JP2007536361A - 呼吸器疾患の治療 - Google Patents

Abstract

グリコピロレート又はその類似体は、気管支痙攣の治療のために、又は救急薬物療法として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は呼吸器疾患の治療に関する。

グリコピロレートは、有効な抗ムスカリン様作用薬として長年知られている。それは、いくつかの適応症において用いられ、多くの異なる経路により送達されてきた。現在では、それは、麻酔の間の分泌を減少させるために準備された注射剤として用いられ、そして胃潰瘍を治療するための経口製品としても用いられる。気道疾患におけるその使用の初めての記載の一つは、１９８４年になされ、それが気管支拡張に有意な作用を有することが実証された。それ以来、多くの研究がその潜在的有用性を確認した。

Schroeckenstein et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1988; 82(1): 115-119は、喘息を治療するためのエアロゾル製剤のグリコピロレートの使用を開示している。計量された投与量のグリコーピロレートエアロゾルの単回投与は、１２時間に渡って気管支拡張を達成した。

Leckie et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000; 9 (1): 3-23は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）治療の一般的な総説である。グリコピロレートは、可能性ある薬物治療として述べられている。しかしながら、その活性のレベル又はその治療効果を発揮する期間に対する言及はない。

Skorodin, Arch Intern. Med, 1993; 153: 814-828は、喘息及びＣＯＰＤの治療のためのエアロゾル製剤のグリコピロレートの使用を開示している。４級アンモニウム抗コリン作動性化合物は、一般に４〜１２時間の活性の持続時間を有すると記載されている。６〜１２時間の間隔において０．２〜１．０ｍｇの投与量のグリコピロレートが推奨されている。

Walker et al., Chest, 1987;91(1): 49-51も、吸入グリコピロレートの喘息治療としての効果を開示している。さらに、効果的な治療の期間は１２時間までであると示されているが、８時間までが最大限である。

ＷＯ９７／３９７５８は、呼吸器炎症を治療するための抗酸化剤チロキサポールを含有する医薬組成物を開示している。第２３頁は、溶液中への追加成分としてのグリコピロレートの添加に言及している。グリコピロレートの活性の持続期間への言及は存在せず、提案された有効投与量（２００〜１０００μｇ）は、上記の先行技術中に記載されたものと類似している。

ＷＯ０１／７６５７５は、例えば、喘息、ＣＯＰＤ又は嚢胞性線維症の治療における肺送達のための抗ムスカリン様作用薬を含む医薬組成物を記載している。グリコピロレートが好ましい薬剤である。それは、ステアリン酸マグネシウムと共に製剤化されうる。

この組成物は、その治療効果を長期にわたって発揮することができるため、患者は、慣用的な抗ムスカリン治療よりも長い期間、症状の軽減の利益を享受する。さらに、患者は一日一回治療方式を要するに過ぎず、このことは、通常、治療をし損なうことを防止し、よりよいコンプライアンスが期待される。

気管支痙攣は、喘息又はＣＯＰＤのような気道疾患を患う者に頻繁に起きる問題である。直ちに軽減することを要する。急性喘息発作、ＣＯＰＤの増悪、またはアレルギー性反応に因り生じ得る急性気管支痙攣においては、救急薬物療法が必要とされる。急性喘息発作は、例えば、運動又は環境汚染因子により誘発され得る。従って、「気管支痙攣」との用語には、突発性又は非突発性状態が含まれる。

発明の要旨

ＷＯ０１／７６５７５中に記載されているグリコピロレート治療の利益に加えて、種々の予期できない利点が見出された。従って、例えば、気管支拡張の高度で即時の開始が存在する。さらに、薬物の異なる投与量が、副作用を伴うことなく、効果の点で実質的に同等であることが明らかである。さらに、明らかに、頻脈のような抗ムスカリン様作用薬に関連する問題が存在しない。このことは、本発明の医薬を、気管支痙攣の治療のために、または救急薬物療法として特に適するものにする。

発明の説明

本発明は、一般に１２時間未満の期間しかその薬理効果を発揮しないと考えられてきた抗ムスカリン作動剤を利用する。「薬理作用」は、薬剤が気道障害の症状を軽減する能力に関する。これは、その治療の不存在下で得られるものと比較して当該薬剤の存在下で増加するＦＥＶ_１レベルの測定でありうる。

用いることができ、構造的にグリコピロレートに関連する抗ムスカリン剤には、式：

（式中、ｎは０、１又は２であり；
Ｒ_１はフェニル又はチオフェニルであり；
Ｒ_２はＨ、ＣＨ_２ＯＨ、フェニル、シクロへキシル、シクロペンチル又はチオフェニルであり;
Ｒ_３はＮ^＋Ｒ_５Ｒ_６Ｒ_７であるか、又は少なくとも一つのＮ^＋Ｒ_５Ｒ_６基を含有する５又は６員へテロ環であり、或いはＲ_５又はＲ_６は、

におけるように環の一部であり；
Ｒ_４はＨ又はＯＨであり；
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７の各々は、メチル、エチル、イソプロピル又はフルオロエチルであり；そして
Ｘ⁻はカチオン、例えば、ブロミド若しくは別のハライド、またはメチルスルフェートである）の化合物が含まれる。

これら薬物の例は、ベンジルオニウムブロミド、ベボニウム（bevonium）メチルスルフェート、クリンジニウム（clindinium）ブロミド、フルトロピウム（flutropium）ブロミド、グリコピロニウム（glycopyrronium）ブロミド、ヘテロニウム（heteronium）ブロミド、ヘキソシクリウム（hexocyclium）メチルスルフェート、ホモトロピン（homotropine）メチルブロミド、イプラトロピウム（ipratropium）ブロミド、メペンゾレート（mepenzolate）ブロミド、オキシテフォニウム（oxitefonium）ブロミド、オキシフェノニウム（oxyphenonium）ブロミド、オキシピロニウム（oxypyrronium）ブロミド、ペンチエネート（penthienate）メトブロミド、及びピペンゾレート（pipenzolate）ブロミドである。

さらなる抗ムスカリン剤は、式：

（式中、ｎは０、１又は２であり；
Ｒ_１及びＲ_２の各々はフェニルまたはシクロヘキシルであり；
Ｒ_３はＮＲ_５Ｒ_６であるか、又はＣ≡ＣＣＨ_２ＮＲ_３Ｒ_４であるか、又は少なくとも一つのＮＲ_５基を含有する５又は６員ヘテロ環であり；
Ｒ_４は、Ｈ又はＯＨであり；そして
Ｒ_５、Ｒ_６の各々がＨ、メチル、エチル又はプロピルである）
の化合物である。

これら薬物の例は、ベナクチジン（benactyzine）、ベナプリジン（benaprizine）、ジシクロベリン（dicycloverine）、オキシブチニン、オキシフェンシクリミン（oxyphencyclimine）及びピペリドレート（piperidolate）である。

グリコピロレートが好ましく、次の記載は、グリコピロレート製剤との関連で与えられる。

グリコピロレートは、２つの不斉中心を有し、従って、４つの異性体として存在する。個々の異性体各々を送達して当該薬物の有効な効果を最適にし、全身性副作用の原因となるそれら異性体に対する全身的曝露を減少させることができる。

異性体の比率が１：１であるか又は１：１未満である活性異性体の製剤が用いられうる。或いは、活性異性体の製剤は非ラセミであるか、又は当該製剤は異なる比率で活性異性体が送達されることを保証する。

グリコピロレートの塩形態又は対イオン製剤、例えば、グリコピロニウムブロミドは、本発明の範囲内にある。

本発明により、グリコピロレートが、気管支痙攣を治療するために、又は救急薬物療法として用いられうる。これら有用性は、以下に提示される証拠から明らかとなる。

本発明により治療される患者は、しばしば、合併症を患っているか、又は他の治療を受けている。本発明は、一定の患者群、例えば、心血管、眼、又は粘膜性の合併症から生じる敏感性を有しうる患者の群の治療において有用性を有する。

慣用的な製剤化技術を用いて、望まれる制御放出特性を達成することができる。重要な側面は、本発明の組成物が、１２時間より長い、好ましくは１５又は１８時間より長い、そして最も好ましくは２０時間より長い作用持続時間を有すべきであるということである。これは、下記に示されているように、当業者に知られている技術により測定されうる。

グリコピロレートの制御放出製剤は、吸入による送達に適する形態で提供されるべきである。吸入による送達に適するデバイス及び製剤は当業者に知られている。本発明の組成物は、液体噴射剤中のエアロゾルとしての送達のために例えば、加圧計量投与吸入器（ＰＭＤＩ）における使用のために調製されうる。ＰＭＤＩ中の使用に適する噴射剤は、当業者に知られており、それには、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ジフルオロクロロメタン）、ＨＦＡ−１５２（ジフルオロエタン及びイソブタン）が含まれる。

本発明の好ましい態様において、本発明の組成物は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を用いる送達のためのドライパウダー形態である。ドライパウダー吸入器は公知である。吸入器における使用のためのドライパウダーは、通常、３０μｍ未満、好ましくは２０μｍ未満、そしてより好ましくは１０μｍ未満の動力学的粒径（mass medium aerodynamic diameter）を有する。５〜０．５μｍの範囲内の空気力学的径を有するマイクロ粒子は、一般に呼吸細気管支中に蓄積されるのに対し、２〜０．０５μｍの範囲内の空気力学的径を有するより小さい粒子は肺胞（alveoli）中に蓄積される可能性が高い。

グリコピロレートは、より少ない投与数しか必要とならないように制御放出製剤の形態で提供され得る。吸入器は、１包装あたり類似の投与数を有するが各日２又は３回の投与が必要とされる包装と比較して、より多くの治療日数に渡ってグリコピロレートを供給する治療包装と共に提供され得る。

本発明の好ましい態様においては、グリコピロレートは、疎水性物質と共に製剤化され、吸入のためのマイクロ粒子を形成する。それらマイクロ粒子は、上で特定した範囲内でよい。薬学的に許容可能などのような疎水性物質も、マイクロ粒子を製剤化するために用いることができ、適する物質は当業者に明らかである。好ましい疎水性物質には、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、またはそれらの（エステル及び塩のような）誘導体のような固体状態脂肪酸が含まれる。そのような物質の具体的な例には、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルグリセロール類、及び天然及び合成の肺サーファクタントの他の例が含まれる。特に好ましい物質には、肺を介した送達について承認されているステアリン酸金属、特に、ステリン酸マグネシウムが含まれる。

疎水性物質は、典型的には、投与してすぐの溶出に抵抗性であるが、時間がたてば分解してグリコピロレート成分を放出する。

マイクロ粒子は、送達及び放出を補助するために追加の賦形剤と共に製剤化してもよい。例えば、ドライパウダー製剤の状況においては、マイクロ粒子は、ドライパウダー吸入器から肺中への流れを補助する追加の大きな担体粒子と共に製剤化されてもよい。大きな担体粒子は公知であり、それには、４０μｍより大きい動力学的粒径を有するラクトース粒子が含まれる。或いは、疎水性マイクロ粒子は、担体物質中に分散されてもよい。例えば、疎水性マイクロ粒子は、多糖マトリックス内に分散されてもよく、組成物全体が、肺への直接送達のためのマイクロ粒子として製剤化される。多糖は、グリコピロレート成分の即時放出に対する更なる障壁として作用する。このことにより、制御放出過程がさらに補助され得る。適する担体物質は当業者に明らかであり、それには、多糖を包含するいずれの薬学的に許容可能な不溶性又は溶解性物質も含まれる。適する多糖の例はキサンタンガムである。

本組成物は追加の治療剤も含んでよく、それは異なる成分として、即ち、異なるマイクロ粒子として含まれても、又はマイクロ粒子中でグリコピロレートと組み合わせて含まれてもよい。一つの態様において、治療的組成物は、本発明によるマイクロ粒子を、グリコピロレートからなるマイクロ粒子、即ち、疎水性物質を含まないマイクロ粒子と共に含む。これは、急速作用成分と制御放出成分とを有し、長く続く効果と共に有効な軽減を患者に素早く提供することができる。急速作用グリコピロレートは、追加のマイクロ粒子として提供されてもよいし、疎水性マイクロ粒子とともに粒子中に分散されてもよい。例えば、多糖粒子は、疎水性マイクロ粒子とその中に分散された急速作用グリコピロレートと共に製剤化されてもよい。

制御放出製剤は、当業者に知られている方法により試験すればよい。水中へのグリコピロレートの放出についての製剤の試験が用いられうる。制御放出製剤は、通常、１０分より長い時間に渡り、好ましくは２０分より長い時間に渡り、そして最も好ましくは３０分より長い時間に渡ってグリコピロレートの５０％を水中への溶出により放出する。投与の間、制御放出製剤は、グリコピロレートを、１２時間より、好ましくは１５時間より、より好ましくは２０時間より長い期間に渡って放出し得る。

呼吸器疾患の治療のために用いられるいずれの適する薬学的に有効な薬物も、本発明のグリコピロレート組成物と共に共投与されうる。例えば、β_２−アゴニスト、例えば、サルブタモール、サルメテロール（salmeterol）、及びホルメトラール（formetoral）が、グリコピロレート組成物と共に共投与するために製剤化されうる。追加の抗ムスカリン化合物も、共投与され得る。例えば、イプラトリピウム（即ち、イプラトリピウム ブロミド）、又はチオトロピウムが投与されうる。抗ムスカリン化合物の異性体、塩形態、又は対イオン製剤は、全て本発明の範囲内である。これらは、その天然形態であってもよいし、制御放出製剤の形態であってもよい。天然形態が好ましい。

ステロイド類を包含する追加の治療剤も、共投与されうる。適するステロイド類の例には、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、及びフルチカゾン（fluticasone）が含まれる。他の適する治療剤には、粘液溶解剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ロイコトリエン、抗生物質、抗新生物薬、ペプチド、ワクチン、鎮咳薬、ニコチン、ＰＤＥ４阻害剤、エラスターゼ阻害剤、及びクロモグリク酸ナトリウムが含まれる。

組合せ治療は、ＦＥＶ−１及び肺活量に最大の効果を提供し得る。他の薬物を遅放出グリコピロレートと一緒に共投与することによっても、グリコピロレートの活性の開始が遅くなることに因り逆の効能（contra-indication）があまりなくなる可能性があるため、慣用的なグリコピロレート製剤との共投与と比較して少ない副作用がもたらされ得る。

例えば実質的に一定な血漿レベルを与える制御放出のため、全身的曝露に関連するピーク血漿レベルが以前のものより低くなるように製剤が用いられることが望ましい。

本発明の組成物は、慣用的な製剤化技術を用いて製造され得る。具体的には、噴霧乾燥を用いて、制御放出特性を提供する物質中に分散又は懸濁されたグリコピロレートを含むマイクロ粒子を製造することができる。

粉砕の方法、例えば、流体エネルギー粉砕とも称されるジェットミルも、治療組成物を製剤化するために用いることができる。粉砕による微細粒子の製造は、慣用的な技術を用いて達成することができる。本明細書において用いられる「粉砕」との用語は、活性物質の粒子にその粒子を破壊又はすり潰して微細な粒子にするのに十分な力を適用する機械的な過程のことをいう。広範な粉砕装置及び状態が、本発明の組成物の製造における使用に適する。適切な粉砕状態、例えば、粉砕の強度及び期間を選択して必要とされる強度の力を提供することは、当業者の能力の範囲内である。ボールミルが好ましい方法である。或いは、粒子を含有する流体が高圧でバルブに通されて高度な剪断（sheer）及び乱流の状態を生じる高圧ホモジナイザーを用いてもよい。粒子にかかる剪断力、粒子と機械表面又は他の粒子との間の衝撃、及び流体の加速に因るキャビテーションは、全て、粒子の破砕に貢献する。適するホモジナイザーには、ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ高圧ホモジナイザー、Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ高圧ホモジナイザー、及びＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓｅｒが含まれる。粉砕過程は、上記に特定されたとおりの動力学的粒径（mass media aerodynamic diameter）を有するマイクロ粒子を提供するために用いることができる。上記したように、疎水性物質と共にグリコピロレートを粉砕することが好ましい。

必要である場合には、次いで、粉砕工程により製造されるマイクロ粒子を追加の賦形剤を用いて製剤化して、その中に分散された疎水性マイクロ粒子を有する粒子を製造してもよい。これは、噴霧乾燥過程、例えば、共噴霧乾燥（co-spray-drying）により達成されうる。この態様においては、疎水性マイクロ粒子は溶媒中に懸濁され、追加の賦形剤の溶液又は懸濁液と共に共噴霧乾燥される。噴霧乾燥過程は、望まれるサイズのマイクロ粒子を製造し、それは、その中に分散された疎水性マイクロ粒子を含む。好ましい追加の賦形剤には、多糖類が含まれる。追加の薬学的に有効な賦形剤を用いてもよい。或いは、粉砕工程により製造されるマイクロ粒子は、高度に強力な乾燥混合法を用いて添加剤で被覆されてもよい。そのような方法には、メカノフュージョン（mechanofusion）又はハイブリダイゼーションと称される方法が含まれる。

投与される活性薬剤の量は、疾患の性質及び重症度、患者の状態、及び当該薬剤それ自体の効力のような通常の要素により決定される。これら要素は、当業者により容易に決定されうる。制御放出製剤は、気管支拡張作用を長期にわたって持続させ、ＦＥＶレベルを上昇させるために用いられる。最初の投与及び引き続く投与の後、ＦＥＶ_１レベルは治療開始の前よりも高いレベルに維持されうる。一つの単位剤形がグリオピロレートにその薬理学的効果を１２時間より長い期間、好ましくは１５〜１８時間より長い期間、そしてより好ましくは２０時間より長い期間にわたって発揮させることができるように十分な活性薬剤を提供することが望ましい。この期間にわたって放出されるグリコピロレートの量は、呼吸器疾患の有効な軽減（気管支拡張）をこの期間提供するのに十分である。気管支拡張の測定は、排気量測定方法を包含する当業者に知られている方法によって行うことができる。これは、投与期間にわたってＦＥＶ_１を測定するために用いられうる。予測される正常値の１０％より大きい、好ましくは２０％より大きい、そして最も好ましくは３０％より大きいＦＥＶ_１値を、投与期間にわたって達成することが望ましい。一つの単位剤形中のグリコピロレートの量は、例えば、０．０２〜５ｍｇ、好ましくは２ｍｇ未満、最も好ましくは１ｍｇ未満又は約１ｍｇである。より大きい又はより小さい投与量、例えば、１００μｌ未満の投与量も提供されうる。マイクロ粒子との関連で、グリコピロレートは、例えば、２０重量％より多く、好ましくは４０重量％より多く、そして最も好ましくは６０重量％より多く存在しうる。

次の実施例は本発明を実証する。

微粉にされたグリコピロレートとステアリン酸マグネシウムの、質量で７５：２５の比率の混合物（およそ１ｇの総質量）が、ボールミル中、１００ｇの２ｍｍ直径ステンレス鋼ボールの上に置かれた。粉砕容量は、およそ５８．８ｍｌであった。５ｍｌのシクロヘキサンを加えて当該混合物を湿らせた。当該ミルを封止し、ＲｅｔｓｈＳ１００遠心機中に固定した。次いで、遠心を５００ｒｐｍでトータル２４０分行った。湿潤粉末の少量のサンプル（約５〜１０ｍｇ）を当該ミルから６０分ごとに除いた。それらサンプルは、オーブン中で、３７℃、真空下で乾燥された。

得られた製剤が試験された。方法及び結果は下に報告する。

ＣＯＰＤにおける予備的研究−研究基準
単回投与、二重盲検、プラセボ−コントロール上行性投与量研究
４治療日：６０→１２０→２４０→４８０μｇ、プラセボが順番中に無作為に入れられる。

トータル８人の患者（１人ドロップアウト）
ＣＯＰＤ（ＦＥＶ_１；ＦＶＣ＜７０％；４５％≦ＦＥＶ_１＜予測される７０％）
β_２アゴニストに対して≦１２％の応答
２４時間にわたりＦＥＶ_１が付随した
治療と治療との間に５〜７日のウォッシュアウト
結果は図１中に示される：次の表も参照されたい。

喘息における予備的研究−研究基準
患者：
マイルド−中程度の喘息（ＦＥＶ_１≧５５％）
８０μｇのＡｔｒｏｖｅｎｔの後にＦＥＶ_１の増加≧１５％及び１５０ｍｌ
パート１：単一上行性投与量耐用相
８患者、２患者／投与群、４８０μｇまで
パート２：プラセボと比較した、ＦＥＶ_１に対する単回投与の４８０μｇＡＤ２３７
６患者
Ａｔｒｏｖｅｎｔに応答性：投与後３０分に少なくとも１５％の気管支拡張
３２時間にわたりＦＥＶ１が測定された
治療と治療との間に５〜７日のウォッシュアウト
結果は図２に示される；表１も参照されたい。

これらの予備的な結果は、正式な第ＩＩａ相研究へ進行を強力に促進した。

第ＩＩａ相ＣＯＰＤ投与量変動研究
課題 ：ＣＯＰＤを有する患者における２００〜４００μｇ投与量の投与量−及び時間−応答を調査すること
センターの数：５（英国及びドイツ）
患者の数 ：４０
デザイン研究：プラセボが順番中に無作為に入れられる、プラセボ−コントロール、単一上行性投与量研究
投与量 ：２０、１２５、２５０、４００μｇのＡＤ２３７、及びプラセボ
製剤 ：最適化されたドライパウダーであるＰｏｗｄｅｒＨａｌｅ（登録商標）製剤（改善された送達）
一次終点 ：ＦＥＶ_１の加重平均変化（０〜２４時間）
包含
ＣＯＰＤの診断：喫煙履歴：ＦＥＶ_１４０〜８０％予測ＦＥＶ１／ＦＶＣ比率＜７０％
可逆的気道 ：イプラトロピウムの後のＦＥＶ_１増加≧１２％及び１５０ｍｌ
長期間作用型抗コリン様作動薬を摂取しない
除外
抗ムスカリン剤の末梢性副作用の感受性
喘息の証拠
不安定な疾患（最近６週間のＵＲＴＩ、酸素治療を必要とする）
妊娠
効力データは図３中に示されている；それらは、ＦＥＶ_１に対する有意な効果及び、持続した２４時間の作用期間を示している。投与量応答が図４に示されている。

Maesen et al, Eur. Resp. J. (1995)8: 1506-1513により記載されているように、１２５μｇ投与量とＳｐｉｒｉｖａの２０μｇとの間で比較がなされた。それは表２に示されている。

第ＩＩ相安全性
重大な有害事象が存在しない
３つの深刻な有害事象
治療に関連した可能性があるのは１つだけ（頭痛）
最も頻繁に報告された有害事象は頭痛であった（２０／８６の報告）；
呼吸困難（５／８６）；喉の痛み（４／８６）及び喘鳴（３／８６）
投与後に心拍数の小さい一時的な減少
口渇の報告は無い

図１は、研究において得られた結果を示し、これは本発明の基礎をなす発見を実証する。 図２は、研究において得られた結果を示し、これは本発明の基礎をなす発見を実証する。 図３は、研究において得られた結果を示し、これは本発明の基礎をなす発見を実証する。 図４は、研究において得られた結果を示し、これは本発明の基礎をなす発見を実証する。

Claims (14)

1. 気管支痙攣の治療のための医薬又は救急薬物療法としての使用のための医薬の製造のための、グリコピロレート又はその類似体の使用。
2. 前記医薬が、グリコピロレートのマイクロ粒子を含む肺送達のためのドライパウダー組成物である、請求項１に記載の使用。
3. 前記マイクロ粒子が３０μｍ未満の動力学的粒径（mass median aerodynamic diameter）を有する、請求項２に記載の使用。
4. 前記動力学的粒径が０．０５〜５μｍである、請求項３に記載の使用。
5. 前記医薬が、大きな担体粒子をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項の記載の使用。
6. 前記の大きな担体粒子が、９０μｍよりも大きい動力学的粒径を有するラクトース粒子である、請求項５に記載の使用。
7. 前記医薬が、疎水性物質をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
8. 前記疎水性物質がステアリン酸マグネシウムである、請求項７に記載の使用。
9. 患者が、β２−アゴニスト、ステロイド、粘液溶解剤、ＭＭＰ阻害剤、ロイコトリエン、抗生物質、抗新生物薬、ペプチド、ワクチン、鎮咳薬、ニコチン、クロモグリク酸ナトリウム、ＰＤＲ４阻害剤、及びエラスターゼ阻害剤から選択される治療剤によっても治療される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
10. 前記医薬が、５ｍｇ未満のグリコピロレートを含む単位剤形の形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
11. 前記単位剤形が１ｍｇ未満のグリコピロレートを含む、請求項１０に記載の使用。
12. 前記医薬が、急性喘息発作の後の救急薬物療法としての使用のためのものである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
13. 前記医薬が、ＣＯＰＤの増悪の後の救急薬物療法としての使用のためのものである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
14. 前記医薬が、アレルギー反応の後の救急薬物療法としての使用のためのものである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。

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