JP6013450B2 - 慢性閉塞性肺疾患改善剤 - Google Patents
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Description
また、ムスカリン拮抗剤である臭化イプラトロピウムは、気管支平滑筋を弛緩させて気管支拡張作用を示すといわれている(非特許文献2)。
以前において肺気腫(PE:pulmonary emphysema)と呼ばれていた疾患と、慢性気管支炎(CB:chronic bronchitis)と呼ばれていた疾患は、両者が種々の割合で合併して発症することが多く、この二つによる疾患を併せて慢性閉塞性肺疾患(COPD)と呼ぶようになった。
COPD発症の最大の原因は、喫煙である。COPD患者の90%は喫煙者であり(非特許文献3)、非喫煙者に比べて喫煙者ではCOPDの発症のリスクは6倍以上になる。喫煙者の約10〜15%がCOPDを発症するが、高齢者に限ると、喫煙者の50%近くがCOPDである。その他の原因として、室内空気汚染や大気汚染、化学物質や粉塵の吸入、遺伝によるもの、小児期の肺炎・気管支炎などが挙げられる。
このCOPDは、不可逆的な気道の破壊が生じているために治癒しない疾患である。禁煙や、気管支拡張剤、去痰剤、鎮咳剤などの投与による薬物療法、或いは、酸素療法等により症状緩和を行うにすぎず、極めて厄介な疾患である。
かかる観点から、これまでに種々のCOPD改善剤、或いは改善方法が提案されているが(例えば、特許文献1、2)、さらに優れたCOPD改善剤の登場が期待されているのが現状である。
メペンゾラート臭化物は、下部消化管の運動・収縮抑制作用を有する抗コリン薬として知られており、1967年から過敏大腸症の治療薬として臨床の場で使用されているが、COPD治療に効果があることは、知られていない。
また、気管支拡張作用及び抗炎症作用を併せもつCOPD治療剤は、これまで知られていない。
より好ましくは、投与形態が経気道投与又は吸入投与である慢性閉塞性肺疾患改善剤である。
さらに本発明は、投与形態が経口投与である慢性閉塞性肺疾患改善剤である。
また本発明は、投与形態が直腸内投与である慢性閉塞性肺疾患改善剤である。
本発明が提供するCOPD改善剤の有効成分であるメペンゾラート臭化物は、優れたCOPD改善作用を有しており、特に、経気道投与及び吸入投与において著しい効果を表し、さらに経口投与並びに直腸内投与においても優れた効果を示した。
その作用は、気管支拡張作用及び抗炎症作用に基づくものであり、これまで両作用を併せ持つCOPD改善剤が存在しなかった点からみれば、本発明のCOPD改善剤は、極めて特異的なCOPD改善剤である。
また、本発明が提供するCOPD改善剤の有効成分であるメペンゾラート臭化物は、ムスカリン拮抗作用、抗コリン作用とは異なる作用機序により効果を示すことを特徴とするものである。
したがって、これまで効果的なCOPD改善剤が存在しなかった状況下において、特異的かつ安全なメペンゾラート臭化物を投与することにより、その症状の改善を行えるものであり、その医療上の効果は極めて特異的なものである。
なお、本剤は既に医薬品として販売されていることから、当該市販品をそのまま本発明におけるCOPD改善剤の有効成分として使用することができる。
かかる経気道投与用の経気道剤、吸入投与用の吸入剤は、気管、気管支、肺等の各組織へ到達させるための医薬組成物を意味し、好適には、点鼻剤又は経鼻若しくは経肺投与に適した組成物であり、これらはネブライザー、アトマイザー、スポイト、ピペット、カニューレなどで投与すると効果的である。
その場合の経気道剤、吸入剤は、メペンゾラート臭化物を粉末製剤、溶液製剤、或いは懸濁液製剤の形態として、調製することができる。
また、経気道剤並びに吸入剤を溶液製剤又は懸濁製剤として調製する場合には、例えば、メペンゾラート臭化物を、水、または水と補助溶媒、例えば、エタルール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールのようなアルコール系の補助溶媒による混合溶媒の混合物に溶解又は懸濁させることにより調製することができる。
そのような溶液又は懸濁液には、さらに防腐剤、可溶化剤、緩衝剤、等張化剤、吸収促進剤、増粘剤等を含有することができる。
噴霧器を用いる場合には、適当な噴霧剤(例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロメタンのようなクロロフルオロカーボン、または二酸化炭素等のガス等)と共に加圧バッグの形にされたエアゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
経口剤を調製する場合には、例えば、乳糖、澱粉またはその誘導体、セルロースまたはその誘導体等の賦形剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、その他必要に応じて慣用の添加剤を加えて、通常の圧縮打錠機を用いて錠剤に調製することができる。
注腸剤投与の場合は成人1日当たり0.01mg〜100mgが適切である。
また、本発明のCOPD改善剤における有効成分であるメペンゾラート臭化物は、抗コリン作用を有する薬物、例えばイプラトロピウム、スコポラミン、ピレンゼピン、チオトロピウム、オキシトロピウムなどと併用投与することにより、より効果的に使用することができる。
なお、下記の試験例及び実施例に記載する「メペンゾラート」はメペンゾラート臭化物を意味する。
また、各図中記載された「PPE」はブタ膵臓エラスターゼ(porcine pancreatic elastase)を意味し、「Mep」はメペンゾラートを意味する。
抱水クロラールで麻酔したマウスに、ブタ膵臓エラスターゼ100μg/マウス、及び各投与量のメペンゾラートを、30μL/マウスのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解し、この溶液を、マイクロピペットを用いて経気道注入を行った。
なお、コントロールマウスにはPBSのみを投与した。
マウスをチャンバーに入れ、10mLのPBSに溶解したメペンゾラートを、超音波ネブライザー(NE-U07、オムロン社製)をチャンバーに接続し、メペンゾラート溶液の全量を30分かけて噴霧した。
なお、コントロールマウスにはPBSだけを噴霧した。
各マウスは、噴霧完了後10分間チャンバーに閉じ込めた。
肺機能と気道抵抗の測定は、コンピューター制御小動物用人工呼吸器(Computer-controlled small-animal ventilator、FlexiVent、SCIREQ社)を使用して行った。
マウスを抱水クロラールで麻酔し、気管切開手術を行い、8mmの金属製チューブを気管内に挿入した。マウスは8.7mL/kgの体積と活性最終呼気圧力2〜3cmH2Oで、1分間に150回の呼吸数で通気した。
肺全体エラスタンスは、スナップショット法(snap shot technique)で測定し、肺細胞エランタンスは、強制振動法(forced oscillation technique)で測定した。
データ分析は、FlexiVentソフトウエアで行った。
最初の0.05秒における強制呼気量(forced expiratory volume、FEV)と努力肺活量(forced vital capacity、FVC)の比率(FEV0.05/FVC)の測定は、陰圧貯蔵器(negative pressure reservoir、SCIREQ社)に接続された前記のコンピューター制御小動物用人工呼吸器を用いて実施した。
FEV0.05/FVCは、FlexiVentソフトウエアで測定した。
<方法>
4〜6週齢のICRマウスに、一匹あたり100μgのブタ膵臓エラスターゼを1回経気道投与を行い、肺気腫及び肺機能変化の肺傷害モデルを作成した。
このマウスに、メペンゾラートの各投与量を経気道投与(μg/kg)及び吸入投与(μg/chamber)を、1日1回14日間(0日〜13日目)行い、14日目にマウスを安楽死させ肺組織切片を作成し、H&E染色(ヘマトキシリン・エオシン染色)を行い、電子顕微鏡撮影により染色像を得た。
上記で得られたH&E染色像から、細胞中の空隙間隔(Airspace size)を平均肺胞径(Mean Linear Intercept。MLI;μm)として測定した。
その結果を図2(経気道投与)及び図5(吸入投与)に示した。
次に、14日目に肺全体エラスタンス(Total respiratory system elastance)と肺細胞エラスタンス(Tissue elastance)を上記のエラスタンス(elastance)測定に記載された方法により測定した。
その結果を図3(経気道投与)及び図6(吸入投与)に示した。
図1、2及び図4、5に示した結果から判明するように、メペンゾラートの経気道投与、及び吸入投与のいずれの投与においても、平均肺胞径が抑制され肺胞壁の損傷が改善されていた。なかでも吸入投与の方が、やや抑制効果が優れていた。
図3及び6に示した結果から判明するように、メペンゾラートの経気道投与及び吸入投与のいずれの投与においても、肺全体エラスタンスと肺細胞エラスタンスが有意に改善されていた。
以上の結果から、メペンゾラートは、経気道投与及び吸入投与のいずれの投与においても、エラスターゼ誘発の肺傷害を有意に改善することが判明した。
<方法>
4〜6週齢のICRマウスを使用して、試験例1と同様の方法でブタ膵臓エラスターゼ処理をしたあと、処理後14日目から20日目まで各投与量(μg/kg)のメペンゾラートを1日1回、経気道投与した。その後マウスを安楽死させて肺組織切片を作成し、H&E染色を行い電子顕微鏡撮影により染色像を得た。
その結果を図7に示した(スケールバー:500μm)。
次に、得られたH&E染色像から、細胞中の空隙間隔を平均肺胞径として測定した。
その結果を図8に示した。
次いで、21日目に肺全体エラスタンスと肺細胞エラスタンスを試験例1と同様の方法により測定した。
その結果を図9に示した。
図7及び8に示した結果から判明するように、メペンゾラートの経気道投与においては、投与量依存的に平均肺胞径が抑制され肺胞壁の損傷が改善されていた。平均肺胞径は試験例1の同時投与のときよりも上昇していた。
図9に示した結果から判明するように、メペンゾラートの経気道投与において、肺全体エラスタンスと肺細胞エラスタンスが有意に改善されていた。
以上の結果より、ブタ膵臓エラスターゼの前投与することにより肺傷害に罹患したマウスにおいて、メペンゾラートの経気道投与は平均肺胞径を改善し、肺全体と肺細胞のエラスタンスを改善していた。
<方法>
試験例1と同様に、4〜6週齢のICRマウスをブタ膵臓エラスターゼで処理した。このマウスにメペンゾラート、イプラトロピウム、スコポラミン、及びピレンゼピンの各38μg/kgを、1日1回11日間経気道投与を行った。14日目にFEV0.05/FVCを、上記のFEV0.05/FVC測定に記載された方法により測定した。
その結果を図10に示した。
なお、図中、「Ipra」はイプラトロピウムを、「Scop」はスコポラミンを、「Pire」はピレゼピンを意味する。
図10に示した結果から判明するように、メペンゾラートは、PPE投与により減少したFEV0.05/FVCの肺活量において有効に回復効果を示した。一方、ムスカリン拮抗作用を示す既存薬であるイプラトロピウム(Ipra)、スコポラミン(Scop)並びにピレンゼピン(Pire)においては有意な回復効果はみられなかった。メペンゾラート、イプラトロピウム、スコポラミン、ピレンゼピンはいずれもムスカリン拮抗作用(抗コリン作用)を有することが知られているが、イプラトロピウム、スコポラミン、ピレンゼピンにはFEV0.05/FVC作用は認められず、メペンゾラートにのみFEV0.05/FVC作用が認められた。このことは、メペンゾラートがムスカリン拮抗作用(抗コリン作用)とは異なる作用機序により肺活量を改善していることを示唆している。
<方法>
メタコリン誘発による気道抵抗(airway resistance)の上昇測定を行った。4〜6週齢のICRマウスに、1mg/mLのメタコリンの20秒間の噴霧投与を5回行った。メタコリン投与終了後、スナップショット法(snap shot technique)により、気道抵抗を測定した。全てのデータは、FlexiVentソフトウエアを用いて解析した。
メペンゾラートの各投与量(μg/kg)を経気道投与を行い、投与1時間後に、マウスを噴霧化されたメタコリンに5回曝し、その時の各投与量における気道抵抗を測定した。
その結果を図11に示した。
また、投与量を38μg/kgとしてメペンゾラートを投与し、薬物投与6時間後、24時間後、48時間後に、マウスを噴霧化されたメタコリンに5回曝し、各時間における気道抵抗を測定した。
その結果を図12に示した。
図11に示した結果から判明するように、メペンゾラートは、0.04、0.08、0.38、3.8、38.0μg/kgにおいてほぼ投与依存的に気道抵抗を低下させていた。
図12に示した結果から判明するように、メペンゾラートは、投与24時間後においても気道抵抗を低下させていた。
以上より、メペンゾラートは、メタコリン誘発の気道抵抗(気道収縮)に対して優れた効果を示していた。
<方法>
4〜6週齢のICRマウスに、各投与量のメペンゾラートを1回経気道投与した。メペンゾラート投与1時間後にブタ膵臓エラスターゼ100μg/マウスを投与した。ブタ膵臓エラスターゼ投与24時間後に気管支肺胞洗浄液(bronchoalveolar lavage fluid、BALF)を肺から採取し、細胞総数及び好中球数を測定した。その結果を図13に示した。また、メペンゾラートの38μg/kgを経気道投与したときの気管支肺胞洗浄液中のTNF−α、MIP−2、MCP−1及びKCの総数を、ELISA法により測定し、結果を図14に示した。
図13に示した結果から判明するように、BALF中の総細胞数及び好中球数がメペンゾラートの投与量依存的に減少していた。
図14に示した結果から判明するように、BALF中のTNF−α、MIP−2、MCP−1、KCの総数がメペンゾラートの38μg/kgの投与量により減少していた。
以上の結果より、メペンゾラートがブタ膵臓エラスターゼにより発症した炎症症状に対して有効であることが判明した。
<方法>
5週齢のDBA/2マウスに、1日3回の喫煙と1日1回のメペンゾラート38μg/kgの同時投与を、1週間に5日間(月曜日〜金曜日)、6週間行った。最終週は喫煙のみを行った。
マウスへの喫煙は、以下の方法で行った。45Lのチャンバーへ15〜20匹のマウスを入れ、チャンバーをタバコ発煙装置に接続し、28mgのタールと2.3mgのニコチンを生成する市販のフィルターのないダバコを使用して35分間で1本吸わせ、それを1日3回週5日間、それを6週間続けた。タバコは5分間に15回吸引させた。メペンゾラートはマウスに吸入投与した。
喫煙終了後、マウスを安楽死させ肺組織切片を作成し、H&E染色を行い、電子顕微鏡撮影により染色像を得た。
その結果を図15に示した(スケールバー:500μm)。
上記で得られたH&E染色像から、細胞中の空隙間隔を平均肺胞径として測定した。その結果を図16に示した。
次に、肺全体エラスタンスと肺細胞エラスタンスを試験例1と同様の方法により測定した。その結果を図17に示した。
図中、[CS]は、喫煙(cigarette smoke)を意味する。
図15及び16に示した結果から判明するように、メペンゾラート投与により平均肺胞径が抑制され肺胞壁の損傷が改善されていた。
図17に示した結果から判明するように、メペンゾラート投与により肺全体エラスタンスと肺細胞エラスタンスが有意に改善されていた。
以上より、メペンゾラートは、喫煙に起因する肺傷害を、有意に改善することが判明した。
<方法>
4〜6週齢のICRマウスに、100μg/マウスのブタ膵臓エラスターゼを1回経気道投与した。次いで、メペンゾラートの各投与量(mg/kg)を1日1回14日間、経口投与した。投与後肺組織切片を取り出し、その後は試験例1と同様の方法により、H&E染色、そのMLI測定、エラスタンス測定を行った。
それらの結果を図18〜20に示した。
図18〜20に示した結果から判明するように、メペンゾラートは経口投与によっても肺傷害を改善することが判明した。
<方法>
4〜6週齢のICRマウスに、100μg/マウスのブタ膵臓エラスターゼを1回経気道投与し、肺傷害を作成させた。
各濃度のメペンゾラートを1日1回直腸内投与し、3日後に肺胞洗浄液を回収し、全細胞数をカウントした。また、細胞をディフクイック法により染色し好中球数をカウントした。
その結果を図21に示した。
さらに、メペンゾラートの各投与量(mg/kg)を1日1回14日間、直腸内投与した。投与後、肺組織切片を取り出し、その後は試験例1と同様の方法により、H&E染色、そのMLI測定、エラスタンス測定を行った。
それらの結果を図22〜24に示した。
図21に示した結果から判明するように、メペンゾラートは直腸内投与によって炎症性細胞の減少が見られ、有意に抗炎症作用を有していることが判明した。
また、図22〜24に示した結果から判明するように、メペンゾラートは直腸内投与によってもエラスターゼ誘発の肺傷害を改善することが判明した。
<方法>
メペンゾラートの各投与量(mg/kg)を直腸内投与し、試験例4と同様の方法により、メタコリン誘発による気道抵抗の測定を行った。
その結果を図25に示した。
図25に示した結果から判明するように、メペンゾラートは直腸内投与によってもメタコリン誘発の気道抵抗に対して優れた効果を示した。
メペンゾラート臭化物1%(w/w)、塩化ベンザルコニウム0.05%(w/w)、ポリエチレングリコール10%(w/w)、プロピレングリコール20%(w/w)、残部精製水で吸入用液剤を調製する。
メペンゾラート臭化物 50mg
乳糖 146mg
ヒドロキシプロピルセルロース 150mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
上記処方を基本とし、顆粒を調製後、打錠し重量350mgの錠剤を、常法により調製した。
メペンゾラート臭化物1mgを水1mLに溶解し、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを適量添加することにより、注腸剤を調製した。
Claims (4)
- メペンゾラート臭化物を有効成分とすることを特徴とする慢性閉塞性肺疾患改善剤。
- 投与形態が、経気道投与又は吸入投与である請求項1記載の慢性閉塞性肺疾患改善剤。
- 投与形態が、経口投与である請求項1記載の慢性閉塞性肺疾患改善剤。
- 投与形態が、直腸内投与である請求項1記載の慢性閉塞性肺疾患改善剤。
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