CN101919818A - 一种汉防己甲素肺靶向控释微球的制备方法 - Google Patents

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本发明属于医药卫生领域，涉及一种汉防己甲素肺靶向控释微球的制备方法，是以汉防己甲素为药物，以聚乳酸、壳聚糖、明胶中的一种为高分子辅料，分别制备成溶液后按照一定比例混合，并在特定条件下进行超声乳化、凝聚、固化及离心分离和干燥，获得汉防己甲素微球。本发明的方法不仅可以获得具有肺靶向性的控释微球，而且该微球的粒径小、载药率高，其药物应用效果远远高于现有方法所制备的微球；所制备微球的化学稳定性、微生物稳定性良好，方法工艺可控，质量稳定。

Description

一种汉防己甲素肺靶向控释微球的制备方法
技术领域
本发明属于医药卫生领域，涉及一种汉防己甲素肺靶向控释微球的制备方法。
背景技术
肺癌是一种最常见的恶性肿瘤，是目前人类患癌症死亡的主要原因。据统计，约80％肺癌患者在发现时已属中晚期，失去手术机会，治疗上以放疗及化疗为主。但化疗受到化疗的毒副反应限制。部分病人虽可见到近期疗效，但缓解期短，毒副反应大，疗效不佳。近几年，许多学者对于中医药治疗中晚期肺癌进行了比较深入的研究，取得了一定的进展。
汉防己甲素又称为粉防己碱，是从防己科千金藤属植物粉防己的块根中提取出来的一种双苄基异喹啉类生物碱。多年的研究结果表明：一方面，汉防己甲素具有明确的抗肿瘤作用(直接作用肿瘤细胞；在放疗中起到增敏作用，增强放疗的效果；低化疗药物引起的毒副作用)。另一方面，对预防和抑制矽肺有明显作用。
国内已有汉防己甲素片和汉防己甲素注射液上市。但口服汉防己甲素溶解性差，不易被人吸收，导致生物利用度低，肺部的药物浓度低，疗效不稳定。汉防己甲素注射液因为没有靶向性，在体内分布广泛，在肺部的浓度不高，也影响到疗效。为了取得较高的肺部浓度，需增加给药剂量，但这将使得药物的全身毒副作用增加。因为此原因，汉防己甲素在临床上尚未得到广泛的应用。近年来，已有相关制备肺部靶向控释汉防己甲素微球的研究，如采用液中干燥法制备聚乳酸汉防己甲素微球、采用乳化交联法制备汉防己甲素壳聚糖微球等。但是，这些方法存在着以下的缺陷：(1)所制备的微球粒径仍较大；(2)载药量较低。这使得这些方法的应用仍有一定的局限性，未能同时获得理想的药效作用和控释效果。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种汉防己甲素肺靶向控释微球的制备方法，通过该方法能获得同时具有理想的药效作用和控释效果的汉防己甲素肺靶向微球。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
发明提供了一种汉防己甲素肺靶向控释微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以汉防己甲素为药物，以聚乳酸、壳聚糖、明胶中的一种为高分子辅料，将药物和高分子辅料分别溶解成为药物溶液和高分子辅料溶液；
(2)将药物溶液和高分子辅料溶液混合，搅拌均匀；
(3)混合溶液进行在功率2-20千瓦的条件下进行超声波乳化，乳化时间5-40分钟获得乳化液；
(4)乳化液在400-800转/分钟的条件下搅拌0.5-2小时，获得凝聚液；
(5)凝聚液中加入戊二醛并不断搅拌，搅拌速度为400-800转/分钟，搅拌0.5-2小时，获得含有固化的汉防己甲素微球的液体。
步骤(5)所获得的液体经过离心获得汉防己甲素微球，再进一步洗涤和常温干燥。
步骤(1)所述的药物和高分子辅料的重量比为55-75∶100。
步骤(1)或(2)所述的高分子辅料溶液的质量分数为2-8％。
步骤(2)药物溶液和高分子辅料溶液的体积比为8-12∶100。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所提供的方法不仅可以获得具有肺靶向性的控释微球，而且该微球的粒径小、载药率高，其药物应用效果远远高于现有方法所制备的微球，使汉防己甲素能够应用于肺癌和矽肺的治疗。
(2)本发明的方法所制备微球的可明显降低药物的血药浓度及非患部组织中的分布，减少药物的毒副作用，减少临床应用的障碍。
(3)本发明的方法所制备微球的化学稳定性、微生物稳定性良好，工艺可控，质量稳定。
(4)实验证明，本发明制备的微球在小鼠和兔体内分布具有有明显的肺靶向性，提高了药物在肺部的浓度，提高药物的作用强度。
(5)实验证明，本发明制备的微球可以有效降低药物的血药浓度及非患部组织中的分布，减少药物的毒副作用。
附图说明
图1为实施例1所制备的汉防己甲素微球的体外释放-时间测试结果。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
(1)以汉防己甲素为药物，以聚乳酸为高分子辅料，将药物和高分子辅料分别溶解成为药物溶液和高分子辅料溶液；其中聚乳酸溶液浓度5％。
(2)将药物溶液和高分子辅料溶液按照体积比8∶100混合，搅拌均匀；混合溶液中汉防己甲素和聚乳酸的重量比为5∶7。
(3)超声波乳化：将混合的液体置于玻璃容器中，打开超声波发生器，功率5千瓦，乳化时间20分钟。
(4)凝聚：液体在搅拌速度为600转/分钟的条件下搅拌，搅拌时间1小时。
(5)固化：在液体中加入戊二醛，使得微球固化，不断搅拌，搅拌速度为500转/分钟，搅拌时间1小时。
(6)沉降：用离心的方法，使制得的微球沉降，用水洗涤微球。
(7)干燥：把微球置于真空干燥器中，常温下进行真空干燥。
实施效果：微球平均粒径8.0um，粒径7-15um的微球占90％以上，载药率46.9％，包封率61.7％。
实施例2
(1)以汉防己甲素为药物，以聚乳酸为高分子辅料，将药物和高分子辅料分别溶解成为药物溶液和高分子辅料溶液；其中聚乳酸溶液浓度2％。
(2)将药物溶液和高分子辅料溶液按照体积比8∶100混合，搅拌均匀；混合溶液中汉防己甲素和聚乳酸的重量比为5∶8。
(3)超声波乳化：将混合的液体置于玻璃容器中，打开超声波发生器，功率5千瓦，乳化时间10分钟。
(4)凝聚：液体在搅拌速度为600转/分钟的条件下搅拌，搅拌时间1小时。
(5)固化：在液体中加入戊二醛，使得微球固化，不断搅拌，搅拌速度为500转/分钟，搅拌时间1小时。
(6)沉降：用离心的方法，使制得的微球沉降，用水洗涤微球。
(7)干燥：把微球置于真空干燥器中，常温下进行真空干燥。
实施效果：微球平均粒径9.4um，粒径7-15的微球占88％，载药率73％，包封率49％。
实施例3
(1)以汉防己甲素为药物，以壳聚糖为高分子辅料，将药物和高分子辅料分别溶解成为药物溶液和高分子辅料溶液；其中壳聚糖溶液浓度3.5％。
(2)将药物溶液和高分子辅料溶液按照体积比12∶100混合，搅拌均匀；混合溶液中汉防己甲素和聚乳酸的重量比为5∶9。
(3)超声波乳化：将混合的液体置于玻璃容器中，打开超声波发生器，功率5千瓦，乳化时间20分钟。
(4)凝聚：液体在搅拌速度为600转/分钟的条件下搅拌，搅拌时间1小时。
(5)固化：在液体中加入戊二醛，使得微球固化，不断搅拌，搅拌速度为500转/分钟，搅拌时间1小时。
(6)沉降：用离心的方法，使制得的微球沉降，用水洗涤微球。
(7)干燥：把微球置于真空干燥器中，常温下进行真空干燥。
实施效果：微球平均粒径9.7um，粒径9-12um的微球占86％，载药率42％，包封率48％。
实施例4
(1)以汉防己甲素为药物，以明胶为高分子辅料，将药物和高分子辅料分别溶解成为药物溶液和高分子辅料溶液；其中明胶溶液浓度5％。
(2)将药物溶液和高分子辅料溶液按照体积比13.5∶100混合，搅拌均匀；混合溶液中汉防己甲素和聚乳酸的重量比为5∶7.5。
(3)超声波乳化：将混合的液体置于玻璃容器中，打开超声波发生器，功率2千瓦，乳化时间20分钟。
(4)凝聚：液体在搅拌速度为600转/分钟的条件下搅拌，搅拌时间1.5小时。
(5)固化：在液体中加入戊二醛，使得微球固化，不断搅拌，搅拌速度为550转/分钟，搅拌时间0.75小时。
(6)沉降：用离心的方法，使制得的微球沉降，用水洗涤微球。
(7)干燥：把微球置于真空干燥器中，常温下进行真空干燥。
实施效果：微球平均粒径8.6um，粒径6-10um的微球占78％，载药率48％，包封率46％。
实施例5
将实施例1所制备的聚乳酸微球经小鼠尾静脉注射后在小鼠各组织中不同时间点的药物浓度，结果如表1所示。
表1.TET聚乳酸微球经小鼠尾静脉注射后在小鼠各组织中不同时间点的药物浓度(μg/ml)
Figure BDA0000025737370000061
实施例6
将实施例1所制备的汉防己甲素微球进行药物加速试验，结果如表2所示。
表2汉防己甲素微球加速试验结果
Figure BDA0000025737370000062
实施例7
将实施例1所制备的汉防己甲素微球测定药物体外释放-时间曲线，结果如图1所示。
实施例8
将实施例1所制备的汉防己甲素微球采用兔耳缘静脉注射给药、颈动脉取血方式，以反相高效液相色谱法测定血样中的汉防己甲素浓度；应用3p87药动学程序进行房室模型拟合，计算药动学参数。
表3家兔静注TET-PLA微球后药动学参数结果
Tab 3 Pharmacokinetic Parameters of TET-PLA microspheres in rabbits after iv
  参数   结果
  V(ml /mg)   1.31±0.69
  t1/2α(min)   10.62±8.42
  t1/2β(min)   286.49±237.55
  K21(/min)   0.012±0.006
  K10(/min)   0.025±0.010
  K12(/min)   0.057±0.037
  AUC((μg·min)/ml)   810.33±287.49
  CL((μg·min)/ml)   0.028±0.010

Claims (5)

1.一种汉防己甲素肺靶向控释微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以汉防己甲素为药物，以聚乳酸、壳聚糖、明胶中的一种为高分子辅料，将药物和高分子辅料分别溶解成为药物溶液和高分子辅料溶液；
(2)将药物溶液和高分子辅料溶液混合，搅拌均匀；
(3)混合溶液进行在功率2-20千瓦的条件下进行超声波乳化，乳化时间5-40分钟获得乳化液；
(4)乳化液在400-800转/分钟的条件下搅拌0.5-2小时，获得凝聚液；
(5)凝聚液中加入戊二醛并不断搅拌，搅拌速度为400-800转/分钟，搅拌0.5-2小时，获得含有固化的汉防己甲素微球的液体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(5)所获得的液体经过离心获得汉防己甲素微球，再进一步洗涤和常温干燥。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的混合溶液中药物和高分子辅料的重量比为55-75∶100。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)或(2)所述的高分子辅料溶液的质量分数为2-8％。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(2)药物溶液和高分子辅料溶液的体积比为8-12∶100。
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