CN104363910A - 慢性阻塞性肺疾病改善剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供以溴化甲哌佐酯作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其是兼具支气管扩张作用和抗炎作用这两种作用的安全且有效的慢性阻塞性肺疾病(COPD)改善剂，更优选给药方式为经气道给药、或吸入给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂，进而提供给药方式为口服给药或直肠内给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂，兼具溴化甲哌佐酯的支气管扩张作用和抗炎作用这两种作用的安全且有效的慢性阻塞性肺疾病(COPD)改善剂。

Description

慢性阻塞性肺疾病改善剂
技术领域
本发明涉及慢性阻塞性肺疾病改善剂，具体而言，涉及含有溴化甲哌佐酯(以下有时仅称为“甲哌佐酯”)作为有效成分的慢性阻塞性肺疾病改善剂。
背景技术
近年来，支气管扩张药(β激动剂、毒蕈碱拮抗剂等)被用于慢性阻塞性肺疾病(COPD：Chronic Obstructive Pulmonary Disease：以下有时记载为“COPD”)的治疗，据称它们暂时性地改善气流受限(airflow limitation)(非专利文献1)。
另外，据称作为毒蕈碱拮抗剂的溴化异丙托品使得支气管平滑肌松弛而表现出支气管扩张作用(非专利文献2)。
而慢性阻塞性肺疾病(COPD)却是由于各种原因、特别是由于吸烟而使肺产生慢性的炎症，并由于这种原因而引起肺泡的破坏、支气管粘液腺的肥大，结果产生气喘或者咳嗽、喀痰增加的疾病。
以前，被称为肺气肿(PE：pulmonary emphysema)的疾病、和被称为慢性支气管炎(CB：chronic bronchitis)的疾病，大多两者以各种比例并发而发病，将这两者所导致的疾病总称为慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
通过世界卫生组织(WHO)估算预测，2005年全世界一年300万人因COPD而丧命，占死亡原因的第4位，今后10年会进一步增加30%。在日本通过厚生劳动省的统计可知，2005年日本人的全部死亡数的1.3%是由于COPD而死亡，为死亡原因的第10位，若限于男性则占第7位。
COPD发病的最大原因为吸烟。COPD患者的90%为吸烟者(非专利文献3)，与非吸烟者相比，对于吸烟者而言，COPD的发病危险为6倍以上。吸烟者的约10～15%存在COPD发病，但是若限于高龄者则吸烟者的近50%为COPD。作为其它原因，可列举出室内空气污染或大气污染、化学物质或粉尘的吸入、遗传所导致、幼儿期的肺炎/支气管炎等。
作为其病状，其是特征在于气流受限、即难以呼气的疾病，病状的本质为气道的慢性炎症。由于吸烟、吸入物质，而从中心气道直至末梢支气管，以肺的各种水平引起炎症。其结果认为，由于蛋白酶?抗蛋白酶的不均等、氧化剂?抗氧化剂的不均等等，而产生肺泡的破坏、支气管粘液腺的肥大。
该COPD为由于产生不可逆的气道破坏而不会治愈的疾病。通过禁烟，利用支气管扩张剂、祛痰剂、止咳剂等的给药的药物疗法，或者氧气疗法等只不过是进行症状缓解，为极其麻烦的疾病。
从上述观点考虑，现状是迄今提出了各种COPD改善剂或改善方法(例如专利文献1、2)，但是期待进一步优异的COPD改善剂的上市。
基于上述背景，本发明人等进行了由已售药物探索COPD的改善药的开发的研究，结果确认到用作肠易激综合征（irritable bowel）的治疗药的溴化甲哌佐酯基于支气管扩张作用和抗炎作用而表现出COPD的治疗效果，从而完成了本发明。
溴化甲哌佐酯已知为具有下消化道的运动?收缩抑制作用的抗胆碱能药，从1967年起作为肠易激综合征的治疗药在临床上使用，但是未知对于COPD治疗具有效果。
另外，迄今未知兼具支气管扩张作用和抗炎作用的COPD治疗剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006-56890号公报
专利文献2：日本特开2008-189667号公报
非专利文献
非专利文献1：European Respiratory Journal, Vol.25, p1084-1106 (2005)
非专利文献2：Proceedings of the American Thoracic Society, Vol.2, p297-304 (2005)
非专利文献3：Annual Review of Medicine, Vol.40, p411-429 (1989)。
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明鉴于上述现状，其目的在于，提供以溴化甲哌佐酯作为有效成分的安全且有效的COPD改善剂。
用于解决问题的方案
用于解决上述问题的本发明，作为其基本的方式，为一种慢性阻塞性肺疾病改善剂，其以溴化甲哌佐酯作为有效成分。
更优选给药方式为经气道给药或吸入给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂。
进而，本发明是给药方式为口服给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂。
另外，本发明是给药方式为直肠内给药的慢性阻塞性肺疾病改善剂。
发明的效果
通过本发明，提供将已经作为肠易激综合征的治疗药使用、安全性得到确认的溴化甲哌佐酯作为有效成分的COPD改善剂。
作为本发明提供的COPD改善剂的有效成分的溴化甲哌佐酯具有优异的COPD改善作用，特别是在经气道给药和吸入给药中表现出显著的效果，进而在口服给药以及直肠内给药中也表现出优异的效果。
其作用基于支气管扩张作用和抗炎作用，从迄今不存在兼具两种作用的COPD改善剂的观点考虑，本发明的COPD改善剂为极其特异性的COPD改善剂。
另外，作为本发明提供的COPD改善剂的有效成分的溴化甲哌佐酯的特征在于，通过与毒蕈碱拮抗作用、抗胆碱能作用不同的作用机理而表现出效果。
因此，在迄今不存在有效的COPD改善剂的状况下，通过给予特异性且安全的溴化甲哌佐酯，能够进行其症状的改善，其医疗上的效果是极其特异性的。
附图说明
[图1]为试验例1中的经气道给予溴化甲哌佐酯时的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。
[图2]为表示试验例1中的经气道给予溴化甲哌佐酯时的平均肺泡直径(Mean Linear Intercept)的结果的图。
[图3]为表示试验例1中的经气道给予溴化甲哌佐酯时的肺整体弹性(Total respiratory system elastance)和肺细胞弹性(Tissue elastance)结果的图。
[图4]为试验例1中的吸入给予溴化甲哌佐酯时的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。
[图5]为表示试验例1中的吸入给予溴化甲哌佐酯时的平均肺泡直径的结果的图。
[图6]为表示试验例1中的吸入给予溴化甲哌佐酯时的肺整体弹性和肺细胞弹性的结果的图。
[图7]为试验例2中的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。
[图8]为表示试验例2中的平均肺泡直径的结果的图。
[图9]为表示试验例2中的经气道给药时的肺整体弹性和肺细胞弹性的结果的图。
[图10]为表示试验例3中的测定FEV0.05/FVC而得到的结果的图。
[图11]为表示试验例4中的测定溴化甲哌佐酯的各给药量下的气道阻力(airway resistance)而得到的结果的图。
[图12]为表示试验例4中的测定溴化甲哌佐酯的38μg/kg给药量下的基于时间经过的气道阻力而得到的结果的图。
[图13]为表示试验例5中的测定细胞总数和嗜中性粒细胞数而得到的结果的图。
[图14]为表示试验例5中的测定TNF-α、MIP-2、MCP-1和KC而得到的结果的图。
[图15]为试验例6中的吸烟后的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。
[图16]为表示试验例6中的吸烟后的平均肺泡直径的结果的图。
[图17]为表示试验例6中的吸烟后的肺整体弹性和肺细胞弹性的结果的图。
[图18]为试验例7中的口服给药时的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。
[图19]为表示试验例7中的口服给药时的平均肺泡直径的结果的图。
[图20]为表示试验例7中的口服给药时的肺整体弹性和肺细胞弹性的结果的图。
[图21]为表示试验例8中的测定直肠内给药时的细胞总数和嗜中性粒细胞数而得到的结果的图。
[图22]为试验例8中的直肠内给药时的经过H&E染色的肺组织的电子显微镜照片。
[图23]为表示试验例8中的直肠内给药时的平均肺泡直径的结果的图。
[图24]为表示试验例8中的测定直肠内给药时的肺整体弹性和肺细胞弹性以及FEV0.05/FVC而得到的结果的图。
[图25]为表示试验例9中的测定直肠内给药时的溴化甲哌佐酯的各给药量下的气道阻力而得到的结果的图。
具体实施方式
本发明提供的COPD改善剂中使用的溴化甲哌佐酯为具有下述化学式的季铵盐化合物。
需要说明的是，本改善剂由于已经作为药品销售，因此该市售品可以直接用作本发明中的COPD改善剂的有效成分。
[化学式1]
。
本发明提供的COPD改善剂，以上述化学式所示的溴化甲哌佐酯作为有效成分，可以优选以经气道给药、吸入给药的方式给药，进而，以口服给药或直肠内给药的方式给药也是有效的。
上述经气道给药用的经气道剂、吸入给药用的吸入剂，指的是用于到达气管、支气管、肺等组织的药物组合物，优选为滴鼻剂或者适于经鼻或经肺给药的组合物，它们若通过雾化器(nebulizer)、喷雾器(atomizer)、玻璃吸管、移液管、插管等进行给药则是有效的。
此时的经气道剂、吸入剂，可以将溴化甲哌佐酯制为粉末制剂、溶液制剂、或者悬浮液制剂的形态来制造。
以粉末制剂形式制造经气道剂和吸入剂的情况下，可以将作为有效成分的溴化甲哌佐酯直接微细化来制造，或者加入适当的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味?矫臭剂等添加剂并进行微细化来制造。
另外，以溶液制剂或悬浮制剂制造经气道剂和吸入剂的情况下，例如可以将溴化甲哌佐酯溶解或悬浮于水，或者通过水与辅助溶剂例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等醇系的辅助溶剂形成的混合溶剂的混合物来制造。
这种溶液或悬浮液可以进一步含有防腐剂、可溶性剂、缓冲剂、等渗剂、吸收促进剂、增稠剂等。
如上所述制造的经气道剂和吸入剂，使用吸入剂的领域中的通常的手段例如玻璃吸管、移液管、插管或喷雾器(atomizer)、雾化器(nebulizer)等喷雾器，以雾状形式直接给予到鼻腔内或口腔内，或者气管、支气管、肺等组织。
使用喷雾器的情况下，可以以与适当的喷雾剂(例如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷、或二氯四氟甲烷等氯氟碳化物、或者二氧化碳等气体等)一起形成加压包形式而成的气雾剂形式喷雾、或者使用雾化器(nebulizer)给药。
以口服制剂形式制造本发明的COPD改善剂的情况下，可以加入作为有效成分的溴化甲哌佐酯，加入赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味?矫臭剂等添加剂，制造成片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊等。
制造口服制剂的情况下，例如可以加入乳糖、淀粉或其衍生物、纤维素或其衍生物等赋形剂，羧基甲基纤维素钠、海藻酸、阿拉伯胶等粘合剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，其它根据需要的常用添加剂，使用通常的压缩压片机来制造成片剂。
本发明的COPD改善剂为直肠内给药制剂(灌肠剂)的情况下，可以为水溶液形式、悬浮液形式、溶胶形式、凝胶形式等中的任意一种形式，适当使用水、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、植物油等来制造。进而可以适当配合增稠剂、缓冲剂、保存剂、pH调节剂等。
作为本发明的COPD改善剂中的有效成分的溴化甲哌佐酯的给药量根据制剂制造的方法、剂型、疾病的症状、患者的年龄、体重等不同而不同，不能一概限定，例如作为临床量，经气道剂、吸入剂给药的情况下成人每1天0.5～200mg，另外口服制剂给药的情况下成人每1天0.5～500mg是合适的。对于给药次数也不能一概限定，能够进行1天1次～数次的给药。
灌肠剂给药的情况下成人每1天0.01mg～100mg是合适的。
另外，作为本发明的COPD改善剂中的有效成分的溴化甲哌佐酯，通过与具有抗胆碱能作用的药物例如异丙托铵、东莨菪碱、哌仑西平、噻托溴铵、氧托品等并用给药，可以更有效地使用。
实施例
以下通过具体的试验例、实验例对本发明进行更详细说明，但是本发明不被这些记载所限定。
需要说明的是，下述试验例和实施例中记载的“甲哌佐酯”指的是溴化甲哌佐酯。
另外，各附图中记载的“PPE”指的是猪胰弹性蛋白酶(porcine pancreatic elastase)，“Mep”指的是甲哌佐酯。
以下的试验例中的经气道给药和吸入给药或者弹性(elastance)测定、FEV0.05/FVC测定通过以下的方法进行。
经气道给药：
对于用水合氯醛麻醉的小鼠，将猪胰弹性蛋白酶100μg/小鼠、和各给药量的甲哌佐酯溶解于30μL/小鼠的磷酸缓冲生理盐水(PBS)，该溶液使用微量移液管进行经气道注入。
需要说明的是，对于对照小鼠仅给予PBS。
吸入给药：
将小鼠装入到腔室，将甲哌佐酯溶解于10mL的PBS，将超声波雾化器(nebulizer)(NE-U07、オムロン社制)与腔室连接，用30分钟喷雾甲哌佐酯溶液的全部量。
需要说明的是，对于对照小鼠仅喷雾PBS。
各小鼠，在喷雾完成之后关在腔室中10分钟。
弹性(elastance)测定：
肺机能和气道阻力的测定是使用计算机控制小动物用人工呼吸器(Computer-controlled small-animal ventilator、FlexiVent、SCIREQ公司)来进行。
用水合氯醛将小鼠麻醉，进行气管切开手术，将8mm的金属制管插入到气管内。小鼠以8.7mL/kg的体积和呼气终末正压（positive end expiratory pressure）2～3cmH2O在1分钟内以150次的呼吸频率进行通气。
肺整体弹性用快照法(snap shot technique)测定，肺细胞弹性用强迫振荡法(forced oscillation technique)测定。
数据分析通过FlexiVent软件进行。
FEV 0.05 /FVC测定：
最初的0.05秒下的用力呼气量(forced expiratory volume、FEV)与用力肺活量(forced vital capacity、FVC)的比率(FEV0.05/FVC)的测定，使用与负压储藏器(negative pressure reservoir、SCIREQ公司)连接的前述计算机控制小动物用人工呼吸器实施。
FEV0.05/FVC通过FlexiVent软件测定。
试验例1：甲哌佐酯的气管内给药对于猪胰弹性蛋白酶诱发的肺气肿和肺机能变化的的效果
<方法>
对4～6周龄的ICR小鼠，以每1只100μg的猪胰弹性蛋白酶进行1次经气道给药，制作肺气肿和肺机能变化的肺伤害模型。
对于该小鼠，以甲哌佐酯的各给药量进行经气道给药(μg/kg)以及吸入给药(μg/chamber)1天1次14天(第0天～第13天)，第14天使小鼠安乐死，制成肺组织切片，进行H＆E染色(苏木精?曙红染色)，通过电子显微镜拍摄得到染色图像。
其结果示于(比例尺：500μm)图1(经气道给药)和图4(吸入给药)。
由上述得到的H＆E染色图像，将细胞中的空隙间隔(Airspace size)作为平均肺泡直径(Mean Linear Intercept。MLI；μm)测定。
其结果示于图2(经气道给药)和图5(吸入给药)。
接着，在第14天通过上述弹性(elastance)测定中记载的方法测定肺整体弹性(Total respiratory system elastance)和肺细胞弹性(Tissue elastance)。
其结果示于图3(经气道给药)和图6(吸入给药)。
<结果>
由图1、2和图4、5所示的结果判明，在甲哌佐酯的经气道给药、和吸入给药中的任意一种给药中，平均肺泡直径都得到抑制，肺泡壁的损伤都得到改善。其中，吸入给药时，抑制效果稍微更优异。
由图3和6所示的结果判明，在甲哌佐酯的经气道给药和吸入给药中的任意一种给药中，肺整体弹性和肺细胞弹性均得到显著改善。
由以上的结果判明，甲哌佐酯在经气道给药和吸入给药中的任意一种给药中，都显著改善弹性蛋白酶诱发的肺伤害。
试验例2：甲哌佐酯对于用猪胰弹性蛋白酶进行了前处理而产生的肺气肿和肺机能变化的效果
<方法>
使用4～6周龄的ICR小鼠，通过与试验例1相同的方法进行猪胰弹性蛋白酶处理后，从处理后第14天直至第20天为止，1天1次经气道给予各给药量(μg/kg)的甲哌佐酯。然后使得小鼠安乐死，制成肺组织切片，进行H＆E染色，通过电子显微镜拍摄得到染色图像。
其结果如图7所示(比例尺：500μm)。
接着，由所得到的H＆E染色图像，将细胞中的空隙间隔作为平均肺泡直径测定。
其结果如图8所示。
接着，在第21天通过与试验例1相同的方法测定肺整体弹性和肺细胞弹性。
其结果如图9所示。
<结果>
由图7和图8所示的结果判明，在甲哌佐酯的经气道给药中，平均肺泡直径给药量依存性地受到抑制、肺泡壁的损伤得到改善。平均肺泡直径与试验例1的同时给药时相比升高。
由图9所示的结果判明，在甲哌佐酯的经气道给药中，肺整体弹性和肺细胞弹性得到显著改善。
由以上的结果判明，对于由于猪胰弹性蛋白酶的前给药而患肺伤害的小鼠而言，甲哌佐酯的经气道给药改善平均肺泡直径，改善肺整体和肺细胞的弹性。
试验例3：猪胰弹性蛋白酶诱发的肺机能降低中的与毒蕈碱拮抗药的效果(FEV 0.05 /FVC)的比较
<方法>
与试验例1同样地，用猪胰弹性蛋白酶处理4～6周龄的ICR小鼠。对于该小鼠以甲哌佐酯、异丙托铵、东莨菪碱、和哌仑西平的各38μg/kg进行1天1次11天经气道给药。在第14天通过上述FEV0.05/FVC测定中记载的方法测定FEV0.05/FVC。
其结果示于图10。
需要说明的是，附图中，“Ipra”指的是异丙托铵、“Scop”指的是东莨菪碱、“Pire”指的是哌仑西平。
<结果>
由图10所示的结果判明，甲哌佐酯，对于由于PPE给药而减少的FEV0.05/FVC的肺活量有效地表现出恢复效果。另一方面，作为表现出毒蕈碱拮抗作用的现有药物的异丙托铵(Ipra)、东莨菪碱(Scop)以及哌仑西平(Pire)中，没有发现显著的恢复效果。已知甲哌佐酯、异丙托铵、东莨菪碱、哌仑西平都具有毒蕈碱拮抗作用(抗胆碱能作用)，但是异丙托铵、东莨菪碱、哌仑西平没有发现FEV0.05/FVC作用，仅甲哌佐酯发现FEV0.05/FVC作用。这暗示了甲哌佐酯通过与毒蕈碱拮抗作用(抗胆碱能作用)不同的作用机理，改善了肺活量。
试验例4：甲哌佐酯对于乙酰甲胆碱诱发的气道收缩(airway constriction)的效果
<方法>
进行乙酰甲胆碱诱发的气道阻力(airway resistance)的升高测定，对于4～6周龄的ICR小鼠，进行1mg/mL的乙酰甲胆碱的20秒的喷雾给药5次。乙酰甲胆碱给药结束后，通过快照法(snap shot technique)测定气道阻力。全部数据通过FlexiVent软件解析。
以甲哌佐酯的各给药量(μg/kg)进行经气道给药，给药1小时后，使小鼠暴露于喷雾化的乙酰甲胆碱5次，测定此时的各给药量下的气道阻力。
其结果示于图11。
另外，使得给药量为38μg/kg来给予甲哌佐酯，在药物给药6小时后、24小时后、48小时后使小鼠暴露于喷雾化的乙酰甲胆碱5次，测定各时间下的气道阻力。
其结果示于图12。
<结果>
由图11所示的结果判明，甲哌佐酯在0.04、0.08、0.38、3.8、38.0μg/kg下大致给药依存性地降低气道阻力。
由图12所示的结果判明，甲哌佐酯即使在给药24小时后也降低气道阻力。
由以上可知，甲哌佐酯对于乙酰甲胆碱诱发的气道阻力(气道收缩)表现出优异的效果。
试验例5：甲哌佐酯对于猪胰弹性蛋白酶诱发的炎症的效果
<方法>
对于4～6周龄的ICR小鼠，以各给药量的甲哌佐酯进行1次经气道给药。在甲哌佐酯给药1小时后，给予猪胰弹性蛋白酶100μg/小鼠。在猪胰弹性蛋白酶给药24小时后由肺采集支气管肺胞灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid、BALF)，测定细胞总数和嗜中性粒细胞数。其结果示于图13。另外，经气道给予甲哌佐酯的38μg/kg时的支气管肺胞灌洗液中的TNF-α、MIP-2、MCP-1和KC的总数通过ELISA法测定，结果示于图14。
<结果>
由图13所示的结果判明，BALF中的总细胞数和嗜中性粒细胞数依存于甲哌佐酯的给药量而减少。
由图14所示的结果判明，BALF中的TNF-α、MIP-2、MCP-1和KC的总数通过甲哌佐酯的38μg/kg的给药量而减少。
由以上的结果判明，甲哌佐酯对于由于猪胰弹性蛋白酶而发病的炎症症状有效。
试验例6：甲哌佐酯对于起因于吸烟的肺气肿和肺机能变化的效果
<方法>
对于5周龄的DBA/2小鼠，1周5天(星期一～星期五)进行6周的1天3次的吸烟和1天1次的甲哌佐酯的38μg/kg的同时给药。最终周仅进行吸烟。
对小鼠的吸烟通过以下的方法进行。向45L的腔室装入15～20只的小鼠，将腔室与香烟发烟装置连接，使用生成28mg的焦油和2.3mg的尼古丁的市售的没有滤嘴的香烟以35分钟吸1根，1天3次1周5天持续该操作，持续6周该操作。香烟5分钟内抽吸15次。将甲哌佐酯对小鼠吸入给药。
吸烟结束后，使得小鼠安乐死，制成肺组织切片，进行H＆E染色，通过电子显微镜拍摄得到染色图像。
其结果示于图15(比例尺：500μm)。
由上述得到的H＆E染色图像，将细胞中的空隙间隔作为平均肺泡直径测定。其结果示于图16。
接着，通过与试验例1相同的方法测定肺整体弹性和肺细胞弹性。其结果示于图17。
图中，“CS”指的是吸烟(cigarette smoke)。
<结果>
由图15及16所示的结果判明，通过甲哌佐酯给药，平均肺泡直径得到抑制、肺泡壁的损伤得到改善。
由图17所示的结果判明，通过甲哌佐酯给药，肺整体弹性和肺细胞弹性得到显著改善。
由以上判明，甲哌佐酯显著改善起因于吸烟的肺伤害。
试验例7：口服给药中的甲哌佐酯对于猪胰弹性蛋白酶诱发的肺气肿和肺机能变化的效果
<方法>
对于4～6周龄的ICR小鼠，经气道给予100μg/小鼠的猪胰弹性蛋白酶1次。接着，以甲哌佐酯的各给药量(mg/kg)1天1次进行14天口服给药。给药后取出肺组织切片，然后通过与试验例1相同的方法进行H＆E染色、其MLI测定、弹性测定。
它们的结果示于图18～20。
<结果>
由图18～20所示的结果判明，甲哌佐酯通过口服给药也改善肺伤害。
试验例8：直肠内给药中的甲哌佐酯对于猪胰弹性蛋白酶诱发的COPD模型的效果
<方法>
对于4～6周龄的ICR小鼠，经气道给予100μg/小鼠的猪胰弹性蛋白酶1次，制作肺伤害。
1天1次直肠内给予各浓度的甲哌佐酯，3天后回收肺泡灌洗液，对全部细胞数进行计数。另外，细胞通过迪夫快速染色法染色，对嗜中性粒细胞数进行计数。
其结果示于图21。
进而，以甲哌佐酯的各给药量(mg/kg)1天1次进行14天直肠内给药。给药后取出肺组织切片，然后通过与试验例1相同的方法进行H＆E染色、其MLI测定、弹性测定。
它们的结果如图22～24所示。
<结果>
由图21所示的结果判明，甲哌佐酯通过直肠内给药而观察到炎症性细胞的减少、显著具有抗炎作用。
另外，由图22～24所示的结果判明，甲哌佐酯通过直肠内给药也改善弹性蛋白酶诱发的肺伤害。
试验例9：直肠内给药中的甲哌佐酯对于乙酰甲胆碱诱发的气道收缩的效果
<方法>
直肠内给予甲哌佐酯的各给药量(mg/kg)，通过与试验例4相同的方法进行乙酰甲胆碱诱发的气道阻力的测定。
其结果示于图25。
<结果>
由图25所示的结果判明，甲哌佐酯通过直肠内给药也对于乙酰甲胆碱诱发的气道阻力表现出优异的效果。
以下示出本发明的COPD改善剂的具体制剂例。
实施例1：吸入剂
用溴化甲哌佐酯1%(w/w)、苯扎氯铵0.05%(w/w)、聚乙二醇10%(w/w)、丙二醇20%(w/w)、余量纯水来制造吸入用液体制剂。
实施例2：片剂
溴化甲哌佐酯         50mg
乳糖                        146mg
羟基丙基纤维素     150mg
硬脂酸镁                 4mg
基于上述配方，制造颗粒后，压片，通过常规方法制造重量350mg的片剂。
实施例3：灌肠剂
将溴化甲哌佐酯1mg溶解于水1mL，适量添加羧基甲基纤维素钠和三(羟基甲基)氨基甲烷，由此制造灌肠剂。
产业实用性
如以上所记载，本发明提供的COPD改善剂以已经在临床上使用的溴化甲哌佐酯作为有效成分，在经气道给药、吸入给药中都显著地发现COPD的改善效果，另外，在口服给药和直肠内给药中也发现改善效果。溴化甲哌佐酯由于安全性已经得到确认因此无需担心副作用，可以安心使用，所以医疗上的价值很大。

Claims (4)

1.慢性阻塞性肺疾病改善剂，其特征在于，其以溴化甲哌佐酯作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其中，给药方式为经气道给药或吸入给药。
3.根据权利要求1所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其中，给药方式为口服给药。
4.根据权利要求1所述的慢性阻塞性肺疾病改善剂，其中，给药方式为直肠内给药。
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