CN1449748A - 干粉末肺部吸入用药物微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂领域,是一种肺部吸入用药物微球制剂及其制备方法,本发明以明胶、脱乙酰壳聚糖等高分子聚合物或乳糖为材料,采用喷雾干燥法和加热固化工艺,分别将汉防己甲素、左氧氟沙星、胰岛素等药物制成微球,将药物微球以胶囊形式,制成干粉末吸入用粉雾剂制剂,勿需任何抛射剂,药物可直接在肺部起作用,亦可起全身作用,不仅对环境不够成任何影响,也提高了药物的治疗指数。
Description
技术领域:本发明涉及医药制剂领域,属于肺部定位给药系统,为干粉末肺部吸入用药物微球制剂及其制备方法。
背景技术:常规气雾剂中作为动力源的氟氯烷类(CFC)抛射剂可破坏大气的臭氧层,对环境构成极大的威胁,而寻求CFC替代品的研究又面临许多难题。肺部存在丰富的毛细血管,其内皮直接紧贴于肺泡上皮,对药物吸收屏障极薄,药物的生物利用度较高,且对药物的代谢活性也低,因此,肺部吸入给药具有极好的前景。
发明内容:为解决常规气雾剂中作为动力源的氟氯烷类(CFC)抛射剂对大气臭氧层的破坏及对环境构成的极大威胁,本发明设计研制了干粉末肺部吸入用药物微球制剂及其制备方法;本发明以天然可生物降解的高分子聚合物明胶、脱乙酰壳聚糖和乳糖为材料,采用喷雾干燥法,通过控制工艺参数,分别将汉防己甲素、左氧氟沙星、胰岛素等药物制成微球,微球的外观圆整规则,流动性好,粒径主要集中在1~10μm之间,适合粉末吸入给药的要求,其制备方法为:首先将一种药物与一种材料按1∶0.1~20的比例制成混合液,搅匀,然后将该混合液在进风温度50~250℃,出风温度30~120℃,压缩气压0.1~6Bar,气流0.1~2000L/h,进样速度0.1~50mL/mim的条件下进行喷雾干燥,并将喷雾干燥后制得的药物微球置于干燥器中放置1~30天,最后在温度为50~200℃,时间为1~48h的条件下进行加热固化,待冷却后,分装于胶囊中。
本发明干粉末吸入给药系统系指微粉化药物或载体(微球、微囊等)以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式,采用特制的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂,勿需任何抛射剂,对环境不够成任何影响。通过粉末吸入给药,药物可在肺部直接起效;采用适当的载体形式(微粒、纳米粒)亦可将药物导入肺泡细胞内,对于肺部细胞内感染的防治尤其有意义;还可将药物高效、快速地转运入全身循环。吸入给药的汉防己甲素明胶微球,药物可直接作用于肺血管,产生良好而持久的降肺动脉高压作用;左氧氟沙星壳聚糖微球能进入肺泡细胞,可有效防治肺部感染性疾病;经吸入给药的胰岛素微球,可由肺部迅速分布至全身,产生明显的降血糖作用。
附图说明:
图1为汉防己甲素明胶微球的药物释放-时间曲线;
图2为左氧氟沙星脱乙酰壳聚糖微球的粒径分布;
图3为左氧氟沙星脱乙酰壳聚糖微球的药物释放-时间曲线;
图4为喷雾干燥器的平面图及工艺流程。
具体实施方式:
实施例1粉末吸入用汉防己甲素明胶缓释微球的制备
取汉防己甲素10g,以稀盐酸溶解,在不断搅拌下(200转/分),缓慢加入稀碱液进行微粉化,得汉防己甲素混悬液600mL;取明胶20g,加蒸馏水400mL溶解后,加入汉防己甲素混悬液中,搅匀,得供喷雾干燥用试液1000mL。
将以上试液进行喷雾干燥,工艺参数为:进风温度105℃、出风温度65℃、压缩气压3Bar、气流800L/h、进样速度3mL/mim,制得汉防己甲素的明胶微球,将制得的微球置于硅胶干燥器中,干燥48h,然后于100℃烘箱中加热6h(流通热气流),冷却后,分装于硬胶囊中,微球中汉防己甲素的百分含量为29.83%。
经扫描电镜(AMRAY-1000B,美国)观察发现,药物微球外观圆整规则,粒径分布在1~8μm之间,平均粒径为4.36μm。将药物微球的胶囊装入旋转装置中,测得排空率为91.26%;采用吸入粉雾剂释药均匀度测定装置(《中国药典》2000年版二部附录13页),考察结果表明6个胶囊的每吸主药含量均符合规定;照有效部位药物沉积量测定法(《中国药典》2000年版二部附录XH)检查药物的沉积量为每揿药物含量的28.23%。说明汉防己甲素明胶微球具有良好粉体学特性,符合粉末吸入给药的要求。
按《中国药典》2000年版有关缓释制剂体外药物释放检测的转篮法进行,取汉防己甲素明胶微球胶囊6粒,模拟体内条件(温度37℃,转速50转/分),以0.1NHCl液900mL作为释放介质,通过药物智能溶出试验仪(天津大学无线电厂产品)测定药物释放情况,结果见图1,表明汉防己甲素的明胶微球具有明显的缓释特性(与汉防己甲素原药比较),经粉雾剂吸入给药后,可在肺部缓慢持续释放,产生持久的降肺动脉高压作用。
实施例2粉末吸入用左氧氟沙星脱乙酰壳聚糖微球的制备
取左氧氟沙星10g,取脱乙酰壳聚糖15g,以0.5%的稀醋酸液溶解成1000mL,搅匀,将混合试液进行喷雾干燥,喷雾干燥的工艺参数为:进风温度110℃、出风温度68℃、压缩气压3Bar、气流800L/h、进样速度3mL/mim。同实施例1方法将制得的左氧氟沙星微球进行干燥和加热固化,微球中左氧氟沙星的百分含量为36.32%。
同实施例1方法检测发现:左氧氟沙星微球的外观圆整规则,粒径主要分布在1~6μm之间(图2),平均粒径为3.17μm,旋转装置中左氧氟沙星微球胶囊的排空率为93.58%,每吸主药含量符合规定,药物的沉积量为每揿药物含量的31.85%。表明左氧氟沙星微球具有良好粉体学特性,符合粉末吸入给药的要求。
左氧氟沙星微球的释放度试验方法同实施例1,结果见图3,图3表明微球在释药初期,有一定的突释效应(burst effect),随后释放可维持24小时以上。微球通过吸入定位至肺部,初始释放的左氧氟沙星可杀灭细胞外的致病菌,药物微球在细胞摄粒作用下,克服细胞的溶酶体屏障,进入肺部感染细胞内,所释放的左氧氟沙星可进一步根除躲避在细胞内的病原体,从而可有效地控制肺部感染。
实施例3吸入用胰岛素微球的制备
胰岛素10,取乳糖10g,以蒸馏水溶解成500mL,搅匀,将混合试液进行喷雾干燥(图4),喷雾干燥的工艺参数为:进风温度90℃、出风温度56℃、压缩气压3Bar、气流800L/h、进样速度3.5mL/mim。同实施例1方法将制得的胰岛素微球进行硅胶干燥,微球中胰岛素的百分含量为36.31%。
同实施例1方法检测发现:胰岛素微球的外观圆整规则,粒径分布在1~8μm之间,平均粒径为3.17μm,旋转装置中胰岛素微球胶囊的排空率为92.75%,每吸主药含量符合规定,药物的沉积量为每揿药物含量的46.93%。表明胰岛素微球具有良好粉体学特性,符合粉末吸入给药的要求。通过吸入可定位至肺部,经肺部的气血交换系统,迅速将胰岛素递送至血液循环系统,充分发挥降血糖作用。
Claims (5)
1.一种干粉末肺部吸入用药物微球制剂,分别为汉防己甲素、左氧氟沙星、胰岛素药物微球,其特征在于:以天然可生物降解的高分子聚合物明胶、脱乙酰壳聚糖、乳糖为材料,以汉防己甲素、左氧氟沙星、胰岛素为药物,将其中的一种材料和一种药物按一定的配比,采用喷雾干燥法,分别制成汉防己甲素、左氧氟沙星、胰岛素药物微球,该药物微球外观圆整规则,流动性好,粒径分布在1~10μm之间。
2.根据权利要求1所述的一种干粉末肺部吸入用药物微球制剂,其特征在于:用汉防己甲素为药物,天然可生物降解的高分子聚合物明胶为材料,按1∶0.1~20的比例制成混合液,搅匀,然后将该混合液在进风温度50~250℃,出风温度30~120℃,压缩气压0.1~6Bar,气流0.1~2000L/h,进样速度0.1~50mL/mim的条件下进行喷雾干燥,并将喷雾干燥后制得的药物微球置于干燥器中放置1~30天,最后在温度为50~200℃,时间为1~48h的条件下进行加热固化即可制成汉防己甲素药物微球。
3.根据权利要求1所述的一种干粉末肺部吸入用药物微球制剂,其特征在于:用左氧氟沙星为药物,脱乙酰壳聚糖为材料,按1∶0.1~20的比例制成混合液,搅匀,然后将该混合液在进风温度50~250℃,出风温度30~120℃,压缩气压0.1~6Bar,气流0.1~2000L/h,进样速度0.1~50mL/mim的条件下进行喷雾干燥,并将喷雾干燥后制得的药物微球置于干燥器中放置1~30天,最后在温度为50~200℃,时间为1~48h的条件下进行加热固化即可制成左氧氟沙星药物微球。
4.根据权利要求1所述的一种干粉末肺部吸入用药物微球制剂,其特征在于:用胰岛素为药物,乳糖为材料,按1∶0.1~20的比例制成混合液,搅匀,然后将该混合液在进风温度50~250℃,出风温度30~120℃,压缩气压0.1~6Bar,气流0.1~2000L/h,进样速度0.1~50mL/mim的条件下进行喷雾干燥,并将喷雾干燥后制得的药物微球置于干燥器中放置1~30天,最后在温度为50~200℃,时间为1~48h的条件下进行加热固化即可制成胰岛素药物微球。
5.一种干粉末肺部吸入用药物微球制剂的制备方法,其特征在于:首先将一种药物与一种材料按1∶0.1~20的比例制成混合液,搅匀,然后将该混合液在进风温度50~250℃,出风温度30~120℃,压缩气压0.1~6Bar,气流0.1~2000L/h,进样速度0.1~50mL/mim的条件下进行喷雾干燥,并将喷雾干燥后制得的药物微球置于干燥器中放置1~30天,最后在温度为50~200℃,时间为1~48h的条件下进行加热固化,待冷却后,分装于胶囊中。
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