CN106668837A - 一种艾塞那肽干粉吸入剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种艾塞那肽长效干粉吸入剂及其制备方法，所述长效干粉吸入剂是以蛋白保护剂作为艾塞那肽的保护剂，高分子聚合物为载体材料，将艾塞那肽包封在高分子聚合物内制备而成。该制备方法是将艾塞那肽溶于含蛋白保护剂的水相，该水相与高分子载体材料的有机相在机械力的作用下，可生成W/O型的乳剂，该乳剂通过喷雾干燥机的分散并干燥固化后，可得到艾塞那肽干粉吸入剂。所述干粉吸入剂的微粒流动性好、药物包封率高、突释率低，药物的生物活性保持良好，体外释药速率稳定，缓释时间可达20～60天，制剂在肺部的有效沉积率高；所述制备方法工艺简单，制备过程可连续进行，工艺重现性好，易于实现工业化生产。

Description

一种艾塞那肽干粉吸入剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种艾塞那肽干粉吸入剂及其制备方法。
背景技术
目前，蛋白多肽类药物在临床上应用主要以注射液和冻干粉针注射剂为主，对于需要长期给药的慢性疾病患者而言，频繁地注射势必会给他们带来身体及精神上的伤害，严重影响患者的用药依从性。
Exendin-4是从北美洲西南部的钝尾毒蜥唾液腺中分离出来的天然GLP-1类似物，其人工合成物——艾塞那肽(Exenatide)，由39个氨基酸构成，是目前唯一可以帮助Ⅱ型糖尿病患者同时控制血糖和体重的药物，也是1998年以来糖尿病领域的第一个突破性新药。艾塞那肽能促进胰岛素分泌、刺激胰岛β细胞增生、抑制β细胞调亡、降低胰高血糖素的分泌、减小胃排空速率、降低食物的摄入量，在实现控制血糖水平的同时也能很好的控制患者体重，且艾塞那肽只对高血糖者有降糖效果，当患者血糖降至正常值时，药物的降糖效应就会消失，这就极大的降低了用药者发生低血糖的风险。
基于上述优势，现阶段艾塞那肽的临床应用非常广泛，占有的市场份额巨大，但其实际应用的制剂只有两种，即艾塞那肽注射液Byetta和缓释注射微球Bydureon，其中Byetta需每天皮下注射给药两次，Bydureon每周皮下注射给药一次。无论是Byetta，还是Bydureon，注射的给药方式必须由专业的医护人员操作，且长期的注射不仅有造成组织损伤的风险，还会给患者带来巨大的痛苦，导致患者用药顺应性差；同时，Bydureon生产工艺复杂，生产成本高，导致其销售价格昂贵，增加了患者的经济负担。开发非注射给药途径的艾塞那肽制剂及其重要，其中通过肺部吸入给药的干粉吸入剂是最有效的途径之一。
目前，用于制备药物包封型微粒的新型技术主要有超临界流体技术和冷冻喷雾干燥技术。其中超临界流体技术在制备微粒过程中，一方面要求溶质在超临界流体中有一定的溶解度，这就限制了该技术的应用范围；另一方面，制备过程中需要消耗大量的超临界流体，致使生产成本增高。冷冻喷雾干燥技术可能会对某些蛋白多肽类药物产生不可逆的损伤，导致药物生物活性的丧失；另外，制备过程所需的冷却剂价格昂贵、干燥时所需的低压环境要求高，这些都限制了喷雾冷冻干燥技术在工业上的大规模应用。因此，采用适合工业化大生产的制备技术，开发非注射给药途径的艾塞那肽长效干粉吸入剂在临床上的需求显得极其迫切。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种艾塞那肽干粉吸入剂，该制剂以无创的肺部吸入给药方式传递药物，并能在肺部缓慢释药20～60天不等，实现长效释药的目的。
本发明的另一目的在于提供一种艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
一种艾塞那肽干粉吸入剂，是以蛋白保护剂作为艾塞那肽的保护剂，高分子聚合物为载体材料，将艾塞那肽包封在高分子聚合物内制备而成。
优选地，所述的蛋白保护剂为甘露醇、明胶或乳糖。
优选地，所述的高分子聚合物为聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种。
更为优选地，所述聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000～80000。
一种上述艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：
S1.将艾塞那肽溶于含有蛋白保护剂的水溶液中，得到水相；
S2.将高分子材料溶于有机溶剂中，得到油相；
S3.将水相倒入油相，在冰浴条件下通过机械力搅拌混合，制得W/O型的乳剂；
S4.将步骤S3制得的W/O型乳剂通过蠕动泵均匀供至喷雾干燥机的喷嘴处，调整喷雾干燥机的喷雾压力，进风温度和进风流量，制备得到艾塞那肽干粉吸入剂微粒。
优选地，步骤S2中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷中的一种或任意两种。
优选地，步骤S3中所述油相和水相的体积比为(10～30)：1。
优选地，步骤S3中所述机械力由磁力搅拌器、高剪切乳匀机或超声细胞破碎仪中的一种来提供。
优选地，步骤S4中所述蠕动泵的供液速度为3～8mL/min，所述喷雾压力为80～180kPa，所述进风温度为30～70℃，所述进风流量为0.3～0.8m3/min。
更为优选地，步骤S4中所述蠕动泵的供液速度为5mL/min，所述喷雾压力为150kPa，所述进风温度为50℃，所述进风流量为0.6m3/min。
本发明将多肽类药物艾塞那肽溶于含蛋白保护剂的水相，该水相与高分子载体材料的有机相在外界机械力的作用下，可生成W/O型的乳剂，该乳剂通过喷雾干燥机的分散并干燥固化后，可得到艾塞那肽干粉吸入剂。该艾塞那肽干粉吸入剂为药物包封型模式，即药物被包载在载体材料内部形成药物包封型微粒，这类干粉吸入剂给药后，药物与载体将共同沉积在肺部，基于载体材料的释药性能，实现长效释药的目的。
本发明采用的聚乳酸(Polylactic acid，PLA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid，PLGA))是最常用的合成高分子缓释载体材料，PLA和PLGA具有良好的生物相容性和生物可降解性，且最终产物为二氧化碳和水，在体内不会引起毒副反应；药物被PLA或PLGA包封后，基于载体材料的降解速率而逐渐释放药物，最终可实现长效释药数周至数月不等的目的。
干粉吸入剂可分为无载体型(纯药物)和含载体型(药物+载体)两大类。由于干粉吸入剂的主药用量通常较低，所以无载体型的干粉吸入剂在制备过程中经常因药物量少而影响含量的均一性；同时，由于药物颗粒粒径较小，表面积大，表面能高，易发生相互聚集，从而影响制剂的稳定性和均一性。含载体型干粉吸入剂可利用载体材料的不同性能，改善微粒的流动性，增加药物在喷射或吸入过程中的分散性，并且可提高制剂的贮存稳定性。
含载体型干粉吸入剂可以分为两种类型，一类是药物吸附型，即药物和载体混合，通过粒子间相互作用力使药物附着在载体表面，当混合物被吸入后，在气流作用下，药物与载体分离，前者随气流沉积到肺部发挥药效，后者则截留在口咽部等上呼吸道部位，最后可随痰液排除体外，这类干粉吸入剂到达肺部的为纯药物，无法实现长效等目的；另一类为药物包封型，即药物包载在载体材料内形成包封型微粒，这类干粉吸入剂给药后，药物与载体将共同沉积在肺部，基于载体材料的性质，可实现长效释药等目的，这也是药物包封型干粉吸入剂的最大优势。
本发明结合了载体材料的缓释性能及药物包封型干粉吸入剂的独特优势，制备出艾塞那肽的长效干粉吸入剂。该制剂将药物以吸入给药的方式传递至肺部，这是基于肺部作为气体交换的场所，有着巨大的表面积，每分钟的血流量高达5.7L，且肺泡表面的上皮细胞非常薄(约0.1～0.5μm)，因此，药物可经肺泡快速吸收而直接进入血液循环。与胃肠道相比，肺部的酶种类较少，活性也较低，经肺吸收还可以避免肝脏的首过效应，提高了药物的生物利用度，降低了全身不良反应。
本发明采用的喷雾干燥技术可一步快速大量制备微粒、实现工业化生产，其基本制备原理如下：含有活性药物分子的溶液,经蠕动泵供至喷雾干燥机喷嘴处，在喷雾压力的作用下，溶液瞬间被分散成雾化液滴，液滴进入喷雾干燥机的蒸发室内，在特定温度的气流作用下，液滴中的溶剂逐步挥发，液滴固化，并在旋风分离器作用下，合格产物到达收集瓶内，最终废弃物被排出系统。喷雾干燥技术操作简单，条件可控，生产效率高，是目前最常用的工业化制备微粒的技术。本发明优化了蛋白保护剂的种类、载体材料的分子量及投药量，通过喷雾干燥技术制备干粉微粒，并严格控制喷雾干燥机的供液速度、喷雾压力、进风温度和进风流量，制备出具有圆整度良好，粒径均一且空气动力学径符合吸入给药的干粉吸入剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明所制得的艾塞那肽干粉吸入剂具有物理稳定性好，微粒流动性合格，有效沉积率高，且微粒的药物突释率低，体外可持续释药三周以上，且最终药物可接近完全释放。
2.本发明制得的艾塞那肽干粉吸入剂，通过添加的蛋白保护剂可形成一种保护膜，降低外界环境对艾塞那肽结构的影响，从而有效保护了艾塞那肽的生物结构，最大程度的保持了艾塞那肽的药效。
3.本发明艾塞那肽干粉吸入剂具有圆整度良好，粒径均一且空气动力学径符合吸入给药的特点；其微粒空气动力学径在0.5～5μm范围内，且大部分小于3μm，可经呼吸道靶向到肺泡部位，经肺泡快速吸收而直接进入血液循环，避免了肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度，降低了全身不良反应。
4.本发明通过无创的肺部吸入给药方式，不但可降低糖尿病患者的给药频率，也避免了注射时带来的疼痛，对糖尿病患者而言，具有极其重要的意义。
5.本发明采用喷雾干燥技术制备了艾塞那肽的干粉吸入剂，制备方法工艺简单，无需加入特定的气体或其他液体，且制备过程中溶液的瞬间雾化及快速干燥，可最大程度的降低对蛋白多肽类药物结构的影响；喷雾干燥技术的制备条件可控，且制备过程中无其他杂质引入，工艺重现性好，可一步快速制备微粒，易于实现工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的W/O型乳剂在倒置显微镜下的形态图。
图2为实施例2制备的W/O型乳剂在倒置显微镜下的形态图。
图3为实施例3制备的W/O型乳剂在倒置显微镜下的形态图。
图4为实施例1制备的艾塞那肽干粉吸入剂的微粒扫描电镜图。
图5为实施例2制备的艾塞那肽干粉吸入剂的微粒扫描电镜图。
图6为实施例3制备的艾塞那肽干粉吸入剂的微粒扫描电镜图。
图7为实施例1制备的艾塞那肽干粉吸入剂的微粒粒径分布图。
图8为实施例2制备的艾塞那肽干粉吸入剂的微粒粒径分布图。
图9为实施例3制备的艾塞那肽干粉吸入剂的微粒粒径分布图。
图10为实施例1、实施例4和实施例5的体外释药曲线图。
图11为实施例1-5制备的艾塞那肽干粉吸入剂在各部位药物有效沉积率。
图12为实施例1、实施例9和实施例10制备的艾塞那肽干粉吸入剂结构测定图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
在下述实施例中：
所述粒径分布测量是采用激光粒度分析仪(Mastersizer 2000)的干法测定模式，设定振动进样速度为60％，分散气压为1.5bar，激光强度约为70％，遮光度在0.5～5％之间，所有样品平行测定3次，测定时间为10s。
实施例1
一种艾塞那肽干粉吸入剂，是由甘露醇为艾塞那肽的保护剂，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量40000)为载体材料，将艾塞那肽包封在PLGA内制备而成。
上述艾塞那肽长效干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将艾塞那肽溶于含有20mg/mL的甘露醇水溶液，得到含艾塞那肽浓度为12mg/mL的水相；将PLGA溶于二氯甲烷和碳酸二甲酯1:1(v:v)的混合溶剂中，得到聚合物浓度为3％(w/v)的油相；按照油相与水相20:1(v:v)混合，在冰浴条件下通过超声细胞破碎仪在400w功率下超声10s，制备得到W/O型的乳剂；
(2)将上述W/O型乳剂通过蠕动泵以5mL/min的速度均匀供至喷雾干燥机的喷嘴处，调整喷雾干燥机的喷雾压力为150kPa，进风温度为50℃，进风流量为0.6m3/min，制备PLGA载艾塞那肽干粉微粒；
(3)收集上述PLGA载艾塞那肽干粉微粒，并将其按照10mg微粒量装入3#HPMC胶囊壳中。
将本实施例步骤(1)中油相和水相的体积比为20:1(v:v)的混合液，通过超声细胞破碎仪制备得到的W/O型乳剂，采用倒置显微镜观察乳剂的成型情况(见图1)。从图1左图乳剂放大10×10倍后可以看出，水相均匀分布在油相中，将放大倍数进一步提高为10×20倍(图1右图)，可以明显分辨出乳滴的形态，大小较均匀。结果表明，油相和水相的体积比为20:1(v:v)时，超声细胞破碎仪作用后得到的W/O型乳剂成形性良好，乳滴大小均一。
图4为本实施例制备的艾塞那肽干粉吸入剂的微粒扫描电镜图。从图4中可以看出制备得到的PLGA载艾塞那肽干粉微粒表面光滑，呈均一的球形，且微粒间无明显粘连。
图7为本实施例制备的艾塞那肽干粉吸入剂的粒径分布结果。从测定结果中可知d(0.1)＝0.737±0.002μm，d(0.5)＝2.002±0.001μm，d(0.9)＝4.683±0.003μm。结果表明，制得的艾塞那肽干粉微粒的粒径均一，呈现正态分布。
实施例2
一种艾塞那肽干粉吸入剂，是由甘露醇为艾塞那肽的保护剂，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量10000)为载体材料，将艾塞那肽包封在PLGA内制备而成。
上述艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将艾塞那肽溶于含有20mg/mL的甘露醇水溶液，得到含艾塞那肽浓度为12mg/mL的水相；将PLGA溶于二氯甲烷中，得到聚合物浓度为3％(w/v)的油相；按照油相与水相10:1(v:v)混合，在冰浴条件下通过高剪切乳匀机在13000rpm转速下作用30s，制得W/O型的乳剂；
(2)将上述W/O型乳剂通过蠕动泵以3mL/min的速度均匀供至喷雾干燥机的喷嘴处，调整喷雾干燥机的喷雾压力为80kPa，进风温度为30℃，进风流量为0.3m3/min，制备PLGA载艾塞那肽干粉微粒；
(3)收集上述PLGA载艾塞那肽干粉微粒，并将其按照10mg微粒量装入3#HPMC胶囊壳中。
将本实施例步骤(1)中油相水相体积比为10:1(v:v)的混合液，通过高剪切乳匀机制备得到的W/O型乳剂，采用倒置显微镜观察乳剂的成型情况(见图2)。从图2左图放大倍数为10×10中可以看出，水相基本可均匀分布在油相中，但存在少量水相粘连的现象，这可能是由于水相体积的变大，使油相无法将水相完全包裹所致，将放大倍数提高为10×20倍(图2右图)，可以进一步观察到水相在油相中的分布情况。结果表明，油相水相体积比为10:1(v:v)时，高剪切乳匀机作用后得到的W/O型乳剂成型基本良好，乳滴大小较均一。
图5为本实施例制备的艾塞那肽干粉吸入剂的微粒扫描电镜图。从图5中可以看出PLGA载艾塞那肽干粉微粒呈球形或类球形，并存在不同程度的向内凹陷，这可能是由于本实施例中采用的有机相为二氯甲烷，其沸点低，挥发速度快，当有机相的挥发速度大于PLGA的固化速度时，导致聚合物向内塌陷，形成有凹陷的微粒。图8为本实施例制备的PLGA载艾塞那肽干粉微粒的粒径分布结果，从测定结果可知d(0.1)＝0.586±0.001μm，d(0.5)＝2.124±0.002μm，d(0.9)＝4.897±0.001μm，表明本方法制备得到的艾塞那肽干粉微粒粒径基本呈正态分布。
实施例3
一种艾塞那肽干粉吸入剂，是由甘露醇为艾塞那肽的保护剂，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，分子量80000)为载体材料，将艾塞那肽包封在PLGA内制备而成。
上述艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将艾塞那肽溶于含有20mg/mL的甘露醇水溶液，得到含艾塞那肽浓度为12mg/mL的水相；将PLGA溶于二氯甲烷与乙酸乙酯1:1(v:v)的混合液中，得到聚合物浓度为3％(w/v)的油相；按照油相与水相30:1(v:v)混合，磁力搅拌器在1000rpm条件下搅拌10min，制得W/O型的乳剂；
(2)将上述W/O型乳剂通过蠕动泵以8mL/min的速度均匀供至喷雾干燥机的喷嘴处，调整喷雾干燥机的喷雾压力为180kPa，进风温度为70℃，进风流量为0.8m3/min，制备PLGA载艾塞那肽干粉微粒；
(3)收集上述PLGA载艾塞那肽干粉微粒，并将其按照10mg微粒量装入3#HPMC胶囊壳中。
将本实施例步骤(1)中油相水相体积比为30:1(v:v)的混合液，通过磁力搅拌器制备得到的W/O型乳剂，采用倒置显微镜观察乳剂的成型情况(见图3)。从图3左图放大倍数为10×10中可以看出，水相较为稀疏的分布在油相中，均一性相对欠缺，将放大倍数进一步提高为10×20倍(见图3右图)，可明显看出乳滴的成型性相对较差，且乳滴大小不一。造成这一现象可能的原因之一是油相与水相的体积比较大，造成水相的相对稀少，呈稀疏的状态分布在油相中。另外，由于本实施例采用的机械力为磁力搅拌这种相对温和的作用力，无法提供完全满足W/O型乳剂形成所需的外界力。
图6为本实施例制备的艾塞那肽干粉吸入剂的微粒扫描电镜图。从图6中可以看出PLGA载艾塞那肽干粉微粒呈球形或类球形，并存在不同程度的向内凹陷，这可能是由于本实施例中采用的有机相为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，这二者的沸点均较低，挥发速度较快，在制备过程中，当液滴的有机相挥发速度大于载体材料PLGA的固化速度时，导致聚合物向内塌陷，形成有凹陷的微粒。图9为本实施例制备的PLGA载艾塞那肽干粉微粒的粒径分布结果，从测定数据可知d(0.1)＝0.553±0.003μm，d(0.5)＝2.697±0.003μm，d(0.9)＝5.426±0.002μm。结果表明本方法制备得到的艾塞那肽干粉微粒粒径接近正态分布，但粒径分布相对较宽，且存在部分较小粒径和较大粒径的微粒。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于：
理论载药量为实施例1的一半，即步骤(1)中所述水相中艾塞那肽的浓度为6mg/mL。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于：
理论载药量为实施例1的1.5倍，即步骤(1)中所述水相中艾塞那肽的浓度为18mg/mL。
实施例6
艾塞那肽长效干粉微粒的体外释放检测：精密称取实施例1、实施例4、实施例5制备的干粉微粒各5mg于1.5mL离心管中，加入1.0mL PBS溶液(pH＝7.4，含0.01％w/v叠氮钠)，于37℃水浴振荡器中100rpm速度振荡，分别于2h、6h、1d、2d、3d、4d、5d、7d、10d、14d、18d、21d、26d、30d定时取出，10000rpm离心5min，取尽上清液，同时补充等量新鲜的PBS溶液于离心管内，并于水浴振荡器内继续释放。体外释放的样品采用Micro BCA试剂盒测定艾塞那肽的含量，并计算出30天内的累积释药量(见图10)。实施例1、实施例4、实施例5的区别在于其各自的理论载药量分别为2％、1％和3％，根据体外释药曲线显示，实施例1制备的艾塞那肽长效干粉微粒在2h内突释率约为13.27％±0.81％，比实施例4的2h内突释率略高(约为10.33％±2.11％)，但明显低于实施例5的突释率(约为20.02％±2.75％)，且实施例1在30天内可平稳有序释放药物。
实施例7
艾塞那肽干粉吸入剂的排空率测定：采用新一代药用撞击器(Next generationimpactor,NGI)分别测定实施例1-5的排空率(Emitted Dose,ED％)，测定方法如下：
分别取每个实施例的供试胶囊10，内装10mg艾塞那肽长效干粉微粒，精密称定其质量(w1)；将胶囊置于吸入装置内，用手指揿压装置的按钮，将胶囊底部刺破，开启真空泵，吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部呈水平紧密相接，用每分钟60±5L的气流抽吸4次，每次4秒，然后取出胶囊称重(w2)，用小刷子拭净胶囊壳内残留的内容物，再称定胶囊壳重量(w3)，重复上述操作10次，胶囊的排空率按照公式(1)计算：
胶囊排空率的高低反映了胶囊中微粒在吸入条件下排出的难易程度，微粒的重分散性越好，排空率就越高。《中国药典》2015年版规定合格的干粉吸入剂，每粒胶囊的排空率应不低于90％。
表1实施例1-5胶囊的排空率(ED％)测定结果
表1为实施例1-5胶囊的排空率结果，从表1中可知：实施例1、2、4和5的排空率均高于90％，符合《中国药典》的规定。但是实施例3不能完全满足排空率在90％以上的标准，可能的原因是实施例3采用的有机相为二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物，其中乙酸乙酯具有一定的吸水性，且吸收的水分会使其缓慢分解成乙酸，可能导致溶液呈弱酸性，改变了整个体系的性质，致使制备得到的微粒流动性降低，出现少量聚集的现象，最终导致排空率降低。
实施例8
艾塞那肽干粉吸入剂的有效沉积率的测定：检测喷雾干燥制备的艾塞那肽长效干粉微粒在各部位的沉积量，计算有效沉积率(Fine Particle Fraction,FPF％)，FPF％是指肺部药物传递系统中空气动力学粒径(Aerosolization diameter)dae≤5μm的粒子，即能被吸入肺部的粒子的质量占全部粒子总质量的比例。分别取实施例1-5各10粒胶囊，用吸入装置刺破胶囊底部，采用新一代药用撞击器(NGI)在60L/min气流作用下进行试验，模拟微粒吸入后在肺部不同部位的沉积情况。分别收集适配器(Adaptor,Ad)、喉(Throat,Th)、预分离器(Pre-seperation,Ps)、Stage1(S1)、Stage2(S2)、Stage3(S3)、Stage4(S4)、Stage5(S5)、Stage6(S6)、Stage7(S7)、Micro-orifice collector(MOC)中的微粒，并采用Micro BCA法测定上述各部位收集到的微粒中药物的含量，分别用Ad,Th,Ps,S1～S7,MOC代表NGI各部位的药物量，其中S2～S6部位的药物量即为可到达肺部的药物量，按效沉积率按式(2)计算空气动力学径：
计算得到空气动力学径小于5μm，能够到达肺部的微粒量占总微粒的比例，FPF能直观地反映干粉吸入剂雾化性能的优劣。图11为实施例1-5制备的艾塞那肽干粉吸入剂在各部位药物有效沉积率。通过图11可知，实施例1-5的有效沉积率分别为46.68％、41.13％、40.43％、46.24％和46.72％。结果可见实施例1-5的有效沉积率值均高于市售制剂(一般为30～40％)，且实施例1、实施例4、实施例5的有效沉积率最高，远远高于《中国药典》2015年版规定的粉雾剂的肺部有效沉积率应在10％以上的要求，说明这实施1、实施例4和实施例5例得到的艾塞那肽干粉吸入剂的空气动力学行为良好，满足临床应用的要求。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于：
步骤(1)中采用的艾塞那肽保护剂为明胶，以聚乳酸为载体材料，步骤(1)中将艾塞那肽溶于含有20mg/mL的明胶水溶液。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于：
步骤(1)中采用的艾塞那肽保护剂为乳糖，以聚乳酸为载体材料，步骤(1)中将艾塞那肽溶于含有20mg/mL的乳糖水溶液。
实施例11
蛋白保护剂对艾塞那肽结构的保持效果测定：分别称取实施例1、实施例9和实施例10制备的艾塞那肽干粉微粒适量，用二氯甲烷和碳酸二甲酯体积比为1:1的混合液溶解，再加入1mL的PBS，涡旋1分钟，待溶液稳定分层后，分离出PBS溶液层，并将其配制成500μg/mL的艾塞那肽溶液。另称取适量艾塞那肽原料药，加PBS配成浓度约为500μg/mL的对照溶液。
利用圆二色谱法检测各样品中药物的二级结构：将样品加入1mm比色皿中，然后将比色皿置于圆二色谱仪中，设置波长扫描范围为180～260nm，记录各样品的圆二色谱曲线。图12为实施例1、实施例9和实施例10制备的艾塞那肽干粉吸入剂结构测定图。从图12中可知，实施例1、实施例9和实施例10的药物均与艾塞那肽原料药具有类似的结构曲线，其中实施例1的曲线更接近原料药，由此说明，与其他几种蛋白保护剂相比，实施例1中的甘露醇具有最好的保护艾塞那肽结构的性能。甘露醇对艾塞那肽的保护作用可能是由于其可在药物表面形成一层致密的膜，当有机相和水相混合时，这层膜能降低药物与有机相的相互作用概率，从而有效保护药物的结构。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合和简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种艾塞那肽干粉吸入剂，其特征在于，是以蛋白保护剂作为艾塞那肽的保护剂，高分子聚合物为载体材料，将艾塞那肽包封在高分子聚合物内制备而成。
2.根据权利要求1所述的艾塞那肽干粉吸入剂，其特征在于，所述的蛋白保护剂为甘露醇、明胶或乳糖。
3.根据权利要求1所述的艾塞那肽干粉吸入剂，其特征在于，所述的高分子聚合物为聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种。
4.根据权利要求3所述的艾塞那肽干粉吸入剂，其特征在于，所述聚乳酸或聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为10000～80000。
5.一种根据权利要求1-4任一项所述艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将艾塞那肽溶于含有蛋白保护剂的水溶液中，得到水相；
S2.将高分子材料溶于有机溶剂中，得到油相；
S3.将水相倒入油相，在冰浴条件下通过机械力搅拌混合，制得W/O型的乳剂；
S4.将步骤S3制得的W/O型乳剂通过蠕动泵均匀供至喷雾干燥机的喷嘴处，调整喷雾干燥机的喷雾压力，进风温度和进风流量，制备得到艾塞那肽干粉吸入剂。
6.根据权利要求5所述的艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、碳酸二甲酯、二氯甲烷中的一种或任意两种。
7.根据权利要求5所述的艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述油相和水相的体积比为(10～30)：1。
8.根据权利要求5所述的艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述机械力由磁力搅拌器、高剪切乳匀机或超声细胞破碎仪中的一种来提供。
9.根据权利要求5所述的艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述蠕动泵的供液速度为3～8mL/min，所述喷雾压力为80～180kPa，所述进风温度为30～70℃，所述进风流量为0.3～0.8m3/min。
10.根据权利要求9所述的艾塞那肽干粉吸入剂的制备方法，其特征在于，所述蠕动泵的供液速度为5mL/min，所述喷雾压力为150kPa，所述进风温度为50℃，所述进风流量为0.6m3/min。
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