CN1901878A - 经单独的或与口服途径结合的吸入法给药的两种抗结核药和生物可降解聚合物的微球及其方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于靶特异性药物输送以治疗肺结核的生物可降解的微粒组合物，所述组合物以大约1∶2－2∶1的比例包含两种抗结核药和用于药物输送的生物可降解聚合物，其中该抗结核药物的比例为1∶2－2∶1。本发明还涉及制备该药物组合物的方法。本发明最后还涉及治疗个体的肺结核的方法，该方法包括通过单独的或与口服途径结合的吸入法来给予需要治疗的个体药物有效量的该组合物，其中用于吸入的剂量为0.5－10mg/kg体重/天，以及用于口服途径的剂量为4－32mg/kg体重/天。

Description

经单独的或与口服途径结合的吸入法给药的两种抗结核药和生物可 降解聚合物的微球及其方法

技术领域

本发明涉及用于靶特异性药物输送以治疗肺结核的生物可降解的微粒组合物，所述组合物大约以1∶2-2∶1的比例包含两种抗结核药及用于药物输送的生物可降解聚合物，其中所述抗结核药的比为1∶2-2∶1。此外，本发明还涉及该组合物的制备方法。最后，本发明涉及治疗个体的肺结核的方法，所述方法包括通过单独的吸入法或将其与口服途径结合给予需要治疗的个体药物有效量的所述组合物，其中用于吸入的剂量为0.5-10mg/kg体重/天，以及用于口服途径的剂量为4-32mg/kg体重/天。

技术背景

大多数传染性疾病是由存在于人体内特定区域中的寄生微生物引起的。存在于这些区域中的细胞被这些微生物感染，从而导致这些致病剂局限于特定细胞。

巨噬细胞是人类免疫系统的一部分，其存在于肝、肺、脾、淋巴结、胸腺、肠、骨髓、脑、结缔组织和浆液腔中^[1]。其作为抵抗传染病的第一防线的主要功能通过对所述微生物的吞噬作用实现的^[2]。但是某些兼性的或专性的细胞内寄生物将巨噬细胞作为安全的避难所。在被这些微生物感染的患者中，巨噬细胞充当这些微生物的储存器^[3，4]。

结核病(TB)是传染性肺病的主要诱因，并被认为是因单一微生物引起的最重要的死亡原因。在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的高发病率人群中，结核病已成为重要的机会性疾病。

TB经常是因为结核分支杆菌(MTB)感染引起的，且肺是系统性病原体感染的主要位点。由细菌感染引起的问题与其在体内，尤其在肺中的存活和繁殖能力，以及所感染的宿主的天然免疫应答相关。

结核病，以及最关键的肺结核，最好仅通过可获得长期持续的药物浓度的治疗方案成功治疗。但是有时甚至这样的方法也失败。一个原因可能是药物的口服给药无法在诸如巨噬细胞的靶细胞的胞质溶胶中达到可估计的浓度。

在发病机理的第一步中，到达肺部深处的细菌为肺泡巨噬细胞所吞噬。在该巨噬细胞内，该细菌或者被破坏、或者开始复制，或者保留不确定的潜伏性。如果不阻止复制，则细菌繁殖，最终引起该巨噬细胞破裂。

目前结核病的治疗为其输送方法所限制。由长期口服给药产生的抗结核药的持久的、高血液浓度的可能不足以杀死存在于巨噬细胞内的分支杆菌。

为了解决该问题，一些研究者提出所述药物以泡状系统如吸入剂^[5]或注射制剂^[6]的形式，及用于注射的微粒系统^[7，8]的形式给药。最近，O′Hara和Hickey建议通过细支气管-肺途径将生物可降解的微球给药以更好地治疗结核病^[9]。

为了以存在于所述巨噬细胞内的所述微生物为靶，必须开发制剂，通过其可将所述治疗剂以高浓度输送至该巨噬细胞内。公知地，即使当所述药物以可溶形式高浓度地存在于血清中，也仅有非常少的药物到达该巨噬细胞。此外，巨噬细胞依程序吞噬其遇到的任何异物，因此难以在巨噬细胞内构建所述药物的高细胞内浓度。解决该问题的一种途径是应用载体来运送该药物。脂质体和微粒是两类广泛研究的载体。

因为所述抗结核剂以其最大的耐受剂量全身性暴露(systemicexposure)，所以超过目前给药的那些剂量的药物剂量存在毒副作用的危险。靶向地将抗结核药物输送至肺中可增加局部疗效及减少全身性暴露。

许多研究者报导开发了用于将药物输送至肺部的干粉剂吸入剂。输送至肺部的粒子由肺泡巨噬细胞快速地吞噬^[13]。

美国专利第6,264,991号公开了治疗细胞内感染的组合物和方法，包括给予第一有效量的适合的药物，该药物包含在直径小于10微米的第一生物相容的微球和直径大于10微米的第二组微球中，以提供该药物的持续的全身释放。所述第一微球通过静脉内途径给药，以及第二微球通过皮下途径给药。

在结核病的情况下，因为所述微生物存在于所述巨噬细胞内，因此所吸入的微粒有可能直接将所述药物输送至该巨噬细胞内，导致比口服给药时更高的浓度。

此外，这使得可能降低治疗的剂量和频率或持续时间。

含有位于微粒系统中的抗TB药物的肺泡巨噬细胞和分支杆菌一起经由淋巴循环移动至次级淋巴器官。因此，分支杆菌不仅通过血流播散，而且播散至肺泡巨噬细胞通行的位点。将含药物的微粒装载至细菌寄居的肺泡巨噬细胞，使得将药物输送至迁移的巨噬细胞经过的所有位点，因而模拟了细菌的传播过程。结果在细菌趋向于迁移的不同组织中，也可到达到足够的药物浓度。因为生物可降解聚合物的存在，可获得药物的控制释放，由此延长作用的持续时间。

以下是非侵入性(可吸入的)生物可降解微粒的优点：

a)以结核感染的基本位点即肺为靶。

b)以分支杆菌感染的巨噬细胞为靶。

c)应用选择的聚合物、其比值和微粒尺寸，调控药物控制释放的速度。

d)大幅提高了巨噬细胞内的药物浓度，因此减少药物的全身暴露，从而导致可能副作用的减少。

结核病治疗是长期的方案，这些优势可导致更高患者的顺应性和更好的生物利用度。

药学研究(Pharmaceutical Research)第18卷，第10期，2001年10月公开了利福平和异烟肼组合，公知该组合会产生可降低这些药物的生物利用度和有效性的加合物。还使用了大约是所用药物的3倍重量比的高浓度的聚合物。本发明涉及包含相容的抗结核药组合的生物可降解的、可吸入的微粒。因为本发明使用较少量的所述聚合物，因此治疗费用较便宜。美国专利第6,264,991号涉及应用一种或两种药物治疗结核病。但是，所述成分的剂量和比例完全不同。在剂量、粒子尺寸和给药途径方面的这些变化对所需要的结果是至关重要的。此外，发明人在药学研究第18卷，第10期，2001年10月出版的文章中涉及结核病的治疗。但是，所使用的药物截然不同于本申请所用的药物。所述聚合物和药物的比例对所述组合物的功能是至关重要的。而且，药物的比例对所需要的结果至关重要。最关键地，在本申请中无加合物形成。

发明目的

本发明的主要目的在于开发用于靶特异性药物输送以治疗肺结核的可吸入的、生物可降解的微粒组合物，其包含一种或多种抗结核药。

本发明的另一目的是提供通过吸入途径给药来加强抗结核药的有效性的方法。

本发明的另一主要目的是开发治疗个体的肺结核的方法，所述方法包括通过单独的吸入法或将其与口服途径结合向需要治疗的个体给予药物有效量的组合物，该组合物包含用于所述靶特异性药物输送以治疗肺结核的生物可降解的可吸入微粒，该微粒在药物输送中以1∶2-2∶1的比例包含两种抗结核药及生物可降解的聚合物，其中所述抗结核药的比例为1∶2-2∶1。

本发明的另一目的是开发以肺泡巨噬细胞为靶的方法。

本发明的另一目的是开发治疗结核病的方法，该方法协助所述药物始终如一地以高浓度到达所述位点。

本发明的另一目的是开发能帮助减少结核病治疗所需药物量的方法。

本发明的另一目的是开发制备生物可降解的微粒组合物的方法，该组合物包含一种或多种抗结核药和用于药物输送的生物可降解聚合物。

发明概述

本发明涉及用于靶特异性药物输送以治疗肺结核的生物可降解微粒组合物，所述组合物大约以1∶2-2∶1的比例包含两种抗结核药及用于药物输送的生物可降解聚合物，其中所述抗结核药的比例为1∶2-2∶1。本发明还涉及制备该组合物的方法。最后，本发明涉及治疗个体的肺结核的方法，所述方法包括通过单独的吸入法或与口服途径结合给予需要治疗的个体药物有效量的所述组合物，其中用于吸入的剂量为0.5-10mg/kg体重/天，用于口服途径的剂量为4-32mg/kg体重/天。

发明的详细说明

综上所述，本发明涉及用于靶特异性药物输送以治疗肺结核的生物可降解微粒组合物，所述组合物大约以1∶2-2∶1的比包含两种抗结核药及用于药物输送的生物可降解聚合物，其中所述抗结核药的比为1∶2-2∶1。本发明还涉及制备该组合物的方法。最后，本发明还涉及在个体中治疗肺结核的方法，所述方法包括通过单独的吸入法或将其与口服途径结合给予需要治疗的个体药物有效量的所述组合物，其中用于吸入法的剂量为0.5-10mg/kg体重/天，用于口服途径的剂量为4-32mg/kg体重/天。

本发明的另一实施方案中，其中生物可降解微粒组合物用于所述靶特异性药物输送以治疗肺结核，所述组合物包含一种或多种抗结核药及用于药物输送的生物可降解聚合物。

本发明的另一实施方案中，其中所述药物的比为1∶1。

本发明的另一实施方案中，其中所述药物与聚合物的比为1∶1。

本发明的另一实施方案中，其中所述药物选自利福布丁、利福喷丁、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

本发明的另一实施方案中，其中所述药物优选为利福布丁与异烟肼的组合。

本发明的另一实施方案中，其中所述聚合物选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚癸二酸酐和聚己酸内酯，及其混合物。

本发明的另一实施方案中，其中所优选的聚合物为聚乳酸。

本发明的另一实施方案中，其中所述生物可降解微粒的大小为1-15微米。

本发明的另一实施方案中，其中至少90％的所述微粒的大小小于10微米。

本发明的另一实施方案中，其中治疗个体的肺结核的方法，所述方法包括通过单独的吸入法或将其与口服途径结合，向需要治疗的个体给予药物有效量的组合物，该组合物包含用于所述靶特异性药物输送以治疗肺结核的生物可降解的可吸入微粒，该微粒在药物输送中以1∶2-2∶1的比含有一种或多种抗结核药及生物可降解聚合物，其中所述抗结核药的比为1∶2-2∶1。

本发明的另一实施方案中，其中所述方法以肺泡巨噬细胞为靶。

本发明的另一实施方案中，其中所述方法对所述个体不显示有害作用。

本发明的另一实施方案中，其中所述个体为包括人在内的动物。

本发明的另一实施方案中，其中用于吸入法的剂量为0.5-10mg/kg体重/天。

本发明的另一实施方案中，其中用于口服途径的剂量为4-32mg/kg体重/天。

本发明的另一实施方案中，其中所述方法协助药物始终如一地以高浓度达到所述位点。

本发明的另一实施方案中，其中所述方法能帮助减少结核病治疗所需的药物量。

本发明的另一实施方案中，其中制备微粒组合物的方法，该微粒组合物包含一种或多种抗结核药及用于药物输送的生物可降解聚合物，所述方法包括如下步骤：

·将所述药物溶解在水性溶剂中，优选为醇或任何其它适合的溶剂中以获得溶液，

·将所述聚合物溶解在二氯甲烷或任何其它适合的溶剂中以获得另一溶液，

·将上述溶液混合来获得最终溶液，以及

·喷雾-干燥该最终溶液以获得所述微粒。

本发明另一实施方案中，其中所述微粒的大小为1-15微米。

本发明另一实施方案中，其中至少90％的所述微粒的大小小于10微米。

本发明另一实施方案中，其中所述药物选自利福布丁、利福喷丁、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

本发明另一实施方案中，其中所述聚合物选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚癸二酸酐、聚己酸内酯，或其混合物。

发明的简要说明

图1显示用本申请的所述组合物对结核病进行治疗三周后的结果。

图2显示用本申请的所述组合物对结核病进行治疗四周后的结果。

抗结核药，例如利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺通常以4-32mg/kg体重/天的剂量口服给药。

表1：抗TB药物的每天剂量范围的列表

(较低剂量用于体重小于50kgs的个体)

抗TB药物的口服剂量(WHO许可的)	每公斤体重
		1.利福平-450mg至600mg/天	所有药物的范围均在4-32mg/kg体重/天范围
2.异烟肼-225mg至300mg/天
	3.乙胺丁醇-825mg至1100mg/天
4.吡嗪酰胺-1200至1600mg/天

表2：抗TB药物的每公斤体重剂量范围的列表

以每公斤体重为基准的抗TB药物
	1.利福平-9至12mg/kg体重
2.异烟肼-4.5至6mg/kg体重
	3.乙胺丁醇-16.5至22mg/kg体重
4.吡嗪酰胺-24至32mg/kg体重
	5.利福布丁-300mg/天相当于6mg/kg体重

本发明一方面提供了制备包含一种或多种治疗剂及生物可降解聚合物的微粒的方法。

在优选的实施方案中，所述微粒包含一种或多种抗结核药。在优选的实施方案中，所述抗结核药选自利福平、利福布丁、利福喷丁、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

在另一优选的实施方案中，利福布丁与异烟肼的比例为1∶2-2∶1，且所述药物与聚合物的比例为1∶2-2∶1。

在优选的实施方案中，所述生物可降解聚合物选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚癸二酸酐、及聚己酸内酯，或其混合物。在另一优选的实施方案中，所述生物可降解聚合物为聚乳酸。

本发明组合物可应用微粒合成领域内公知的技术来配制。在优选的实施方案中，所述微粒具有1-15微米的大小，且至少90％的所述微粒的大小小于10微米。

为了完成本发明的目的，所述微粒可以用于肺部输送的可吸入形式给药。本发明的所述方法和组合物可用于治疗任何动物体内的肺结核。

此外，本发明也公开了结合两种可选择的药物给药途径以获得与常规治疗相比显著减少的细菌水平的方法。

在以下实施例中公开了制备本发明特定的和优选的组合物的方法。但是，这些实施例不应理解为对本发明范围的限制。

制备利福布丁+异烟肼微粒

通过轻微加温将异烟肼(750mg)溶于甲醇(8mL)中。聚乳酸(1.5g)和利福布丁(750mg)溶解于二氯甲烷(90ml)中。将两种溶液混合，用2mL份的甲醇洗涤该异烟肼溶液。用Buchi喷雾干燥器将所述溶液喷雾干燥。在入口温度为52℃，吸气器(aspirator)为70％时，该溶液的加料速率调整至5mL/分钟，设置为13％。以1.6kg/cm²的速度供给雾化气体。对所述微粒进行药物含量分析并用型号为Mastersizer 2000的Malvern粒度分析器测定粒度。

实施例1

对小鼠的体内研究：

微粒/药物溶液的制备

a.利福布丁+异烟肼微粒

如先前所述制备上述微粒。该微粒的粒度分析显示90％的粒度在10微米以下。

b.利福布丁溶液

用含10％DMSO的水制备用于口服给药的利福布丁溶液。

c.异烟肼溶液

用水制备用于口服给药的异烟肼溶液。

感染&治疗：

4-6周龄的重量为18-22g的瑞士白化小鼠用于所述研究。通过静脉内途径用10⁷CFUs/0.2mL的结核分支杆菌H₃₇R_v菌株感染该小鼠。将所有感染的小鼠分成8组，每组六只小鼠。在感染后24小时用以下药物制剂对感染的小鼠进行治疗：

第1组-经吸入的利福布丁+异烟肼微粒(15-20mg/30秒/鼠)

第2组-经吸入的利福布丁+异烟肼微粒(15-20mg/30秒/鼠)以及口服给药游离的利福布丁(5mg/kg)和游离的异烟肼(5mg/kg)

第3组-口服给药游离的利福布丁(10mg/kg)和游离的异烟肼(10mg/kg)

第4组-口服给药游离的异烟肼(25mg/kg)

第5组-口服给药游离的利福布丁(20mg/kg)

第6组-早期的感染对照

第7组-晚期的感染对照

第8组-阴性组(载体对照)

治疗方案

所有动物每天治疗一次，每周五天，持续3周/4周。

在经吸入法治疗的组中，通过在带有橡胶乳头的管中产生气雾剂对所述微粒进行输送。

在感染后24小时，即所述治疗开始时处死早期对照组。

在治疗后三天，将所有治疗的动物及未治疗的晚期对照组处死以计数所述器官中的分支杆菌负载量。通过将不同稀释倍数的个体组织匀浆接种在Middle brook 7H 10培养基平板上来计数来自靶器官即肺和脾的可成活的结核杆菌。在30℃时将所述平板孵育3-4周。通过计数该平板上的菌落来测定每个器官中的分支杆菌负载量。

观察：

治疗三周后

在本研究中，当所述制剂经单独的吸入途径给药时，在6只动物中有4只动物的肺中未看见生长物(组1)。但是这些动物的脾显示有低水平的可成活杆菌存在。

经吸入法结合一半口服剂量的纯药物治疗的所有小鼠中，肺和脾中未发现感染(组2)。用单独的纯药物或其组合经口服途径处理的动物中，在所述两种器官中(肺、脾)均观察到所述细菌负载量的显著减少(2对数)。

治疗4周后

当经吸入途径单独治疗时，在所有小鼠的肺中未发现感染。但是该动物的脾显示有低水平的可成活杆菌存在。

经吸入法结合一半口服剂量的纯药物治疗的所有小鼠中，肺和脾中未发现感染(组2)。用纯药物组合或单独的纯药物经口服途径治疗的动物中，在所述两种器官中(肺、脾)观察到所述细菌负载量的显著减少(2对数)。

该结果表明通过应用微粒的吸入途径结合口服途径(半剂量)来治疗M.结核(M.tuberculosis)感染的动物，使得结核杆菌更快地从所述器官中清除。

图1&2分别显示治疗3周和4周后的结果。

在转换为至少4周的利福平和异烟肼给药之前，通常向结核病患者给药至少2个月的所有4种抗结核药(利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺)。在本发明中，仅通过应用2种药物(利福布丁和异烟肼)，即发现在所有小鼠的肺和脾中均没有感染。

另外，在所述组合物中药物的数量越少，性能越好。

参考文献

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权利要求书

(按照条约第19条的修改)

1.用于靶特异性药物输送以治疗肺结核的生物可降解的可吸入的微粒组合物，所述组合物包含两种抗结核药及用于药物输送的生物可降解聚合物，所述抗结核药选自利福布丁、利福喷丁、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，其中所述药物：聚合物的比约为1∶2至2∶1。

2.如权利要求1所述的微粒组合物，其中所使用的两种抗结核药的比例约为1∶2至2∶1。

3.如权利要求2所述的微粒组合物，其中所述药物优选为利福布丁和异烟肼的组合。

4.如权利要求1所述的微粒组合物，其中所述聚合物选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚癸二酸酐、聚己酸内酯，或其混合物。

5.如权利要求1所述的微粒组合物，其中所述优选的聚合物是聚乳酸。

6.如权利要求1所述的微粒组合物，其中所述微粒的大小是1至15微米。

7.如权利要求8所述的微粒组合物，其中至少90％的所述微粒的大小小于10微米。

8.治疗个体的肺结核的方法，所述方法包括通过单独的吸入法或将其与口服途径结合向需要治疗的个体给予药物有效量的权利要求1所述的组合物。

9.如权利要求9所述的方法，其中所述方法以肺泡巨噬细胞为靶。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述个体为包括人在内的动物。

11.如权利要求9所述的方法，其中用于吸入法的剂量为0.5至10mg/kg体重/天。

12.如权利要求9所述的方法，其中用于口服给药的剂量为4至32mg/kg体重/天。

13.如权利要求9所述的方法，其中所述方法帮助药物始终如一地以高浓度达到所述位点。

14.如权利要求9所述的方法，其中所述方法帮助减少所述结核病治疗所需的药物量。

15.如权利要求9所述的方法，其中所述方法在所述细菌负载量上呈现2个对数的降低。

16.制备生物可降解的微粒组合物的方法，所述组合物包含两种抗结核药和用于药物输送的生物可降解聚合物，所述抗结核药选自利福布丁、利福喷丁、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，所述方法包括如下步骤：

a.在水性溶剂中溶解一种抗结核药物以获得溶液，

b.在二氯甲烷中溶解所述聚合物和另一种抗结核药以得到另一溶液，

c.将上述溶液混合以得到最终溶液，以及

d.喷雾-干燥所述最终溶液以获得所述生物可降解微粒。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述微粒的大小是1至15微米。

18.如权利要求16所述的方法，其中所述水性溶剂优选为醇。

19.如权利要求所述的方法，其中至少90％的所述微粒的大小小于10微米。

20.如权利要求16所述的方法，其中所述聚合物选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚癸二酸酐、聚己酸内酯，或其混合物。

Claims (22)

1.用于靶特异性药物输送以治疗肺结核的生物可降解的可吸入的微粒组合物，所述组合物包含两种抗结核药，及用于药物输送的生物可降解聚合物，其中所述药物：聚合物的比例约为1∶2至2∶1。

2.如权利要求1所述的微粒组合物，其中所使用的两种抗结核药的比例约为1∶2至2∶1。

3.如权利要求1所述的微粒组合物，其中所述药物选自利福布丁、利福喷丁、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

4.如权利要求2所述的微粒组合物，其中所述药物优选为利福布丁和异烟肼的组合。

5.如权利要求1所述的微粒组合物，其中所述聚合物选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚癸二酸酐、聚己酸内酯，或其混合物。

6.如权利要求1所述的微粒组合物中，其中所述优选的聚合物是聚乳酸。

7.如权利要求1所述的微粒组合物中，其中所述微粒的大小是1至15微米。

8.如权利要求8所述的微粒组合物，其中至少90％的所述微粒的大小小于10微米。

9.治疗个体的肺结核的方法，所述方法包括通过单独的或与口服途径结合的吸入法向需要治疗的个体给予药物有效量的权利要求1所述的组合物。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述方法以肺泡巨噬细胞为靶。

11.如权利要求9所述的方法，其中所述个体为包括人在内的动物。

12.如权利要求9所述的方法，其中用于吸入法的剂量为0.5至10mg/kg体重/天。

13.如权利要求9所述的方法，其中用于口服给药的剂量为4至32mg/kg体重/天。

14.如权利要求9所述的方法，其中所述方法帮助药物始终如一地以高浓度到达所述位点。

15.如权利要求9所述的方法，其中所述方法帮助减少所述结核病治疗所需的药物的量。

16.如权利要求9所述的方法，其中所述方法在所述细菌负载量上呈现2个对数的降低。

17.制备生物可降解的微粒组合物的方法，所述组合物包含两种抗结核药和用于药物输送的生物可降解聚合物，所述方法包括如下步骤：

a.在水性溶剂中溶解所述药物以获得溶液，

b.在二氯甲烷中溶解所述聚合物以得到另一溶液，

c.将上述溶液混合以得到最终溶液，以及

d.喷雾-干燥所述最终溶液以获得所述生物可降解的微粒。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述微粒的大小是1至15微米。

19.如权利要求17所述的方法，其中所述水性溶剂优选为醇。

20.如权利要求17所述的方法，其中至少90％的所述微粒的大小小于10微米。

21.如权利要求17所述的方法，其中所述药物选自利福布丁、利福喷丁、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

22.如权利要求17所述的方法，其中所述聚合物选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚癸二酸酐、聚己酸内酯，或其混合物。