CN103110633A

CN103110633A - 一种可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂

Info

Publication number: CN103110633A
Application number: CN2013100635838A
Authority: CN
Inventors: 张正全; 张振中; 胡海英; 刘伟; 郭新红; 李寅超; 范武发; 曾肖肖
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: Zhengzhou University
Priority date: 2013-02-28
Filing date: 2013-02-28
Publication date: 2013-05-22
Anticipated expiration: 2033-02-28
Also published as: CN103110633B

Abstract

本发明涉及可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，可有效解决防治肺结核杆菌通过呼吸道传染肺结核的用药问题，方法是，该干粉吸入剂由重量计的：异烟肼缓释微球9.9-80%，利福平缓释微球19.9-90%，助流剂0.1-5%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、助流剂混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得；本发明组方科学、合理，易生产制造，使用效果好，有利于粉体进入肺泡，将药物传递至肺泡被吸收，有效用于杀死和抑制呼吸道中的气管、支气管及肺泡分泌液中的结核杆菌，降低肺结核患者排除到周围环境的具有漂浮能力的飞沫数量，达到阻断肺结核杆菌在公众环境的传播，对预防肺结核有重要意义。

Description

一种可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂。

背景技术

结核病的传播途径有呼吸道、消化道、皮肤和子宫，其中呼吸道是结核杆菌大众传播的主要途径。1934年 Well 就提出，肺结核病人咳嗽排除的飞沫核（痰液）含有结核杆菌，飞沫进入健康人体的呼吸道即可引起结核感染。飞沫微滴（痰液）中的结核杆菌有较强的存活能力，1969年Loudon 研究结果显示悬浮在空气中的微滴核的结核杆菌经过6h后仍有46.7-55.8%仍可存活具有感染能力，人在喷嚏时一次可喷出1-4万个飞沫，直径大于100μm的飞沫随即落地，直径1μm-10μm能在空气中悬浮数小时，并扩散至数米外，且能进入人体的气管、支气管及肺泡，引起结核杆菌感染。如1965年在美国Byrd号军舰上发生的一起结核病暴发流行，由于该舰各舱为密封再循环空气装置，舰上有一名空洞肺结核病人，结果该舰308名乘员中139人（53%）受感染，病人所在的第一舱66人中47人（71%）结核菌素反应阳性。曾有报道，在北京街道地面上每100口痰的样本中，有一份能找到结核杆菌，南京街道及电影院中结核杆菌的检出率为4%-6%，一般传染性肺结核病人在户外的吐痰率占46.4%，正常情况下结核杆菌在干燥的痰中可存活6-8月，漂浮在空中的结核杆菌保持传染性可达8-10天（Press Release WHO/2,21 May 2003）。结核杆菌的飞沫及痰液在公共场合，特别是在结核病医院及结核杆菌的家庭是难于避免的，如何阻断飞沫（痰液）中结核杆菌的传染是防控结核杆菌广泛传染的有效途径。

异烟肼对结核分枝杆菌有很强的抗菌活性，也是一种非常有效的快速结核分枝杆菌杀菌剂，但仅对半休眠菌有效，有效浓度为0.3-10μg/ml即达到非常好的抑菌及杀菌效果。但常规口服制剂较难维持气管、支气管及肺泡分泌液中达到有效或较高药物浓度，同时其抗菌活性弱于利福平，异烟肼单独抗结核杆菌可迅速产生耐药性，一般和利福平联用可产生较好效果（马丁代尔药物大典，p252），国内有专利报道将异烟肼制成气雾剂以达到提高异烟肼在气管、支气管及肺泡中的药物浓度，以达到阻断结核杆菌通过呼吸道传染的途径（中国专利，ZL93119587X），但是由于异烟肼特殊的化学结构使其在肺部很快被吸收，难于长时间维持一个有效抑菌（杀菌）药物浓度。

利福平是一种广谱杀菌剂，可通过抑制细菌的DNA依赖性RNA多聚酶干扰核酸的合成。它可杀死细胞内的微生物，对分枝杆菌，包括结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌有高度的杀菌活性，它可清除半休眠或持续状态的细菌。利福平口服有相当大的个体差异，吸收不规律，有效抑菌浓度为1-10μg/ml,是一种浓度依赖性抗菌素，一般口服制剂难于在气管、支气管及肺泡的分泌液中达到有效或较高药物浓度。利福平单独使用易于使细菌形成耐药性，所以临床上常和异烟肼合用，防止耐药性的产生(马丁代尔药物大典，p252)。同时在临床上为了防止漏服、错服，世卫组织提倡将异烟肼和利福平做成复方制剂使用，但是由于二种药物结构问题，异烟肼常常使利福平产生化学降解，降低生物活性（王曦培，王思玲等，中国药剂学杂志，2009），所以如何在异烟肼及利福平的复方制剂中解决二者的配伍禁忌有重要意义。

为了阻断结核杆菌通过呼吸道传播的途径，有学者将在肺中难于吸收的庆大霉素制成气雾剂用于鼻腔给药来杀死气管、支气管及肺泡中的结核杆菌（Chad J. Roy等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2010， p. 883–886），但源于是单一药物治疗，易诱发结核杆菌的耐药性，这样对结核杆菌导致的肺结核明显是不利的。也有学者将在肺中难于吸收的卷曲霉素制成粉雾剂来达到阻断结核杆菌通过呼吸道传播途径（Shumaila N. M. Hani等，Frontiers in Cellular a nd Infe ction M icrobi ol ogy，2012,1-11），但同样源于单一药物的治疗，易诱发结核杆菌的耐药性，这样对结核杆菌导致的肺结核明显是不利的。

所以如果有一种药物制剂能将对结核杆菌有非常好的抑制和杀灭作用的异烟肼和利福平同时传递到肺结核患者的气管、支气管及肺泡分泌液中，这种制剂即能防止异烟肼和利福平的化学相互作用，同时又能防止二种药物在肺泡中被肺快速吸收，能较长时间停留于其中，达到抑制和杀死已经进入气管、支气管及肺泡液中的结核杆菌；当肺结核患者由于谈话、喷嚏等使气管、支气管及肺泡分泌液（痰液或飞沫）及结核杆菌以痰液（飞沫）形式进入周围环境时，二种药物也能随痰液（飞沫）及结核杆菌一道存在于痰液（飞沫）中继续抑制或杀死其中的结核杆菌，同时如果这种制剂能适当提高气管、支气管及肺泡分泌液的粘度，则可大幅降低肺结核患者排除到周围环境的具有漂浮能力的飞沫数量，这些都对肺结核患者的结核杆菌通过呼吸道传播产生有益作用，为预防肺结核这种古老疾病的死灰复燃有重要意义。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，可有效解决防治肺结核杆菌通过呼吸道传染肺结核的用药问题。

本发明解决的技术方案是，该干粉吸入剂由重量计的：异烟肼缓释微球9.9-80%，利福平缓释微球19.9-90%，助流剂0.1-5%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、助流剂混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得；

所述的异烟肼缓释微球由异烟肼、缓释微球载体材料及异烟肼释放调节剂组成，其重量百分比为：异烟肼5-90%、缓释微球载体材料5-90%、异烟肼释放调节剂5-40%，先将异烟肼、缓释微球载体材料、异烟肼释放调节剂溶解在水中，成水溶液，并使异烟肼的质量浓度在水溶液中为0.5-10%，用喷雾干燥法得到粒径为0.5-20μm的异烟肼缓释微球，40-60℃干燥4-6h，即成；

所述的利福平缓释微球是由利福平、缓释微球载体材料及利福平释放调节剂组成，其重量百分比为：利福平10-90%、缓释微球载体材料5-85%、利福平释放调节剂5-40%，先将缓释微球载体材料、利福平释放调节剂用水溶解成水相，并使释放调节剂的质量浓度在水溶液中为0.1-10%；再将利福平混悬于水相中，用戴诺磨( DYNO®-MILL)将利福平粉碎至粒径为0.5-5μm的粒子，再用喷雾干燥法喷雾干燥收集产品，得粒径为0.5-20μm的利福平缓释微球，40-60℃干燥4-6h，即成；

所述的助流剂为硬脂酸镁、硬脂酸的一种；

所述的缓释微球载体材料为乳糖、蔗糖、葡萄糖的一种；

所述的异烟肼释放调节剂、利福平释放调节剂均为明胶、阿拉伯胶、虫胶、海藻酸的一种。

本发明组方科学、合理，易生产制造，使用效果好，有利于粉体进入肺泡，将药物传递至肺泡被吸收，有效用于杀死和抑制呼吸道中的气管、支气管及肺泡分泌液中的结核杆菌，大幅降低肺结核患者排除到周围环境的具有漂浮能力的飞沫数量，达到阻断肺结核杆菌在公众环境的传播，对预防肺结核有重要意义。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。

实施例1

本发明在具体实施中，由重量计的：异烟肼缓释微球10%，利福平缓释微球85.5%，硬脂酸镁4.5%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸镁混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得，所述的异烟肼缓释微球、利福平缓释微球均发明内容部分。

实施例2

本发明在具体实施中，也可由重量计的：异烟肼缓释微球30%，利福平缓释微球67%，硬脂酸3%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得，所述的异烟肼缓释微球、利福平缓释微球均发明内容部分。

实施例3

本发明在具体实施中，还可由重量计的：异烟肼缓释微球50%，利福平缓释微球48%，硬脂酸镁2%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸镁混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得，所述的异烟肼缓释微球、利福平缓释微球均发明内容部分。

实施例4

本发明在具体实施中，还可由重量计的：异烟肼缓释微球64%，利福平缓释微球35%，硬脂酸1%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得，所述的异烟肼缓释微球、利福平缓释微球均发明内容部分。

实施例5

本发明在具体实施中，也可由重量计的：异烟肼缓释微球78.8%，利福平缓释微球21%，硬脂酸0.2%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得，所述的异烟肼缓释微球、利福平缓释微球均发明内容部分。

实施例6

本发明在具体实施中，还可由重量计的：异烟肼缓释微球10%，利福平缓释微球85.5%，硬脂酸4.5%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得；

所述的异烟肼缓释微球由异烟肼、缓释微球载体材料及异烟肼释放调节剂组成，其重量百分比为：异烟肼40%、乳糖20%、明胶40%，先将异烟肼、乳糖、明胶溶解在水中，成水溶液，并使异烟肼的质量浓度在水溶液中为0.5-10%，用喷雾干燥法（瑞士，BUCHI, B-290，进风温度220℃，喷雾压力0.5Mpa，通过调节喷雾速度控制出风温度在40-50℃）得到粒径为0.5-20μm的异烟肼缓释微球，40-60℃干燥4-6h，即成；

所述的利福平缓释微球是由利福平、缓释微球载体材料及利福平释放调节剂组成，其重量百分比为：利福平40%、乳糖40%、明胶20%，先将乳糖、明胶用水溶解成水相，并使明胶的质量浓度在水溶液中为0.1-10%；再将利福平混悬于水相中，用戴诺磨( DYNO®-MILL)将利福平粉碎至粒径为0.5-5μm的粒子（用激光散射粒度仪测定），再用喷雾干燥法（如采用瑞士BUCHI,B-290，进度温度190℃，喷雾压力0.5Mpa，通过调节喷雾速度控制出风温度在40-50℃）喷雾干燥收集产品，得粒径为0.5-20μm的利福平缓释微球，40-60℃干燥4-6h，即成。

还需要指出的是，本发明说明书给出的实施例仅用于说明本发明的技术方案的实施情况，并非用于限制本发明，凡是在技术构思与本发明技术方案相近似或等效替代手段作出的本质上相同的技术方案，均属于本发明的保护范围。

本发明经粒径分布测定、流动性测定、排空率测定、有效部位沉积量测定、干粉对大鼠呼吸道刺激实验、肺药动学实验，均取得了满意的效果，有关资料如下：

粒径分布测定用激光散射粒度测定仪测定粉末样品的粒径，一般认为0.5- 5μm的粒子适合肺部吸入给药，吸入到肺泡，5- 20μm的粒子易于沉积到气管和支气管。

流动性测定：评价粉末流动性方法较多，在本发明中用休止角（θ）法表示其流动性。将粉末样品从约4-5cm高度、均匀缓慢的流入圆盘的中心部，使粉体形成圆锥形，测定粉体圆锥的直径（r=d/2）及圆锥的高度(h)后计算休止角，tanθ=h/r。

体外释放度测定：释放度测定是预测干粉吸入剂释放行为的体外评价手段，具体是将异烟肼或利福平缓释微球置入透析袋中，在满足漏槽条件下，加入适当的释放介质（异烟肼缓释微球释放介质为蒸馏水；利福平缓释微球释放介质为0.2%十二烷基硫酸钠），按中国药典2010年版要求操作，HPLC测定含量。

温度稳定性加速试验：取干粉吸入剂置于明胶胶囊中，于40℃±2℃，相对湿度75%±5%的环境中，放置6月，并于1、2、3、6月取样，测定异烟肼含量、利福平含量及有关物质，同比例的异烟肼及利福平原料药按重量1:2比例混合均匀，同法加速试验操作作为阳性对比。

排空率测定：排空率是预测粉体在给药装置中被吸入呼吸道的能力，测定方法参照中国药典2010年版附录粉雾剂项下方法测定本品的排空率。取胶囊5粒，装入本品，分别精密称定（w₁）,逐粒植入吸入装置中，将胶囊打孔，再将吸入装置与有效部位沉积量装置相连，用每分钟60L±5L的气流吸4次，每次1.5秒，然后称定胶囊重量（w₂）,用小刷扫净残留内容物，再分别称定重量（w₃）,用下式计算每粒的排空率：排空率=(w₁-w₂)/(w₁-w₃)*100%。

有效部位沉积量测定:有效部位沉积量是预测粉体在肺中沉积量，测定方法参照中国药典2010年版附录粉雾剂项下方法测定。取供试品胶囊1粒，置干粉吸入装置内，用人工模拟肺测定在肺部、气管及支气管的沉积量，收集在人工肺、气管及支气管的沉积总量计算沉积量，重复操作5次。

干粉对大鼠呼吸道刺激实验：取200-250g SD大鼠乙醚麻醉后，通过气管给予本发明的干粉干吸入剂，单次给药（每组4只），每只给予本发明干粉吸入剂的药物9mg/kg(相当于异烟肼3 mg/kg，利福平6 mg/kg)， 24h后解剖。比较给药组及正常大鼠组的肺表面有无出血点、肺局部萎缩或肺局部气胀、气管、支气管粘膜有无充血、红肿等现象。

本发明干粉吸入剂肺部释放及药动学实验：取200-250g SD分为2组，一组大鼠21只，用0.2g/ml 乌拉坦（1.2g/kg）腹腔注射进行麻醉，放置在红外灯下，保持体温37℃，分离大鼠气管，通过气管给予本发明干粉吸入剂, 单次给药，每只给予干粉吸入剂的药物9mg/kg(相当于异烟肼3 mg/kg，利福平6 mg/kg)，另外一组大鼠21只，用原料药灌胃方法给药9mg/kg(相当于异烟肼3 mg/kg，利福平6 mg/kg)，同法麻醉操作。二组均用微透析技术测定肺粘液层中异烟肼及利福平的药物浓度。二组均通过气管造口技术将微渗析探针植入肺粘液层，用Ringer’s液以5μl/min的速度灌注，分别在0.5h，1h，2h，4h，8h，12h，24h时间点收集样品，然后测定收集液的粘度及异烟肼和利福平含量，对比通过肺吸入给药和灌胃给药后二种药物在肺粘液层的药物浓度及存留时间预测来预测本发明的干粉肺吸入剂用于阻断结核杆菌通过呼吸道传播的能力。

本发明用激光散射粒度仪测定粒子大小，在光学显微镜下观察其形态，结果见表1：

从表1可见，本发明呈球形，有利于在呼吸道转运，异烟肼缓释微球平均大小7μm,分布范围0.5-19μm；利福平缓释微球8.2μm，分布范围1-20μm，均有利于在气管、支气管及肺泡中广泛分布。

本发明按前述方法进行体外释放度测定，测定结果见表2：

从表2可见异烟肼缓释微球释放50%的时间约60min，利福平缓释微球释放50%的时间约为120min，而药典固定的普通片剂（胶囊）释放75%的时间一般小于45min，证明异烟肼缓释微球、利福平缓释微球体外具有缓释特征。

本发明按前述方法进行温度加速试验，结果见表3。

从表3结果可见本产品加速实验6月后，异烟肼含量为96.4%（符合药典含量在95-105%的要求），利福平含量为93.1%，利福平有关物质总量5.7%（符合药典含量90-110%，有关物质小于8.0%的要求），而对照品加速3月后异烟肼含量93.2%，利福平含量89.3%，利福平有关物质含量8.7%，均不符合药典要求，说明本发明产品具有较好的药物稳定性。

本发明用前述的流动性测定方法测定休止角、前述方法测定排空率及有效部位沉积率，结果见表4。

测定次数	休止角（θ^。）	排空率（%）	沉积率（%）
				1	42.2	90.2	76.1
2	38.3	93.2	67.3
				3	36.4	93.4	71.2
4	38.5	91.6	74.4
				5	37.6	94.2	69.1

从表4结果可见本品的休止角42.2°，能满足肺部吸入需要（根据美国药典休止角大于40°，小于45°，流动性一般）；从排空率90.2%、肺部沉积率76.1%来看也证明能满足肺部吸入要求。

本发明用前述对大鼠肺刺激性实验方法测定干粉的组织安全性，结果见表5。

从表5结果可见本品在气管支气管及肺泡表面无出血点、无充血点对肺基本无刺激性，无红肿点，表面形态和阴性对照无差异。

用前述的方法进行干粉吸入剂肺部释放及药动学实验，测定收集液的粘度及异烟肼和利福平的药物浓度，给予干粉吸入剂9mg/kg(相当于异烟肼3mg/kg、利福平6mg/kg)，药物浓度结果见表6，收集液粘度见表7。

表6

H:异烟肼，R:利福平，N:代表检测线以下，未检测到。

表7

从表6结果可见本品在24h后在肺分泌液中异烟肼和利福平浓度仍可分别达到2.9μg/ml、6.9μg/ml，最大浓度分别达到16.7、23.5μg/ml，相对应的阳性对照最大浓度仅分别为4.6、8.5μg/ml，12h后在肺部异烟肼已不能被检测，利福平已经下降到2.5μg/ml以下。说明本品在维持肺部抗结核药物浓度具有显著优势。

从表7可见本品可将肺部分泌液的粘度从对照品的2.5mpa.s提高到3.5 mpa.s，即提高40%，这对降低肺结核患者排除到周围环境的飞沫数量是有意义的。

由上述资料可以清楚表明，本发明具有以下突出的特点：

（1）本发明产品具有抑制或杀死肺结核患者呼吸道中的气管、支气管及肺泡分泌液中的结核杆菌，当肺结核患者呼吸道中气管、支气管及肺泡分泌液及携带结核杆菌以飞沫（痰液）的形式进入公众环境时，存在于呼吸道的微球及药物也可一道和结核杆菌存在，继续杀死及抑制结核杆菌，预防肺结核杆菌对环境人群的传染，通过大鼠动物实验结果，令人惊奇地发现本发明产品一次给药后24小时后，在大鼠的肺分泌液中仍可检测到有杀菌作用的异烟肼和利福平，具有明显缓释特征；同时本发明产品的粒径分布范围为0.5-20μm，可以使异烟肼及利福平缓释微球在肺结核患者的气管、支气管及肺泡具有广泛均匀的分布，利用气管及支气管对药物吸收能力较差的特征，保证抗结核药物在肺结核患者的飞沫（痰液）中保持足够的药物浓度。所以本发明产品克服了传统肺结核给药剂型仅能杀灭及抑制患者体内的结核杆菌，而对那些空洞型肺结核患者的结核杆菌通过呼吸道传染而无能为力的问题。

（2）本发明产品的微球中药物释放调节剂可提高肺结核患者呼吸道中的气管、支气管及肺泡分泌液的粘度，这样可降低肺结核患者排除到环境的飞沫数量，同时增大具有较低传染能力的飞沫的粒径，达到降低肺结核患者通过呼吸道传播肺结核的概率，在大鼠的动物实验中肺分泌液的粘度最大可提高50%以上，根据液体粘度和喷雾雾滴的关系，可以推算本发明产品可使飞沫的粒径增加50%以上。

（3）本发明的产品中含有对不同状态的结核杆菌有抑制和杀灭作用的两种药物异烟肼和利福平，避免单一抗结核杆菌药物产生的耐药性现象。

（4）本发明的产品在给药装置中分别存在于微球中，避免了在异烟肼和利福平的复方制剂中异烟肼和利福平的相互作用所导致的利福平化学降解问题，在本发明的产品通过加速试验中，可发现本发明产品中利福平的含量下降明显低于异烟肼和利福平的简单混合物。

（5）本发明的干粉吸入剂的制备方法得到的产品具有非常好的可重复性稳定性，适合于工业规模化生产，如在我们实施例中可见，我们每批产品粒径大小均能稳定在0.5-20μm范围、且有较高的排空率及人工肺沉积率，流动性也能吸入给药要求。

Claims

1.一种可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，其特征在于，由重量计的：异烟肼缓释微球9.9-80%，利福平缓释微球19.9-90%，助流剂0.1-5%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、助流剂混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得；

所述的利福平缓释微球是由利福平、缓释微球载体材料及利福平释放调节剂组成，其重量百分比为：利福平10-90%、缓释微球载体材料5-85%、利福平释放调节剂5-40%，先将缓释微球载体材料、利福平释放调节剂用水溶解成水相，并使释放调节剂的质量浓度在水溶液中为0.1-10%；再将利福平混悬于水相中，用戴诺磨将利福平粉碎至粒径为0.5-5μm的粒子，再用喷雾干燥法喷雾干燥收集产品，得粒径为0.5-20μm的利福平缓释微球，40-60℃干燥4-6h，即成；

所述的助流剂为硬脂酸镁、硬脂酸的一种；

所述的缓释微球载体材料为乳糖、蔗糖、葡萄糖的一种；

2.根据权利要求1所述的可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，其特征在于，由重量计的：异烟肼缓释微球10%，利福平缓释微球85.5%，硬脂酸镁4.5%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸镁混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得。

3.根据权利要求1所述的可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，其特征在于，由重量计的：异烟肼缓释微球30%，利福平缓释微球67%，硬脂酸3%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得。

4.根据权利要求1所述的可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，其特征在于，由重量计的：异烟肼缓释微球50%，利福平缓释微球48%，硬脂酸镁2%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸镁混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得。

5.根据权利要求1所述的可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，其特征在于，由重量计的：异烟肼缓释微球64%，利福平缓释微球35%，硬脂酸1%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得。

6.根据权利要求1所述的可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，其特征在于，由重量计的：异烟肼缓释微球78.8%，利福平缓释微球21%，硬脂酸0.2%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得。

7.根据权利要求1所述的可预防结核杆菌呼吸道传播的干粉吸入剂，其特征在于，由重量计的：异烟肼缓释微球10%，利福平缓释微球85.5%，硬脂酸4.5%制成，先将异烟肼缓释微球、利福平缓释微球、硬脂酸混匀在一起，装于明胶、塑料胶囊或铝塑的泡罩内，或以储库形式包装在多剂量干粉吸入装置内，即得；

所述的异烟肼缓释微球由异烟肼、缓释微球载体材料及异烟肼释放调节剂组成，其重量百分比为：异烟肼40%、乳糖20%、明胶40%，先将异烟肼、乳糖、明胶溶解在水中，成水溶液，并使异烟肼的质量浓度在水溶液中为0.5-10%，用喷雾干燥法得到粒径为0.5-20μm的异烟肼缓释微球，40-60℃干燥4-6h，即成；

所述的利福平缓释微球是由利福平、缓释微球载体材料及利福平释放调节剂组成，其重量百分比为：利福平40%、乳糖40%、明胶20%，先将乳糖、明胶用水溶解成水相，并使明胶的质量浓度在水溶液中为0.1-10%；再将利福平混悬于水相中，用戴诺磨将利福平粉碎至粒径为0.5-5μm的粒子，再用喷雾干燥法喷雾干燥收集产品，得粒径为0.5-20μm的利福平缓释微球，40-60℃干燥4-6h，即成。