CN1950127A - 呼吸系统疾病的治疗 - Google Patents

呼吸系统疾病的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN1950127A
CN1950127A CNA2005800149119A CN200580014911A CN1950127A CN 1950127 A CN1950127 A CN 1950127A CN A2005800149119 A CNA2005800149119 A CN A2005800149119A CN 200580014911 A CN200580014911 A CN 200580014911A CN 1950127 A CN1950127 A CN 1950127A
Authority
CN
China
Prior art keywords
purposes
medicine
glycopyrronium bromide
treatment
arbitrary
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800149119A
Other languages
English (en)
Inventor
S·斯内普
R·M·班尼斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sosei R&D Ltd
Original Assignee
Arakis Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arakis Ltd filed Critical Arakis Ltd
Publication of CN1950127A publication Critical patent/CN1950127A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

格隆溴铵或其类似物用于治疗支气管痉挛，或者作为急救药物。

Description

呼吸系统疾病的治疗
发明领域
本发明涉及呼吸系统疾病的治疗。
发明背景
多年以来，人们已知格隆溴铵是一种有效的抗毒蕈碱剂。已经将它用于数种适应症，并通过很多不同的途径来递送。近来，它用于在麻醉期间注射以减少分泌，也可以作为口服产品用于治疗胃溃疡。对它在气道疾病中用途的最早的说明之一是在1984年，据证明它对于支气管扩张具有显著的效果。从此以后，人们做了很多研究来证实它的潜在功用。
Schroeckenstein等人，J.Allergy Clin.Immunol.，1988；82(1)：115-119，公开了使用格隆溴铵的气雾剂制剂用于治疗哮喘。单次施用计量剂量的格隆溴铵气雾剂在超过12小时的时间里实现了支气管扩张。
Leckie等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，2000；9(1)：3-23是一篇关于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的一般性综述。其中提到格隆溴铵可以作为一种可能的药物治疗剂。但是，其并没有提供当它发挥治疗作用时的活性水平或者持续时间。
Skorodin，Arch Intern.Med，1993；153：814-828，披露了使用格隆溴铵的气雾剂制剂用于治疗哮喘和COPD。它认为，一般地，季铵抗胆碱能化合物的活性持续时间为4到12小时。在6到12小时的间隔内，推荐的格隆溴铵的剂量为0.2到1.0mg。
Wa1ker等人，Chest，1987；91(1)：49-51，也披露了吸入格隆溴铵作为哮喘治疗剂的效果。同时，尽管看起来最大持续时间为8小时，但显示其有效治疗的持续时间高达12小时。
WO 97/39758披露了治疗呼吸系统炎症的药物组合物，其包含抗氧化剂泰洛沙泊。在23页提到，在溶液中加入格隆溴铵作为另外的组分。它没有涉及格隆溴铵的活性持续时间，所建议的有效剂量(200-1000μg)与上述的现有技术类似。
WO 01/76575描述了一种用于肺部递送的包含抗毒蕈碱剂的药物组合物，例如用于治疗哮喘、COPD或囊性纤维化。格隆溴铵是优选的药剂。它可以和硬脂酸镁配制。
由于该组合物能在较长的时间里发挥其治疗效果，与常规的抗毒蕈碱治疗剂相比，患者能从较长时间的症状减轻中获得益处。此外，患者仅需要一天一次治疗方案，因此通常可以避免错过治疗，预计患者会有更好的顺应性。
支气管痉挛是发生气道疾病例如哮喘或COPD时经常出现的问题。需要立即减轻该症状。在可能由于急性哮喘发作、COPD恶化或变应性反应而导致的急性支气管痉挛中，需要急救药物。例如，锻炼或环境污染物可以诱导急性哮喘发作。因此术语“支气管痉挛”涉及自发性和非自发性的情况。
发明简述
我们发现，除了在WO01/76575中描述的格隆溴铵治疗的好处外，还发现了各种出人预料的优点。因此，例如可以高效和立即引起支气管扩张。此外，显而易见地，不具有副作用的不同剂量的药物基本上效果相同。此外，显然也不存在与抗毒蕈碱剂相关的问题，例如心动过速。这使得该药物特别适合治疗支气管痉挛，或者作为急救药物。
附图描述
附图显示的是在研究中获得的结果，其说明了在本发明基础上的发现。
发明详述
本发明使用的是通常认为发挥药理学效果的时间少于12小时的抗毒蕈碱剂。“药理学效果”涉及该试剂缓解气道疾病的症状的能力。这可以用FEY1的水平来测定，与没有治疗时获得的水平相比，用该试剂治疗后FEV1水平升高。
可以使用的和与格隆溴铵结构相关的抗毒蕈碱剂，包括下列通式的化合物
Figure A20058001491100061
其中n是0，1或2；
R1是苯基或硫苯基；
R2是H、CH2OH、苯基、环己基、环戊基或硫苯基；
R3是N+R5R6R7或五或六-元杂环，包含至少一个N+R5R6或者如在
Figure A20058001491100062
中，R5或R6是环的一部分；
R4是H或OH；
R5、R6、R7的每一个是甲基、乙基、异丙基或氟代乙酯；和
X-是阳离子，例如溴化物或其他卤化物，或者甲基硫酸盐。
这些药物的例子是苯咯溴铵、bevonium methyl sulphate、clindinium bromide、氟托溴铵、格隆溴铵、海特溴铵、甲基硫酸化己环铵、homotropine methylbromide、异丙托溴铵、溴美喷酯、奥封溴铵、奥芬溴铵、羟吡溴铵、喷噻溴铵和溴哌喷酯。
此外，抗毒蕈碱剂是下列通式
Figure A20058001491100063
其中n是0，1或2；
R1、R2的每一个是苯基或环己基；
R3是NR5R6或C≡CCH2NR3R4或包含至少一个NR5基的五或六-元杂环；
R4是H或OH；和
R5、R6的每一个是H、甲基、乙基或丙基。
这些药物的例子是贝那替秦、贝那利秦、双环维林、奥昔布宁、羟苄利明和哌立度酯。
优选格隆溴铵，下面的说明书都以是格隆溴铵制剂为例。
格隆溴铵具有两个立体中心，因此存在4个异构形式。递送各个单独的异构体能优化药物的有效效果，减少全身暴露于这些异构体中，而全身暴露在异构体中会导致全身性副作用。
可以使用活性异构体的制剂，其中异构体的比例是1∶1，或小于1∶1。可替代地，活性异构体的制剂是非消旋的，或者该制剂能确保活性异构体以不同速率递送。
格隆溴铵的盐形式或平衡离子制剂，例如甘罗溴铵也在本发明的范围内。
通过本发明的方法，格隆溴铵可以用于治疗支气管痉挛，和作为急救药物。这些应用从下文的证明中将变得显而易见。
根据本发明待治疗的患者常常会有并发症或者接受其他的治疗。本发明已经用于治疗某些患者群体，例如具有由心血管、眼睛或粘膜并发症产生的敏感性的患者。
可以使用常规的制剂技术来达到所需的控释性质。一个重要方面是，该组合物的持续作用时间应当大于12小时，优选大于15小时或18小时，最优选大于20小时。这可以通过如下所示的本领域技术人员已知的技术来测定。
可以把格隆溴铵的控释制剂作为适合吸入递送的形式来提供。适合吸入递送的装置和制剂是技术人员已知的。该组合物可以制备成在液体抛射剂中的气雾剂，例如用于加压计量剂量吸入(PMDI′s)。适用于PMDI的抛射剂是技术人员已知的，包括CFC-12，HFA-134a，HFA-227，HCFC-22(二氟氯甲烷)、HFA-152(二氟乙烷和异丁烷)。
在本发明一个优选的实施方案中，该组合物是干粉形式，用干粉吸入装置(DPI)来递送。干粉吸入装置是已知的。用于该吸入装置的干粉通常的总气体动力学中位数直径小于30μm，优选小于20μm，更优选小于10μm。空气动力学直径为5到0.5μm的微粒一般沉积在呼吸性细支气管中，而空气动力学直径为2到0.05μm的微粒可能沉积在肺泡中。
可以在控释制剂中提供格隆溴铵，以使所需的剂量较少。吸入装置可以和治疗包装一起提供，该治疗包装与具有每包装相似剂量，但每天需要2或3剂量的包装相比，提供的格隆溴铵具有更多的治疗天数。
在本发明的一个优选实施方案中，格隆溴铵与疏水性物质一起配制，以形成适合吸入的微粒。该微粒在上述限定的范围内。任意药学可接受的疏水性物质都可以用于配制该微粒，适合的物质对技术人员来说将是显而易见的。优选的疏水性物质包括固态脂肪酸例如油酸、月桂酸、软脂酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、或其衍生物(例如酯和盐)。这些物质的具体实例包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油及天然和合成肺表面活性物质的其他实例。特别优选的物质包括金属硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁，其已被获准可以经肺递送。
在施用中，疏水性物质典型地对立即分解有耐受性，但随着时间的过去会崩解以释放格隆溴铵组分。
为了有助于递送和释放，该微粒也可以与其他的赋形剂配制。例如，在上下文的干粉制剂中，该微粒可以与其他的大载体颗粒配制，该大载体颗粒有助于其从干粉吸入装置流到肺中。大载体颗粒是已知的，包括总气体动力学中位数直径大于40μm的乳糖颗粒。可替代地，该疏水性微粒可以在载体物质内分散。例如，该疏水性微粒可以在多糖基质中分散，与所有的组合物配制成微粒用于直接递送到肺。多糖可以作为格隆溴铵成分立即释放的另一种屏障。这可以进一步有助于控制释放过程。适当的载体物质对于技术人员将是显而易见的，包括任何药学可接受的不溶或可溶的物质，包括多糖。适当的多糖的例子是黄原胶。
该组合物也可以包含其他的治疗剂，其或者作为单独组分，即作为单独的微粒，或者在微粒中与格隆溴铵组合。在一个实施方案中，一种治疗组合物包含根据本发明的微粒，与由格隆溴铵组成的微粒在一起，即不含任何疏水性物质。这就提供了一种具有速效组分和控释组分的组合物，可以为患者快速提供有效缓解作用，同时还具有较长的持续效果。该速效格隆溴铵可以作为另外的颗粒提供，或者与疏水性微粒一起分散在颗粒中。例如，多糖颗粒可以与疏水性微粒和分散在其中的速效格隆溴铵一起配制。
可以用本领域技术人员已知的方法测定控释制剂。可以用于测定制剂的格隆溴铵在水中的释放。通过溶解在水中大于10分钟，优选大于20分钟，最优选大于30分钟，控释制剂通常释放50％的格隆溴铵。在施用期间，控释制剂可以在大于12小时，优选15小时，更优选20小时的时间里释放格隆溴铵。
任何用于治疗呼吸系统疾病的适当的药学有效的药物也可以与本发明的格隆溴铵组合物联用。例如，可以配制β2激动剂例如沙丁胺醇、沙美特罗和福美雷司与格隆溴铵组合物联用。其他的抗毒蕈碱剂也可以联用。例如，可以施用异丙托铵(如异丙托溴铵)或tiotropium。抗毒蕈碱化合物的异构体、盐形式或平衡离子制剂都在本发明的范围内。这些可以是它们的天然形式或者控释制剂。优选是天然形式。
其他的治疗剂包括类固醇也可以联用。适当的类固醇的例子包括倍氯米松、二丙酸盐和氟替卡松。其他适当的治疗剂包括粘液溶解药、基质金属蛋白酶抑制剂、白细胞三烯、抗生素、抗肿瘤剂、肽、疫苗、止咳药、尼古丁、PDE4抑制剂、弹性酶抑制剂和色甘酸钠。
联合治疗可以为FEV一1和肺活量提供最大效应。与和常规的格隆溴铵制剂联用相比，其他药物和缓释格隆溴铵的联用产生的副作用较小，这可能是因为格隆溴铵的活性迟发，产生的禁忌症较少。
我们希望，制剂应当这样使用，例如，由于控释而得到基本恒定的血浆水平，而使得与系统暴露有关的峰值血浆水平比以往更低。
可以使用常规的制剂技术来制备根据本发明的组合物。特别地，喷雾干燥可以用于制备包含格隆溴铵的微粒，其中格隆溴铵分散或悬浮在提供控释性质的物质内。
研磨方法，例如喷射研磨，其也称作流能磨，也可以用于配制该治疗组合物。用常规技术可以实现通过研磨来制造精细颗粒。此处使用的术语“研磨”涉及任何机械方法，其提供足够的力量到活性物质的颗粒将该颗粒破碎或碾碎成精细的颗粒。广泛的研磨装置和条件都适合用于制备本发明的组合物。选择适当的研磨条件，例如研磨的强度和持续时间，以提供所需程度的力都在技术人员的能力范围内。优选的方法是球磨。可替代的，可使用高压均质化器，其中包含颗粒的液体在高剪切和湍流的高压制造条件的驱驶下通过阀。施加于颗粒之上的剪切力，颗粒与机械表面或其他颗粒之间产生碰撞，和由于液体加速产生的电穴现象都对颗粒的破碎发挥作用。适当的均质化器包括EmulsiFlex高压均质化器、Niro Soavi高压均质化器和Microfluidics微流化器。研磨法可以用于提供如上述定义的总气体动力学中位数直径的微粒。如上所述，优选用疏水性物质研磨格隆溴铵。
如果需要，然后可以把通过研磨步骤制备的微粒和其他的赋形剂配制成疏水性微粒分散其中的颗粒。这可以通过喷雾干燥法来实现，例如共喷雾干燥。在该实施方案中，疏水性微粒悬浮在溶剂中，与其他赋形剂的溶剂或悬浮液共喷雾干燥。该喷雾干燥法将制备出所需大小的、包含分散在其中的疏水性微粒的微粒。优选的其他赋形剂包括多糖。也可以使用其他药学有效的赋形剂。可选择地，通过研磨步骤制备的微粒可以以高强度干燥混合法使用添加剂来包衣。这些方法包括术语所称的机械融合法或杂化作用。
施用的活性剂的量可以通过通常的因素来确定，例如疾病的性质和严重程度，患者的情况和试剂本身的效力。这些因素是技术人员可以很容易确定的。控释制剂用于在较长的时间里维持支气管扩张作用，并升高FEV水平。在初始剂量和随后剂量后，FEV1水平可以维持在比开始治疗以前更高的水平上。需要提供足够的活性剂以使得一单位剂量就能让格隆溴铵在大于12小时，优选大于15或18小时，更优选大于20小时里发挥它的药理学效果。在上述时间内释放的格隆溴铵的量将足以在该时间里有效的缓解呼吸系统疾病(支气管扩张)。可以使用技术人员已知的技术，包括呼吸量测定法进行支气管扩张的测定。其可以在施用时间里测定FEV1。理想的是FEV1值在施用时间里达到大于预期正常值的10％，优选大于20％，最优选大于30％。在一个单位剂量中，格隆溴铵的量可以是，例如0.02-5mg，优选少于2mg，最优选少于或约为1mg。也可以提供更大或更小的剂量，例如，小于100μg。在本文的微粒中，格隆溴铵可以是，例如大于20％重量，优选大于40％重量，更优选大于60％重量。
下列的实施例用于解释本发明。
具体实施方式
实施例
将质量比为75∶25的微粒化的格隆溴铵和硬脂酸镁(总质量约1g)的混合物置于球磨机中的100g的2mm直径不锈钢球的顶部。研磨体积约58.8ml。加入5ml的环己烷润湿上述混合物。密封该球磨机，将其固定在Retsch S100离心机中。然后以500rpm离心共240分钟。从球磨机中每60分钟取出湿粉的小份样品(约5-10mg)。在烤箱中37℃下真空干燥该样品。
测定所得到的制剂。方法和结果记录如下：
对COPD的初步研究——研究标准
单剂量，双盲，安慰剂-对照递增剂量的研究
4个治疗日：用安慰剂随机地按60→120→240→480μg的序列给药
共8名患者(1个中途退出)
COPD(FEV1；FVC＜70％；预期45％＜FEV1＜70％)
对β2激动剂的响应≤12％
随后24小时的FEV1
在各治疗之间5-7天的廓清
结果如附图1所示；也可见下表
对哮喘的初步研究——研究标准
患者：
轻度-中度哮喘(FEV1≥55％)
施用80μg异丙阿托品后，FEV1增加≥15％和150ml
第一部分：单递增剂量耐受相
8名患者，每剂量组2名患者，直至480μg
第二部分：施用单剂量的480μg AD237后FEV1与安慰剂的对比
6名患者
对异丙阿托品的感应：施用后30分钟，至少15％支气管扩张
在32小时的时间里测定的FEV1
在各治疗之间5-7天的廓清
结果如附图2所示；也可见表1
                                表1
  与安慰剂相比的变化(毫升)                    剂量(μg)
  60(N＝5)   120(N＝6)  240(N＝5)   60(N＝5)
  COPD   峰值FEV1   460   150  234   226
  谷值FEV1   180   4  124   186
  哮喘   峰值FEV1   n/a   n/a  n/a   430
  谷值FEV1   n/a   n/a  n/a   375
这些初步的结果有力地鼓励我们进行正式的IIa期研究。
IIa期COPD剂量范围研究
目的：      探索在患有COPD的患者中200-400μg的剂量-
            和时间-响应
中心数：    5(英国和德国)
患者数：    40
设计研究：  安慰剂随机进入序列的安慰剂-对照、单递增剂量
            研究
剂量：      20、125、250、400μg AD 237和安慰剂
制剂：      优化的干粉PowderHale制剂(改善递送性)
主要终点：  FEV1的加权平均变化(0-24小时)
包括
COPD的诊断：吸烟历史：FEV140-80％预计FEV1/FVC比例＜70％
可逆的气道：施用异丙托铵后FEV1增加≥12％和150ml
未服用长效抗胆碱能药
排除
抗毒蕈碱剂的外周副作用的敏感性
哮喘的证据
不稳定疾病(持续6周的URTI，需要氧治疗)
妊娠
有效性数据如附图3所示；它们表明了对FEV1的显著效果和作用可维持24小时。剂量响应如附图4所示。
如Maesen等人，Eur.Resp.J.(1995)8：1506-1513所述，比较125μg剂量和20μg Spiriva。如表2所示。
                       表2
       调节方法(ml)
  125μg   Spiriva 20μg
  FEV1的峰值改善   397   325
  在24小时中FEV1的平均改善   122   97
  谷值FEV1   45   21
IIa期安全性
无严重的副反应
三起严重的副反应
仅有1例可能与治疗有关(头痛)
报告最频繁的副反应是头痛(20/86报告)；呼吸困难(5/86)；咽喉痛(4/86)和喘息(3/86)
给药后心率轻微、暂时地降低
没有报告口干

Claims (14)

1.格隆溴铵及其类似物在制备用于治疗支气管痉挛的药物中的用途，或用作急救药物。
2.根据权利要求1的用途，其中该药物是用于肺部递送的干粉组合物，包含格隆溴铵的微粒。
3.根据权利要求2的用途，其中该颗粒的总气体动力学中位数直径小于30μm。
4.根据权利要求3的用途，其中总气体动力学中位数直径是0.05到5μm。
5.根据前述任一权利要求的用途，其中该药物还包含大载体颗粒。
6.根据权利要求5的用途，其中该大载体颗粒是总气体动力学中位数直径大于90μm的乳糖颗粒。
7.根据前述任一权利要求的用途，其中该药物还包含疏水性物质。
8.根据权利要求7的用途，其中该疏水性物质是硬脂酸镁。
9.根据前述任一权利要求的用途，其中患者还用选自β2激动剂、类固醇、粘液溶解药、MMP抑制剂、白细胞三烯、抗生素、抗肿瘤药、肽、疫苗、止咳药、尼古丁、色甘酸钠、PDR4抑制剂和弹性酶抑制剂的治疗剂治疗。
10.根据前述任一权利要求的用途，其中该药物是单位剂量的形式，包含小于5mg的格隆溴铵。
11.根据权利要求10的用途，其中该单位剂量包含小于1mg的格隆溴铵。
12.根据权利要求1到11任一的用途，其中该药物在急性哮喘发作后用作急救药物。
13.根据权利要求1到11任一的用途，其中该药物在COPD恶化后用作急救药物。
14.根据权利要求1到11任一的用途，其中该药物在变应性反应后用作急救药物。
CNA2005800149119A 2004-05-10 2005-05-10 呼吸系统疾病的治疗 Pending CN1950127A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0410398.2 2004-05-10
GBGB0410398.2A GB0410398D0 (en) 2004-05-10 2004-05-10 The treatment of respiratory disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1950127A true CN1950127A (zh) 2007-04-18

Family

ID=32526759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800149119A Pending CN1950127A (zh) 2004-05-10 2005-05-10 呼吸系统疾病的治疗

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20080020048A1 (zh)
EP (1) EP1750806A2 (zh)
JP (1) JP2007536361A (zh)
CN (1) CN1950127A (zh)
AU (1) AU2005240404B2 (zh)
BR (1) BRPI0510947A (zh)
CA (1) CA2566339A1 (zh)
GB (1) GB0410398D0 (zh)
IL (1) IL178815A (zh)
MX (1) MXPA06013039A (zh)
NO (1) NO20065535L (zh)
NZ (1) NZ550911A (zh)
WO (1) WO2005107872A2 (zh)
ZA (1) ZA200609967B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103501781A (zh) * 2011-03-04 2014-01-08 索塞R&D有限公司 吡咯糖用于治疗心动过速的用途
CN104955444A (zh) * 2012-12-27 2015-09-30 微剂量治疗公司 用于施用奥昔布宁的方法和组合物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
GB0523656D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523654D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
AU2013205983A1 (en) * 2008-02-26 2013-06-13 Sunovion Respiratory Development Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20090215734A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US8580801B2 (en) * 2008-07-23 2013-11-12 Robert I. Henkin Phosphodiesterase inhibitor treatment
CN104363910A (zh) * 2012-03-14 2015-02-18 日本株式会社Ltt生物医药 慢性阻塞性肺疾病改善剂
WO2014062143A2 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Mahmut Bilgic Anticholinergic agent combinations
WO2014077787A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 Mahmut Bilgic Combinations including abeta2 agonist and glycopyrrolate
HUE049339T2 (hu) * 2014-09-09 2020-09-28 Vectura Ltd Glikopirrolátot tartalmazó készítmény, eljárás és berendezés
US9968125B2 (en) 2015-01-09 2018-05-15 Philip Morris Products S.A. Nicotine—diketopiperazine microparticle formulations and methods of making the same
US20170071248A1 (en) 2015-09-16 2017-03-16 Sansa Corporation (Barbados) Inc. System and Method for Controlling the Harshness of Nicotine-Based Dry Powder Formulations
US10149844B2 (en) 2015-09-16 2018-12-11 Philip Morris Products S.A. Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof
US9585835B1 (en) 2015-09-16 2017-03-07 Sansa Corporation (Barbados) Inc. Inhalable nicotine formulations and methods of making and using the same
US11224594B2 (en) 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1131059T3 (da) * 1998-11-13 2003-06-30 Jago Res Ag Tørpulver til inhalation
GB0008660D0 (en) * 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
PL1718336T3 (pl) * 2004-02-06 2008-11-28 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Nowe połączenie środków antycholinergicznych i beta-mimetyków do leczenia chorób układu oddechowego
GB0410399D0 (en) * 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103501781A (zh) * 2011-03-04 2014-01-08 索塞R&D有限公司 吡咯糖用于治疗心动过速的用途
CN103501781B (zh) * 2011-03-04 2016-10-26 索塞R&D有限公司 吡咯糖用于治疗心动过速的用途
CN104955444A (zh) * 2012-12-27 2015-09-30 微剂量治疗公司 用于施用奥昔布宁的方法和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005107872A2 (en) 2005-11-17
US20080020048A1 (en) 2008-01-24
JP2007536361A (ja) 2007-12-13
WO2005107872A3 (en) 2006-03-16
CA2566339A1 (en) 2005-11-17
AU2005240404A1 (en) 2005-11-17
GB0410398D0 (en) 2004-06-16
ZA200609967B (en) 2008-06-25
NO20065535L (no) 2006-12-08
AU2005240404B2 (en) 2009-04-23
IL178815A (en) 2011-10-31
BRPI0510947A (pt) 2007-11-20
EP1750806A2 (en) 2007-02-14
NZ550911A (en) 2010-10-29
IL178815A0 (en) 2007-05-15
MXPA06013039A (es) 2007-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1950127A (zh) 呼吸系统疾病的治疗
CN1972730A (zh) 格隆溴铵用于治疗儿童哮喘
CN101181263B (zh) 呼吸系统疾病的治疗药物
JP5663046B2 (ja) 喘息用のフォルモテロールおよびモメタゾンフロエートの組合せ
CN1438875A (zh) 用于药物组合物的颗粒的制备方法
CN1069191C (zh) 使用聚氧乙烯丙三基油酸酯类的压气包装
CN1646527A (zh) 包含β模拟剂(BETAMIMETICS)及新颖抗胆碱酯酶的药物
CN1905902A (zh) 用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和β模拟药的新组合
CN1638730A (zh) 福莫特罗超细制剂
CN1805730A (zh) 鼻用药物制剂和使用方法
CN1805729A (zh) 鼻用药物制剂和使用方法
CN101052388A (zh) 含有拟β肾上腺素能剂和抗胆碱能剂的药物组合物
CA3157647A1 (en) An inhalable dry powder composition for pulmonary diseases
KR20070110418A (ko) 입자 및 그 입자를 함유하는 제제
KR20070017170A (ko) 호흡기 질환의 치료
JP2002284703A (ja) 粉末製剤
CN1568984A (zh) 用于治疗呼吸系统疾病的喷雾剂、气雾剂及其制备方法
CN1744831A (zh) 用于产生饱腹效果和用于体重减轻的含有人参的组合物
CN1901878A (zh) 经单独的或与口服途径结合的吸入法给药的两种抗结核药和生物可降解聚合物的微球及其方法
CN101061117A (zh) 新的萘基取代的氮杂双环衍生物和它们作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20070418