, наприклад, ситовий аналізатор.
Об'ємний діаметр (МО) пов'язаний з масовим діаметром (МО) густиною частинок (за умови, що густина не залежить від розміру частинок).
У даний заявці розмір частинок активних інгредієнтів і фракції дрібнодисперсних частинок виражений як об'ємний діаметр, у той час як розмір крупних частинок виражений як масовий діаметр.
Частинки мають нормальний (гауссовський) розподіл, який визначають як об'ємний або масовий медіанний діаметр (ММО або ММО), що відповідає об'ємному або масовому діаметру 50 масових відсотків частинок і, необов'язково, як об'ємний або масовий діаметр 10 95 і 90 95 частинок, відповідно.
Інший загальний підхід для визначення розподілу частинок за розмірами включає посилання на три значення: ї) медіанний діаметр 4(0,5), який являє собою діаметр, де 50 95 розподілу є вище і 50 9о є нижче; ії) 4(0,9), де 90 906 розподілу є нижче цього значення; їїї) 400,1), де 10 96 розподілу є нижче цього значення.
Діапазон являє собою ширину розподілу на основі 1095, 5095 і 90 95 квантилей і розраховується за формулою.
ЕН
Загалом, частинки з однаковим або схожим ММО або ММО можуть мати різний розподіл частинок за розмірами і, зокрема, різну ширину гауссовського розподілу, як надано значеннями а(0,) іа (0,9).
При аерозолізації розмір частинок виражають як масовий аеродинамічний діаметр (МАВ), у той час як розподіл частинок за розмірами виражають як масовий медіанний аеродинамічний діаметр (ММАбБ) і геометричне стандартне відхилення (550). МАЮ вказує здатність частинок транспортуватися, будучи суспендованими в повітряному потоці. ММАЮО відповідає масовому аеродинамічному діаметру 50 масових відсотків частинок.
У кінцевій композиції розмір частинок активних інгредієнтів може бути визначений за допомогою скануючої електронної мікроскопії відповідно до методів, відомих фахівцям у даній галузі техніки.
Термін "тверді гранули" належить до сферичних або напівсферичних одиниць, серцевина яких складається з крупних частинок ексципієнта.
Термін "сферонізація" належить до процесу округлення частинок, яке відбуваються при обробці.
Термін "хороша текучість" належить до композиції, яка легко піддається обробці в процесі
Зо виготовлення і здатна забезпечити точну і відтворену доставку терапевтично ефективної дози.
Характеристики текучості можна оцінити за допомогою різних критеріїв, таких як кут природнього укосу, індекс Карра, індекс Хауснера або швидкість потоку через отвір.
У контексті даної заявки властивості текучості тестували шляхом вимірювання швидкості потоку через отвір відповідно до способу, описаному у Європейській фармакопеї (ЄЕиг. РА.) 8,6, 82 видання. Вираз "хороша гомогенність" належить до порошку, у якому при змішуванні однорідність розподілу компонента, виражена як коефіцієнт варіації (СМ), також відомий як відносне стандартне відхилення (В50О), становить менше 5,095. Її звичайно визначають відповідно до відомих способів, наприклад, шляхом відбору зразків з різних частин порошку і тестування компонента за допомогою ВЕРХ або інших еквівалентних аналітичних методів.
Вираз "респірабельна фракція" належить до показника, такого як відсоток активних частинок, які будуть попадати в легені пацієнта.
Респірабельну фракцію оцінюють в міго з використанням підходящого пристрою, такого як каскадний імпактор Андерсена (АСІ), багатоступінчастий рідинний імпінджер (МІ 5) або імпактор нового покоління (МОЇ), відповідно до процедур, описаних у загальних фармакопеях, зокрема, у Європейській фармакопеї (Єиг. РП.) 8,4, 82 видання.
Її обчислюють як процентне відношення маси дрібнодисперсних частинок (яка раніше називалася дозою дрібнодисперсних частинок) до дози, що доставляється.
Дозу, що доставляється, розраховують із кумулятивного осадження в пристрої, тоді як масу дрібнодисперсних частинок розраховують із осадження частинок, що мають діаметр «5,0 мікрон.
У контексті даного винаходу композиція визначається як ультрадисперсна композиція, коли, при інгаляції, активні інгредієнти доставляються із фракцією частинок, що мають розмір частинок, який дорівнює або менший ніж 2,0 мікрон, дорівнює або більший ніж 20 95, переважно дорівнює або більший ніж 25 95, більш переважно дорівнює або більший ніж 30 95, і/або вона здатна доставляти фракцію частинок, що мають розмір частинок, який дорівнює або менший ніж 1,0 мікрон, дорівнює або більший ніж 10 95.
Термін "ФДЧ середньодрібних частинок" визначається як фракція дози, що доставляється, з розміром частинок у діапазоні від 2,0 до 5,0. ФДЧ середньодрібних частинок більше 25 95 є показником гарного осадження в проксимальній частині легенів.
Вираз "фізично стабільний в пристрої перед використанням" належить до композиції, у якій активні частинки по суті не сегрегують і/або не відділяються від поверхні частинок носія як у процесі одержання сухого порошку, так і в пристрої подачі перед використанням. Тенденція до сегрегації може бути оцінена згідно з 5іапітогій еї аї. У. Рпагт. Рпаптасої. 34,700-706, 1982, і вважається прийнятним, якщо розподіл активного інгредієнта в порошковій композиції після випробування, виражений як відносне стандартне відхилення (К5О), не змінюється суттєво в порівнянні з таким розподілом у композиції перед випробуванням.
Вираз "хімічно стабільний" належить до композиції, яка при зберіганні відповідає вимогам
ЕМЕА Сшідеїйпе СРМР/ОМУМР/122/02, що посилаються на "З(арійу Тевіпуд ої Ехівіпуд Асіїме зМйБаїапсез апа Кеїагеєа Ріпізпейд Ргодисів".
Термін "покриття поверхні" належить до покриття поверхні частинок носія шляхом утворення плівки стеарату магнію навколо зазначених частинок. Товщина плівки, оцінена за допомогою рентгенівської фотоелектронної спектроскопії (ХР5), становить приблизно менше 10 нм.
Відсоток покриття поверхні вказує ступінь, у якому стеарат магнію покриває поверхню всіх частинок носія.
Термін "профілактика" означає підхід для зниження ризику виникнення захворювання.
Термін "лікування" означає підхід для одержання корисних або бажаних результатів, включаючи клінічні результати. Корисні або бажані клінічні результати можуть включати, але не обмежуються цим, полегшення або поліпшення одного або декількох симптомів або станів, зменшення ступеня захворювання, стабілізований (тобто, що не погіршується) стан захворювання, запобігання поширенню захворювання, затримку або вповільнення прогресування захворювання, поліпшення або ослаблення стану хвороби і ремісію (будь то часткова або повна), незалежно від того, є вона обумовленою або невизначуваною. Термін також може означати продовження виживання в порівнянні з очікуваним виживанням при відсутності лікування.
Згідно із глобальною ініцативою із боротьби з бронхіальною астмою (СІМА),
Зо "неконтрольована персистуюча астма" визначається як форма, що характеризується щоденними симптомами, частими загостреннями, частими симптомами нічної астми, обмеженням фізичної активності, об'ємом форсованого видиху за одну секунду (РЕМІ), що дорівнює або менший 80 95, за попередньою оцінкою і з варіабельністю більше 30 95. Згідно з керівними вказівками від 2014 року глобальної ініціативи із боротьби з бронхіальною астмою (СІМА), "частково неконтрольована астма" визначається як форма, що характеризується щоденними симптомами менше ніж два рази на тиждень, менше ніж два рази на місяць, симптомами нічної астми і об'ємом форсованого видиху за одну секунду (ЕЕМ'І) більше 80 9б5, з варіабельністю в діапазоні від 20 до 30 95.
Згідно з керівними вказівками глобальної ініціативи із боротьби з хронічною обструктивною хворобою легенів (5ЗО1ЇО), "тяжка ХОХЛ" являє собою форму, що характеризується відношенням між ЕЕМІ! і форсованою життєвою ємністю легенів (ЕМС) менше 0,7 і прогнозованим ЕЕМІ між 3095 і 5095. Дуже тяжка форма додатково характеризується хронічною респіраторною недостатністю. "Терапевтично ефективна доза" означає кількість активних інгредієнтів, що вводяться в той же самий час шляхом інгаляції при приведенні в дію інгалятора. Зазначена доза може бути доставлена за одне або декілька приведень у дію пристрою, переважно за одне приведення в дію (постріл) інгалятора. Термін "приведення в дію" належить до випуску активних інгредієнтів з пристрою за допомогою однієї активації (наприклад, механічної або дихальної).
Якщо в даний заявці зазначений числовий діапазон, то кінцеві точки включені.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід спрямований на спосіб одержання сухої порошкової композиції для застосування в інгаляторі сухого порошку (ОРІ), що включає носій і мікронізовані частинки антихолінергічного засобу, інгаляційного кортикостероїда (ІС5) і Дг»-агоніста тривалої дії (І АВА) як активних інгредієнтів.
Активний інгредієнт ГАВА, який може бути присутнім у формі його фармацевтично прийнятних солей і/або у формі сольвату, може бути вибраний із групи, яка включає, але не обмежується цим, формотерол, салметерол, індакатерол, олодатерол, вілантерол і сполуку, що є агоністом В2-адренорецептора надтривалої дії (п АВА), зареєстровану з кодом А2О3199.
Антихолінергічний засіб, який зазвичай присутній у формі фармацевтично прийнятних 60 неорганічних солей, може бути вибраний із групи, яка включає, але не обмежується цим,
глікопіронію бромід або хлорид, тіотропію бромід, умеклідинію бромід, аклідинію бромід і сполуку зареєстровану з кодом О5К 233705.
ІС5, який може бути безводним або бути присутнім у формі гідратів, може бути вибраний із групи, яка включає, але не обмежується цим, беклометазону дипропіонат і його моногідратної форми, будесонід, флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат і мометазону фуроат.
Переважно, ГАВА являє собою формотеролу фумарату дигідрат, ІС5 являє собою беклометазону дипропіонат і антихолінергічний засіб являє собою глікопіронію бромід.
Носій А) включає фракцію крупних частинок ексципієнта а) і фракцію дрібнодисперсних частинок Б).
Крупні частинки ексципієнта фракції а) повинні мати масовий медіанний діаметр, що дорівнює або більше ніж 175 мікронів.
Переважно усі крупні частинки мають масовий діаметр у діапазоні між 100 і 600 мікрон.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу масовий діаметр зазначених крупних частинок може бути в діапазоні між 150 і 500 мікрон, переважно між 200 і 400 мікрон.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу масовий діаметр крупних частинок перебуває в діапазоні від 210 і 360 мікронів.
Як правило, фахівець може вибрати найбільш підходящий розмір крупних частинок ексципієнта, якщо вони комерційно доступні, або шляхом просівання, з використанням підходящого класифікатора.
Переважно крупні частинки ексципієнта можуть мати відносно високощілисту поверхню, тобто, на якій є щілини і западини та інші поглиблення, називані тут у загальному тріщинами. "Відносно високощілисті" крупні частинки можна визначити за індексом тріщин і/або коефіцієнтом шорсткості, як описано в УМО 01/78695 і МО 01/78693, зміст яких включено в дану заявку за допомогою посилання, і вони можуть бути охарактеризовані відповідно до опису, що міститься в них. Переважно індекс тріщин зазначених крупних частинок щонайменше 1,25, переважно щонайменше 1,5, більш переважно щонайменше 2,0. Зазначені крупні частинки також можуть бути охарактеризовані такими показниками, як насипна густина або загальна пористість, вимірюваними, як зазначено в МО 01/78695.
Насипна густина зазначених крупних частинок переважно може бути менше ніж 0,8 г/смуУ,
Зо переважно між 0,8 і 0,5 г/см3. Загальна пористість може бути щонайменше 0,8 сму, переважно щонайменше 0,9 см3у.
Фракція дрібнодисперсних частинок Б), у свою чергу, складається з 90-99,5 масових відсотків частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і 0,5-10 масових відсотків стеарату магнію, де щонайменше 90 95 зазначених частинок мають об'ємний діаметр менше ніж 15 мікронів, переважно менше ніж 12 мікрон.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу зазначену фракцію Б) можна одержати, піддаючи частинки ексципієнта і частинки остеарату магнію ко-мікронізації шляхом подрібнювання, переважно в кульовому млині.
У деяких випадках, ко-мікронізація протягом щонайменше двох годин може бути переважною, хоча повинно бути зрозуміло, що час обробки, як правило, має бути таким, щоб досягалося бажане зменшення розміру. У більш переважному варіанті здійснення даного винаходу частинки піддають ко-мікронізації з використанням струминного млина.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу щонайменше 90 95 частинок фракції Б) мають об'ємний діаметр менше ніж 15 мікронів, переважно менше ніж 12 мікрон, а також об'ємний медіанний діаметр зазначених частинок становить від З до 7 мікронів, переважно між 4 і 6 мікрон, і не більше ніж 1095 зазначених частинок мають діаметр менше ніж 2,5 мікрон, переважно менше ніж 2,0 мікрон.
Для досягнення контролю вказаного вище розміру частинок, який дозволяє поліпшити текучість порошку, суміш мікронізованих частинок ексципієнта з, необов'язково мікронізованими, частинками стеарату магнію піддають спільному змішуванню в будь-якому підходящому змішувачі, переважно протягом щонайменше однієї години, більш переважно протягом щонайменше двох годин або у високопотужному змішувачі протягом більше ніж 30 хвилин, переважно протягом щонайменше однієї години, більш переважно протягом щонайменше двох годин; або компоненти піддають спільному змішуванню у високопотужному пристрої протягом менше ніж близько 30 хвилин, переважно менше ніж 20 хвилин, як розкрито в заявці УМО 2015/004243, що перебуває на спільному розгляді, вміст якої включено за допомогою посилання.
Оскільки стадія спільного змішування не змінює розмір частинок фракції зазначених частинок, фахівець у даній галузі повинен вибрати підходящий розмір дрібнодисперсних бо частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта, а також солі жирної кислоти, або шляхом просівання, або шляхом використання класифікатора для досягнення бажаного розподілу частинок за розмірами.
Матеріали для бажаного розподілу частинок за розмірами також комерційно доступні.
Було виявлено, що технологічна платформа, розкрита в УМО 01/78693, може бути підходящою для одержання композиції сухого порошку, що включає три різні активні інгредієнти при різних терапевтично ефективних дозах.
Переважно дрібні і крупні частинки ексципієнта можуть складатися з будь-якого фармакологічно інертного фізіологічно прийнятного матеріалу або комбінації матеріалів; переважні ексципієнти являють собою такі, які утворені із кристалічних цукрів, зокрема, лактози; найбільш переважні собою такі, які утворені з а-лактози моногідрату.
Переважно, як крупні частинки ексципієнта, так і дрібні частинки ексципієнта складаються з а-лактози моногідрату.
Переважно сіль жирної кислоти, яка діє як добавка для поліпшення респірабельної фракції, складається із солі жирних кислот, таких як лауринова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, бегенова кислота або їх похідних (таких як складні ефіри і солі).
Конкретними прикладами таких речовин є: стеарат магнію; стеарилфумарат натрію; стеариллактилат натрію; лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію.
Переважною сіллю жирної кислоти є стеарат магнію.
Переважно, коли його використовують як добавку, стеарат магнію покриває поверхню частинок ексципієнта тонкодисперсної фракції р) так, щоб ступінь покриття поверхні був щонайменше 10 95, більш переважно більше 20 95.
У деяких варіантах здійснення, залежно від кількості стеарату магнію, а також від умов обробки, може досягатися ступінь покриття поверхні більше 50 95, переважно більше 60 95.
Ступінь, у якому стеарат магнію покриває поверхню частинок ексципієнта, може бути визначений за допомогою рентгенівської фотоелектронної спектроскопії (ХР), добре відомого інструмента для визначення ступеня, а також однорідності розподілу деяких елементів на поверхні інших речовин. В пристрої ХРО фотони певної енергії використовуються для збудження електронних станів атомів нижче поверхні зразка. Електрони, витиснуті з поверхні, енергетично фільтруються через напівсферичний аналізатор (НЗА) до того, як інтенсивність
Зо для певної енергії реєструється детектором. Оскільки електрони кістяка в атомах твердого тіла квантуються, отримані енергетичні спектри мають резонансні піки, характерні для електронної структури атомів на поверхні зразка.
Зазвичай вимірювання ХР здійснюють на пристрої Ахіз-ОМйга, доступному від Кгайо5
Апа|уііса! (Манчестер, Великобританія) з використанням монохроматованого випромінювання АЇ
Ка (1486,6 еВ), що працює при емісійному струмі 15 мА і потенціалі анода 10 кВ (150 Вт). Для компенсації заряду ізолятора використовується зчитувальний електронний прожектор з низькою енергією. Скани, з яких проводиться кількісне визначення виявлених елементів, одержують із використанням енергії аналізатора 160 еВ і розміру кроку 1 еВ. Сканування з високим розрізненням ділянок С 15, О 15, Мо 25, М 15 і СІ 2р здійснюється з енергією переходу 40 ев і розміром кроку 0,1 еВ. Досліджувана площа становить приблизно 700 мкмх300 мкм для оглядового сканування і пляма діаметром 110 мкм для сканування з високим розрізненням.
У контексті даного винаходу за допомогою ХР5 можна розрахувати як ступінь покриття, так і товщину плівки стеарату магнію навколо частинок лактози. Ступінь покриття зі стеарату магнію (М959) визначають із використанням наступного рівняння:
Фо Мо95ії покриття: (906 МОзатріє/99МА ге,)х100 де
Мозатріе означає кількість Мо в аналізованій суміші;
МО ге означає кількість Мод у контрольному зразку комерційно доступного Ма5Іі.
Зазвичай значення розраховують як середнє від двох різних вимірювань. Типово, точність 10 95 допускається для рутинно здійснюваних ХР5 експериментів.
Альтернативно, коли частинки ексципієнта отримані з лактози, переважно моногідрату альфа-лактози, ступінь покриття поверхні можна визначити шляхом вимірювання кута контакту з водою і потім використання рівняння, відомого з літератури як рівняння Касьє-Бакстера, наприклад, зазначеного на стор. 338 СоІотрвро І еї а! Ії Рагтасо 1984, 39(10), 328-341, і яке надано нижче.
СО5Усуміш--ЇМові СО59 Мові лактоза СО59 лактоза де Їмозві і Їлактоза ОЗНачають частки площі поверхні стеарату магнію і лактози;
Змозі означає кут контакту з водою стеарату магнію;
З лактоза ОЗНачає кут контакту з водою лактози бо Зсуміш ОЗначають експериментальні значення кутів контакту.
Для цілей винаходу кут контакту може бути визначений способами, які основані по суті на гоніометриченому виміру. Це має на увазі пряме спостереження за кутом, утвореним між твердим субстратом і випробовуваною рідиною. Тому його досить просто здійснити, при цьому єдине обмеження пов'язане з можливим зсувом, обумовленим внутрішньолабораторною мінливістю. Однак слід підкреслити, що цей недолік можна подолати через прийняття повністю автоматизованої процедури, такої як аналіз зображень за допомогою комп'ютера. Особливо корисний підхід являє собою метод спочиваючої або статичної краплі, який зазвичай здійснюють шляхом осадження краплі рідини на поверхню порошку у вигляді диска, отриманого пресуванням (метод пресованого порошкового диска).
У межах експериментальної погрішності була виявлена гарна консистенція між величинами ступеня покриття, визначеного вимірюваннями ХР, і тими, які отримані за теоретичними розрахунками, основаними на рівнянні Касьє і Бакстера.
Ступінь, у якому стеарат магнію покриває поверхню частинок ексципієнта, також може бути визначений за допомогою скануючої електронної мікроскопії (ЗЕМ), відомої універсальної аналітичної методики.
Такий мікроскоп може бути оснащений ЕЮОХ аналізатором (ап ЕІесігоп Оізрегвіме Х-гау апаіулег-, що може забезпечувати зображення, селективне щодо певних типів атомів, наприклад, атомів магнію. Таким чином, можна одержати чіткі дані розподілу стеарату магнію на поверхні частинок ексципієнта.
ЗЕМ альтернативно можна поєднувати з ІЧ або Рамановською спектроскопією для визначення ступеня покриття, відповідно до відомих процедур.
Стадію змішування крупних частинок ексципієнта а) із фракцією дрібнодисперсних частинок р) типово здійснюють у будь-якому підходящому змішувачі, наприклад, тумблер міксерах, таких як Тигоша"М, або змішувачах з високим зусиллям зсуву, таких які доступні від біозпа, протягом щонайменше 5 хвилин, переважно протягом щонайменше 30 хвилин, більш переважно протягом щонайменше двох годин.
Зазвичай фахівець повинен скорегувати час змішування і швидкість обертання змішувача для одержання гомогенної суміші.
Коли бажані сферонізовані крупні частинки ексципієнта для одержання твердих гранул відповідно до визначення, зазначеного вище, стадію змішування типово здійснюють протягом щонайменше чотирьох годин.
В одному варіанті здійснення носій, що складається із фракції крупних частинок а) і фракції дрібнодисперсних частинок б), можна одержати шляхом змішування в будь-якому підходящому змішувачі. Наприклад, якщо використовують Тигрша"М змішувач, ці дві фракції слід змішувати при швидкості обертання 11-45 об/хв, переважно 16-32 об/хв протягом щонайменше 30 хвилин, переважно в 30-300 хвилин, більш переважно - 150-240 хвилин.
Необов'язково, перед змішуванням із фракцією крупних частинок а) фракцію дрібнодисперсних частинок Б) можна піддати стадії кондиціювання відповідно до умов, розкритих в УМО 2011/131663, розкриття якого включено в дану заявку за допомогою посилання.
У конкретному варіанті здійснення носій можна одержати шляхом спільного змішування крупних частинок ексципієнта, мікронізованих частинок ексципієнта і мікронізованих частинок стеарату магнію разом у будь-якому підходящому змішувачі. Наприклад, якщо використовують
Титша"м змішувач, ці три компоненти слід змішувати протягом більше 30 хвилин, переважно 60-300 хвилин.
Співвідношення між фракцією дрібнодисперсних частинок Б) і фракцією крупних частинок а) повинне бути в діапазоні між 1:99 і 30:70 95 за масою, переважно між 2:98 і 20:80 95 за масою.
Переважно, співвідношення може бути в діапазоні між 5:95 і 15:85 95 за масою.
У деяких варіантах здійснення співвідношення може бути 10:90 за масою, тоді як в інших варіантах здійснення співвідношення може бути 5:95 за масою.
Переважно, у носії, коли він присутній, стеарат магнію покриває поверхню дрібних і/або крупних частинок ексципієнта таким чином, що ступінь покриття поверхні становить щонайменше 5 95, більш переважно більше 10 95, переважно дорівнює або більше 15 95.
Ступінь, у якому стеарат магнію покриває поверхню частинок ексципієнта, можна визначити, як зазначено вище.
На стадії ї), носій (АВА активний інгредієнт і необов'язково ІС5 активний інгредієнт завантажують у посудину підходящого шейкер-міксера, що має широкий і регульований діапазон швидкості обертання та інверсійних циклів.
Дійсно, було виявлено, що зазначений тип змішувачів є особливо підходящим, завдяки їх пристосовності. Дійсно, із зазначеними змішувачами можна часто змінювати цикли обертання для постійної зміни потоку порошку усередині змішувального барабана і створення різних форм потоку порошку для підвищення ефективності змішування.
Носій змішують у шейкері-міксері з ІС5 і ГАВА активними інгредієнтами при швидкості обертання не менше ніж 16 об/хв, переважно в діапазоні 16-32 об/хв протягом не менше ніж 60 хвилин, переважно 600-120 хвилин.
На стадії ії) антимускариновий лікарський засіб додають до зазначеної вище суміші і змішують при швидкості обертання не вище 16 об/хв, переважно 15 об/хв або нижче протягом не більш 40 хвилин, переважно 20-40 хвилин.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу використовують дупа-МІХ'"М змішувач.
Необов'язково, отриману суміш просівають через сито. Фахівець може вибрати розмір сита залежно від розміру крупних частинок.
Суміш стадії ії) на завершення змішують у будь-якому підходящому змішувачі для досягнення гомогенного розподілу активних інгредієнтів.
Фахівець може вибрати підходящий змішувач і відрегулювати час змішування і швидкість обертання змішувача для одержання гомогенної суміші.
Переважно, кожний активний інгредієнт присутній у композиція даного винаходу в кристалічній формі, більш переважно зі ступенем кристалічності більше 9595, ще більш переважно більше 98 95, як визначено відповідно до відомих методів.
Оскільки порошкову композицію, отриману способом за даним винаходом, слід уводити в легені шляхом інгаляції, щонайменше 99905 зазначених частинок (9(м, 0,99)| повинні мати об'ємний діаметр, що дорівнює або менший ніж 10 мікронів, і по суті всі частинки мають об'ємний діаметр у межах від 8 до 0,4 мікрон.
Переважно для кращого досягнення дистального відділу респіраторного тракту 90 95 мікронізованих частинок ІС5 і | АВА активних інгредієнтів повинні мати об'ємний діаметр менше ніж 6,0 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 5,0 мікрон, об'ємний медіанний діаметр повинен бути в діапазоні 1,2-2,5 мікрон, переважно 1,3-2,2 мікрон і не більше ніж 10 95 зазначених частинок повинні мати діаметр менше ніж 0,6 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,7 мікрон, більш переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,8 мікрон.
Отже, широта розподілу частинок за розмірами частинок ІС і ГАВА активних інгредієнтів, виражена як діапазон, переважно повинна бути в межах 1,0-4,0, більш переважно 1,2-3,5.
Відповідно до Спему єї а! У Рпапт Рпаптасеці зсі 2002, 5, 162-168, діапазон відповідає (а (м, 0,9) - дХм, 0,1 /ам, 0,5).
У випадку антихолінергічного засобу, для досягнення як дистального, так і верхнього відділу респіраторного тракту 9095 мікронізованих частинок повинні мати об'ємний діаметр, що дорівнює або менший ніж 8,0 мікрон, переважно, що дорівнює або менший ніж 7 мікрон, об'ємний медіанний діаметр повинен бути в діапазоні 1,2-4,0 мікрон, переважно 1,7-3,5 мікрон, і не більше ніж 10 95 зазначених частинок мають діаметр менше ніж 0,5 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 0,6 мікрон, більш переважно, що дорівнює або менший ніж 0,8 мікрон.
Отже, широта розподілу частинок за розмірами частинок антихолінергічного засобу, виражена як діапазон, переважно повинна бути в межах 1,0-5,0, більш переважно 1,2-4,0.
Розмір частинок активного інгредієнта визначають шляхом вимірювання характеристичного діаметра еквівалентної сфери, відомого як об'ємний діаметр, методом лазерної дифракції. У наведених прикладах об'ємний діаметр визначений з використанням пристрою МаїЇмегт. Однак фахівець у даній галузі може використовувати інший еквівалентний пристрій.
У переважному варіанті здійснення використовують пристрій НеїЇоз Азріго5 (зЗутрагес СМВН,
СіІаизіна!-2еїПегпеїд, Сегтапу). Типові умови наступні: Егашппоїег ЕКЕЕ або Егашпроїег НК О алгоритм, К1 (0,1/0,18-35 мікрон) або К2 (0,25/0,45-87,5 мікрон) лінзи, тиск 1 бар.
Що стосується визначення розміру частинок, СМ - 30 96 для д(м0,1) і СМ - 20 95 для д(м 0,5), ам 0,9) ї (м 0,99) вважаються в межах експериментальної помилки. У переважному варіанті здійснення антимускариновий лікарський засіб являє собою глікопіронію бромід, ІС5 являє собою беклометазону дипропіонат, ГАВА являє собою формотеролу фумарату дигідрат і сіль жирної кислоти являє собою стеарат магнію.
Відповідно, в особливому варіанті здійснення даний винахід спрямований на порошкову композицію для застосування в будь-якому інгаляторі сухого порошку, що містить: (А) носій, що включає: (а) фракцію крупних частинок фізіологічно прийнятного носія, що має середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) фракцію дрібнодисперсних частинок, що складається із суміші 90-99,5 масових відсотків бо частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і 0,5-10 масових відсотків стеарату магнію, де щонайменше 90 95 усіх зазначених дрібнодисперсних частинок мають об'ємний діаметр менше ніж 15 мікрон, де масове співвідношення зазначених дрібнодисперсних частинок до зазначених крупних частинок становить від 5:95 до 30:70: і (В) мікронізовані частинки глікопіронію броміду, формотеролу фумарату дигідрату і, необов'язково, беклометазону дипропіонату, як активних інгредієнтів, де зазначену композицію одержують способом, що включає: () змішування зазначеного носія, зазначеного формотеролу фумарату дигідрату і, необов'язково, зазначеного беклометазону дипропіонату в посудині шейкера-міксера при швидкості обертання не нижче 16 об/хв протягом не менше ніж 60 хвилин, для одержання першої суміші; і (і) додавання зазначеного глікопіронію броміду до зазначеної першої суміші, з одержанням другої суміші, і змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не вище 16 об/хв протягом не більш 40 хвилин; і таким чином, фракція середньодрібних частинок глікопіронію броміду становить більш ніж 25 96, переважно 28-40 95.
Переважно для кращого досягнення дистального відділу респіраторного тракту 90 95 мікронізованих частинок беклометазону дипропіонату (ВОР) і формотеролу фумарату дигідрату повинні мати об'ємний діаметр менше ніж 6,0 мікрон, переважно такий, що дорівнює або менший ніж 5,0 мікрон, об'ємний медіанний діаметр повинен бути в межах 1,2-2,5 мікрон, переважно 1,3-2,2 мікрон і не більше ніж 10 95 зазначених повинні мати діаметр менше ніж 0,6 мікрон, переважно, що дорівнює або менший ніж 0,7 мікрон, більш переважно, що дорівнює або менший ніж 0,8 мікрон.
Отже, широта розподілу частинок за розмірами частинок ВОР і формотеролу фумарату дигідрату, виражена як діапазон, переважно повинна бути в межах 1,0-4,0, більш переважно між 1,2-3,5.
У випадку глікопіронію броміду, для досягнення як дистального, так і верхнього відділу респіраторного тракту 9095 мікронізованих частинок повинні мати об'ємний діаметр, що дорівнює або менший ніж 8,0 мікрон, переважно, що дорівнює або менший ніж 7,0 мікрон, об'ємний медіанний діаметр має бути в межах 1,2-4,0 мікрон, переважно 1,7-3,5 мікрон ії не більше ніж 10 95 зазначених мають діаметр менше ніж 0,5 мікрон, переважно, що дорівнює або менший ніж 0,8 мікрон, більш переважно, що дорівнює або менший ніж 1,0 мікрон.
Отже, широта розподілу частинок за розмірами частинок антихолінергічного засобу, виражена як діапазон, переважно повинна бути в межах 1,0-5,0, більш переважно між 1,2-4,0.
Більш переважно, також було б переважно, щоб мікронізовані частинки ВОР мали питому площу поверхні в межах 5,5-7,0 м/р, переважно 5,9-6,8 мг/г, мікронізовані частинки формотеролу фумарату дигідрату мали питому площу поверхні в межах 5-7,5 мг/г, переважно 5,2-6,5 мг/г, більш переважно 5,5-5,8 ме/г і мікронізовані частинки глікопіронію броміду мали питому площу поверхні в межах 1,8-5,0 мг/г, переважно 2,0-4,5 ме/г.
Питому площу поверхні визначають методом Брунауера-Еметта- Теллера (ВЕТ) адсорбції азоту відповідно до відомої процедури.
Усі мікронізовані активні інгредієнти, використовувані в композиції відповідно до даного винаходу, можна одержати шляхом обробки в підходящому млині відповідно до відомих методів.
В одному варіанті здійснення винаходу вони можуть бути отримані шляхом подрібнювання з використанням звичайного струминного млина, такого як комерційно доступні струминні млини найтоншого помелу, що мають камери для подрібнювання різних діаметрів.
Залежно від типу пристрою і розміру партії, фахівець повинен відповідним чином відрегулювати параметри подрібнювання, такі як робочий тиск, швидкість подачі та інші робочі умови для досягнення бажаного розміру частинок. Переважно, усі мікронізовані активні інгредієнти одержують без використання якої-небудь добавки в процесі мікронізації.
В одному варіанті здійснення винаходу мікронізовані частинки глікопіронію броміду можуть бути отримані відповідно до способу, описаному в УМО 2014/173987, розкриття якої включено в дану заявку шляхом посилання.
Порошкова композиція, мікронізовані частинки глікопіронію броміду, беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату як активні інгредієнти, одержувана відповідно до способу за винаходом, є фізично і хімічно стабільною, вільнотекучою і демонструє гарну гомогенність активних інгредієнтів.
Крім того, вищевказана порошкова композиція здатна доставляти високу респірабельну фракцію, вимірювану за фракцією дрібнодисперсних частинок (ФДУ), для всіх трьох активних інгредієнтів.
Зокрема, зазначена композиція призводить до того, що ФДЧ значно перевищує 50 95 для всіх трьох активних інгредієнтів, причому надтонка ФДЧ більше ніж 10 95 для беклометазону дипропіонату і формотеролу фумарату дигідрату, а ФДЧ середньодрібних частинок більше 25 95, переважно така, що дорівнює або більша 28 95, більш переважно 28-40 95 для глікопіронію броміду.
Співвідношення між частинками носія і активними інгредієнтами буде залежати від типу використовуваного інгалятора та необхідної дози.
Порошкові композиції за винаходом можуть бути придатні для доставки терапевтичної кількості всіх активних інгредієнтів за одне або декілька приведень у дію (пусків або вдихань) інгалятора.
Переважно композиції за винаходом повинні бути підходящими для доставки терапевтично ефективної дози всіх трьох активних інгредієнтів у діапазоні 50-600 мкг, переважно 100-500 мкг.
Наприклад, композиція буде підходящою для доставки 3-15 мкг формотеролу (у вигляді фумарату дигідрату) на одне дозування, переважно 4-13,5 мкг на одне дозування, 25-240 мкг беклометазону дипропіонату (ВОР) на одне дозування, переважно 40-220 мкг на одне дозування і 5-65 мкг глікопіронію (у вигляді броміду) на одне дозування, переважно 11-30 мкг на одне дозування. В особливо переважному варіанті здійснення даного винаходу композиція є підходящою для доставки З або 6 мкг, або 12 мкг формотеролу (у вигляді фумарату дигідрату) на одне дозування, 50 або 100, або 200 мкг беклометазону дипропіонату на одне дозування і 6,5 або 12,5 мкг, або 25 мкг глікопіронію (у вигляді броміду) на одне дозування.
У конкретному варіанті здійснення композиція є підходящою для доставки б мкг формотеролу (у вигляді фумарату дигідрату) на одне дозування, 100 мкг беклометазону дипропіонату і 12,5 мкг глікопіронію (у вигляді броміду) на одне дозування.
В іншому варіанті здійснення композиція є підходящою для доставки 12 мкг формотеролу (у вигляді фумарату дигідрату) на одне дозування, 200 мкг беклометазону дипропіонату і 25 мкг глікопіронію (у вигляді броміду) на одне дозування.
Зо Суху порошкову композицію за винаходом можна використовувати з будь-яким інгалятором сухого порошку.
Інгалятори сухого порошку (ОРІ5) можна підрозділити на два основні типи: ї) однодозові інгалятори для введення разових окремих доз активної сполуки; кожна окрема доза зазвичай укладена в капсулу; ії) багатодозові інгалятори, попередньо завантажені кількостями активних речовин, достатніми для більш тривалих циклів лікування.
На основі необхідних швидкостей інспіраторного потоку (л/хв), які, у свою чергу, перебувають у строгій залежності від конструктивних і механічних характеристик інгаляторів, рРІ також підрозділяються на: ї) пристрої з низьким опором (290 л/хв); ії) пристрої із середнім опором (близько 60-90 л/хв); ії) пристрої зі середньовисоким опором (близько 50-60 л/хв); ім) пристрої з високим опором (менше 30 л/хв).
Надана класифікація основана на швидкостях потоку, необхідних для створення перепаду тиску в 4 кПа (кілопаскалей) відповідно до Європейської фармакопеї (Еиг РП).
Сухі порошкоподібні композиції за винаходом особливо підходять для багатодозових ОРІ, що включають резервуар, з якого окремі терапевтичні дози можуть витягатися на вимогу за допомогою приведення в дію пристрою, наприклад, описаного в УЛО 2004/012801.
Інші багатодозові пристрої, які можна використовувати, являють собою, наприклад, ОізКив'"мМ 5О від СіахозтіїнКіІїпе, Титбопаіє"М від Авіга/епеса, Ту/ізіпаІє!М від бспегіпа, СіїскпаетгмМ від
Іппомаїа, бріготах "М від Тема, Момоїї2е! М від Меда і Сепиаї" "М від АІтігаї!.
Приклади наявних на ринку ооднодозових пристроїв включають ВоїюпаІє"М від
СіахобтіКіїпе, НапаїнавегМ від Воеєнйгіпдег ІпдеїІНеїт і Вгеегепа|ег"мМ від Момагіїв.
Переважно, композицію відповідно до даного винаходу використовують із ОРІ пристроєм, що продається під торговельною маркою МЕХТНаїекг"м ї розкритим в УМО 2004/012801, або його варіантами, розкритими в заявці Мо РСТ/ЕР2015/063803, вміст якої включено в дану заявку за допомогою посилання, які є особливо підходящими для доставки надтонкодисперсних композицій.
Для захисту ОРІ5 від потрапляння вологи в композицію може бути бажаним забезпечити зовнішню оболонку для пристрою у вигляді гнучкого упакування, здатного захистити від потрапляння вологи, наприклад, як розкрито в ЕР 1760008.
Введення композиції, отриманої відповідно до способу за даним винаходом, показане для профілактики і/або лікування хронічної обструктивної хвороби легенів (ХОХЛ) і астми будь-яких типів і тяжкості.
Композиція, отримана відповідно до способу за даним винаходом, також показана для профілактики і/або лікування інших респіраторних розладів, що характеризуються обструкцією периферичних дихальних шляхів у результаті запалення і присутності слизу, таких як хронічний обструктивний бронхіоліт.
У деяких варіантах здійснення зазначена композиція є особливо підходящою для профілактики і/або лікування тяжких і/або дуже тяжких форм ХОХЛ і, зокрема, для підтримуючого лікування ХОХЛ пацієнтів із симптомами, обмеженням повітряного потоку і історією загострень.
Крім того, вона може бути підходящою для профілактики і/або лікування персистентної астми і астми в пацієнтів, не контрольованою середніми або високими дозами ІС5 у комбінації з
І АВА5.
Даний винахід докладний ілюструється наступними прикладами.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 - Одержання носія
Використовували мікронізований моногідрат альфа-лактози (ОРЕ РІіапта, сСептапу), що має наступний розмір частинок: 4(м0,1)-1,7 мікрон; 4(м0,5)-4,3 мікрон; і а(м0,9)-9,8 мікрон
Близько 3388 г зазначеного мікронізованого моногідрату альфа-лактози, змішаного із близько 69,17 г стеарату магнію (Реїег Сгемеп, Сегтапу), завантажували в посудину дупа-МІХ "М змішувача (ММ/йу А. Васпоїєп АС, Сегптапу) і змішували із грубими частинками, що мають тріщини, моногідрату а-лактози, що мають масовий діаметр 212-355 мікрон, у співвідношенні 10:90 масових відсотків. Змішування здійснювали протягом 240 хвилин при швидкості обертання 16 і 24 об/хв альтернативно для двох осей обертання.
Співвідношення між мікронізованим моногідратом альфа-лактози і стеаратом магнію становить 98:2 масових відсотків.
Отримані суміші частинок далі зазначені як "носій".
Ступінь, у якому стеарат магнію (Мо5О) покриває поверхню дрібнодисперсних і крупнодисперсних частинок лактози, визначали шляхом вимірювання кута контакту з водою і потім використання рівняння, відомого з літератури як рівняння Касьє-Бакстера відповідно до умов, зазначених в описі винаходу.
Було визначено, що покриття поверхні становить 26 95.
Приклад 2 - Одержання сухої порошкової композиції
Використовували мікронізований формотерол фумарат дигідрат, що має наступний розмір частинок: а(м0,1)-0,9 мікрон; 4(м0,5)-2,3 мікрон; і а(м0,9)-4,2 мікрон.
Використовували беклометазон дипропіонат (ВОР), що має наступний розмір частинок: а(м0,1)-0,7 мікрон; а(м0,5)-1,5 мікрон; і 4(м0,9)-2,8 мікрон.
Використовували глікопіроній бромід (СВ), що має наступний розмір частинок: 4(м0,1)-0,39 мікрон; 4(м0,5)-1,91 мікрон; 4(м0,9)-4,77 мікрон.
Носій, отриманий у Прикладі 1, змішували в адупа-МІХ"М змішувачі з фумаратом формотеролу дигідратом і ВОР при швидкості обертання між 22 і 28 об/хв для двох осей обертання протягом 88 хвилин.
Потім додавали глікопіроній бромід і змішували при швидкості обертання між 15 і 13 об/хв альтернативно для двох осей обертання протягом 36 хвилин.
Отриману суміш виливали в ситову установку, доступну від Егем/й (Егіроигуд, Зу/й7епапа), оснащену ситом з розміром отворів 600 мікронів.
Після просівання суміш на завершення змішували в дупа-МІХ'"М змішувачі протягом 60 хвилин при 15 і 13 об/хв альтернативно для двох осей обертання для досягнення гомогенного розподілу активних інгредієнтів.
Відношення активних інгредієнтів до 10 мг носія становить 6 мікрограм (мкг) ЕЕ дигідрату (теоретична доза, що доставляється, 4,5 мкг), 100 мікрограм (мкг) ВОР і 12,5 мікрограм (мкг) глікопіронію броміду (теоретична доза, що доставляється, 10,0 мкг).
Порошкова композиція була охарактеризована з погляду рівномірності розподілу активних інгредієнтів і дій аерозолю після її завантаження в багатодозовий інгалятор сухого порошку, описаний в УМО 2004/012801.
Рівномірність розподілу активних інгредієнтів оцінювали через відбор 12 зразків з різних частин суміші і оцінювали за допомогою ВЕРХ.
Результати (середнє значення - К5О) надані в Таблиці 1.
Оцінку дії аерозолю здійснювали з використанням Імпактора Нового Покоління (МОЇ) відповідно до умов, зазначених у Європейській фармакопеї 8,5!" Ей 2015, раг 2.9.18, радез 309- 320. Після аерозолізації З доз із інгалятора МОЇ пристрій розбирали і кількості лікарського засобу, осаджені у відсіках виділяли шляхом промивання сумішшю розчинників і потім оцінювали кількісно за допомогою Високо-Ефективної Рідинної Хроматографії (ВЕРХ)
Розраховували наступні параметри: ї) доза, що доставляється, яка являє собою кількість лікарського засобу, що доставляється з пристрою, витягнуту у всіх частинах імпактора; ії) маса дрібнодисперсних частинок (МДЧ), яка являє собою кількість дози, що доставляється, з розміром частинок, що дорівнює або менше ніж 5,0 мікрон; її) МДЧ надтонкодисперсних частинок, яка являє собою кількість дози, що доставляється, з розміром частинок, що дорівнює або менше ніж 2,0 мікрон і/або що дорівнює або менше ніж 1,0 мікрон, і; їм) МДЧ середньодрібних частинок, яка являє собою кількість дози, що доставляється, з розміром частинок у діапазоні від 2,0 і 5,0 мікрон, м) фракція дрібнодисперсних частинок (ФДУ), яка являє собою співвідношення між масою дрібнодисперсних частинок і дозою, що доставляється; мі)
ММА.
Результати (середнє значення - 5.0) наведені в таблиці 1.
Таблиця 1 11111111 АктивнийінгредієнтГ/:./ нІнНцІЖШИЙННННШНШО ІГАГЛАЯІРІЄЯНННИННННННИННИНИ 111 св'',7 11111111 воР777
З даних Таблиці 1 можна бачити, що порошкова композиція показує як відмінну гомогенність, так і високу респірабельну фракцію (ФДУ) для всіх трьох активних інгредієнтів.
З іншого боку, щодо глікопіролату, одержують більш високу фракцію середньодрібних частинок, ніж у випадку композицій, розкритих у Таблиці З УМО 2015/004243 (близько 30 95 проти близько 20 9).
Аналогічні експлуатаційні характеристики можуть бути отримані, якщо використовують різні активні інгредієнти, що належать до класу ІС5, І АВА5з і антихолінергічних засобів, за умови, що вони мають дуже схожий розмір частинок.
Приклад З - Одержання сухої порошкової композиції
Порошкову композицію одержували, як описано в Прикладі 2, але відношення активних інгредієнтів до 10 мг носія становило 6 мікрограм (мкг) ЕЕ дигідрату (теоретична доза, що доставляється, 4,5 мкг), 100 мікрограм (мкг) ВОР ї 25 мікрограм (мкг) глікопіронію броміду (теоретична доза, що доставляється, 20,0 мкг).
Рівномірність розподілу активних інгредієнтів і дії аерозолю оцінювали, як зазначено в
Прикладі 2.
Результати надані в Таблиці 2.
Таблиця 2 11111111 Ф(Активнийінгредієнт- ГГ ГСгГСеЄСЗ:КГСЧС(ХС нини: ни гово 11111111 вР.ССС
З даних Таблиці 2, можна бачити, що порошкова композиція показує як відмінну гомогенність, так і високу респірабельну фракцію (ФДУ) для всіх трьох активних інгредієнтів.
Що стосується глікопіролату, одержували фракцію середньодрібних частинок близько 30 95.
Посилальний приклад з УМО 2015/004243
Одержували дві порошкові композиції відповідно до вказівок Прикладу 1, 3,4 ї 5 УЮ 2015/004243.
Характеристики їх аерозолів, оцінені, як описано в Прикладі 2 даної заявки, описані в
Таблиці 4.
МЕ означає механічний феоюжн-пристрій і СУ означає Сусіотіх"М пристрій
Таблиця З 11111111 |Партіясм | Партяме З (Масадрібнодисперснихчастинокімк|Ї 7 Ї77771771/7л6611111 11111641 (Доза, щодоставляється|мк| 77777771 |111111906111Ї1111119571 (МасадрібнодисперснихчастинокІмк! | 7777/7645 2 щЦ | 669 2 щ !рР«
Фракція дрібнодисперснихчастинок (36). г |777771717712 7 17771699 24щ

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Спосіб одержання порошкової композиції для інгаляції для застосування в інгаляторі сухого порошку, при цьому зазначена порошкова композиція містить: (А) носій, що містить: (а) фракцію великих частинок фізіологічно прийнятного носія, що має середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) фракцію дрібнодисперсних частинок, що складається із суміші 90-99,5 масових відсотків частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і 0,5-10 масових відсотків солі жирної кислоти, де щонайменше 90 95 усіх зазначених дрібнодисперсних частинок мають об'ємний діаметр менше ніж 15 мікронів, де масове співвідношення зазначених дрібнодисперсних частинок і зазначених великих частинок становить від 5:95 до 30:70; і (В) мікронізовані частинки антимускаринового лікарського засобу, рг-агоніста тривалої дії І АВА, як активні інгредієнти, де зазначений спосіб включає:
    () змішування зазначеного носія і зазначеного ро-агоніста тривалої дії в посудині шейкер- міксера при швидкості обертання не нижче ніж 16 об./хв. протягом не менше ніж 60 хвилин, з одержанням першої суміші; і (ії) додавання зазначеного антимускаринового лікарського засобу до зазначеної першої суміші, З одержанням другої суміші і змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не вище ніж 16 об/хв протягом не більше ніж 40 хвилин, де фізіологічно прийнятний ексципієнт являє собою моногідрат альфа-лактози; сіль жирної кислоти являє собою стеарат магнію; антимускариновий лікарський засіб вибраний з групи, яка складається з глікопіронію броміду або хлориду, тіотропію броміду, умеклідинію броміду і аклідинію броміду; Рг-агоніст тривалої дії вибраний з групи, яка складається з формотеролу, салметеролу, індакатеролу, олодатеролу і вілантеролу.
    2. Спосіб за п. 1, що додатково включає: (ії) подальше змішування композиції, отриманої на стадії (ії), для досягнення гомогенного розподілу зазначених активних інгредієнтів.
    З. Спосіб за п. 1 або 2, де мікронізовані частинки активних інгредієнтів додатково містять інгаляційний кортикостероїд ІС5, вибраний із групи, що складається з беклометазону дипропіонату і форми його моногідрату, будесоніду, флутиказону пропіонату, флутиказону фуроату і мометазону фуроату, і де ІС5 змішаний з носієм і р»-агоністом тривалої дії на стадії
    (і).
    4. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-3, де антимускариновий лікарський засіб являє собою глікопіронію бромід, ІС5 являє собою беклометазону дипропіонат, (АВА являє собою формотеролу фумарату дигідрат.
    5. Спосіб за будь-яким одним з попередніх пунктів, де на стадії ї) перемішування здійснюють при 16-32 об./хв. протягом часу від 60 до 120 хвилин.
    6. Спосіб за будь-яким одним з попередніх пунктів, де на стадії ії) змішування здійснюють протягом часу від 20 до 40 хвилин.
    7. Порошкова композиція для застосування в будь-якому інгаляторі сухого порошку, що містить: (А) носій, що містить: (а) фракцію великих частинок моногідрату альфа-лактози як фізіологічно прийнятного носія, що Зо має середній розмір частинок щонайменше 175 мкм; і (Б) фракцію дрібнодисперсних частинок, що складається із суміші від 90 до 99,5 масових відсотків частинок фізіологічно прийнятного ексципієнта і від 0,5 до 10 масових відсотків стеарату магнію, де щонайменше 90 95 усіх зазначених дрібнодисперсних частинок мають об'ємний діаметр менше ніж 15 мікронів, де масове співвідношення зазначених дрібнодисперсних частинок і зазначених великих частинок становить від 5:95 до 30:70; і (В) мікронізовані частинки глікопіронію броміду і формотеролу фумарату дигідрату як активні інгредієнти, де зазначену композицію одержують способом, що включає: () змішування зазначеного носія і зазначеного формотеролу фумарату дигідрату в посудині шейкер-міксера при швидкості обертання не нижче ніж 16 об./хв. протягом не менше ніж 60 хвилин, з одержанням першої суміші; і (ії) додавання зазначеного глікопіронію броміду до зазначеної першої суміші з одержанням другої суміші, і змішування зазначеної другої суміші при швидкості обертання не вище ніж 16 об./хв. протягом не більше ніж 40 хвилин; і при цьому фракція середньодрібних частинок глікопіронію броміду становить більше ніж 25 905.
    8. Порошкова композиція за п. 7, де мікронізовані частинки активних інгредієнтів додатково містять беклометазону дипропіонат, і де беклометозону дипропіонат змішаний з носієм і формотеролу фумарату дигідратом на стадії (і).
    9. Порошкова композиція за п. 7 або 8, де спосіб додатково включає: (ії) подальше змішування композиції, отриманої на стадії (і), для досягнення однорідного розподілу зазначених активних інгредієнтів.
    10. Порошкова композиція за будь-яким з пп. 7-9, де фракція середньодрібних частинок становить від 28 до 40 95.
    11. Порошкова композиція за будь-яким одним з пп. 7-10, де великі частинки мають масовий діаметр у діапазоні від 210 до 360 мкм.
    12. Пристрій, що являє собою інгалятор сухого порошку, заповнений сухою порошковою композицією за будь-яким одним з пп. 7-11.
    13. Суха порошкова композиція за будь-яким одним 3з пп. 7-11 для застосування для профілактики і/або лікування запального і/або обструктивного захворювання дихальних шляхів.
    14. Суха порошкова композиція за п. 13, де захворювання являє собою астму або хронічну 60 обструктивну хворобу легенів ХОХЛ.
UAA201805272A 2015-11-16 2016-11-14 Спосіб одержання сухої порошкової композиції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб UA125173C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15194661 2015-11-16
PCT/EP2016/077566 WO2017085007A1 (en) 2015-11-16 2016-11-14 A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125173C2 true UA125173C2 (uk) 2022-01-26

Family

ID=54548063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201805272A UA125173C2 (uk) 2015-11-16 2016-11-14 Спосіб одержання сухої порошкової композиції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб

Country Status (32)

Country Link
US (3) US10086003B2 (uk)
EP (2) EP3689379B1 (uk)
JP (1) JP6942126B2 (uk)
KR (1) KR20180082442A (uk)
CN (1) CN108348614B (uk)
AR (1) AR106687A1 (uk)
AU (1) AU2016357988B2 (uk)
CA (1) CA3005291C (uk)
CL (1) CL2018001297A1 (uk)
CO (1) CO2018005139A2 (uk)
DK (2) DK3689379T3 (uk)
EA (1) EA037346B1 (uk)
ES (2) ES2890409T3 (uk)
GE (1) GEP20207178B (uk)
HK (1) HK1256859A1 (uk)
HR (2) HRP20211599T1 (uk)
HU (2) HUE050343T2 (uk)
IL (1) IL259327B (uk)
MA (1) MA52437A (uk)
MX (1) MX2018005979A (uk)
MY (1) MY198321A (uk)
PE (1) PE20181377A1 (uk)
PH (1) PH12018501023B1 (uk)
PL (2) PL3377109T3 (uk)
PT (2) PT3377109T (uk)
SA (1) SA518391574B1 (uk)
SG (2) SG11201804048WA (uk)
SI (2) SI3377109T1 (uk)
TW (1) TWI729025B (uk)
UA (1) UA125173C2 (uk)
WO (1) WO2017085007A1 (uk)
ZA (1) ZA201803167B (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019012931A (es) 2017-05-11 2020-01-20 Chiesi Farm Spa Proceso para preparar una formulacion de polvo seco que comprende un anticolinergico, un corticosteroide y un beta-adrenergico.
ES2882153T3 (es) * 2017-05-11 2021-12-01 Chiesi Farm Spa Un proceso para preparar una formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico
WO2019060595A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. INHALABLE DRY POWDER MEDICINAL PRODUCT COMPRISING GLYCOPYRRONIUM
US11304901B2 (en) * 2019-08-28 2022-04-19 Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc Liposome formulation of fluticasone furoate and method of preparation
CN116194087A (zh) * 2020-01-15 2023-05-30 四川海思科制药有限公司 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法
CN111467498A (zh) * 2020-05-14 2020-07-31 王兆霖 药物组合物制剂
CN117064869A (zh) * 2023-09-27 2023-11-17 山东京卫制药有限公司 一种胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
EP1386630B1 (en) 2002-07-31 2006-05-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Powder inhaler
EP1646370A1 (en) * 2003-07-11 2006-04-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
GB0410399D0 (en) * 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
PL2560611T3 (pl) 2010-04-21 2018-05-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sposób wytwarzania cząstek o zredukowanych ładunkach eIektrostatycznych
US9393202B2 (en) 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
EP3019153B1 (en) 2013-07-11 2018-09-05 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
SA518391574B1 (ar) 2021-06-13
SG11201804048WA (en) 2018-06-28
US10786451B2 (en) 2020-09-29
CN108348614B (zh) 2021-09-21
ES2789365T3 (es) 2020-10-26
US20170136034A1 (en) 2017-05-18
BR112018009811A2 (pt) 2018-11-13
PT3377109T (pt) 2020-05-13
IL259327A (en) 2018-07-31
HUE050343T2 (hu) 2020-11-30
JP2018537453A (ja) 2018-12-20
IL259327B (en) 2020-11-30
MA52437A (fr) 2021-05-05
SI3377109T1 (sl) 2020-07-31
HK1256859A1 (zh) 2019-10-04
EP3377109A1 (en) 2018-09-26
TWI729025B (zh) 2021-06-01
SI3689379T1 (sl) 2021-11-30
MY198321A (en) 2023-08-24
TW201722403A (zh) 2017-07-01
AU2016357988A1 (en) 2018-05-31
EP3377109B1 (en) 2020-03-04
DK3689379T3 (da) 2021-09-06
ES2890409T3 (es) 2022-01-19
EA201890967A1 (ru) 2018-12-28
US20200360278A1 (en) 2020-11-19
EP3689379A1 (en) 2020-08-05
CL2018001297A1 (es) 2018-08-10
CO2018005139A2 (es) 2018-08-10
US10959944B2 (en) 2021-03-30
CA3005291C (en) 2024-01-16
PL3689379T3 (pl) 2021-12-13
WO2017085007A1 (en) 2017-05-26
DK3377109T3 (da) 2020-04-20
GEP20207178B (en) 2020-11-10
US20190021994A1 (en) 2019-01-24
PT3689379T (pt) 2021-09-24
GEAP201614782A (uk) 2020-04-27
PH12018501023A1 (en) 2018-12-17
US10086003B2 (en) 2018-10-02
SG10201912090UA (en) 2020-02-27
ZA201803167B (en) 2019-07-31
PH12018501023B1 (en) 2018-12-17
MX2018005979A (es) 2018-08-29
BR112018009811A8 (pt) 2019-02-26
PL3377109T3 (pl) 2020-09-21
EP3689379B1 (en) 2021-08-11
PE20181377A1 (es) 2018-09-05
AU2016357988B2 (en) 2021-12-16
JP6942126B2 (ja) 2021-09-29
HRP20211599T1 (hr) 2022-01-07
EA037346B1 (ru) 2021-03-16
CA3005291A1 (en) 2017-05-26
KR20180082442A (ko) 2018-07-18
HRP20200571T1 (hr) 2020-07-10
CN108348614A (zh) 2018-07-31
AR106687A1 (es) 2018-02-07
HUE056402T2 (hu) 2022-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9808422B2 (en) Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
US10966991B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
UA125173C2 (uk) Спосіб одержання сухої порошкової композиції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб
EP3527199B1 (en) Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
EP3621589B1 (en) A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic