CN108366981A

CN108366981A - 用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽的甲磺司特

Info

Publication number: CN108366981A
Application number: CN201680073272.1A
Authority: CN
Inventors: J·B·汉森; M·S·汤姆森; N·斯凯尔贝克
Original assignee: Corig Pharmaceutical Co
Current assignee: Corig Pharmaceutical Co; Conrig Pharma ApS
Priority date: 2015-12-23
Filing date: 2016-11-16
Publication date: 2018-08-03
Anticipated expiration: 2036-11-16
Also published as: EP3393463B1; WO2017108041A1; AU2016377872A1; AU2016377872B2; US20190254998A1; DK3393463T3; CN108366981B; KR20180094951A; EP3393463A1; US11690814B2; CA3008920A1; KR102647744B1; ES2862799T3

Abstract

提供了一种包含甲磺司特或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽例如与肺纤维化相关的咳嗽的方法中。

Description

用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽的甲磺司特

技术领域

本发明涉及一种包含式I的化合物(甲磺司特(suplatast tosilate))或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽(例如与肺纤维化如特发性肺纤维化相关的咳嗽)的方法中。

背景

咳嗽是气道防御性反射，有助于清除累积的分泌物，并保护气道和肺部免受吸气、吸入颗粒和刺激物的影响。然而，当与疾病相关时，咳嗽可能是一种令人痛苦的症状，显著影响患者的生活方式和健康。与健康相关的生活质量明显下降导致了咳嗽成为患者就医的最常见的症状，而且确实是具有还未确诊的特发性肺纤维化(IPF)患者寻求医疗援助的主要原因之一。

咳嗽可分为持续少于3周的急性咳嗽、持续3至8周的亚急性咳嗽和持续超过8周的慢性咳嗽。急性咳嗽最常见是与上呼吸道感染相关，并且尽管通常是自限性的，通常可使用处方药和非处方药对其进行治疗，但效果有限。

慢性咳嗽是呼吸道状况(例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、上气道咳嗽综合征、特发性肺纤维化)和一些非呼吸道状况(例如胃食道反流病)的常见症状。如果能确定基础疾病并进行适当的治疗，咳嗽往往会消失。然而，仍然存在不能确定咳嗽的具体原因的大量患者，以及接受诊断但其中基础疾病目前至少在减轻相关咳嗽方面不能得到充分治疗的大量患者。

由于持续性咳嗽往往使人衰弱、令人尴尬，并严重影响重症患者的生活质量，因此显然需要有效的止咳剂。目前用于管理咳嗽的疗法对许多患者的益处有限，且涉及不期望的副作用或剂量限制性毒性。因此，仍然需要改进用于管理和治疗咳嗽的疗法，特别是那些有能力减轻咳嗽而没有副作用的疗法。

甲磺司特(ST)在日本销售，用于口服治疗特应性皮炎、哮喘和过敏(鼻炎)。其特点是其能够抑制Th2细胞因子的产生，以及其具有高度安全性。

ST在临床前和临床研究中已经显示对与炎症成分相关的咳嗽具有亚长期作用；即通过i)抑制由过敏性嗜酸细胞炎症引起的气道咳嗽超敏反应(Myou et al:Clinical andExperimental Allergy,2001,31,1939-1944)；ii)改善咳嗽变异性哮喘患者的辣椒素刺激的咳嗽(Shioya et al:Eur J Clin Pharmacol(2002)58:171–176)；和iii)在特应性咳嗽治疗四周后测量的咳嗽阈值降低(Ishiura et al:Arzneimittel-Forschung(DrugResearch)2008；58(6):297–302)。

此外，ST已显示在豚鼠中减轻柠檬酸+依那普利诱发的咳嗽(Zhou et al:Pharmacology.2015；95(1-2):36-41)，以及有益于肺癌手术后的难治性慢性干咳(Miyamoto et al:Gen Thorac Cardiovasc Surg.2009；57(9):463-6)。

甲磺司特并不是在所有类型的咳嗽中都有效。已经发现ST不改变非特应性哮喘或慢性支气管炎患者的咳嗽反射敏感性(Ishiura et al:Arzneimittel-Forschung(DrugResearch)2008；58(6):297–302)。

另外，虽然ST在豚鼠中显示出具有亚长期施用后减轻由气道过敏诱发的气道咳嗽超敏反应的作用，但已确定，ST在该模型中不能快速减轻辣椒素诱发的咳嗽(Miyamoto etal:Gen Thorac Cardiovasc Surg.2009；57(9):463-6)。

概述

本发明人在此显示，甲磺司特减轻咳嗽，特别是在间质性肺病模型中减轻咳嗽。因此，甲磺司特还具有通过直接靶向咳嗽本身而非基础肺病来治疗具有非哮喘性和非过敏性病因的咳嗽的潜力。这针对咳嗽提供了一种潜在的快速、安全且有效的新治疗，包括与间质性肺病相关的咳嗽，例如与肺纤维化相关的咳嗽。

一方面提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物：

(式I；甲磺司特)，

其用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽的方法中。

在一个实施方案中，所述咳嗽与肺部纤维化(肺纤维化)相关。在一个实施方案中，所述咳嗽与特发性肺纤维化(IPF)相关。

在一个实施方案中，所述治疗降低了咳嗽频率和/或咳嗽的严重程度。

在一个实施方案中，所述组合物包含单独的或合在一起的一种或多种另外的活性药物成分，例如另外的止咳剂。

定义

本文中，术语“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐，其表示对患者无害的盐。这些盐包括药学上可接受的碱或酸加成盐以及药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。药学上可接受的衍生物还包括酯和前药，或可以被生物代谢成活性化合物的化合物的其他前体，或化合物的晶体形式。

术语“酸加成盐”旨在包括“药学上可接受的酸加成盐”，其表示对患者无害的盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸(bismethylene salicylic)、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的无机酸或有机酸加成盐的其他实例包括J.Pharm.Sci.66,2,(1977)中所列的药学上可接受的盐，其通过引用的方式并入本文。

本文使用的化合物的术语“治疗有效量”是指足以治愈、缓解、预防给定疾病或病症及其并发症、降低给定疾病或病症及其并发症的风险、或部分阻止给定疾病或病症及其并发症的临床表现的量。足以实现这个的量被定义为“治疗有效量”。用于各个目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状态。应该理解，可以使用常规实验，通过构建值矩阵并测试矩阵中的不同点来确定合适的剂量，这全部在经过培训的医生或兽医的普通技能范围内。

本文使用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指为了对抗病况、疾病或病症而对患者进行管理和护理。该术语旨在包括针对患者所患的给定疾病的全部治疗范围。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。然而，动物例如小鼠、大鼠、狗、猫、马、牛、羊和猪的治疗也在本文的范围内。待治疗的患者可处于各种年龄。

详细说明

甲磺司特((±)-3-{[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)(二甲基)锍；4-甲基苯磺酸盐)(本文缩写为ST))是在日本销售的用于口服治疗特应性皮炎、哮喘和过敏(鼻炎)的药物。其特点是其能够抑制Th2细胞因子的产生，以及其具有高度安全性。它被批准用于治疗儿童，并且在其上市15年期间仅与极少的严重副作用相关。

(式I；甲磺司特)

甲磺司特是外消旋混合物。两种对映体在药理学方面没有显著差异(Tada et al:J.Med.Chem.1998,41,3330-3336)。

甲磺司特是作为S-甲基蛋氨酸的衍生物开发的，以试图鉴定具有免疫活性的锍化合物，其最终目的是找到治疗过敏性病症的合适临床候选物(Tada et al:J.Med.Chem.1998,41,3330-3336)。已经描述了S-甲基蛋氨酸在细胞保护和伤口愈合中的潜在治疗作用(Kim et al:Pharmacology 2010；85:68–76)。

病理性咳嗽，特别是如果是慢性咳嗽，可能会改变患者的生活，影响整体生活质量以及维持人际关系和工作的能力。社会隔离和抑郁往往成为这些患者的重要因素，因为病理性咳嗽者在例如工作场所、餐厅、公共交通、剧院等公共场所遭到排斥。许多慢性咳嗽患者持续性咳嗽，特别是在白天活动期间。其中IPF患者具有最严重的咳嗽，其疾病的最使人虚弱的症状。

极少的客观证据显示目前可用的止咳药对任何病症中的咳嗽都有效。此外，安全性和滥用倾向问题限制某些麻醉性止咳剂的使用。被批准的最新咳嗽疗法是近50年前的右美沙芬。迄今为止，开发中的其他药物在治疗病理性咳嗽方面均没有表现出有效性，特别是使用咳嗽频率的客观测量指标。

咳嗽是患者最常就医的症状，并且由任何原因引起的慢性咳嗽影响大约5-18％的一般人群。

基于对已知ST靶向的基础过敏性病症的长期治疗，ST迄今已被显示在具有与炎症和过敏相关的基础病因的咳嗽中具有作用。这可能提供针对咳嗽的基础病因的亚长期治疗，从而间接减轻咳嗽，而不是靶向或治疗咳嗽本身。

一方面提供了一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物：

(式I；甲磺司特)，

其用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽的方法中。

另一方面提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物在制备用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽的药物中的用途：

(式I；甲磺司特)。

还公开了一种治疗与间质性肺病相关的咳嗽的方法，包括向有需要的个体施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物：

(式I；甲磺司特)。

另一方面提供了一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的组合物：

(式I；甲磺司特)，

其用于治疗患有间质性肺病的个体的咳嗽的方法中。

间质性肺病(ILD)也被称为弥漫性实质性肺病(DPLD)。它是一组影响间质组织(interstitium)的肺部疾病，间质组织是肺气囊周围的组织和空间。它涉及肺泡上皮、肺毛细血管内皮、基底膜、血管周围组织和外淋巴组织。所有形式的间质性肺病导致间质组织增厚。增厚可能是由于炎症、疤痕或多余的体液(水肿)导致的。

持续很久的ILD可能导致肺纤维化。

特发性肺纤维化是不能确认明显病因(特发性)的间质性肺病，并与典型的放射影像(基于基底和胸膜的纤维化，伴有蜂窝)和病理(时间和空间上的异质性纤维化、组织病理学上的蜂窝和成纤维细胞灶)发现相关。

在病理学中，蜂窝肺是指在患有某些末期间质性肺病的患者的肺中看到的纤维化囊性变化(蜂窝变化)。蜂窝肺是一种病理发现，而不是一种特定的疾病实体。蜂窝肺的重要性在于它的存在与预后不良相关。

ILD(和因此的肺纤维化)的病因包括外源性物质、吸入物质、药物诱发的、结缔组织疾病、感染、恶性肿瘤和特发性ILD。ILD不是一种单一的疾病，而是包含许多不同的病理学过程。因此，对于每种疾病，基础病理的治疗是不同的。

许多因未知病因或基于结缔组织的病因导致的病例使用皮质甾类治疗。一些人对免疫抑制剂治疗有响应。血液中氧水平低的患者可能会给予补充氧气。最近，美国批准了一种用于治疗特发性肺纤维化(IPF)的新药Ofev(尼达尼布)。尽管该药未显示出降低死亡率或改善肺功能，但已显示其可延缓肺功能的下降。

本文提及的与间质性肺病相关的咳嗽旨在包括治疗咳嗽本身，该咳嗽与基础间质性肺病相关，由其诱发，由其引起，与之相关。这并不旨在包括治疗基础病理本身(该病理学可能引起或加剧咳嗽)，即它不旨在包括直接治疗间质性肺病，例如肺纤维化。

在一个实施方案中，治疗与间质性肺病相关的咳嗽是指治疗患有间质性肺病的个体或受试者的咳嗽，例如治疗患有间质性肺病(包括肺纤维化)的个体或受试者出现的咳嗽。

在一个实施方案中，与间质性肺病相关的咳嗽与间质性肺病伴随的咳嗽同义。

在一个实施方案中，所述与间质性肺病相关的咳嗽是与间质性肺病相关的病理性咳嗽。

在一个实施方案中，所述与间质性肺病相关的咳嗽是与间质性肺病相关的慢性咳嗽。

在一个实施方案中，提供了一种包含式(I)的化合物甲磺司特或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与间质性肺病相关的慢性咳嗽的方法中。

在一个实施方案中，提供了一种包含式(I)的化合物甲磺司特或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于快速治疗与间质性肺病相关的咳嗽的方法。

快速治疗(Acute treatment)可以被定义为短于亚长期治疗。快速、亚长期和长期治疗和作用之间的区分可能不同，并且在一个实施方案中，快速治疗是指比采用亚长期治疗或长期治疗更快地观察到快速效应。快速效应可能在数天或数周内出现，例如一周内或两周内。快速效应可能需要长期治疗才能持续。

在一个实施方案中，提供了一种包含式(I)的化合物甲磺司特或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与间质性肺病(例如肺纤维化)相关的咳嗽的方法，其中所述间质肺疾病是：

-已知病因或与以下相关的ILD

o暴露

■职业、环境、爱好、药物治疗、药物、辐射、吸烟

●吸入矿物粉尘导致肺尘症，包括煤矿工人肺尘症(CWP)、硅肺病、石棉肺、硬金属肺病、混合粉尘肺尘症、石墨肺、铍中毒和滑石肺

●药物诱发的：尽管口服和静脉内途径是与肺纤维化最常相关的，但肺纤维化可以在任何药物递送途径下发生。存在许多药物引起的间质性模式，例如非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常型间质性肺炎(UIP)、嗜酸细胞性肺炎、脱屑性间质性肺炎(DIP)、淋巴细胞性(或淋巴性)间质性肺炎(LIP)、COP(隐源性机化性肺炎)和肉芽肿性反应。药物诱发的肺纤维化的普遍程度是可变的，并且高度依赖于药物。例如，0.01％的接受呋喃妥因的患者出现肺纤维化，而多达40％的服用胺碘酮的患者发展出肺纤维化。

o全身性疾病

■CTD(结缔组织疾病)、IBD(炎性肠病)、结节病

o遗传

■家族性ILD、HPS(Hermansky-Pudlak综合征)

-未知病因的ILD

o IIP(特发性间质性肺炎)

o IPF(特发性肺纤维化)

o特异性病理

■LAM(淋巴管平滑肌增生症)、PAP(肺泡蛋白沉积症)。

在一个实施方案中，提供了一种包含式(I)的化合物甲磺司特或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽的方法，其中所述与间质性肺病相关的咳嗽选自：

与肺纤维化相关的咳嗽，

与特发性肺纤维化(IPF)相关的咳嗽，

与ILD(例如IPF)引起的蜂窝肺相关的咳嗽，

慢性阻塞性肺病(COPD)，

与结节病相关的咳嗽，

与充血性心脏病相关的咳嗽，

与肺静脉闭塞病相关的咳嗽，

与肺水肿相关的咳嗽，

与慢性嗜酸细胞性肺炎相关的咳嗽，

与隐源性机化性肺炎相关的咳嗽，

与肺泡蛋白沉积症相关的咳嗽，

与结缔组织相关间质性肺病相关的咳嗽，

与结缔组织疾病相关性肺纤维化相关的咳嗽，

与慢性误吸相关的咳嗽，

与感染诱发的肺部疾病相关的咳嗽，

与恶性肿瘤诱发的肺部疾病相关的咳嗽，

与药物诱发的肺部疾病相关的咳嗽，

与吸入物质例如矿物粉尘诱发的肺部疾病相关的咳嗽，

与肺尘症相关的咳嗽，

与硅肺病相关的咳嗽，

与铍中毒相关的咳嗽，

与石棉肺相关的咳嗽，

与硬金属肺病相关的咳嗽，

与混合粉尘肺尘症相关的咳嗽，

与石墨肺相关的咳嗽，

与滑石肺相关的咳嗽，

与煤矿工人肺尘症相关的咳嗽，

与卡莫司汀相关性肺纤维化相关的咳嗽，

与呼吸性细支气管炎相关的咳嗽，

与肺泡微石病相关的咳嗽

与肺郎格罕细胞组织细胞增生症相关的咳嗽，

与毛玻璃样征相关的咳嗽，

与呼吸性细支气管炎相关间质性肺病相关的咳嗽，

与非特异性间质性肺炎相关的咳嗽，

与脱屑性间质性肺炎相关的咳嗽，

与寻常型间质性肺炎相关的咳嗽，

与淋巴增生性障碍相关的咳嗽，

与淋巴瘤相关的咳嗽，

与肺淋巴管平滑肌增生症相关的咳嗽，

与淋巴管性癌病相关的咳嗽，

与淋巴结病相关的咳嗽，和

与淋巴细胞性间质性肺炎相关的咳嗽。

在一个实施方案中，所述与间质性肺病相关的咳嗽是肺纤维化合并肺气肿。

在一个实施方案中，所述与间质性肺病相关的咳嗽与炎性成分不相关(不是由其引起或诱发的)。

在一个实施方案中，所述与间质性肺病相关的咳嗽与气道咳嗽超敏反应、过敏性嗜酸细胞炎症、哮喘和特应性咳嗽不相关(不是由其引起或诱发的)。

在一个实施方案中，提供了一种包含式(I)的化合物甲磺司特或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽的方法中，其中所述与间质性肺病相关的咳嗽是与肺纤维化相关的咳嗽。

在一个实施方案中，提供了一种包含式(I)的化合物甲磺司特或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与肺纤维化相关的咳嗽的方法中。

在一个实施方案中，提供了一种包含式(I)的化合物甲磺司特或其药学上可接受的衍生物的组合物，其用于治疗与特发性肺纤维化(IPF)相关的咳嗽的方法中。

改善

在一个实施方案中，与间质性肺病相关的咳嗽的治疗是指咳嗽被减轻。

在一个实施方案中，与间质性肺病相关的咳嗽的治疗是指咳嗽频率被降低。这可以使用例如常规频率评分方法的频率评分来评估。在一个实施方案中，咳嗽频率评分(0-10)可以使用视觉模拟量表来获得：0＝我从不咳嗽；10＝我整天咳嗽。

在一个实施方案中，咳嗽频率评分(0-10)降低了约1分、例如2分、例如3分、例如4分、例如5分、例如6分、例如7分、例如8分、例如9分、例如10分。

在一个实施方案中，咳嗽频率评分(0-10)降低了0至1分、1至2分、例如2至3分、例如3至4分、例如4至5分、例如5至6分、例如6至7分、例如7至8分、例如8至9分、例如9至10分。

咳嗽频率可以简单地通过在某个观察时间段内的咳嗽次数来测量。这些可以被称为客观评分。

在一个实施方案中，咳嗽频率降低至没有治疗时或治疗前观察的频率的约90％、例如80％、例如70％、例如60％、例如50％、例如40％、例如30％、例如20％、例如10％。

在一个实施方案中，咳嗽频率降低至没有治疗时或治疗前观察的频率的约10至20％、例如20至30％、例如30至40％、例如40至50％、例如50至60％、例如60至70％、例如70至80％、例如80至90％。

在一个实施方案中，止咳作用或咳嗽次数的百分比抑制为20至100％的百分比抑制，例如20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或多达100％的百分比抑制。在一个实施方案中，甲磺司特的止咳作用为30-90％，例如40-80％，例如50％或更多。在一个实施方案中，甲磺司特的止咳作用在患有间质性肺病的个体中为咳嗽次数的30至90％、例如40至80％、例如40％或50％或更多的百分比抑制。

在一个实施方案中，与间质性肺病相关的咳嗽的治疗是指咳嗽的严重程度降低。这可以使用咳嗽严重程度评分来评估。

在一个实施方案中，如下定义咳嗽的严重程度(咳嗽严重程度评分0-4)：0，根本不咳嗽；1，偶尔短促的咳嗽；2，轻微的不连续的咳嗽，没有额外的症状；3，中等的阵发性咳嗽，没有额外的症状；4，严重的激烈的咳嗽，伴有胸部不适。

在一个实施方案中，咳嗽严重程度评分降低了约1分、例如2分、例如3分、例如4分。

在一个实施方案中，所述咳嗽严重程度评分(0-10)降低了0至0.5分、例如0.5至1分、例如1至1.5分、例如1.5至2分、例如1.5至2分、例如1.5至2分、例如2至2.5分、例如2.5至3分、例如3至3.5分、例如3.5至4分。

在一个实施方案中，咳嗽严重程度被降低到没有治疗时或治疗前观察的咳嗽严重程度的约90％、例如80％、例如70％、例如60％、例如50％、例如40％、例如30％、例如20％、例如10％。

组合的咳嗽频率/严重程度评分可以适合于临床实践，并且与常规的频率评分方法相比，可以提高在治疗阶段期间对动态咳嗽改变的识别。

在一个实施方案中，与间质性肺病相关的咳嗽的治疗是指咳嗽被快速减轻。在一个实施方案中，与间质性肺病相关的咳嗽的治疗是指咳嗽被缓慢减轻。

组合疗法

本发明的化合物或组合物可以与一种或多种另外的活性成分组合或包含它们，所述另外的活性成分应理解为其他治疗有效的化合物或其药学上可接受的衍生物。

在一个实施方案中，包含式(I)的化合物(甲磺司特)或其药学上可接受的衍生物的组合物包含分开的或合在一起的一种或多种另外的活性药物成分。

在一个实施方案中，包含式(I)的化合物(甲磺司特)或其药学上可接受的衍生物的组合物包含分开的或合在一起的一种或多种另外的用于治疗咳嗽的活性药物成分。

在一个实施方案中，所述一种或多种另外的活性药物成分包括用于治疗咳嗽的成分(止咳剂)。

本文涵盖的止咳剂包括祛痰剂(有助于稀释粘液，使其容易被咳出，例如包含愈创木酚甘油醚(guaifenesin))、抑制剂(有助于减少你咳嗽的次数，通常包含右美沙芬，其他咳嗽抑制剂包括樟脑、桉油和薄荷醇)以及具有多于一种活性成分的组合咳嗽产品(例如包含例如愈创木酚甘油醚和右美沙芬两者)。咳嗽药还可以含有辅助保护和舒缓喉咙的成分。组合产品可以具有缓解其他症状的药物，其可以包括用于鼻塞的解充血药、用于过敏或流鼻涕的抗组胺剂或止痛药。

在一个实施方案中，用于治疗咳嗽的所述一种或多种另外的活性药物成分咳嗽(止咳剂)选自可待因、阿司匹林、右美沙芬、愈创木酚甘油醚、樟脑、桉油、薄荷醇、阿片、苯佐那酯、喷托维林、苯海拉明、羟甲唑啉、左羟丙哌嗪、那可丁、可可碱、苯佐那酯、曲普利啶、假麻黄碱、氯苯那敏、氯苯那敏、氢可酮、假麻黄碱、氢可酮和氯苯那敏、磺粘菌素注射液(colistimethate injection)、后马托品、不同抗组胺药和质子泵抑制剂，以及潜在的新型化合物(例如P2X3、TRPV1、TRPA1、CB-2和NK-1受体的调节剂)。

在另一个实施方案中，所述一种或多种另外的活性药物成分包括用于治疗咳嗽的基础病因的成分。这包括与间质性肺病相关的咳嗽相关的病因，所述间质性肺病包括特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、充血性心脏病和结节病。这样的治疗包括Ofev(尼达尼布)、吡非尼酮、尼达尼布、PRM-151、奥米利塞(omipalisib)、TD139和半乳糖凝集素-3的其他抑制剂、MLN0128和mTOR的其他抑制剂、BMS-986020、FG-3019、来瑞吉珠单抗(lebrikizumab)、SAR156597和抗白细胞介素-13的其他抗体、锌妥珠单抗(simtuzumab)、STX-100和曲洛吉努单抗(tralokinumab)。

在一个实施方案中，另外的药物的组合具有降低与本发明的化合物组合使用的药物的所需剂量的剂量节约效应。

在本发明的一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物和另外的活性成分同时、顺序或分开施用。

在本发明的一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物在另外的活性成分之前施用。在另一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物与另外的活性成分同时施用。

在又一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物在另外的活性成分之后施用。

施用途径

应理解，优选的施用途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的状况的性质、待治疗的组织在体内的位置以及所选择的活性成分。

在本发明的一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物通过全身性施用、局部施用、肠内施用或肠胃外施用来施用。用于这种施用的合适剂型可以通过常规技术来制备。

全身性施用

全身性施用能够将药剂引入血流中，以最终靶向期望的作用位点。

这样的施用途径是任何合适的途径，例如肠内途径、口服、直肠、鼻腔、肺部、颊面、舌下、透皮、脑池内、腹膜内和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径。

在一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物通过全身性施用来施用。

口服施用

口服施用常用于肠内药物递送，其中药剂通过肠粘膜递送。通常使用糖浆和固体口服剂型，例如片剂、胶囊等。

在一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物通过口服施用来施用。

肠胃外施用

肠胃外施用是非口服/肠内途径的任何施用途径，藉此药物避免了在肝脏中的首过降解。因此，肠胃外施用包括任何注射和输注，例如推注或持续输注，例如静脉内施用、肌内施用、皮下施用。此外，肠胃外施用包括吸入和局部施用。

因此，该药剂可以局部施用以穿过待在例如鼻腔、阴道、眼睛、口腔、生殖道、肺、胃肠道或直肠中给予该生物活性物质的动物的任何粘膜，优选鼻粘膜或口腔粘膜，因此肠胃外施用也可以包括颊面、舌下、鼻腔、直肠、阴道和腹膜内施用，以及通过吸入或安装的肺部和支气管施用。而且，该药剂可以局部施用以穿过皮肤。

通常优选肠胃外施用的皮下和肌内形式。

在一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物通过吸入或安装以通过肺部、支气管或气管内施用来施用。在一个实施方案中，递送到肺部空间包括使用喷雾器或雾化器。

局部治疗

根据本发明的药剂可以用作局部治疗，即直接引入到作用位点。因此，药剂可以直接施用于皮肤或粘膜，或者药剂可以注射到作用位点，例如注射到病变组织，或注射到直接通向病变组织的终动脉。

剂量

根据本发明，将包含式(I)的化合物的组合物以药物有效剂量施用到需要治疗的个体。化合物的治疗有效量是足以治愈、预防给定疾病及其并发症，降低给定疾病及其并发症的风险，缓解或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。对特定治疗目的有效的量将取决于病症的严重程度和种类以及受试者的体重和一般状态。化合物可以每天施用一次或几次，例如每天1至8次，例如每天1至6次，例如每天1至5次，例如每次1至4次，例如每天1至3次，例如每天1至2次，例如每天2至4次，例如每天2至3次。或者，化合物可以每天施用少于一次，例如每天一次，例如每第二天一次，例如每三天一次，例如每四天一次，例如每五天一次，例如每六天一次，例如每周一次。

在一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物以治疗有效量施用，例如以每天1mg至1000mg式(I)的化合物(以游离碱计算)的量施用。

因此，在一个实施方案中，化合物以每天1mg至10mg、例如10至20mg、20至40mg、40至60mg、60至80mg、80至100mg、100至150mg、150至200mg、200至250mg、250至300mg、300至350mg、350至400mg、400至500mg、500至600mg、600至700mg、700至800mg、800至900mg、900至1000mg、1000至1250mg、1250至1500mg、1500至1750mg、1750至2000mg、2000至2250md、2250至2500mg、2500至2750mg、2750至3000mg、3000至3500mg、3500至4000mg、例如4000至5000mg的量施用。

每天是指剂量可以以每天一个剂量给予或每天分成多个剂量，包括每天一次(QD)、每天两次(BID)和/或每天三次(TID)。

在一个实施方案中，以100mg TID，例如500mg TID，例如800mg TID，例如1000mgTID施用化合物。在一个实施方案中，以100-250mg TID，例如250-500mg TID，例如500-800mg TID，例如800-1000mg TID施用化合物。

在一个实施方案中，以200mg BID，例如500mg BID，例如800mg BID，例如1000mgBID施用化合物。在一个实施方案中，以200-500mg BID，例如500-800mg BID，例如800-1000mg BID，例如1000-1500mg BID施用化合物。

在另一个实施方案中，化合物以0.01mg/kg体重至40mg/kg体重、例如0.01mg/kg体重至0.05mg/kg体重、0.05至0.1mg/kg体重、0.1至0.5mg/kg体重、0.5mg至1mg/kg体重、1至2mg/kg体重、2至3mg/kg体重、3至5mg/kg体重、5至10mg/kg体重、10至15mg/kg体重、15至20mg/kg体重、20至30mg/kg体重、例如30至40mg/kg体重的量施用。

制剂

在一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物是药物组合物，例如药学上安全的组合物。

本文所述的包含式(I)的化合物的组合物可以以任何合适的方式(例如口服、舌下或胃肠外)施用，并且其可以以用于这种施用的任何合适的形式呈现，例如以溶液、混悬剂、气溶胶、片剂、胶囊、粉剂、糖浆、植入物或注射用分散剂的形式。

在一个实施方案中，将本文所述的包含式(I)的化合物的组合物配制用于肺部吸入。

在一个实施方案中，将本文所述的包含式(I)的化合物的组合物配制成气溶胶。气溶胶是细固体颗粒或液滴在空气或另外的气体中的胶体。

在一个实施方案中，将本文所述的包含式(I)的化合物的组合物配制成混悬剂。

在一个实施方案中，将本文所述的包含式(I)的化合物的组合物配制成口服剂型，例如固体口服剂型或药物实体,例如片剂或胶囊；或液体口服剂型。制备固体药物制剂的方法是本领域公知的。

在另一个实施方案中，将本文所述的包含式(I)的化合物的组合物配制成可注射剂型。

在一个实施方案中，本文所述的包含式(I)的化合物的组合物以固体药物实体的形式配制，合适地配制成片剂或胶囊。

游离碱形式的化合物(I)或其盐可以单独地或与药学上可接受的载体或赋形剂组合以单剂量或多剂量施用。药物组合物可以根据常规技术用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂配制，例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,19Edition,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1995中公开的那些。

实施例

通过以下实施例进一步说明本发明，然而，这些实施例不应被解释为限制保护范围。在前面的描述中和在下面的实施例中公开的特征可以单独地或以其任何组合的形式成为以不同形式实现本发明的材料。

实施例1：在豚鼠中在依那普利加柠檬酸诱发的咳嗽中评估甲磺司特

该方法由Zhou等:Pharmacology.2015；95(1-2):36-41详细描述。

简述：使用300-350克体重的雄性豚鼠(Harlan MD，由INNOVO Ltd.,Hungary分销)。将动物置于控制温度和通风的环境(21-23℃)下的敞口笼中，并进行12小时光暗循环。随意提供水和含有标准抗坏血酸的豚鼠食物饲料。该方案已经被匈牙利食品链安全和动物健康管理局(PEI/001/3083-6/2014)批准，并根据欧盟指令86/609/EEC进行。

将马来酸依那普利以1.3mg/mL的浓度溶于无菌盐水(Salsol输注液，Teva)，并在溶媒、甲磺司特施用前30min以1.3mg/kg的剂量(1mL/kg b.d.w.的体积，来自1.3mg/mL溶液)皮下施用。

甲磺司特的溶媒是10％PEG400/盐水混合物。甲磺司特在这种混合物中很好地溶解。在柠檬酸刺激前30分钟，以30mg/kg的剂量(1mL/kg b.d.w.的体积，来自30mg/mL溶液/混悬剂)腹膜内施用ST。溶媒组和ST组中包括6只豚鼠。

测试物品施用30分钟后，将豚鼠暴露于10％柠檬酸喷雾。10％柠檬酸喷雾由连接到透明室(6.7l体积)的压缩空气雾化器(DeVilbiss Pulmoaid)产生。流量为0.16l/s且压力为0.5巴的压缩空气产生喷雾。柠檬酸蒸汽通过由恒定气流驱动的短管渗入室内。将动物各自放入透明室中并暴露于柠檬酸(溶于蒸馏水中的10w/v％柠檬酸)气溶胶3分钟。计数在3分钟吸入期和随后5分钟期间内的咳嗽次数。动物的咳嗽被定义为腹部的强烈收缩，随后通过动物张开的嘴用力呼气。通过连接到放置在咳嗽室中的扬声器的麦克风来监测咳嗽的声音。经过培训的技术人员监测暴露的动物并对咳嗽次数计数。

每组平均咳嗽次数表示为平均值±S.E.M。还计算了百分比止咳作用。

在整个8分钟观察期间，溶媒组中的动物产生11.2±2.6次咳嗽。

甲磺司特治疗组中的咳嗽次数(7.2±2.8)比溶媒组(11.2±2.6)低，表明甲磺司特的止咳作用。

实施例2：在肺纤维化临床前模型中的咳嗽减轻模型中评估甲磺司特

博来霉素诱发的咳嗽恶化的模型已经由J.A.Fernandez-Blanco等:ClinicalScience(2015)129,1001–1010详细描述。

动物

雄性Dunkin-Hartley豚鼠(300-350g)购自商业饲养者。将动物以三只或四只分组置于控制温度(20–24℃)、湿度(45-65％)、空气循环(10-20更新/小时)和12小时光照/12小时黑暗循环的房间内。补充有维生素C的标准维持饮食、照射过的干草和水可随意获得。按照欧盟指令86/609/CEE进行动物护理和使用来使用实验室动物。

博来霉素诱发的肺纤维化模型

使用喷雾器(豚鼠用Model IA-1B-GP；PennCentury)通过气管内施用使2％异氟烷麻醉的动物接受单剂量8IU/kg硫酸博来霉素(B2434；Sigma–Aldrich)或溶媒(0.2ml盐水)。在施用前立即制备博来霉素。在研究结束时，通过腹膜内施用戊巴比妥钠(200mg/kg；Dolethal；Vetoquinol)处死动物。

咳嗽诱发

在博来霉素施用后的第14天和第21天，使用全身体积描记室(Buxco ResearchSystems)在意识未受限的豚鼠中评估咳嗽反射。将柠檬酸(Sigma-Aldrich)溶解并稀释于0.9％盐水中。在2分钟的气道功能基线读取之后，动物暴露于刺激之一。柠檬酸(0.3M)使用微型泵雾化器(Aeroneb Lab；Aerogen)通过气溶胶来施用，而AITC(10mM)通过超声雾化器(De Vilbiss)递送。在暴露于柠檬酸的过程中(10分钟)，对咳嗽次数计数。由经过培训的观察者按照关于咳嗽评估的ERS指南(Morice et al.(2007)Eur.Respir.J.29,1256–1276)，在考虑用Finepointe软件(Buxco Research Systems)记录的姿势变化(快速的大的腹部活动和嘴部张开)、特征性的声音和气流变化的情况下，对咳嗽评价并计数。

药物治疗

甲磺司特(ST)的溶媒是10％PEG400/盐水混合物。ST很好地溶于这种混合物中。在柠檬酸刺激前30min，以30mg/kg的剂量(1ml/kg b.d.w.的体积，来自30mg/mL溶液/混悬剂)腹膜内施用ST。溶媒组和ST组包括6只豚鼠。

数据分析

时程数据显示为平均值+/-S.E.M。多组之间的比较使用双因素ANOVA，随后进行Sidak检验来进行。咳嗽计数表示为中位数+/-四分位距。在这种情况下，组间比较使用非参数Mann-Whitney检验进行。相对于对应盐水组的中位数计算响应于咳剂的增强百分比。

实施例3：在肺纤维化临床前模型中的咳嗽减轻模型中评估甲磺司特

该研究如实施例2中所述地进行，但具有以下例外：

药物治疗：

从暴露于博来霉素7天后开始，每天一次用ST(30mg/kg，ip)治疗动物(n＝8)，直到第14天。在第14天，在用辣椒素(30M)诱发咳嗽前30分钟，施用ST，所述辣椒素(30M)通过取1mM辣椒素(Sigma-Aldrich)在100％乙醇中的储备溶液来制备，并进一步用盐水溶解以获得30μM浓度。

实施例4：在肺纤维化临床前模型中的咳嗽减轻模型中评估甲磺司特

该研究如实施例2中所述地进行，但具有以下例外。博来霉素诱发的咳嗽模型描述在J.A.Fernandez-Blanco等:Clinical Science(2015)129,1001–1010)。

本研究的目的是在首次用于实验的豚鼠和博来霉素处理的豚鼠中评估甲磺司特对辣椒素吸入诱发的咳嗽的潜在止咳作用。

实验建立

使用300-350克体重的雄性豚鼠(Harlan MD，由INNOVO Ltd.,Hungary分销)。将动物置于控制温度和通风的环境(21-23℃)下的单独通风橱中，并进行12小时光暗循环。随意提供水和含有标准抗坏血酸的豚鼠食物饲料。该方案已经被匈牙利食品链安全和动物健康管理局(PEI/001/3083-6/2014)批准，并根据欧盟指令86/609/EEC进行。

将甲磺司特(外消旋体)和对照化合物可待因以15mg/mL浓度溶解于盐水(0.5％NaCl)中。在辣椒素刺激前30min，以30mg/kg剂量(2ml/kg b.d.w.的体积，来自15mg/kg溶液)腹膜内施用甲磺司特。可待因是一种已知咳嗽抑制剂。

这项研究涉及三个实验组：溶媒、甲磺司特和可待因治疗组。每组包含n＝16只豚鼠。总共有48只豚鼠用于这项研究。

在第0天，将首次用于实验的动物用可待因或甲磺司特腹膜内治疗。30min后施加咳嗽刺激。14天后，对动物用1mL/kg的氯胺酮/噻拉嗪/乙酰丙嗪10/2/0.1mg/kg i.m.麻醉。准备气管，并将8U/kg体重(1mL/kg体积的无菌盐水)的博来霉素缓慢注入气管。缝合伤口。博来霉素注射后14天，将动物用测试分子治疗，并再次暴露于辣椒素喷雾。

在第0天对首次用于实验的动物和在第28天对博来霉素处理的动物实施辣椒素咳嗽刺激程序。在测试物品施用后30分钟，将豚鼠暴露于30μM辣椒素喷雾。通过连接到透明室(6.7l体积)的压缩空气雾化器(DeVilbiss Pulmoaid)产生30μM辣椒素喷雾。流量为0.16l/s且压力为0.5巴的压缩空气产生喷雾。辣椒素蒸汽通过由恒定气流驱动的短管渗入室内。将动物各自放入透明室中并暴露于辣椒素(30μM辣椒素从10-2M乙醇辣椒素储备溶液用水稀释而来)气溶胶10分钟。计数10分钟吸入期和随后5分钟期间的咳嗽次数。动物的咳嗽被定义为腹部的强烈收缩随后通过动物张开的嘴用力呼气。两名经过培训的技术人员平行监测暴露的动物，并相互独立地对咳嗽次数计数。

每组的咳嗽次数在图上表示为中位数和四分位距在表中表示为平均值±SD。还计算了百分比止咳作用。

结果

首次用于实验的动物

溶媒组中的动物在暴露期间内产生9.3±4.6次咳嗽，并且在5min暴露后期间内产生2.4±6.4次咳嗽。总计，在整个15-min的观察期间内，溶媒组中的咳嗽次数为11.7±9.3。基于10min暴露期间内计数的咳嗽次数，作为对照化合物的可待因显示出43.9％p<0.01的止咳作用，并且在暴露后期间几乎消除(97.4％p<0.05)咳嗽反应。总计，在整个15分钟的观察期间内，可待因的百分比止咳作用为55.0％，p<0.001。相比之下，甲磺司特在暴露期间和暴露后观察期间没有表现出止咳作用。

表1.归纳了在首次用于实验的动物中针对30μM辣椒素咳嗽刺激的咳嗽次数和百分比止咳作用。平均值±SD；n＝16；ANOVA，随后Kruskal Wallis检验。

博来霉素处理的动物

溶媒组中的动物在暴露期间内产生52.9±26.2次咳嗽，并且在5min暴露后期间内产生22.4±13.2次咳嗽。总计，在整个15-min的观察期间内，溶媒组中的咳嗽次数为75.3±32.7。基于在10min暴露期间内计数的咳嗽次数，可待因显示72.9％p<0.001的止咳作用，在5min暴露后期间内显示出76.2％p<0.001的止咳作用，在整个15分钟的观察期间内，合并的可待因的止咳作用为73.9％p<0.001。甲磺司特在暴露期间显示出42.8％p<0.01的止咳作用，在暴露后观察期间显示出77.7％p<0.001的止咳作用；总计，在整个15-min的观察期间内，甲磺司特的止咳作用为53.2％p<0.01。

表2.归纳了博来霉素处理的动物中针对30μM辣椒素咳嗽刺激的咳嗽次数和百分比止咳作用。平均值±SD；n＝14-16；ANOVA，随后Kruskal Wallis检验。

总之，对于首次用于实验的动物，辣椒素在暴露期间和暴露后观察期间在豚鼠中引起了相关的咳嗽反应。在溶媒组中，博来霉素处理后14天，辣椒素诱发的咳嗽反应增加。

可待因对首次用于实验的动物和博来霉素处理的动物都表现出止咳作用。

甲磺司特对首次用于实验的动物没有表现出止咳作用。然而，甲磺司特对博来霉素处理的动物显示出相关且统计学显著的止咳作用。

实施例5：在特发性肺纤维化患者中评估甲磺司特

一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究将测量与安慰剂相比ST对咳嗽频率的影响，剂量为100mg，每天三次，持续两周，咳嗽频率通过咳嗽记录装置来客观测量。经过两周的清除期后，患者被交叉到替代治疗组，每天给药两次，再持续两周。在每个基线和每个治疗期结束时测量咳嗽频率。

参考文献：

Fernández-Blanco JA et al:Clin Sci(Lond).2015,129(12):1001-10.

Ishiura et al:Arzneimittel-Forschung(Drug Research)2008；58(6):297–302.

Methling et al:Drug Metabolism and Disposition(2009),37:479–493.

Miyamoto et al:Gen Thorac Cardiovasc Surg.2009；57(9):463-6.

Morice,A.H et al.(2007).Eur.Respir.J.29,1256–1276.

Myou et al:Clinical and Experimental Allergy,2001,31,1939-1944.

Shioya et al:Eur J Clin Pharmacol(2002)58:171–176.

Suzuki et al.Drug Metab.Dispos.(1999),27:1254-1259.

Tada et al:J.Med.Chem.1998,41,3330-3336.

Zhou et al:Pharmacology.2015；95(1-2):36-41.

Claims

1.一种组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物：

所述组合物用于治疗与间质性肺病相关的咳嗽方法中。

2.根据权利要求1所述的使用的组合物，其中所述甲磺司特是外消旋化合物。

3.根据权利要求1所述的使用的组合物，其中所述甲磺司特是或包含(+)-甲磺司特对映体。

4.根据权利要求1所述的使用的组合物，其中所述甲磺司特是或包含(-)-甲磺司特对映体。

5.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述咳嗽是与间质性肺病相关的慢性咳嗽。

6.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述咳嗽是与肺部纤维化(肺纤维化)相关的咳嗽。

7.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述与间质性肺病相关的咳嗽选自：

与特发性肺纤维化(IPF)相关的咳嗽，

与ILD例如IPF诱发的蜂窝肺相关的咳嗽，

慢性阻塞性肺病(COPD)，

与结节病相关的咳嗽，

与充血性心脏病相关的咳嗽，

与肺静脉闭塞病相关的咳嗽，

与肺水肿相关的咳嗽，

与慢性嗜酸细胞性肺炎相关的咳嗽，

与隐源性机化性肺炎相关的咳嗽，

与肺泡蛋白沉积症相关的咳嗽，

与结缔组织相关间质性肺病相关的咳嗽，

与结缔组织疾病相关性肺纤维化相关的咳嗽，

与慢性误吸相关的咳嗽，

与药物诱发的肺部疾病相关的咳嗽，

与吸入物质例如矿物粉尘诱发的肺部疾病相关的咳嗽，

与肺尘症相关的咳嗽，

与感染诱发的肺部疾病相关的咳嗽，

与恶性肿瘤诱发的肺部疾病相关的咳嗽，

与硅肺病相关的咳嗽，

与铍中毒相关的咳嗽，

与石棉肺相关的咳嗽，

与硬金属肺病相关的咳嗽，

与混合粉尘肺尘症相关的咳嗽，

与石墨肺相关的咳嗽，

与滑石肺相关的咳嗽，

与煤矿工人肺尘症相关的咳嗽，

与卡莫司汀相关性肺纤维化相关的咳嗽，

与呼吸性细支气管炎相关的咳嗽，

与肺泡微石病相关的咳嗽

与肺郎格罕细胞组织细胞增生症相关的咳嗽，

与毛玻璃样征相关的咳嗽，

与呼吸性细支气管炎相关间质性肺病相关的咳嗽，

与非特异性间质性肺炎相关的咳嗽，

与脱屑性间质性肺炎相关的咳嗽，

与寻常型间质性肺炎相关的咳嗽，

与淋巴增生性障碍相关的咳嗽，

与淋巴瘤相关的咳嗽，

与肺淋巴管平滑肌增生症相关的咳嗽，

与淋巴管性癌病相关的咳嗽，

与淋巴结病相关的咳嗽，和

与淋巴细胞性间质性肺炎相关的咳嗽。

8.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述咳嗽是与特发性肺纤维化(IPF)相关的咳嗽。

9.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述咳嗽是与肺纤维化合并肺气肿相关的咳嗽。

10.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述治疗减轻了咳嗽，例如减轻了具有间质性肺病的个体的咳嗽。

11.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述治疗降低了咳嗽频率。

12.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述治疗降低了咳嗽频率，其通过咳嗽频率评分来评估(0-10；0＝我从不咳嗽；10＝我整天咳嗽)，其中咳嗽频率评分(0-10)降低了0至1分、1至2分、例如2至3分、例如3至4分、例如4至5分、例如5至6分、例如6至7分、例如7至8分、例如8至9分、例如9至10分。

13.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述治疗将咳嗽频率降低至没有治疗时或治疗前观察的频率的约10至20％、例如20至30％、例如30至40％、例如40至50％、例如50至60％、例如60至70％、例如70至80％、例如80至90％。

14.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述治疗在患有间质性肺的个体中减轻咳嗽至咳嗽次数的抑制百分比为20至100％、例如30至90％、例如40至80％、例如40％或50％或更多。

15.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述治疗降低了咳嗽的严重程度。

16.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述治疗降低了咳嗽的严重程度，其通过咳嗽严重程度评分(0-4)来评估，其中咳嗽严重程度评分降低了0至0.5分、例如0.5至1分、例如1至1.5分、例如1.5至2分、例如1.5至2分、例如1.5至2分、例如2至2.5分、例如2.5至3分、例如3至3.5分、例如3.5至4分。

17.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述组合物包含分开的或合在一起的一种或多种另外的活性药物成分。

18.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述组合物包含分开的或合在一起的一种或多种另外的用于治疗咳嗽的活性药物成分。

19.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述组合物通过以下方式施用：全身性施用、口服施用或通过吸入或安装以通过肺部、支气管或气管内施用。

20.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述化合物以每天1mg至10mg、例如每天10至20mg、20至40mg、40至60mg、60至80mg、80至100mg、100至150mg、150至200mg、200至250mg、250至300mg、300至350mg、350至400mg、400至500mg、500至600mg、600至700mg、700至800mg、800至900mg、900至1000mg、1000至1250mg、1250至1500mg、1500至1750mg、1750至2000mg、2000至2250md、2250至2500mg、2500至2750mg、2750至3000mg、3000至3500mg、3500至4000mg、例如4000至5000mg的量施用。

21.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述化合物每天一次(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)施用。

22.根据前述权利要求任一项所述的使用的组合物，其中所述组合物是药学上安全的。