CN116437906A - 曲前列环素前药的干粉组合物和其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了曲前列环素前药的干粉组合物和用所述干粉组合物治疗有需要的患者的肺高压(例如，肺动脉高压或与间质性肺病相关的PH)的方法。所述干粉组合物包含：(a)约0.5wt％至约5wt％的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；(b)约10wt％至约61wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)选自由海藻糖和甘露醇组成的组的糖。(a)、(b)和(c)的整体为100wt％，并且R1为十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。所述治疗PH的方法包含在施用时间段期间通过经由干粉吸入器吸入向所述患者的肺施用有效量的所述干粉组合物。
Description
相关申请交叉引用
本申请要求于2020年10月28日提交的美国临时申请序列号63/106,818的优先权，所述美国临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
肺高压(PH)由肺血管中的异常高血压表征。它是一种导致心力衰竭的进行性致命疾病，并且可能发生在肺动脉、肺静脉或肺毛细血管中。有症状的患者会出现呼吸急促、头晕、昏厥和其它症状，所有这些症状都会因劳累而加重。疾病的出现有多种原因，可能是来源不明的、特发性的，并且可能导致其它系统的高压，例如，患者同时患有门脉高压和肺高压的门脉肺高压。
世界卫生组织(WHO)已将肺高压分类为五个组。第1组称为肺动脉高压(PAH)，并且包含原因不明的PAH(特发性)、遗传性PAH(即，家族性PAH或FPAH)、由药物或毒素引起的PAH以及由如结缔组织病、HIV感染、肝病和先天性心脏病等病状引起的PAH。第2组肺高压表征为与左心脏病相关的肺高压。第3组肺高压表征为与肺病相关的PH，如慢性阻塞性肺病和间质性肺病，以及与睡眠相关呼吸障碍(例如，睡眠呼吸暂停)相关的PH。第4组PH是由于慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的PH，例如，由肺中的血凝块或血液凝固障碍引起的PH。第5组包含由其它病症或病状引起的PH，例如，血液病症(例如，真性红细胞增多症、自发性血小板增多症)、全身性病症(例如，结节病、血管炎)和代谢紊乱(例如，甲状腺疾病、糖原贮积病)。
全球有大约200,000人受到肺动脉高压(PAH)的折磨，其中大约30,000-40,000人在美国。PAH患者经历导致肺动脉高压的肺动脉收缩，使得心脏难以将血液泵送到肺。患者遭受呼吸急促和疲劳，这通常严重限制了进行身体活动的能力。
纽约心脏协会(NYHA)将PAH患者分为四个功能类别以评定疾病的严重程度。由NYHA分类的I类PAH患者的身体活动不受限制，因为平常的身体活动不会导致过度呼吸困难或疲劳、胸痛或近似晕厥。由NYHA分类的II类PAH患者的身体活动轻微受到限制。这些患者在休息时感觉舒适，但平常的身体活动会导致过度呼吸困难或疲劳、胸痛或近似晕厥。由NYHA分类的III类PAH患者的身体活动明显受到限制。尽管休息时感觉舒适，但由于身体活动少于平常的身体活动，III类PAH患者经历了过度呼吸困难或疲劳、胸痛或近似晕厥。由NYHA分类的IV类PAH患者在没有症状的情况下不能进行任何身体活动。IV类PAH患者可能在休息时便经历呼吸困难和/或疲劳，并且任何身体活动都会增加不适感。IV类PAH患者往往表现出右心衰竭的迹象。
用内皮素受体拮抗剂(ERA)、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂、鸟苷酸环化酶刺激剂、前列腺素(例如，前列环素)或其组合治疗患有PAH的患者。ERA包含安贝生坦
西他生坦、波生坦/>
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用于治疗PAH的所指示的PDE-5抑制剂包含西地那非/>
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用于治疗PAH的所指示的前列腺素包含伊洛前列素、依前列醇和曲前列环素
一种经批准的鸟苷酸环化酶刺激物是利奥西呱
另外，通常用前述化合物的组合治疗患者。
本发明通过提供可用于肺施用的曲前列环素前药的干粉组合物以及用于向需要治疗的患者施用所述干粉组合物的方法解决了对用于肺高压(PH)(包含与间质性肺病相关的肺动脉高压(PAH)和PH)、门脉肺高压(PPH)和肺纤维化的新颖治疗选项的需求。
发明内容
在一方面中，本公开涉及一种干粉组合物，其包括：(a)约0.5wt％至约5wt％的式(I)化合物：
其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基；(b)约10wt％至约61wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)选自由海藻糖和甘露醇组成的组的糖。(a)、(b)和(c)的整体为100wt％。在另外的实施例中，组合物包含约29wt％至约61wt％的亮氨酸。在甚至另外的实施例中，组合物包含0.5wt％至约4wt％的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，立体异构体是式(I)化合物或其药学上可接受的盐的非对映异构体。在另外的实施例中，立体异构体是式(I)化合物的非对映异构体。在另一个实施例中，立体异构体是式(I)化合物的药学上可接受的盐的非对映异构体。
在一个实施例中，R1为十四烷基。在另外的实施例中，R1为直链十四烷基。
在一个实施例中，R1为十五烷基。在另外的实施例中，R1为直链十五烷基。
在一个实施例中，R1为十七烷基。在另外的实施例中，R1为直链十七烷基。
在一个实施例中，R1为十八烷基。在另外的实施例中，R1为直链十八烷基。
在一个实施例中，R1为十六烷基。在另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约4wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。在甚至另外的实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约2wt％至约4wt％存在。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约3.5wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约3wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1.5wt％至约4wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约0.8wt％至约4wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约0.8wt％至约3.3wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约2wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约1.5wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约2wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约3wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约4wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约20wt％至约40wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。在甚至另外的实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％存在。
在另一个实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约29wt％至约61wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。在甚至另外的实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％存在。
在另一个实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约25wt％至约35wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。在甚至另外的实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％存在。
在另一个实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约40wt％至61wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。在甚至另外的实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％存在。在另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约45wt％至61wt％存在。在甚至另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约55wt％至61wt％存在。
在另一个实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约28wt％至约33wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。在另外的实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％存在。
在另一个实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约25wt％至约33wt％存在，例如，以干粉组合物的总重量的约27wt％至约33wt％、约27wt％至约31wt％、约27wt％至约30wt％、约28wt％至约30wt％或约30wt％存在。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，本文所提供的干粉组合物具有约0.40:1(亮氨酸:甘露醇)至约0.50:1(亮氨酸:甘露醇)的亮氨酸:甘露醇重量比。在另一个实施例中，本文所提供的干粉组合物具有约0.75:1(亮氨酸:甘露醇)至约0.90:1(亮氨酸:甘露醇)的亮氨酸:甘露醇重量比。在又另一个实施例中，本文所提供的干粉组合物具有约0约1.5:1(亮氨酸:甘露醇)至约1.7:1(亮氨酸:甘露醇)的亮氨酸:甘露醇重量比。
在一个实施例中，糖是甘露醇。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，干粉组合物包含：(a)约1wt％的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；(b)约29.3wt％或约29.6wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，干粉组合物包含(a)约3wt％的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)约29.3wt％或约29.6wt％的亮氨酸，以及作为(c)甘露醇的剩余部分。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在本发明的另一方面，提供了一种用于治疗有需要的患者的肺高压(PH)的方法。所述方法包含通过经由干粉吸入器吸入向患者的肺施用有效量的本文所公开的干粉组合物。
在一个实施例中，PH是如世界卫生组织(WHO)表征的第1组PH。
在一个实施例中，肺高压是肺动脉高压(PAH)。在一个实施例中，PAH是如纽约心脏协会(NYHA)表征的I类PAH。在另一个实施例中，PAH是如NYHA表征的II类PAH。在另一个实施例中，PAH是如NYHA表征的III类PAH。在另一个实施例中，PAH是如NYHA表征的IV类PAH。
在另一个实施例中，PH是如WHO表征的第2组PH。在另一个实施例中，PH是如WHO表征的第3组PH。在另外的实施例中，第3组PH是与间质性肺病(ILD)相关的PH。在另一个实施例中，PH是如WHO表征的第4组PH。在另一个实施例中，PH是如WHO表征的第5组PH。
在本文所描述的治疗方法的一个实施例中，施用一天进行一次或一天进行两次。
在仍另一方面，本公开涉及一种用于治疗PH的系统。所述系统包含本文所公开的干粉组合物之一和干粉吸入器(DPI)，所述干粉吸入器可以是单剂量或多剂量吸入器。在另一个实施例中，DPI是预计量的或装置计量的。
本发明的又另一方面涉及一种治疗有需要的成人患者的PH(例如，PAH或PH-ILD)的方法，所述方法包括在施用时间段期间通过吸入向患者的肺每日施用一次干粉组合物，所述干粉组合物包括约80μg至约675μg的式(I)化合物：
其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中R1为十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基，
其中在施用时间段期间，患者具有以下特性中的至少一个特性：
(a)约17pg/mL至约1150pg/mL范围的约80％至约125％范围的曲前列环素最大血浆浓度(Cmax)；或
(b)约475pg*h/mL至约8000pg*h/mL范围的约80％至约125％的血浆浓度曲线(AUC0-inf)下的曲前列环素区域。在另外的实施例中，R1为十六烷基，例如，直链十六烷基。
在另外的实施例中，组合物包括选自由以下组成的组的剂量：80μg、160μg、240μg、320μg、400μg、480μg和640μg的式(I)化合物。剂量可以例如存在于一个干粉胶囊或多个胶囊中。
在另一方面，本发明涉及一种干粉组合物，其包括约80μg至约675μg的式(I)化合物：
其立体异构体或其药学上可接受的盐。在这方面，干粉组合物提供以下特性中的至少一个特性：
(a)约17pg/mL至约1150pg/mL范围的约80％至约125％的最大曲前列环素血浆浓度(Cmax)；或
(b)约475pg*h/mL至约8000pg*h/mL范围的约80％至约125％的血浆浓度曲线(AUC0-inf)下的区域。
在另外的实施例中，组合物包括选自由以下组成的组的剂量：80μg、160μg、240μg、320μg、400μg、480μg和640μg的式(I)化合物。剂量可以例如存在于一个干粉胶囊或多个胶囊中。
在一些实施例中，本文所描述的并且在本文所描述的方法中使用的干粉组合物包括约1wt％至约5wt％的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中剩余部分是适合于在干粉吸入器中使用的一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，适合于在干粉吸入器中使用的一种或多种药学上可接受的赋形剂包括糖、氨基酸以及任选地二硬脂酰磷乙醇胺-聚乙二醇2000(DPSE-PEG2000)。在本文所描述的干粉组合物或方法的一些实施例中，干粉组合物包括约25wt％至约61wt％的亮氨酸，其中剩余部分是一种或多种糖。在一些实施例中，一种或多种糖选自海藻糖和甘露醇。在本文所描述的干粉组合物或方法的一些实施例中，干粉组合物不包含二硬脂酰磷乙醇胺-聚乙二醇2000(DPSE-PEG2000)。
附图说明
图1是示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后肺中的曲前列环素棕榈酸酯(TP)的浓度的图。
图2是示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后血浆中的TRE的浓度的图。
图3示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后肺中的曲前列环素棕榈酸酯(TP)等效物的浓度的图。
图4是示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后血浆中的TRE的浓度的图。
图5是示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后BAL细胞级分中的TP的浓度的图。
图6是示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后BAL细胞级分中的TRE的浓度的图。
图7是示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后BAL细胞级分中的TP等效物的浓度的图。
图8是示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后BAL流体中的TP的浓度的图。
图9是示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后BAL流体中的TRE的浓度的图。
图10是示出在吸入TPIP-A或TPIP-B之后BAL流体中的TP等效物的浓度的图。
图11是示出以6μg/kg暴露于吸入的TPIP-B的大鼠中对低氧挑战的ΔRVPP响应的图。
图12是示出以23μg/kg暴露于吸入的TPIP-B的大鼠中对低氧挑战的ΔRVPP响应的图。
图13是示出以57μg/kg暴露于吸入的TPIP-B的大鼠中对低氧挑战的ΔRVPP响应的图。
图14是示出以138μg/kg暴露于吸入的TPIP-B的大鼠中对低氧挑战的ΔRVPP响应的图。
图15是示出在吸入TPIP-B之后血浆中的TRE浓度的图。
图16是示出在吸入TPIP-B之后肺中的TP浓度的图。
图17是示出在吸入TPIP-B之后肺中的TRE浓度的图。
图18是示出在吸入TPIP-B之后肺中的TP等效物浓度的图。
图19是用于测试健康成人中TPIP-B的单次和多次每日给药的药代动力学(PK)特征的研究设计的示意图。D：天；PK：药代动力学；QD：每日一次；Scn：筛选；TPIP：曲前列环素棕榈酸酯吸入粉末。
图20A是示出健康成人中的TPIP-A的PK结果的图(单剂量)。
图20B是示出健康成人中的TPIP-A的PK发现的图(多剂量)。
图21的顶部示出了式(I)或(II)化合物的剂量滴定时间表的一个实施例。图21的底部示出了根据图21的顶部部分的滴定时间表使用的胶囊剂量。
具体实施方式
贯穿本公开，术语“约”可以与数值和/或范围结合使用。术语“约”应当理解为意指接近所列举值的那些值。例如，“约40[单位]”可以意指在40的±25％(例如，30至50)以内、在±20％、±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、小于±1％以内，或其中或低于其的任何其它值或值范围。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，所述无毒碱或酸包含无机或有机碱和无机或有机酸。盐的性质不是关键的，条件是其是药学上可接受的。合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或由有机酸制备。示例性药物盐在以下文献中公开：Stahl,P.H.、Wermuth,C.G.编辑《药物盐手册：性质、选择和用途(Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use)》；瑞士化学学报出版社(Verlag Helvetica Chimica Acta)/Wiley-VCH:苏黎世,2002，所述文献的内容通过引用整体并入本文。无机酸的具体非限制性实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸包含但不限于脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳基脂肪族和含有杂环基的羧酸和磺酸，例如例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、3-羟基丁酸、半乳糖酸或半乳糖醛酸。本文所公开的游离含酸化合物的合适的药学上可接受的盐包含但不限于金属盐和有机盐。示例性金属盐包含但不限于适当的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理学上可接受的金属。此类盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。示例性有机盐可以由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐制成，例如，氨丁三醇、二乙胺、四-N-甲基铵、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同分子式和结合原子序列但其原子在空间中的三维取向不同的两个分子。根据本发明的一种优选立体异构体是非对映异构体。在一个实施例中，立体异构体是式(I)化合物或其药学上可接受的盐的非对映异构体。在另外的实施例中，立体异构体是式(I)化合物的非对映异构体。在另一个实施例中，立体异构体是式(I)化合物的药学上可接受的盐的非对映异构体。在又另一个实施例中，立体异构体是式(II)化合物的非对映异构体。在甚至另一个实施例中，立体异构体是式(II)化合物的药学上可接受的盐的非对映异构体。
贯穿本说明书，提供了特定数量的数值范围。应当理解，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50-80”包含其中的所有可能范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值可以是其所涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包含具有如55-80、50-75等端点的范围)。
贯穿本说明书，数值范围被描述为涵盖值的范围的“约80％至约125％”或“约80-125％”。应当理解，这些包括范围的最低端点的80％至范围的最高端点的125％以及其中的所有值。
术语“Cmax”意指在式(I)或(II)化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐通过本文所描述的干粉组合物被施用于受试者的肺之后测量的最大(或峰)曲前列环素血清浓度。另外，可以在单次施用本文所描述的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐之后测量Cmax，或者可以在稳态下测量曲前列环素Cmax。除非另有说明，否则Cmax是指在受试者群体(例如，PH患者群体)中进行单次施用之后测量的平均曲前列环素Cmax。
术语“AUC”意指从时间0到向受试者的肺施用后的某个时间测量的、通过直链梯形方法和对数梯形方法(直链上升/对数下降方法)的组合计算的曲前列环素的血浆浓度时间曲线下的区域。在一些实施例中，可以从时间0到施用后24小时测量AUC(“AUC0-24”)，或者可以从时间0到外推至无穷(“AUC0-inf”)测量AUC。另外，可以在单次施用后或以稳态值测量曲前列环素AUC。除非另有说明，否则AUC是指在受试者群体(例如，PH患者群体)中进行单次施用之后测量的平均AUC。
术语“血浆谷浓度”是指在施用后续剂量的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐之前的曲前列环素血浆浓度。例如，可以在施用后续剂量的2小时、1小时或30分钟内测量曲前列环素血浆谷浓度。血浆谷浓度可以在单次施用后测量，或者可以在稳态下测量。除非另有说明，否则血浆谷水平是指在受试者群体(例如，PH患者群体)中测量的平均曲前列环素谷水平。
术语“成人”是指人类受试者，例如，至少18岁或以上的人类患者。在一些实施例中，成人为18-100岁，例如，18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100岁，包含其间的所有值和范围。
在本发明的一方面，提供了曲前列环素前药的干粉组合物。所述干粉组合物包括：
(a)以干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约5wt％存在的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基；
(b)约10wt％至约61wt％的亮氨酸，并且剩余部分为
(c)选自由海藻糖和甘露醇组成的组的糖。(a)、(b)和(c)的整体为100wt％。
在另外的实施例中，组合物包括约25wt％至约61wt％的亮氨酸。在甚至另外的实施例中，组合物包括约25wt％至约45wt％的亮氨酸。在另一个实施例中，组合物包括约45wt％至约61wt％的亮氨酸。
在一些实施例中，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约0.4wt％、约0.5wt％、约1wt％、约1.1wt％、约1.2wt％、约1.3wt％、约1.5wt％、约1.7wt％、约2.0wt％、约2.3wt％、约2.5wt％、约2.6wt％、约2.7wt％、约2.8wt％、约2.9wt％、约3wt％、约3.1wt％、约3.2wt％、约3.3wt％、约3.4wt％、约3.5wt％、约4wt％、约3.5wt％或约5wt％存在。
式(I)化合物和其药学上可接受的盐是如国际申请公开WO 2015/061720中公开的曲前列环素前药，所述国际申请公开的公开内容通过引用整体并入本文。在一些实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约25wt％、约30wt％、约35wt％、约40wt％、约45wt％、约50wt％、约55wt％或约60wt％存在。
在式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的一个实施例中，R1为十四烷基。在另外的实施例中，R1为直链十四烷基。
在式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的另一个实施例中，R1为十五烷基。在另外的实施例中，R1为直链十五烷基。
在式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的另一个实施例中，R1为十七烷基。在另外的实施例中，R1为直链十七烷基。
在式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的另一个实施例中，R1为十八烷基。在另外的实施例中，R1为直链十八烷基。
在式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的另一个实施例中，R1为十六烷基。在另外的实施例中，R1为直链十六烷基，即，式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐是式(II)化合物：
其立体异构体或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，式(I)化合物是式(II)化合物。R1为直链十六烷基的式(I)化合物在本文中也称为C16TR或其国际非专有名称曲前列环素棕榈酸酯。在本申请中，C16TR和曲前列环素棕榈酸酯可互换使用。类似地，式(II)化合物等同于式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，(a)是式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，(a)是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，(a)是式(II)化合物。
在一个实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约5wt％存在。在一些实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约4.5wt％存在。在一些实施例中，式(I)或(II)化合物以干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％存在。
在一个实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约3.5wt％存在。在另一个实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约3wt％存在。
在一个实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约5wt％、约1wt％至约4.5wt％、约1wt％至约4wt％、约2wt％、约3wt％、约4wt％或约5wt％存在。在一些实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％至约5wt％、约1wt％至约4.5wt％、约1wt％至约4wt％、约1wt％至约2wt％、约2wt％或约4wt％存在。
在一个实施例，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约0.8wt％至约3.3wt％、或约1wt％至约3wt％、或约1wt％至约2wt％、或约1wt％至约1.5％存在。
在一个实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1wt％存在。在另一个实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约1.5wt％存在。
在一个实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约0.8wt％至约1.5wt％存在。在另一个实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约2.7wt％至约4wt％存在。在一个实施例中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约2.7wt％至约3.5wt％存在，例如，以约2.8wt％至约3.2wt％、约2.9wt％至约3.1wt％存在。
在一个实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约25wt％至约61wt％存在。在另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约25wt％至约50wt％存在。在另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约25wt％至约40wt％存在。在另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约20wt％至约33wt％存在，例如，以约20wt％、约25wt％、约26wt％、约27wt％、约28wt％、约29wt％、约30wt％、约31wt％、约32wt％或约33wt％存在。在另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约25wt％至约33wt％存在。在另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约27wt％至约33wt％存在。在另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约27wt％至约31wt％存在。在另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约27wt％至约30wt％存在。在另外的实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约28wt％至约30wt％存在。
在另一个实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约30wt％存在。
在又另一个实施例中，亮氨酸以干粉组合物的总重量的约45wt％至约61wt％存在，例如以约45wt％至约55wt％或约50wt％至约55wt％存在。在另外的实施例中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐以干粉组合物的总重量的约3wt％至约4wt％存在。在甚至另外的实施例中，R1为十六烷基，例如，直链十六烷基。
在一些实施例中，干粉组合物中的糖是海藻糖。在另一个实施例中，干粉组合物中的糖是甘露醇。
在一个实施例中，组合物具有下表A中所阐述的重量百分比。在另一个实施例中，组合物具有下表A中所阐述的每种组分的±5％的重量百分比。在又另一个实施例中，组合物具有表A中所阐述的亮氨酸:甘露醇重量比(“亮氨酸:甘露醇”或“亮氨酸比甘露醇”)。
在一个实施例中，干粉组合物具有表B中所阐述的组分和重量百分比。
在一个实施例中，本文所提供的组合物中的亮氨酸:糖(即，甘露醇或海藻糖)重量比为约0.4:1(亮氨酸:甘露醇或海藻糖)至约1.7:1(亮氨酸:甘露醇或海藻糖)。在另外的实施例中，组合物包括干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，亮氨酸:糖重量比为约0.4:1(亮氨酸:甘露醇或海藻糖)至0.9:1(亮氨酸:甘露醇或海藻糖)。在甚至另外的实施例中，亮氨酸:糖重量比为约0.4:1(亮氨酸:甘露醇或海藻糖)至0.5:1(亮氨酸:甘露醇或海藻糖)。在另外的实施例中，糖是甘露醇。在一个实施例中，亮氨酸是L-亮氨酸。
在另一个实施例中，糖是甘露醇，并且亮氨酸:甘露醇重量比为约0.75:1(亮氨酸:甘露醇)至0.9:1(亮氨酸:甘露醇)。在另外的实施例中，组合物包括干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，亮氨酸:甘露醇重量比为约0.8:1(亮氨酸:甘露醇)至0.9:1(亮氨酸:甘露醇)。在另一个实施例中，糖是海藻糖，并且亮氨酸:海藻糖重量比为约0.75:1(亮氨酸:海藻糖)至0.9:1(亮氨酸:海藻糖)。在另外的实施例中，组合物包括干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，亮氨酸:海藻糖重量比为约0.8:1(亮氨酸:海藻糖)至0.9:1(亮氨酸:海藻糖)。在一个实施例中，亮氨酸是L-亮氨酸。
在又另一个实施例中，糖是甘露醇，并且亮氨酸:甘露醇重量比为约1.5:1(亮氨酸:甘露醇)至1.7:1(亮氨酸:甘露醇)。在另外的实施例中，组合物包括干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，亮氨酸:甘露醇重量比为约1.6:1(亮氨酸:甘露醇)至1.7:1(亮氨酸:甘露醇)。在又另一个实施例中，糖是海藻糖，并且亮氨酸:海藻糖重量比为约1.5:1(亮氨酸:海藻糖)至1.7:1(亮氨酸:海藻糖)。在另外的实施例中，组合物包括干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，亮氨酸:甘露醇重量比为约1.6:1(亮氨酸:海藻糖)至1.7:1(亮氨酸:海藻糖)。
在另一个实施例中，干粉组合物包含：(a)约1-2wt％的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；(b)约29wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。在另外的实施例中，干粉组合物中的(a)为约1wt％的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，干粉组合物中的(a)为约2wt％的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，干粉组合物包含：(a)约1.5wt％的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐；(b)约29.6wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。在另外的实施例中，R1为式(I)化合物中的直链十六烷基。
在另一个实施例中，干粉组合物包含：(a)约3wt％的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；(b)约29wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。在另外的实施例中，R1为式(I)化合物中的直链十六烷基。
在另一个实施例中，干粉组合物包含：(a)约3wt％的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；(b)约29wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。在另外的实施例中，R1为式(I)化合物中的直链十六烷基。
在另一个实施例中，干粉组合物包含：(a)约1wt％的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；(b)约29wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。在另外的实施例中，R1为式(I)化合物中的直链十六烷基。
在另一个实施例中，干粉组合物包含：(a)约1wt％的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；(b)约29.6wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。在另外的实施例中，R1为式(I)化合物中的直链十六烷基。
在一些实施例中，干粉组合物不包含二硬脂酰磷乙醇胺-聚乙二醇2000(DPSE-PEG2000)。
在一个实施例中，干粉组合物包括约80μg至约700μg的式(I)或(II)化合物，例如，约80μg、约100μg、约110μg、约112.5μg、约120μg、约130μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约225μg、约230μg、约240μg、约250μg、约260μg、约270μg、约280μg、约290μg、约300μg、约310μg、约320μg、约330μg、约340μg、约350μg、约360μg、约370μg、约380μg、约390μg、约400μg、约410μg、约420μg、约430μg、约440μg、约450μg、约460μg、约470μg、约480μg、约490μg、约500μg、约510μg、约520μg、约530μg、约540μg、约550μg、约560μg、约570μg、约580μg、约590μg、约600μg、约610μg、约620μg、约630μg、约640μg、约650μg、约660μg、约670μg、约675μg、约680μg、约690μg或约700μg的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，包含其中的所有值和范围。在一个实施例中，干粉组合物包括约80μg至约640μg的式(I)或(II)化合物。在一个实施例中，组合物包括约80μg、约160μg、约240μg、约320μg、约400μg、约480μg或约640μg的式(I)化合物。在一个实施例中，组合物可以存在于一个干粉胶囊或多个(两个或更多个)干粉胶囊中。当存在于多个胶囊中时，式(I)化合物的前述剂量之一在胶囊之间分配。在一个实施例中，胶囊为#3大小的HPMC胶囊。
不同单位强度的TPIP组合物的实施例在下表C中提供。应当理解，本文所提供的组分的单位强度可以基于组分的重量百分比和期望剂量来计算。
例如，对于80μg剂量的TP，每种组分乘以80以获得每种组分的单位强度。
在一个实施例中，干粉组合物包括约80μg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，干粉组合物包括约160μg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在另一个实施例中，干粉组合物包括约240μg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，干粉组合物包括约320μg的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在另一个实施例中，干粉组合物包括约400μg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在另一个实施例中，干粉组合物包括约480μg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在一个实施例中，干粉组合物包括约640μg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另外的实施例中，R1为十六烷基。在甚至另外的实施例中，R1为直链十六烷基。
在本文所提供的干粉组合物的优选实施例中，亮氨酸是L-亮氨酸。
在另一方面，本公开提供了一种包括式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐的干粉组合物，其在每日施用一次之后提供特定的药代动力学特征。有利地，与当前曲前列环素吸入溶液
相比，药代动力学特征具有更低的Cmax和更长的半衰期。
在一个实施例中，表现出本文所描述的药代动力学特征之一的干粉组合物是美国专利申请公开号2020/0338005中描述的组合物，所述美国专利申请公开出于所有目的通过引用整体并入本文。
在另一个实施例中，表现出本文所描述的药代动力学特征之一的干粉组合物包括：(a)干粉组合物的总重量的约1wt％至约5wt％的式(I)或(II)化合物；(b)约25wt％至约61wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)选自海藻糖和甘露醇的糖。(a)、(b)和(c)的整体为100wt％。
如实例5中所讨论的，针对式(I)或(II)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐测量的药代动力学(PK)特征在112.5μg至675μg的剂量范围内是直链的。基于该数据，技术人员可以确定超出范围的剂量或该范围内未在实例5中专门测试的剂量的药代动力学参数。例如，为了找到剂量下的药代动力学参数，可以绘制与具体剂量(112.5μg、225μg、450μg和/或675μg)相关联的Cmax和AUC。散点图可以拟合成直线，y＝mx+b，其中m是线的斜率，b是y截距，并且未知药代动力学参数(y)的值可以通过插入剂量x来计算。另外，当R1为十六烷基(即，式(II)化合物)时，112.5μg至675μg的剂量范围是基于式(I)化合物的分子量。其它曲前列环素前药的等效剂量(当R1为十四烷基、十五烷基、十七烷基或十八烷基时)可以使用感兴趣的曲前列环素前药的分子量来计算。例如，当R1为十四烷基时，等效于112.5μg的式II化合物(R1为十六烷基)的式(I)化合物的剂量可以通过将112.5μg乘以式(II)化合物的分子量(614.95μg/mol)与当R1为十四烷基时式(I)化合物的分子量(586.9μg/mol)的比率来计算。
在实施例中，本公开的干粉组合物被调配成通过吸入剂量范围为约80μg至约675μg的式(I)或(II)的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐而向受试者的肺每日施用一次，并且提供以下特性中的至少一个特性：
(a)约14pg/mL至约1430pg/mL范围的曲前列环素最大血浆浓度(Cmax)；或
(b)约500pg*h/mL至约10000pg*h/mL范围的血浆浓度曲线(AUC)下的曲前列环素区域。
在另外的实施例中，组合物包括约80μg、约112.5μg、约160μg、约225μg、约240μg、约320μg、约400μg、约450μg、约480μg、约640μg或约675μg的式(I)化合物。在另外的实施例中，组合物包括约80μg、约160μg、约240μg、约320μg、约400μg、约480μg或约640μg的式(I)化合物。在另外的实施例中，R1为十六烷基，例如，直链十六烷基。在一个实施例中，组合物可以存在于一个干粉胶囊或多个(两个或更多个)干粉胶囊中。当存在于多个胶囊中时，式(I)化合物的前述剂量之一在胶囊之间分配。
在实施例中，本公开的干粉组合物被调配成通过吸入剂量范围为约80μg至约640μg的式(II)化合物或其药学上可接受的盐而向受试者(例如，患者)的肺每日施用一次，并且提供以下特性中的至少一个特性：
(a)约14pg/mL至约1430pg/mL范围的曲前列环素最大血浆浓度(Cmax)；或
(b)约380pg*h/mL至约10000pg*h/mL范围的血浆浓度曲线(AUC)下的曲前列环素区域。
在另外的实施例中，组合物包括约80μg、约160μg、约240μg、约320μg、约400μg、约480μg或约640μg的式(II)化合物。在一个实施例中，组合物可以存在于一个干粉胶囊或多个(两个或更多个)干粉胶囊中。当存在于多个胶囊中时，式(II)化合物的前述剂量之一在胶囊之间分配。
在一个实施例中，干粉组合物被调配成通过吸入剂量范围为约112.5μg至约675μg的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐而向受试者(例如，患者)的肺每日施用一次，并且提供以下特性中的至少一个特性：
(a)约17pg/mL至约1370pg/mL范围的曲前列环素最大血浆浓度(Cmax)；或
(b)约700pg*h/mL至约7800pg*h/mL范围的血浆浓度曲线(AUC)下的曲前列环素区域。
在另外的实施例中，组合物包括约80μg、约160μg、约240μg、约320μg、约400μg、约480μg或约640μg的式(II)化合物。在一个实施例中，组合物可以存在于一个干粉胶囊或多个(两个或更多个)干粉胶囊中。当存在于多个胶囊中时，式(II)化合物的前述剂量之一在胶囊之间分配。
在实施例中，具有本文所描述的药代动力学特征之一的干粉组合物包括约80μg至约675μg的式(I)化合物，例如约80μg至约640μg或约112.5μg至约675μg。在一个实施例中，具有本文所描述的pK特征之一的干粉组合物包括约80μg、约100μg、约110μg、约112.5μg、约120μg、约130μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约225μg、约230μg、约240μg、约250μg、约260μg、约270μg、约280μg、约290μg、约300μg、约310μg、约320μg、约330μg、约340μg、约350μg、约360μg、约370μg、约380μg、约390μg、约400μg、约410μg、约420μg、约430μg、约440μg、约450μg、约460μg、约470μg、约480μg、约490μg、约500μg、约510μg、约520μg、约530μg、约540μg、约550μg、约560μg、约570μg、约580μg、约590μg、约600μg、约610μg、约620μg、约630μg、约640μg、约650μg、约660μg、约670μg、约675μg、约680μg、约690μg或约700μg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包含其中的所有值和范围。在另外的实施例中，R1为十六烷基，例如，直链十六烷基。
在一些实施例中，在每日施用一次包括约80μg至约675μg(例如，约80μg至约640μg或约112.5μg至约675μg)的式(I)化合物、其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐(例如，式(II)化合物))的干粉组合物之后，所述干粉组合物或其使用方法提供约10pg/mL至约2000pg/mL范围的最大曲前列环素血浆浓度(Cmax)，例如，约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL、约100pg/mL、约110pg/mL、约120pg/mL、约130pg/mL、约140pg/mL、约150pg/mL、约160pg/mL、约170pg/mL、约180pg/mL、约190pg/mL、约200pg/mL、约210pg/mL、约220pg/mL、约230pg/mL、约240pg/mL、约250pg/mL、约260pg/mL、约270pg/mL、约280pg/mL、约290pg/mL、约300pg/mL、约310pg/mL、约320pg/mL、约330pg/mL、约340pg/mL、约350pg/mL、约360pg/mL、约370pg/mL、约380pg/mL、约390pg/mL、约400pg/mL、约410pg/mL、约420pg/mL、约430pg/mL、约440pg/mL、约450pg/mL、约460pg/mL、约470pg/mL、约480pg/mL、约490pg/mL、约500pg/mL、约510pg/mL、约520pg/mL、约530pg/mL、约540pg/mL、约550pg/mL、约560pg/mL、约570pg/mL、约580pg/mL、约590pg/mL、约600pg/mL、约610pg/mL、约620pg/mL、约630pg/mL、约640pg/mL、约650pg/mL、约660pg/mL、约670pg/mL、约680pg/mL、约690pg/mL、约700pg/mL、约750pg/mL、约800pg/mL、约850pg/mL、约900pg/mL、约950pg/mL、约1000pg/mL、约1050pg/mL、约1100pg/mL、约1150pg/mL、约1200pg/mL、约1250pg/mL、约1300pg/mL、约1350pg/mL、约1400pg/mL、约1450pg/mL、约1500pg/mL、约1550pg/mL、约1600pg/mL、约1650pg/mL、约1700pg/mL、约1750pg/mL、约1800pg/mL、约1850pg/mL、约1900pg/mL或约2000pg/mL，包含其中的所有值和范围。
在一些实施例中，在每日施用一次约80μg至约675μg(例如，约80μg至约640μg或约112.5μg至约675μg)的式(II)化合物之后，本公开的干粉组合物或方法提供了约300pg*h/mL至约11000pg*h/mL范围的血浆浓度曲线(AUC)下的区域，例如，约300pg*h/mL、约400pg*h/mL、约500pg*h/mL、约600pg*h/mL、约700pg*h/mL、约800pg*h/mL、约900pg*h/mL、约1000pg*h/mL、约1100pg*h/mL、约1200pg*h/mL、约1300pg*h/mL、约1400pg*h/mL、约1500pg*h/mL、约1600pg*h/mL、约1700pg*h/mL、约1800pg*h/mL、约1900pg*h/mL、约2000pg*h/mL、约2100pg*h/mL、约2200pg*h/mL、约2300pg*h/mL、约2400pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约2600pg*h/mL、约2700ng*h/mL、约2800ng*h/mL、约2900pg*h/mL、约3000pg*h/mL、约3100pg*h/mL、约3200pg*h/mL、约3300pg*h/mL、约3400pg*h/mL、约3500pg*h/mL、约3600pg*h/mL、约3700pg*h/mL、约3800pg*h/mL、约3900pg*h/mL、约4000pg*h/mL、约4100pg*h/mL、约4200pg*h/mL、约4300pg*h/mL、约4400pg*h/mL、约4500pg*h/mL、约4600pg*h/mL、约4700pg*h/mL、约4800pg*h/mL、约4900pg*h/mL、约5000pg*h/mL、约5100pg*hr/mL、约5200pg*hr/mL、约5300pg*hr/mL、约5400pg*hr/mL、约5500pg*hr/mL、约5600pg*hr/mL、约5700pg*hr/mL、约5800pg*hr/mL、约5900pg*hr/mL、约6000pg*hr/mL、约6100pg*hr/mL、约6200pg*hr/mL、约6300pg*h/mLg*hr/mL、约6400pg*h/mL、约6500pg*h/mLg*hr/mL、约6600pg*hr/mL、约6700pg*hr/mL、约6800pg*hr/mL、约6900pg*hr/mL、约7000pg*hr/mL、约7100pg*hr/mL、约7200pg*hr/mL、约7300pg*hr/mL、约7400pg*hr/mL、约7500pg*hr/mL、约7600pg*hr/mL、约7700pg*hr/mL、约7800pg*hr/mL、约7900pg*hr/mL、约8000pg*hr/mL、约8100pg*hr/mL、约8200pg*hr/mL、约8300pg*hr/mL、约8400pg*hr/mL、约8500pg*hr/mL、约8600pg*hr/mL、约8700pg*hr/mL、约8800pg*hr/mL、约8900pg*hr/mL、约9000pg*hr/mL、约9100pg*hr/mL、约9200pg*hr/mL、约9300pg*hr/mL、约9400pg*hr/mL、约9500pg*hr/mL、约9600pg*hr/mL、约9700pg*hr/mL、约9800pg*hr/mL、约9900pg*hr/mL、约10000pg*hr/mL、约10100pg*hr/mL、约10200pg*hr/mL、约10300pg*hr/mL、约10400pg*hr/mL、约10500pg*hr/mL、约10600pg*hr/mL、约10700pg*hr/mL、约10800pg*hr/mL、约10900pg*hr/mL或约11000pg*hr/mL，包含其中的所有值和范围。
在一些实施例中，本公开的干粉组合物或方法在干粉组合物的施用时间段期间达到曲前列环素血浆谷浓度。在一些实施例中，血浆谷水平足以在施用时间段期间提供持续的治疗响应。在一些实施例中，干粉组合物包括约80μg至约675μg的式(I)化合物或其立体异构体(例如，其中R1为十六烷基，例如，直链十六烷基)，并且在每日施用一次之后，干粉组合物提供或受试者(例如，患者)具有以下曲前列环素血浆谷浓度：至少约1pg/mL、约2pg/mL、约3pg/mL、约4pg/mL、约5pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL、约100pg/mL、约100pg/mL、约110pg/mL、约120pg/mL、约130pg/mL、约140pg/mL、约150pg/mL、约160pg/mL、约170pg/mL、约180pg/mL、约190pg/mL、约200pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，干粉组合物包括约80μg至约640μg的式(II)化合物，并且曲前列环素血浆谷浓度在约3pg/mL至约125pg/mL的范围内，例如，约3pg/mL、约4pg/mL、约5pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL、约100pg/mL、约100pg/mL、约110pg/mL、约120pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，干粉组合物包括约80μg至约640μg的式(II)化合物，并且曲前列环素血浆谷浓度在约10pg/mL至约100pg/mL的范围内。
在一些实施例中，在每日施用一次包括约80μg至约675μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)的干粉组合物之后，干粉组合物提供或受试者(例如，患者)具有以下特性中的至少一个特性：
(a)约17pg/mL至约1150pg/mL范围的约80％至约125％内的最大曲前列环素血浆浓度(Cmax)，例如，约13pg/mL、约14pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL、约100pg/mL、约110pg/mL、约120pg/mL、约130pg/mL、约140pg/mL、约150pg/mL、约160pg/mL、约170pg/mL、约180pg/mL、约190pg/mL、约200pg/mL、约210pg/mL、约220pg/mL、约230pg/mL、约240pg/mL、约250pg/mL、约260pg/mL、约270pg/mL、约280pg/mL、约290pg/mL、约300pg/mL、约310pg/mL、约320pg/mL、约330pg/mL、约340pg/mL、约350pg/mL、约360pg/mL、约370pg/mL、约380pg/mL、约390pg/mL、约400pg/mL、约410pg/mL、约420pg/mL、约430pg/mL、约440pg/mL、约450pg/mL、约460pg/mL、约470pg/mL、约480pg/mL、约490pg/mL、约500pg/mL、约510pg/mL、约520pg/mL、约530pg/mL、约540pg/mL、约550pg/mL、约560pg/mL、约570pg/mL、约580pg/mL、约590pg/mL、约600pg/mL、约610pg/mL、约620pg/mL、约630pg/mL、约640pg/mL、约650pg/mL、约660pg/mL、约670pg/mL、约680pg/mL、约690pg/mL、约700pg/mL、约750pg/mL、约800pg/mL、约850pg/mL、约900pg/mL、约950pg/mL、约1000pg/mL、约1050pg/mL、约1100pg/mL、约1150pg/mL、约1200pg/mL、约1250pg/mL、约1300pg/mL、约1350pg/mL、约1400pg/mL或约1430pg/mL，包含其中的所有值和范围；或
(b)约475pg*h/mL至约8000pg*h/mL范围的80％至约125％范围内的血浆浓度曲线(AUC0-inf)下的曲前列环素区域，例如，约370pg*h/mL、约400pg*h/mL、约450pg*h/mL、约500pg*h/mL、约550pg*h/mL、约600pg*h/mL、约650pg*h/mL、约700pg*h/mL、约800pg*h/mL、约900pg*h/mL、约1000pg*h/mL、约1100pg*h/mL、约1200pg*h/mL、约1300pg*h/mL、约1400pg*h/mL、约1500pg*h/mL、约1600pg*h/mL、约1700pg*h/mL、约1800pg*h/mL、约1900pg*h/mL、约2000pg*h/mL、约2100pg*h/mL、约2200pg*h/mL、约2300pg*h/mL、约2400pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约2600pg*h/mL、约2700ng*h/mL、约2800ng*h/mL、约2900pg*h/mL、约3000pg*h/mL、约3100pg*h/mL、约3200pg*h/mL、约3300pg*h/mL、约3400pg*h/mL、约3500pg*h/mL、约3600pg*h/mL、约3700pg*h/mL、约3800pg*h/mL、约3900pg*h/mL、约4000pg*h/mL、约4100pg*h/mL、约4200pg*h/mL、约4300pg*h/mL、约4400pg*h/mL、约4500pg*h/mL、约4600pg*h/mL、约4700pg*h/mL、约4800pg*h/mL、约4900pg*h/mL、约5000pg*h/mL、约5100pg*hr/mL、约5200pg*hr/mL、约5300pg*hr/mL、约5400pg*hr/mL、约5500pg*hr/mL、约5600pg*hr/mL、约5700pg*hr/mL、约5800pg*hr/mL、约5900pg*hr/mL、约6000pg*hr/mL、约6100pg*hr/mL、约6200pg*hr/mL、约6300pg*h/mL、约6400pg*h/mL、约6500pg*h/mL、约6600pg*hr/mL、约6700pg*hr/mL、约6800pg*hr/mL、约6900pg*hr/mL、约7000pg*hr/mL、约7100pg*hr/mL、约7200pg*hr/mL、约7300pg*hr/mL、约7400pg*hr/mL、约7500pg*hr/mL、约7600pg*hr/mL、约7700pg*hr/mL、约7800pg*hr/mL、约7900pg*hr/mL、约8000pg*hr/mL、约8100pg*hr/mL、约8200pg*hr/mL、约8300pg*h/mL、约8400pg*h/mL、约8500pg*h/mL、约8600pg*hr/mL、约8700pg*hr/mL、约8800pg*hr/mL、约8900pg*hr/mL、约9000pg*hr/mL、约9100pg*hr/mL、约9200pg*hr/mL、约9300pg*hr/mL、约9400pg*hr/mL、约9500pg*hr/mL、约9600pg*hr/mL、约9700pg*hr/mL、约9800pg*hr/mL、约9900pg*hr/mL或约10000pg*hr/mL，包含其中的所有值和范围。
在一些实施例中，干粉组合物包括约80μg的式(II)化合物，每日施用一次，并且提供约14pg/mL至约155pg/mL范围的曲前列环素Cmax，例如，约14pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL、约100pg/mL、约105pg/mL、约110pg/mL、约115pg/mL、约120pg/mL、约125pg/mL、约130pg/mL、约135pg/mL、约140pg/mL、约145pg/mL、约150pg/mL和约155pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，约80μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)每日施用一次，并且提供约17pg/mL至约125pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。在一些实施例中，约80μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)每日施用一次，并且提供约35pg/mL至约105pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。
在一些实施例中，干粉组合物包括约112.5μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)，并且提供约78.4(72.9)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素Cmax(CV％)。
在一些实施例中，干粉组合物包括约160μg的式(II)化合物，每日施用一次，并且提供约30pg/mL至约335pg/mL范围的曲前列环素Cmax，例如，约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL、约100pg/mL、约105pg/mL、约110pg/mL、约115pg/mL、约120pg/mL、约125pg/mL、约130pg/mL、约135pg/mL、约140pg/mL、约145pg/mL、约150pg/mL、约155pg/mL、约160pg/mL、约165pg/mL、约170pg/mL、约175pg/mL、约180pg/mL、约1850pg/mL、约190pg/mL、约195pg/mL、约200pg/mL、约205pg/mL、约210pg/mL、约215pg/mL、约220pg/mL、约225pg/mL、约230pg/mL、约235pg/mL、约240pg/mL、约245pg/mL、约250pg/mL、约255pg/mL、约260pg/mL、约265pg/mL、约270pg/mL、约275pg/mL、约280pg/mL、约285pg/mL、约290pg/mL、约295pg/mL、约300pg/mL、约305pg/mL、约310pg/mL、约315pg/mL、约320pg/mL、约325pg/mL、约330pg/mL、约335pg/mL、约340pg/mL、约345pg/mL或约350pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，约160μg的式(II)化合物、其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)每日施用一次，并且提供约35pg/mL至约270pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。在一些实施例中，约160μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)每日施用一次，并且提供约76pg/mL至约230pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。
在一些实施例中，干粉组合物包括约225μg的式(II)化合物，每日施用一次，并且提供约287(46.6)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素Cmax。在一些实施例中，干粉组合物包括约225ug的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)，并且提供约193(32.9)pg/mL的约80％至约125％范围的稳态曲前列环素Cmax。在一些实施例中，干粉组合物包括约225μg的式(II)化合物，每日施用一次，并且提供约228(46.4)pg/mL的约80％至约125％范围的稳态曲前列环素Cmax(CV％)。
在一些实施例中，干粉组合物包括约240μg的式(II)化合物，每日施用一次，并且提供约45pg/mL至约520pg/mL范围的曲前列环素Cmax，例如，约45pg/mL、约50pg/mL、约60pg/mL、约70pg/mL、约80pg/mL、约90pg/mL、约100pg/mL、约110pg/mL、约120pg/mL、约130pg/mL、约140pg/mL、约150pg/mL、约160pg/mL、约170pg/mL、约180pg/mL、约190pg/mL、约200pg/mL、约210pg/mL、约220pg/mL、约230pg/mL、约240pg/mL、约250pg/mL、约260pg/mL、约270pg/mL、约280pg/mL、约290pg/mL、约300pg/mL、约310pg/mL、约320pg/mL、约330pg/mL、约340pg/mL、约350pg/mL、约360pg/mL、约370pg/mL、约380pg/mL、约390pg/mL、约400pg/mL、约410pg/mL、约420pg/mL、约430pg/mL、约440pg/mL、约450pg/mL、约460pg/mL、约470pg/mL、约480pg/mL、约490pg/mL、约500pg/mL、约510pg/mL或约520pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，约240μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)每日施用一次，并且提供约55pg/mL至约415pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。在一些实施例中，约240μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)每日施用一次，并且提供约115pg/mL至约355pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。
在一些实施例中，干粉组合物包括约320μg的式(II)化合物，每日施用一次，并且提供约60pg/mL至约700pg/mL范围的曲前列环素Cmax，例如，约60pg/mL、约70pg/mL、约80pg/mL、约90pg/mL、约100pg/mL、约110pg/mL、约120pg/mL、约130pg/mL、约135pg/mL、约140pg/mL、约140pg/mL、约150pg/mL、约160pg/mL、约170pg/mL、约180pg/mL、约190pg/mL、约200pg/mL、约210pg/mL、约220pg/mL、约230pg/mL、约240pg/mL、约250pg/mL、约260pg/mL、约270pg/mL、约280pg/mL、约290pg/mL、约300pg/mL、约310pg/mL、约320pg/mL、约330pg/mL、约340pg/mL、约350pg/mL、约360pg/mL、约370pg/mL、约380pg/mL、约390pg/mL、约400pg/mL、约410pg/mL、约420pg/mL、约430pg/mL、约440pg/mL、约450pg/mL、约460pg/mL、约470pg/mL、约480pg/mL、约490pg/mL、约500pg/mL、约510pg/mL、约520pg/mL、约530pg/mL、约540pg/mL、约550pg/mL、约560pg/mL、约570pg/mL、约580pg/mL、约590pg/mL、约600pg/mL、约610pg/mL、约620pg/mL、约630pg/mL、约640pg/mL、约650pg/mL、约660pg/mL、约670pg/mL、约680pg/mL、约690pg/mL或约700pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，约320μg的式(II)化合物每日施用一次，并且提供约80pg/mL至约560pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。在一些实施例中，约320μg的式(II)化合物每日施用一次，并且提供约160pg/mL至约480pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。
在一些实施例中，干粉组合物包括约400μg的式(II)化合物，每日施用一次，并且提供约80pg/mL至约885pg/mL范围的曲前列环素Cmax，例如，约80pg/mL、约90pg/mL、约100pg/mL、约110pg/mL、约120pg/mL、约130pg/mL、约135pg/mL、约140pg/mL、约140pg/mL、约150pg/mL、约160pg/mL、约170pg/mL、约180pg/mL、约190pg/mL、约200pg/mL、约210pg/mL、约220pg/mL、约230pg/mL、约240pg/mL、约250pg/mL、约260pg/mL、约270pg/mL、约280pg/mL、约290pg/mL、约300pg/mL、约310pg/mL、约320pg/mL、约330pg/mL、约340pg/mL、约350pg/mL、约360pg/mL、约370pg/mL、约380pg/mL、约390pg/mL、约400pg/mL、约410pg/mL、约420pg/mL、约430pg/mL、约440pg/mL、约450pg/mL、约460pg/mL、约470pg/mL、约480pg/mL、约490pg/mL、约500pg/mL、约510pg/mL、约520pg/mL、约530pg/mL、约540pg/mL、约550pg/mL、约560pg/mL、约570pg/mL、约580pg/mL、约590pg/mL、约600pg/mL、约610pg/mL、约620pg/mL、约630pg/mL、约640pg/mL、约650pg/mL、约660pg/mL、约670pg/mL、约680pg/mL、约690pg/mL和约700pg/mL、约710pg/mL、约720pg/mL、约730pg/mL、约740pg/mL、约750pg/mL、约760pg/mL、约770pg/mL、约780pg/mL、约790pg/mL、约800pg/mL、约810pg/mL、约820pg/mL、约830pg/mL、约840pg/mL、约850pg/mL、约860pg/mL、约870pg/mL或约880pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，约400μg的式(II)化合物每日施用一次，并且提供约100pg/mL至约705pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。在一些实施例中，约400μg的式(II)化合物每日施用一次，并且提供约200pg/mL至约605pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。
在一些实施例中，干粉组合物包括约450μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)，并且提供约387(38.6)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素Cmax。
在一些实施例中，干粉组合物包括约480μg的式(II)化合物，每日施用一次，并且提供约95pg/mL至约1065pg/mL范围的曲前列环素Cmax，例如，约95pg/mL、约100pg/mL、约110pg/mL、约120pg/mL、约130pg/mL、约135pg/mL、约140pg/mL、约140pg/mL、约150pg/mL、约160pg/mL、约170pg/mL、约180pg/mL、约190pg/mL、约200pg/mL、约210pg/mL、约220pg/mL、约230pg/mL、约240pg/mL、约250pg/mL、约260pg/mL、约270pg/mL、约280pg/mL、约290pg/mL、约300pg/mL、约310pg/mL、约320pg/mL、约330pg/mL、约340pg/mL、约350pg/mL、约360pg/mL、约370pg/mL、约380pg/mL、约390pg/mL、约400pg/mL、约410pg/mL、约420pg/mL、约430pg/mL、约440pg/mL、约450pg/mL、约460pg/mL、约470pg/mL、约480pg/mL、约490pg/mL、约500pg/mL、约510pg/mL、约520pg/mL、约530pg/mL、约540pg/mL、约550pg/mL、约560pg/mL、约570pg/mL、约580pg/mL、约590pg/mL、约600pg/mL、约610pg/mL、约620pg/mL、约630pg/mL、约640pg/mL、约650pg/mL、约660pg/mL、约670pg/mL、约680pg/mL、约690pg/mL和约700pg/mL、约710pg/mL、约720pg/mL、约730pg/mL、约740pg/mL、约750pg/mL、约760pg/mL、约770pg/mL、约780pg/mL、约790pg/mL、约800pg/mL、约810pg/mL、约820pg/mL、约830pg/mL、约840pg/mL、约850pg/mL、约860pg/mL、约870pg/mL、约880pg/mL、约890pg/mL、约900pg/mL、约910pg/mL、约920pg/mL、约930pg/mL、约940pg/mL、约950pg/mL、约960pg/mL、约970pg/mL、约980pg/mL、约1000pg/mL、约1010pg/mL、约1020pg/mL、约1030pg/mL、约1040pg/mL、约1050pg/mL、约1060pg/mL或约1065pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，约480μg的式(II)化合物每日施用一次，并且提供约120pg/mL至约855pg/mL的约80％-125％的曲前列环素Cmax。在一些实施例中，约480μg的式(II)化合物每日施用一次，并且提供约240pg/mL至约730pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。
在一些实施例中，干粉组合物包括约640μg的式(II)化合物，每日施用一次，并且提供约130pg/mL至约1430pg/mL范围的曲前列环素Cmax，例如，约130pg/mL、约135pg/mL、约140pg/mL、约140pg/mL、约150pg/mL、约160pg/mL、约170pg/mL、约180pg/mL、约190pg/mL、约200pg/mL、约210pg/mL、约220pg/mL、约230pg/mL、约240pg/mL、约250pg/mL、约260pg/mL、约270pg/mL、约280pg/mL、约290pg/mL、约300pg/mL、约310pg/mL、约320pg/mL、约330pg/mL、约340pg/mL、约350pg/mL、约360pg/mL、约370pg/mL、约380pg/mL、约390pg/mL、约400pg/mL、约410pg/mL、约420pg/mL、约430pg/mL、约440pg/mL、约450pg/mL、约460pg/mL、约470pg/mL、约480pg/mL、约490pg/mL、约500pg/mL、约510pg/mL、约520pg/mL、约530pg/mL、约540pg/mL、约550pg/mL、约560pg/mL、约570pg/mL、约580pg/mL、约590pg/mL、约600pg/mL、约610pg/mL、约620pg/mL、约630pg/mL、约640pg/mL、约650pg/mL、约660pg/mL、约670pg/mL、约680pg/mL、约690pg/mL和约700pg/mL、约710pg/mL、约720pg/mL、约730pg/mL、约740pg/mL、约750pg/mL、约760pg/mL、约770pg/mL、约780pg/mL、约790pg/mL、约800pg/mL、约810pg/mL、约820pg/mL、约830pg/mL、约840pg/mL、约850pg/mL、约860pg/mL、约870pg/mL、约880pg/mL、约890pg/mL、约900pg/mL、约910pg/mL、约920pg/mL、约930pg/mL、约940pg/mL、约950pg/mL、约960pg/mL、约970pg/mL、约980pg/mL、约1000pg/mL、约1010pg/mL、约1020pg/mL、约1030pg/mL、约1040pg/mL、约1050pg/mL、约1060pg/mL、约1070pg/mL、约1080pg/mL、约1090pg/mL、约1100pg/mL、约1110pg/mL、约1120pg/mL、约1130pg/mL、约1140pg/mL、约1150pg/mL、约1160pg/mL、约1170pg/mL、约1180pg/mL、约1190pg/mL、约1200pg/mL、约1210pg/mL、约1220pg/mL、约1230pg/mL、约1240pg/mL、约1250pg/mL、约1260pg/mL、约1270pg/mL、约1280pg/mL、约1290pg/mL、约1300pg/mL、约1310pg/mL、约1320pg/mL、约1330pg/mL、约1340pg/mL、约1350pg/mL、约1360pg/mL、约1370pg/mL、约1380pg/mL、约1390pg/mL、约1400pg/mL、约1410pg/mL、约1420pg/mL或约1430pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，约640μg的式(II)化合物每日施用一次，并且提供约160pg/mL至约1140pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。在一些实施例中，约640μg的式(II)化合物每日施用一次，并且提供约325pg/mL至约980pg/mL的约80％-125％范围的曲前列环素Cmax。
在一些实施例中，干粉组合物包括约675μg的式(II)化合物，并且提供约717(52.8)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素Cmax。
在一些实施例中，干粉组合物包括约80μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约375pg*h/mL至约1800pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf，例如，375pg*h/mL、400pg*h/mL、500pg*h/mL、600pg*h/mL、约700pg*h/mL、约800pg*h/mL、约900pg*h/mL、约1000pg*h/mL、约1100pg*h/mL、约1200pg*h/mL、约1300pg*h/mL、约1400pg*h/mL、约1500pg*h/mL、约1600pg*h/mL、约1700pg*h/mL或约1800pg*h/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，约80μg的式(II)化合物每日施用一次，并且提供约475pg*h/mL至约1430pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。在一些实施例中，干粉组合物包括约80μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约660pg*h/mL至约1240pg*h/mL的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
在一些实施例中，干粉组合物包括约112.5μg的式(II)化合物，并且提供约1090(91.8)pg*h/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素AUC0-inf。
在一些实施例中，干粉组合物包括约160μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约630pg*h/mL至约3000pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf，例如，630pg*h/mL、约700pg*h/mL、约800pg*h/mL、约900pg*h/mL、约1000pg*h/mL、约1100pg*h/mL、约1200pg*h/mL、约1300pg*h/mL、约1400pg*h/mL、约1500pg*h/mL、约1600pg*h/mL、约1700pg*h/mL、约1800pg*h/mL、约1900pg*h/mL、约2000pg*h/mL、约2100pg*h/mL、约2200pg*h/mL、约2300pg*h/mL、约2400pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约2600pg*h/mL、约2700pg*h/mL、约2800pg*h/mL、约2900pg*h/mL或约3000pg*h/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，干粉组合物包括约160μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约785pg*h/mL至约2370pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。在一些实施例中，干粉组合物包括约160μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约1100pg*h/mL至约2050pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
在一些实施例中，干粉组合物包括约225μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约2130(30.0)ng*h/mL的约80％至约125％范围的AUC0-inf。在一些实施例中，干粉组合物包含约225μg的式(II)化合物，并且提供约1680(28.7)ng*h/mL的约80％至约125％范围的稳态曲前列环素AUC0-24(CV％)。在一些实施例中，干粉组合物包括约225ug的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)，并且提供约1790(39.6)ng*h/mL的约80％至约125％范围的稳态曲前列环素AUC0-24(CV％)。
在一些实施例中，干粉组合物包括约450μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约4040(27.4)pg*h/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素AUC0-inf。
在一些实施例中，干粉组合物包括约240μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约880pg*h/mL至约4130pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf，例如，约800pg*h/mL、约900pg*h/mL、约950pg*h/mL、约1000pg*h/mL、约1050pg*h/mL、约1100pg*h/mL、约1150pg*h/mL、约1200pg*h/mL、约1250pg*h/mL、约1300pg*h/mL、约1350pg*h/mL、约1400pg*h/mL、约1450pg*h/mL、约1500pg*h/mL、约1550pg*h/mL、约1600pg*h/mL、约1650pg*h/mL、约1700pg*h/mL、约1750pg*h/mL、约1800pg*h/mL、约1850pg*h/mL、约1950pg*h/mL、约2000pg*h/mL、约2050pg*h/mL、约2100pg*h/mL、约2150pg*h/mL、约2200pg*h/mL、约2250pg*h/mL、约2300pg*h/mL、约2350pg*h/mL、约2400pg*h/mL、约2450pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约2550pg*h/mL、约2600pg*h/mL、约2650pg*h/mL、约2700pg*h/mL、约2750pg*h/mL、约2800pg*h/mL、约2850pg*h/mL、约2950pg*h/mL、约3000pg*h/mL、约3050pg*h/mL、约3100pg*h/mL、约3150pg*h/mL、约3200pg*h/mL、约3250pg*h/mL、约3300pg*h/mL、约3350pg*h/mL、约3400pg*h/mL、约3450pg*h/mL、约3500pg*h/mL、约3550pg*h/mL、约3600pg*h/mL、约3650pg*h/mL、约3700pg*h/mL、约3750pg*h/mL、约3800pg*h/mL、约3850pg*h/mL、约3950pg*h/mL、约4000pg*h/mL、约4050pg*h/mL、约4100pg*h/mL、约4130pg*h/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，干粉组合物包括约240μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约1100pg*h/mL至约3305pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。在一些实施例中，干粉组合物包括约240μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约1540pg*h/mL至约2865pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
在一些实施例中，干粉组合物包括约320μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约1130pg*h/mL至约5310pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf，例如，约1130pg*h/mL、约1200pg*h/mL、约1300pg*h/mL、约1400pg*h/mL、约1450pg*h/mL、约1500pg*h/mL、约1550pg*h/mL、约1600pg*h/mL、约1700pg*h/mL、约1800pg*h/mL、约1900pg*h/mL、约2000pg*h/mL、约2100pg*h/mL、约2200pg*h/mL、约2300pg*h/mL、约2400pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约2600pg*h/mL、约2700pg*h/mL、约2800pg*h/mL、约2900pg*h/mL、约3000pg*h/mL、约3100pg*h/mL、约3200pg*h/mL、约3300pg*h/mL、约3400pg*h/mL、约3500pg*h/mL、约3600pg*h/mL、约3700pg*h/mL、约3800pg*h/mL、约3900pg*h/mL、约4000pg*h/mL、约4100pg*h/mL、约4200pg*h/mL、约4300pg*h/mL、约4400pg*h/mL、约4500pg*h/mL、约4600pg*h/mL、约4700pg*h/mL、约4800pg*h/mL、约4900pg*h/mL、约5000pg*h/mL、约5100pg*h/mL、约5200pg*h/mL、约5300pg*h/mL、约5300pg*h/mL或约5310pg*h/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，干粉组合物包括约320μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约1400pg*h/mL至约4250pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。在一些实施例中，约320μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)每日施用一次，并且提供约1975pg*h/mL至约3680pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
在一些实施例中，干粉组合物包括约400μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约1380pg*h/mL至约6480pg*h/mL的曲前列环素AUC0-inf，例如，约1380pg*h/mL、约1400pg*h/mL、约1450pg*h/mL、约1500pg*h/mL、约1550pg*h/mL、约1600pg*h/mL、约1700pg*h/mL、约1800pg*h/mL、约1900pg*h/mL、约2000pg*h/mL、约2100pg*h/mL、约2200pg*h/mL、约2300pg*h/mL、约2400pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约2600pg*h/mL、约2700pg*h/mL、约2800pg*h/mL、约2900pg*h/mL、约3000pg*h/mL、约3100pg*h/mL、约3200pg*h/mL、约3300pg*h/mL、约3400pg*h/mL、约3500pg*h/mL、约3600pg*h/mL、约3700pg*h/mL、约3800pg*h/mL、约3900pg*h/mL、约4000pg*h/mL、约4100pg*h/mL、约4200pg*h/mL、约4300pg*h/mL、约4400pg*h/mL、约4500pg*h/mL、约4600pg*h/mL、约4700pg*h/mL、约4800pg*h/mL、约4900pg*h/mL、约5000pg*h/mL、约5100pg*h/mL、约5200pg*h/mL、约5300pg*h/mL、约5400pg*h/mL、约5500pg*h/mL、约5600pg*h/mL、约5700pg*h/mL、约5800pg*h/mL、约5900pg*h/mL、约6000pg*h/mL、约6100pg*h/mL、约6200pg*h/mL、约6300pg*h/mL、约6400pg*h/mL或约6480pg*h/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，干粉组合物包括约400μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约1725pg*h/mL至约5180pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。在一些实施例中，干粉组合物包括约400μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约2415pg*h/mL至约4490pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
在一些实施例中，干粉组合物包括约480μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约1630pg*h/mL至约7650pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf，例如，约1630pg*h/mL、约1700pg*h/mL、约1800pg*h/mL、约1900pg*h/mL、约2000pg*h/mL、约2100pg*h/mL、约2200pg*h/mL、约2300pg*h/mL、约2400pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约2600pg*h/mL、约2700pg*h/mL、约2800pg*h/mL、约2900pg*h/mL、约3000pg*h/mL、约3100pg*h/mL、约3200pg*h/mL、约3300pg*h/mL、约3400pg*h/mL、约3500pg*h/mL、约3600pg*h/mL、约3700pg*h/mL、约3800pg*h/mL、约3900pg*h/mL、约4000pg*h/mL、约4100pg*h/mL、约4200pg*h/mL、约4300pg*h/mL、约4400pg*h/mL、约4500pg*h/mL、约4600pg*h/mL、约4700pg*h/mL、约4800pg*h/mL、约4900pg*h/mL、约5000pg*h/mL、约5100pg*h/mL、约5200pg*h/mL、约5300pg*h/mL、约5400pg*h/mL、约5500pg*h/mL、约5600pg*h/mL、约5700pg*h/mL、约5800pg*h/mL、约5900pg*h/mL、约6000pg*h/mL、约6100pg*h/mL、约6200pg*h/mL、约6300pg*h/mL、约6400pg*h/mL、约6500pg*h/mL、约6600pg*h/mL、约6700pg*h/mL、约6800pg*h/mL、约6900pg*h/mL、约7000pg*h/mL、约7100pg*h/mL、约7200pg*h/mL、约7300pg*h/mL、约7400pg*h/mL、约7500pg*h/mL或约7650pg*h/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，干粉组合物包括约480μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约2040pg*h/mL至约6120pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。在一些实施例中，干粉组合物包括约480μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约2855pg*h/mL至约5310pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
在一些实施例中，干粉组合物包括约640μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约2130pg*h/mL至约10000pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf，例如，约2130pg*h/mL、约2200pg*h/mL、约2300pg*h/mL、约2400pg*h/mL、约2500pg*h/mL、约2600pg*h/mL、约2700pg*h/mL、约2800pg*h/mL、约2900pg*h/mL、约3000pg*h/mL、约3100pg*h/mL、约3200pg*h/mL、约3300pg*h/mL、约3400pg*h/mL、约3500pg*h/mL、约3600pg*h/mL、约3700pg*h/mL、约3800pg*h/mL、约3900pg*h/mL、约4000pg*h/mL、约4100pg*h/mL、约4200pg*h/mL、约4300pg*h/mL、约4400pg*h/mL、约4500pg*h/mL、约4600pg*h/mL、约4700pg*h/mL、约4800pg*h/mL、约4900pg*h/mL、约5000pg*h/mL、约5100pg*h/mL、约5200pg*h/mL、约5300pg*h/mL、约5400pg*h/mL、约5500pg*h/mL、约5600pg*h/mL、约5700pg*h/mL、约5800pg*h/mL、约5900pg*h/mL、约6000pg*h/mL、约6100pg*h/mL、约6200pg*h/mL、约6300pg*h/mL、约6400pg*h/mL、约6500pg*h/mL、约6600pg*h/mL、约6700pg*h/mL、约6800pg*h/mL、约6900pg*h/mL、约7000pg*h/mL、约7100pg*h/mL、约7200pg*h/mL、约7300pg*h/mL、约7400pg*h/mL、约7500pg*h/mL、约7600pg*h/mL、约7700pg*h/mL、约7800pg*h/mL、约8000pg*h/mL、约8100pg*h/mL、约8200pg*h/mL、约8300pg*h/mL、约8400pg*h/mL、约8500pg*h/mL、约8600pg*h/mL、约8700pg*h/mL、约8800pg*h/mL、约8900pg*h/mL、约9000pg*h/mL、约9100pg*h/mL、约9200pg*h/mL、约9300pg*h/mL、约9350pg*h/mL、约9400pg*h/mL、约9450pg*h/mL、约9500pg*h/mL、约9600pg*h/mL、约9700pg*h/mL、约9800pg*h/mL、约9900pg*h/mL或约10000pg*h/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，干粉组合物包括约640μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约2650pg*h/mL至约8000pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。在一些实施例中，干粉组合物包括约640μg的式(II)化合物，并且在施用后提供约3730至约6935pg*h/mL范围的约80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
在一些实施例中，干粉组合物包括约675μg的式(II)化合物或其立体异构体(或等效剂量的其药学上可接受的盐，或式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐)，并且提供约5480(13.8)pg*h/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素AUC0-24。在另外的实施例中，化合物是式(II)化合物。
在一些实施例中，干粉组合物包括约80μg至约675μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约3pg/mL至约150mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约4pg/mL、约4pg/mL、约5pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL、约100pg/mL、约100pg/mL、约105pg/mL、约110pg/mL、约115pg/mL、约120pg/mL、约125pg/mL、约130pg/mL、约135pg/mL、约140pg/mL、约145pg/mL或约150pg/mL，包含其中的所有值和范围。
在一些实施例中，干粉组合物包括约80μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约3pg/mL至约25mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如，约3pg/mL、约4pg/mL pg/mL、约5pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL或约25pg/mL，包含其中的所有值和范围。在另外的实施例中，曲前列环素血浆谷浓度在约6pg/mL至约18mg/mL的范围内。
在一些实施例中，干粉组合物包括约112.5μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约4pg/mL至约30mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约4pg/mL、约5pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL或约30pg/mL，包含其中的所有值和范围。
在一些实施例中，干粉组合物包括约160μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约5pg/mL至约35mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约5pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL或约35pg/mL，包含其中的所有值和范围。在另外的实施例中，曲前列环素血浆谷浓度在约10pg/mL至约30mg/mL或15pg/mL至约25pg/mL的范围内。
在一些实施例中，干粉组合物包括约225μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约15pg/mL至约45mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL或约45pg/mL，包含其中的所有值和范围。
在一些实施例中，干粉组合物包括约240μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约7pg/mL至约50mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约7pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL或约50pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，曲前列环素血浆谷浓度在约15pg/mL至约50mg/mL或20pg/mL至约45pg/mL的范围内。
在一些实施例中，干粉组合物包括约320μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约9pg/mL至约65mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约9pg/mL、约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL或约65pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，曲前列环素血浆谷浓度在约15pg/mL至约50mg/mL或20pg/mL至约45pg/mL的范围内。
在一些实施例中，干粉组合物包括约400μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约10pg/mL至约80mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约10pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL或约80pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，曲前列环素血浆谷浓度在约35pg/mL至约70mg/mL或40pg/mL至约65pg/mL的范围内。
在一些实施例中，干粉组合物包括约480μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约13pg/mL至约95mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约13pg/mL、约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，曲前列环素血浆谷浓度在约25pg/mL至约75mg/mL或30pg/mL至约70pg/mL的范围内。
在一些实施例中，干粉组合物包括约640μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约15pg/mL至约125mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约15pg/mL、约20pg/mL、约25pg/mL、约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL、约100pg/mL、约105pg/mL、约110pg/mL、约115pg/mL、约120pg/mL或约125pg/mL，包含其中的所有值和范围。在一些实施例中，曲前列环素血浆谷浓度在约35pg/mL至约100mg/mL或50pg/mL至约90pg/mL的范围内。
在一些实施例中，干粉组合物包括约450μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约30pg/mL至约75mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约30pg/mL、约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL和约75pg/mL，包含其中的所有值和范围。
在一些实施例中，干粉组合物包括约675μg的式(II)化合物，并且干粉组合物提供或在每日施用一次后受试者(例如，患者)具有约50pg/mL至约100mg/mL范围的曲前列环素血浆谷浓度，例如约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL、约80pg/mL、约85pg/mL、约90pg/mL、约95pg/mL、约100pg/mL和约100pg/mL，包含其中的所有值和范围。
气溶胶化组合物
在一些实施例中，本文所描述的干粉组合物通过DPI气溶胶化，以提供气溶胶化组合物。向需要治疗PH的患者施用气溶胶化组合物。在另一个实施例中，向需要治疗肺纤维化的患者(例如，PH-ILD，其中ILD是肺纤维化)施用气溶胶化组合物。气溶胶化组合物可以由本领域技术人员已知的某些参数表征，如质量中值空气动力学直径(MMAD)和细颗粒级分(FPF)。
质量中值空气动力学直径(MMAD)是给定气溶胶中50％的质量与小于中值空气动力学直径(MAD)的颗粒相关联并且50％的质量与大于MAD的颗粒相关联的空气动力学直径的值。MMAD可以通过撞击器测量来确定，例如，安德森级联撞击器(ACT)或下一代撞击器(NGI)。在一些实施例中，气溶胶化干粉组合物包括MMAD为约1μm至约10μm、约1μm至约7μm、约1μm至约5μm、或约1μm至约4μm、或约1.5μm至约3.5μm或约2μm至约3μm的颗粒，如通过NGI测量的。在一个实施例中，表现出以上提供的MMAD特征之一的干粉组合物包括甘露醇。在另一个实施例中，表现出以上提供的MMAD特征的干粉组合物包括海藻糖。
“细颗粒级分”或“FPF”是指直径粒度小于5μm的气溶胶的级分，如通过级联撞击测量的。FPF通常以百分比表示。FPF已被证明与受试者(例如，患者)的肺中沉积的粉末的级分相关。在一些实施例中，干粉组合物采用气溶胶形式，所述气溶胶包括FPF为至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、约30％至约60％、约35％至约55％或约40％至约50％的颗粒，如通过NGI测量的。在一个实施例中，气溶胶化干粉组合物包括FPF为约40％至约70％、约30％至约60％或约50％至约60％的颗粒，如通过NGI测量的。在一个实施例中，表现出以上提供的FPF特征之一的干粉组合物包括甘露醇。在另一个实施例中，表现出以上提供的FPF特征的干粉组合物包括海藻糖。
本公开的干粉组合物可以使用冻干或喷雾干燥技术由液体组合物产生。当使用冻干法时，可以研磨冻干组合物以获得上述期望大小范围内的含有颗粒的细分干粉。当使用喷雾干燥法时，在产生上述期望大小范围内的含有颗粒的细分干粉的条件下进行该过程。制备干粉形式的药物组合物的示例性方法公开于WO 96/32149、WO 97/41833、WO 98/29096以及美国专利第5,976,574号、第5,985,248号和第6,001,336号，所述文献中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文。示例性喷雾干燥方法描述于美国申请公开第2020/0338005号以及美国专利第6,848,197号和第8,197,845号，所述文献中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，通过以下过程制备本公开的干粉组合物。使用如醇(例如，1-丙醇)等有机溶剂制备式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的储备溶液。还制备糖(例如，甘露醇或海藻糖)和亮氨酸的水性储备溶液。随后，将所需量的上述储备溶液添加到水和有机溶剂的混合物中，以形成喷雾干燥进料溶液。在喷雾干燥进料溶液中，水与有机溶剂的体积比可以为约3:2至约1:1。
喷雾干燥是通过启动干燥气流并通过将期望入口温度设置为例如约120℃至约180℃或约135℃至约150℃来加热干燥气体而启动的。在喷雾干燥器出口温度达到合适的温度之后，例如，约55℃至约65℃，液体滑动入口被设置成允许空白溶剂借助于氮气雾化进入喷雾干燥器中，并且使系统冷却和稳定。启动产品过滤器脉冲，并将产品过滤器吹扫流设置为例如10至20scfh。在系统稳定后，将液体滑动入口切换到以上制备的进料溶液，并且继续过程直到进料溶液耗尽为止。在进料溶液耗尽时，将液体滑动入口切换回空白溶剂，使其喷洒约5至约20分钟。此时，粉末收集在产品过滤器的底部。在喷洒空白溶剂约5至约20分钟后，通过关闭液体管线、雾化气体、干燥气体加热器、干燥气体入口并且最终关闭排气管来关闭系统。
通过使用干粉吸入器(DPI)吸入将本公开的干粉组合物递送至受试者(例如，患者)的肺。在一个实施例中，干粉吸入器是单剂量干粉吸入器。无推进剂装置即DPI利用受试者(例如，患者)吸气将干粉递送至受试者(例如，患者)的肺。DPI装置中使用的单位剂量的干粉组合物通常是硬胶囊的干粉泡罩盘。适合于递送本公开的干粉组合物的示例性DPI装置包含以下段落中描述的装置，以及美国专利第6,766,799号、第7,278,425号和第8,496,002号中描述的DPI，所述美国专利中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文。
AerolizerTM(诺华公司(Novartis))是单剂量干粉吸入器。在该装置中，干粉药物储存在胶囊中，并且通过用特氟龙涂覆的钢针穿透胶囊壁来释放。参见美国专利第6,488,027号和第3,991,761号，所述美国专利中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文。
Bang Olufsen公司提供使用具有至多六十份剂量的泡罩条的呼吸致动吸入器。剂量仅在通过新型触发机构吸入期间获得。装置配备有剂量计数器，并且可以在使用所有剂量后被去掉。参见EP 1522325，其公开内容通过引用整体并入本文。
DirectHalerTM(Direct-Haler A/S)是由聚丙烯制成的单剂量、预计量式、预填充、一次性的DPI装置。参见美国专利第5,797,392号，其公开内容通过引用整体并入本文。
DiskusTM(GlaxoSmithKline)是一次性小型DPI装置，其容纳双箔泡罩条中包含的至多60份剂量以提供防潮保护。参见GB2242134，其公开内容通过引用整体并入本文。
EclipseTM(安万特公司(Aventis))是能够递送至多20mg干粉组合物的呼吸致动的可重复使用的胶囊装置。粉末从胶囊被吸入到涡流室中，在所述涡流室中，当受试者(例如，患者)吸入时旋转球帮助粉末分解。参见美国专利6,230,707和WO 9503846，所述美国专利中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文。
MicroDose DPI(微剂量科技公司(MicroDose Technologies))是小型电子DPI装置。它使用压电振动器(超声频率)来分解铝泡罩(单剂量或多剂量)中的药物粉末。参见美国专利第6,026,809号，其公开内容通过引用整体并入本文。
Nektar Dry Powder
(Nektar)是手掌大小且易于使用的装置。它提供了从标准胶囊的便利给药和与流速无关的肺沉积。
Nektar Pulmonary
(Nektar)高效地从包装中去除粉末，粉碎颗粒，并产生适合于深肺递送的气溶胶云。它使得能够在受试者(例如，患者)的呼吸期间将气溶胶化颗粒从装置输送到肺深处，从而减少在咽喉和上呼吸道中的损失。压缩气体用于使粉末气溶胶化。参见AU4090599和美国专利第5,740,794号，所述文献中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文。
NEXT DPITM是以多剂量功能、防潮和剂量计数为特征的装置。无论取向(倒置)和剂量如何，仅可在达到适当的吸气流量时使用所述装置。参见EP 1196146、美国专利第6,528,096号、WO0178693和WO0053158，所述文献中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文。
OrielTM DPI是利用压电膜和非直链振动来使粉末调配物气溶胶化的有源DPI。参见国际专利申请公开第WO 01/68169号，其公开内容通过引用整体并入本文。
在一个实施例中，DPI是基于胶囊的DPI。在另外的实施例中，基于胶囊的DPI由Plastiape公司制造。在甚至另外的实施例中，基于胶囊的DPI是由Plastiape开发的RS01单剂量干粉吸入器，其具有紧凑的尺寸和简单且有效的穿孔系统，并且适合于明胶和HMPC胶囊两者。
PressairTM是呼吸激活的塑料干粉吸入器。
Rexam DPI(Rexam制药公司(Rexam Pharma))是被设计成与胶囊一起使用的单剂量、可重复使用的装置。参见美国专利第5,651,359号和EP 0707862，所述文献中的每一个的公开内容通过引用整体并入本文。
S2(Innovata公开有限公司)是用于递送高浓度的干粉组合物的可重复使用或一次性单剂量DPI。其分散机制只需很小的努力即可实现对受试者(例如，患者)的肺的良好药物递送。S2易于使用并且具有无源引擎，因此无需电池或电源。参见AU3320101，其公开内容通过引用整体并入本文。
XcelovairTM(Meridica/辉瑞(Pfizer)公司)容纳范围在5-20mg内的60个预计量的不透气密封剂量。所述装置在40℃/75％RH的加速条件下提供防潮保护。分散系统使细颗粒级分最大化，从而递送至高50％的细颗粒质量。
在另一方面，提供了一种系统，其包括(i)本文所描述的干粉组合物之一以及(ii)用于施用干粉组合物的干粉吸入器(DPI)。DPI包含(a)包括本文所公开的干粉组合物的储存器，以及(b)用于通过吸入将干粉组合物引入到受试者的肺中的装置。在一个实施例中，储存器包括胶囊或泡罩袋中的本发明的干粉组合物。胶囊壳的材料可以是明胶、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、壳聚糖或合成塑料。DPI可以是单剂量或多剂量吸入器。另外，DPI可以是预计量的或装置计量的。在一个实施例中，干粉吸入器是单剂量干粉吸入器。
在一个实施例中，所述系统用于治疗肺高压(例如，第1组或第3组PH)、门脉肺高压或肺纤维化，如下文进一步详细描述的。所述系统包含本文所公开的干粉组合物，即包括式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的干粉组合物，以及DPI。在一个实施例中，干粉组合物包括式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，干粉组合物包含式(I)或(II)化合物。干粉吸入器可以是上述干粉吸入器，可以是单剂量或多剂量吸入器，和/或可以是预计量的或装置计量的。在一个实施例中，干粉吸入器是单剂量干粉吸入器。
术语“治疗”包含：(1)预防或延迟在患者体内发展的状态、病症或病状的临床症状的出现，所述患者可能患有或易患所述状态、病症或病状但是尚未经历或显示出所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状；(2)抑制所述状态、病症或病状(例如，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其至少一种临床或亚临床症状在维持治疗情况下的复发)；和/或(3)缓解病状(例如，使所述状态、病症或病状或其临床或亚临床症状中的至少一种症状消退)。在一个实施例中，“治疗”是指抑制状态、病症或病状(例如，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其至少一种临床或亚临床症状在维持治疗情况下的复发)。在另一个实施例中，“治疗”是指缓解病状(例如，通过使状态、病症或病状或其临床或亚临床症状中的至少一种症状消退)。与治疗前同一患者的状态或病状相比，或与未治疗的对照患者的状态或病状相比，对待治疗的患者的益处是统计学上显著的，或所述益处对于患者或医师而言是至少可感知的。
“有效量”意指足以产生期望治疗响应的本公开的干粉组合物的量。“有效量”是在单次给药过程中施用的式(I)或(II)化合物的量。
在本发明的一个方面，提供了一种用于治疗有需要的患者的肺高压(PH)的方法。所述方法包含在施用时间段期间通过干粉吸入器(DPI)向患者的肺每日施用一次有效量的本文所公开的干粉组合物之一。干粉组合物包括式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。所述施用包括(i)通过DPI使干粉组合物气溶胶化以提供气溶胶化干粉组合物，以及(ii)通过由DPI吸入将气溶胶化干粉组合物施用于患者的肺。
世界卫生组织(WHO)已将PH分类为五个组。第1组PH包含肺动脉高压(PAH)、特发性肺动脉高压(IPAH)、家族性肺动脉高压(FPAH)和与其它疾病相关的肺动脉高压(APAH)。例如，与胶原血管病(例如，硬化症)、体循环与肺循环之间的先天性分流、门脉高压和/或HIV感染相关的肺动脉高压包含在第1组PH中。第2组PH包含与左心脏病例如心房或心室疾病或瓣膜疾病(例如，二尖瓣狭窄)相关的肺高压。WHO的第3组肺高压表征为与肺病例如慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(ILD)和/或低氧血症相关的肺高压。第4组肺高压是由慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的肺高压。第4组PH也被称为慢性血栓性肺高压。第4组PH患者由于血凝块而经历阻塞或狭窄的血管。第5组PH是“其它”类别，并且包含由血液病症(例如，真性红细胞增多症、自发性血小板增多症)、全身性病症(例如，结节病、血管炎)和/或代谢紊乱(例如，甲状腺疾病、糖原贮积病)引起的PH。
本文所提供的方法可以用于治疗如WHO表征的第1组、第2组、第3组、第4组或第5组PH患者。
在所述方法的一个实施例中，所治疗的肺高压是慢性血栓性肺高压。
在一个优选实施例中，肺高压是如WHO表征的第1组PH。在另外的实施例中，本文所提供的方法是一种用于治疗肺动脉高压(PAH)的方法。在另外的实施例中，PAH是如纽约心脏协会(NYHA)表征的I类PAH、II类PAH、III类PAH或IV类PAH。
在一个实施例中，PAH是如NYHA表征的I类PAH。
在另一个实施例中，PAH是如NYHA表征的II类PAH。
在又另一个实施例中，PAH是如NYHA表征的III类PAH。
在仍另一个实施例中，PAH是如NYHA表征的IV类PAH。
在一个实施例中，肺高压(PH)是门脉肺高压(PPH)。PPH由门脉高压和肺高压的共存限定。对门脉肺高压的诊断是基于血流动力学标准：(1)门脉高压和/或肝病(临床诊断——腹水/静脉曲张/脾肿大)，(2)休息时平均肺动脉压力>25mmHg，(3)肺血管阻力>240dynes s/cm5，(4)肺动脉阻塞压力<15mmHg或跨肺梯度>12mmHg。PPH是肝病的严重并发症，并且存在于0.25％至4％的肝硬化患者中。在接受肝移植的患者中，估计有4-6％的患者共患PPH。
在一个优选实施例中，肺高压是如WHO表征的第3组PH。在另外的实施例中，本文所提供的方法是一种用于治疗与间质性肺病(PH-ILD)相关的PH的方法。
在本文所提供的用于治疗PH-ILD的方法中，ILD可以包含一种或多种肺病。在一个实施例中，一种或多种肺病包括：特发性肺纤维化(IPF)、隐源性机化性肺炎(COP)、脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、急性间质性肺炎、间质性肺炎(例如，特发性间质性肺炎)、结缔组织病、结节病或石棉病。在一个实施例中，ILD是结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)。在另一个实施例中，ILD是结节病。在又另一个实施例中，ILD是IPF。在甚至另一个实施例中，ILD是特发性间质性肺炎(IIP)。
在用于治疗本文所提供的PH-ILD的一个实施例中，ILD包含肺纤维化，例如，特发性肺纤维化(IPF)。肺纤维化是呼吸疾病，其中在肺组织中形成疤痕，从而导致严重的呼吸问题。疤痕形成(即，过量纤维结缔组织的累积)导致壁增厚，并且使得血液中的氧气供应减少。因此，肺纤维化患者遭受持续的呼吸急促。在一些患者中，可以诊断出疾病的具体原因，但在其它患者中，可能无法确定可能的原因，这种病状被称为IPF。
在任何给定情况下，施用时间段的长度可以取决于所治疗的PH的性质和严重性以及患者对疗法的耐受和响应程度。本文所提供的治疗方法作为慢性疗法提供，并且因此，只要疗法是安全和有效的，患者就接受治疗。因此，在一个实施例中，施用时间段继续直到患者死亡。在另一个实施例中，施用时间段是治疗有效的时间长度。
在一个实施例中，如果患者经历对疗法的不良反应，则在施用时间段期间向其提供减少的剂量。类似地，如果患者显示出对较低剂量的良好耐受，则可以将其滴定至较高剂量。在一个实施例中，向上滴定仅在患者已显示出耐受较低剂量持续两天或更多天例如两天、三天、四天、五天、六天或七天之后发生。
在一些实施例中，施用时间段为约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约15年、约20年或约30年。
在另一个实施例中，本文所提供的方法的施用时间段为至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约1年、至少约2年、至少约3年、至少约4年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年或至少约10年或至少约20年。在另一个实施例中，施用时间段为约30天至约2年。在另一个实施例中，施用时间段为约6个月至约3年、或6个月至约4年、或约6个月至约5年、或约6个月至约6年、或约6个月至约7年、或约6个月至约8年、或约1年至约10年、或约2年至约10年、或约6个月至约20年、或约5年至约20年、或约10年至约30年。
在一个实施例中，施用时间段为至少约1年。
在一个实施例中，施用时间段为至少约5年。
在一个实施例中，施用时间段为约1年至约15年。在另一个实施例中，施用时间段为约5年至约15年。在又另一个实施例中，施用时间段为约10年至约20年。在甚至另一个实施例中，施用时间段为约1年至约20年。
在所公开的方法的一个实施例中，在施用时间段期间在单次给药过程中向患者每日施用一次干粉组合物。在另一个实施例中，每日两次(即，在两个分开的给药过程中)向患者施用干粉组合物。在一个实施例中，施用与食物一起进行。在一个实施例中，每个给药过程包括从DPI进行1至5次吸入(抽吸)，例如1次吸入(1次抽吸)、2次吸入(2次抽吸)、3次吸入(3次抽吸)、4次吸入(4次抽吸)或5次吸入(5次抽吸)。如本文所用，“给药过程”是指根据需要从DPI进行1至5次吸入(抽吸)，以施用约80μg至约700μg的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，DPI较小并且可由患者携带。在一个实施例中，DPI是单剂量DPI。
在一个实施例中，为了达到特定剂量，可以采用多于一个包括组合物的DPI胶囊。例如，在640μg剂量的情况下，可以使用两个320μg DPI胶囊。例如，每个胶囊可以通过1次或2次吸入施用。
有效量的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐可以包含固定剂量的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，固定剂量存在于一个或多个DPI胶囊中。在一个实施例中，固定剂量是从先前剂量(向上或向下)滴定的剂量。在另一个实施例中，固定剂量是与先前剂量相同的剂量或基本上相同的剂量。在一个实施例中，有效量是在每个给药过程期间施用的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的量。在一些实施例中，“所施用的”量是指在单次给药过程中施用的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在胶囊中或DPI中的多个胶囊中的量。在一些实施例中，固定剂量的范围为约80μg至约700μg的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，例如，约80μg、约112.5μg、约160μg、约225μg、约240μg、约320μg、约400μg、约450μg、约480μg、约640μg或约675μg的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。例如，如果干粉组合物在单次给药过程中每日施用一次，则有效量可以被视为在单次给药过程期间施用的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在胶囊或多个胶囊中的量。例如，在一个实施例中，一个或多个胶囊可以与干粉组合物一起调配，其中所述一个或多个胶囊的总剂量为约80μg、约112.5μg、约160μg、约225μg、约240μg、约320μg、约400μg、约450μg、约480μg、约640μg或675μg的式(I)或(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，并且前述剂量中的每个剂量都可以是有效量，并且也可以被称为在施用时间段期间在单次给药过程中每日施用一次的量。作为另外的实例，在一个实施例中，胶囊包括干粉组合物，所述干粉组合物包括约320μg的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，并且出于本公开的目的，所施用的量为640μg，即使从两个胶囊中采取2次或更多次抽吸来施用640μg。类似地，在该实例中，所施用的量为640μg，即使式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的剩余量保留在DPI中(例如，如果DPI中保留约5％、10％、20％、30％、40％或50％)。
在单次给药过程中“施用”的剂量还涵盖DPI被重新归档或重新装载1次或多次(例如，通过改变胶囊)以便达到期望有效量的情况。在此类情况下，“施用”是指在给药过程中施用的胶囊中的总剂量。例如，为了施用240μg的式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的剂量，可以使用一个80μg胶囊和一个160μg胶囊。DPI可以用第一个80μg胶囊归档，并且在将药筒在1次或多次抽吸中清空之后，可以将160μg胶囊装载在DPI中并且在1次或多次抽吸中清空。两个胶囊在同一给药过程中使用，并且因此所施用的剂量为240μg。
在另一个实施例中，有效量包括在施用时间段期间递增的剂量。在另外的实施例中，有效量基于向上滴定，所述向上滴定基于患者的最高耐受剂量。在一个实施例中，最初向患者施用80μg。如果该剂量耐受良好，则向上滴定剂量，直到达到患者的最高可耐受剂量。在滴定时间段期间，在滴定至下一个更高剂量之前，患者在例如2天、3天或4天的最小累积天数内保持服用相同剂量。关于剂量滴定的实施例，参见例如图21。如果对剂量不耐受，则可以将剂量降低到先前剂量水平。
在滴定时间段期间，可以将每位患者的剂量向上滴定至该患者的最高耐受剂量。作为实例，在一个实施例中，患者以每日一次单个80μg DPI胶囊开始本发明的方法。如果该剂量耐受良好，则向上滴定剂量，直到达到患者的最高可耐受剂量。在滴定时间段期间，在开始下一个更高剂量之前，患者在最小累积天数内保持服用研究药物(例如，以80μg、160μg或240μg保持2天，以320μg保持3天，或以400μg或480μg保持4天)。研究药物滴定的发生速度可能比以上实例更慢，但不会更快。图21提供了针对需要治疗的患者的剂量滴定的示例性实施例。如果对剂量不耐受，则可以将剂量降低到先前剂量水平。
在一些实施例中，与施用时间段之前相比，通过所公开的方法治疗的患者在施用时间段期间表现出以下治疗响应中的一种或多种：(1)肺血管阻力指数(PVRI)降低，(2)平均肺动脉压力降低，(3)低氧血症评分增加，(4)氧合指数降低，(5)右心功能改善，以及(6)运动能力改善(例如，如通过六分钟步行测试测量的)。
6MWT是用于测量运动能力和评估肺功能的经验证的方法，并且根据美国胸科学会(ATS)指南执行。参见美国胸科学会ATS声明：六分钟步行测试指南《美国呼吸与危症监护医学杂志(Am J Respir Crit Care Med)》2002；166(1):111-17，所述文献出于所有目的通过引用整体并入本文。在一个实施例中，6MWT在施用时间段期间在一天中与施用时间段的前一天中大致相同的时间执行。在另外的实施例中，使用相同的设备来执行6MWT。在仍另外的实施例中，同一人施用6MWT。
在一个实施例中，与施用时间段之前相比，在施用时间段期间患者在6MWT中步行的距离增加至少约5米、至少约10米、至少约20米、至少约30米、至少约40米或至少约50米。在另一个实施例中，与施用时间段之前相比，在施用时间段期间患者在6MWT中步行的距离增加约5米至约60米、约5米至约50米、约10米至约50米、约15米至约50米或约20米至约40米。在又另一个实施例中，与施用时间段之前相比，在施用时间段期间患者在6MWT中步行的距离增加至少约30米。
在一个实施例中，与施用时间段之前相比，在施用时间段期间患者在6MWT中步行的距离增加约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％。在另一个实施例中，与施用时间段之前相比，在施用时间段期间患者在6MWT中步行的距离增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％。在另一个实施例中，与施用时间段之前相比，在施用时间段期间患者在6MWT中步行的距离增加约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。
在关于治疗PH的一个实施例中，治疗包括与施用时间段之前患者的生活质量相比，在施用时间段期间改善患者的生活质量。在一个实施例中，生活质量通过剑桥肺高压结局回顾(CAMPHOR)问卷来测量。McCabe等人(2013).《胸科(Chest)》2013；144(2):522-30，所述文献出于所有目的通过引用整体并入本文。CAMPHOR问卷是健康相关生活质量(QOL)的肺高压特异性度量，其由3个部分组成，共评价65个项目(25个与症状有关，15个与活动有关，并且25个与QOL有关)。CAMPHOR评分是负加权的，因此，较高的评分指示较差的QOL和较大的功能限制。症状和QOL项目均为满分25分，并且活动项目有3种可能的响应(0-2分)，满分为30分。每次CAMPHOR评估平均需要10分钟。在关于治疗PH的一个实施例中，治疗包括与施用时间段之前的CAMPHOR问卷评分相比，在施用时间段期间降低患者的CAMPHOR问卷评分。在一个实施例中，降低为从1至约10、从1至约9、从1至约8、从1至7、从1至6、从1至5、从1至4、从1至3或从1至2。
在用于治疗PH的方法的一个实施例中，所述方法包括与施用时间段之前通过脉搏血氧定量法评估的患者休息时的外周毛细血管血氧饱和度(SpO2)相比，在施用时间段期间增加患者休息时的SpO2。
氧饱和度是血液中有多少血红蛋白与氧气结合的指示，并且通常被提供为氧血红蛋白与总血红蛋白的百分比。SpO2是外周毛细血管中的氧饱和度的指示。用于测量SpO2的示例性方法包含但不限于使用脉冲血氧计的脉搏血氧定量法。在本文所提供的用于治疗PH的方法的一个实施例中，所述方法包括与施用时间段之前相比，在施用时间段期间将患者休息时的SpO2增加至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约16％、至少约17％、至少约18％、至少约19％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％或至少约90％。在另一个实施例中，用于治疗PH的方法包括与施用时间段之前相比，在施用时间段期间将患者休息时的SpO2增加约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。
在一个实施例中，本文所提供的用于治疗PH的方法包括与施用时间段之前患者的肺功能相比，在施用时间段期间改善患者的肺功能。在一个实施例中，肺功能的改善通过肺活量测定来测量。
在一个实施例中，改善患者的肺功能包括与施用时间段之前的相应值相比，在施用时间段期间增加患者的用力肺活量(FVC)，增加患者的预测用力肺活量百分比(ppFVC)，增加患者的1秒内用力呼气量(FEV1)，增加患者的一秒内预测用力呼气量百分比(ppFEV1)，将患者的用力呼气流量增加25％至75％的FVC(FEF(25-75％))，增加患者的总肺活量(TLC)，或增加患者的肺一氧化碳弥散量(DLCO)。
在一个实施例中，例如通过FVC、ppFVC、FEV1、ppFEV1、FEF(25-75％)、TLC或DLCO测量进行的肺功能评估包括将施用时间段之前(例如，临治疗前)的患者的肺功能与施用时间段期间的时间点或施用时间段期间进行的测量的平均值进行比较。
如本文所提供的，在一个实施例中，用于治疗PH的方法包括与施用时间段之前的相应值相比，在施用时间段期间改善患者的肺功能，其中肺功能通过肺活量测定来测量。肺活量测定是测量个体如何吸入或呼出大量空气的生理测试。在肺活量测定中测量的初级信号可以是体积或流量。对于本文所描述的方法，通过肺活量测定(例如，FEV1、FVC、FEF(25-75％)和TLC)进行的肺功能测试(PFT)根据美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)标准执行，例如，如Miller等人所阐述的(Miller等人,“肺活量测定的标准化(Standardization ofSpirometry)”《欧洲呼吸杂志(Eur.Respir.J.)》26:319-38(2005)，所述文献出于所有目的通过引用整体并入本文。可以使用以下文献中描述的技术来测量DLCO：Modi P,CascellaM,“肺一氧化碳弥散量(Diffusing Capacity Of The Lungs For Carbon Monoxide)”,[2021年3月24日更新]在：StatPearls[互联网]《金银岛(Treasure Island)》(FL):StatPearls出版社；2021年1月可从以下网址获得：www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556149/；Graham等人,“2017ERS/ATS肺中单次呼吸一氧化碳摄取标准(2017ERS/ATSstandards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung)”,《欧洲呼吸杂志》49:1600016(2017)；所述文献中的每一个出于所有目的通过引用整体并入本文。
在一个实施例中，肺活量计能够在大于或等于15秒的时间内累积体积，例如，≥20秒、≥25秒、≥30秒、≥35秒。在一个实施例中，肺活量计可以测量≥8L(BTPS)的体积，其准确度为读数的至少3％或±0.050L，以较大者为准，其中流量在0与14L·s-1之间。在一个实施例中，肺活量计在14L·s-1下对气流的总阻力为<1.5cmH2O·L-1·s-1(0.15kPa？L-1·s-1)。在一个实施例中，用所包含的可以插入患者与肺活量计之间的任何管道、阀门、预过滤器等来测量肺活量计的总阻力。关于由于水蒸气凝结而表现出阻力变化的装置，在一个实施例中，肺活量计的准确度要求在BTPS(体温、水蒸气饱和的环境压力)条件下在10分钟的时间段内执行至多八个连续的FVC操作而不从仪器吸气的情况下得到满足。
关于本文所描述的用力呼气操作，在一个实施例中，满足Miller等人的表6中所阐述的范围和准确度推荐(Miller等人,“肺活量测定的标准化”,《欧洲呼吸杂志》26:319-38(2005)，所述文献出于所有目的通过引用整体并入本文。
在一个实施例中，改善肺功能包括与施用时间段之前的FVC相比，在施用时间段期间改善患者的用力肺活量(FVC)，即，从最大吸气中以最大用力努力呼出的最大空气量。FVC在体温和水蒸气饱和的环境压力(BTPS)下用升表示。在另一个实施例中，肺功能的改善是预测用力肺活量百分比(ppFVC)的改善。
“用力肺活量”(FVC)表示在从完全吸气位置开始并在完全呼气时结束的强制呼气期间呼出的气体量，并且是治疗功效的一个度量。FVC可以表示为基于患者的年龄、身高、性别以及有时体重和种族从正常群体获得的预测FVC(即，ppFVC)的百分比。在用于治疗PH的方法的一个实施例中，改善患者的肺功能包括与施用时间段之前患者的对应FVC或ppFVC相比，在施用时间段期间增加患者的FVC或ppFVC。在一个实施例中，FVC或ppFVC的增加是至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％的增加。在另一个实施例中，FVC或ppFVC的增加是约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％的增加。在一个实施例中，增加FVC或ppFVC是增加使用支气管扩张剂之前的FVC或ppFVC。在另一个实施例中，增加FVC或ppFVC是增加使用支气管扩张剂之后的FVC或ppFVC。
在一个实施例中，患者的ppFVC在施用时间段之前为80％或更少。在另外的实施例中，患者的ppFVC在施用时间段之前为70％或更少。在另外的实施例中，患者的ppFVC在施用时间段之前为60％或更少。在另外的实施例中，患者的ppFVC在施用时间段之前为50％或更少。在另一个实施例中，患者的ppFVC在施用时间段之前为30％至80％、40％至70％或50％至60％。
FVC操作可以根据本领域普通技术人员已知的程序执行。简而言之，FVC操作的三个不同阶段是(1)最大吸气；(2)“喷出”呼气；以及(3)直到测试结束(EOT)的持续完全呼气。所述操作可以通过闭路方法或开路方法进行。在任一情况下，患者快速完全吸气，在总肺活量(TLC)下停顿不到1秒。然后患者最大限度地呼气，直到在维持直立姿势时没有空气可以排出。呼气开始于从肺“喷出”空气，然后鼓动完全呼气。热情地指导患者继续至少三次操作。
FEV是从用力肺活量操作开始的特定时间(通常为1秒，FEV1)内呼出的气体量(Quanjer等人(1993).《欧洲呼吸杂志》6,增刊16,第5-40页，其出于所有目的通过引用并入本文)。FEV1还可以表示为基于患者的性别、身高和年龄以及有时种族和体重从正常群体获得的预测FEV1的百分比(即，ppFEV1)。
在一个实施例中，改善患者的肺功能包括与施用时间段之前患者的对应FEV1或ppFEV1相比，在施用时间段期间增加患者的FEV1或ppFEV1。在一个实施例中，FEV1或ppFEV1的增加是约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％的增加。在另一个实施例中，FEV1或ppFEV1的增加是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％的增加。在另一个实施例中，FEV1或ppFEV1的增加包括增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％。在另一个实施例中，增加FEV1或ppFEV1是增加约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。
在一个实施例中，增加FEV1或ppFEV1是增加使用支气管扩张剂之前的FEV1或ppFEV1。在另一个实施例中，增加FEV1或ppFEV1是增加使用支气管扩张剂之后的FEV1或ppFEV1。
在一个实施例中，患者的ppFEV1在施用时间段之前为80％或更少。在另外的实施例中，患者的ppFEV1在施用时间段之前为70％或更少。在另外的实施例中，患者的ppFEV1在施用时间段之前为60％或更少。在另外的实施例中，患者的ppFEV1在施用时间段之前为50％或更少。在另一个实施例中，患者的pp FEV1在施用时间段之前为30％至80％、40％至70％或50％至60％。
在另一个实施例中，改善患者的肺功能包括与施用时间段之前患者的FEV1相比，在施用时间段期间将患者的FEV1增加约25mL至约500mL、约25mL至约400mL、约25mL至约300mL、约25mL至约250mL、约25mL至约200mL或约50mL至约200mL。在一个实施例中，增加FEV1是增加使用支气管扩张剂之前的FEV1。在另一个实施例中，增加FEV1是增加使用支气管扩张剂之后的FEV1。
在一个实施例中，改善患者的肺功能包括与施用时间段之前患者的25％至75％的FVC的平均用力呼气流量(FEF(25-75％))(也称为最大中间呼气流量)相比，在施用时间段期间增加患者的FEF(25-75％)。FEF(25-75％)测量取决于FVC测量的有效性和呼气努力程度。FEF(25-75％)指数取自FEV1和FVC之和最大的吹气。
在一个实施例中，在施用时间段期间增加患者的FEF(25-75％)包括增加至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％。在另一个实施例中，在施用时间段期间增加患者的FEF(25-75％)包括增加约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。在一个实施例中，增加FEF(25-75％)是增加使用支气管扩张剂之前的FEF(25-75％)。在另一个实施例中，增加FEF(25-75％)是增加使用支气管扩张剂之后的FEF(25-75％)。
总肺活量(TLC)是肺活量和余气量的总和，其表示肺中可以含有的空气的总量。总肺活量(TLC)被分成四个量。潮气量(VT)是在正常安静呼吸中吸入或呼出的量。吸气储备量(IRV)是正常安静吸气后可以吸入的最大量。呼气储备量(ERV)是正常安静呼气后可以呼出的最大量。余气量(RV)是最大呼气后肺中剩余的量。肺活量(VC)是最大吸气后可以呼出的最大量；VC＝IRV+VT+ERV。在一个实施例中，改善患者的肺功能包括与施用时间段之前患者的TLC相比，在施用时间段期间增加患者的总肺活量(TLC)。在一个实施例中，增加为至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％。在另一个实施例中，增加为约1％至约50％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。
也称为转移因子的肺一氧化碳弥散量(DLCO)是评估肺将气体从吸入的空气转移到血流中的能力的测量。一氧化碳(CO)对血红蛋白具有高亲和力，并且其遵循与氧气相同的路径以最终与血红蛋白结合。吸入的CO由于其对血红蛋白的高亲和力(氧的200至250倍)而用于该测试。由于贫血可能减少DLCO，因此可以针对血红蛋白值调整DLCO。还可能需要针对如碳氧血红蛋白、FiO等若干其它因素调整DLCO。参见Modi P,Cascella M,“肺一氧化碳弥散量”[2021年3月24日更新]在：StatPearls[互联网]《金银岛》(FL):StatPearls出版社；2021年1月，所述文献出于所有目的通过引用整体并入本文。在另一个实施例中，改善患者的肺功能包括与施用时间段之前患者的DLCO％相比，在施用时间段期间增加患者的DLCO。在一个实施例中，针对血红蛋白水平调整DLCO，即，改善患者的肺功能包括与施用时间段之前针对血红蛋白调整的患者的DLCO相比，在施用时间段期间增加针对血红蛋白调整的患者的DLCO。在另一个实施例中，改善患者的肺功能包括与在施用时间段之前预测的患者的DLCO百分比(DLCO％)相比，增加在施用时间段期间预测的患者的DLCO％。预测的正常DLCO值可以根据Crapo等人在《美国呼吸疾病评论(Am Rev Respir Dis.)》123(2):185-9(1981)中建立的方程或根据Miller等人在《美国呼吸疾病评论》127(3):270-7(1983)中建立的方程来计算，所述文献中的每一个出于所有目的通过引用整体并入本文。在另外的实施例中，针对血红蛋白调整患者的预测的DLCO％。
在一个实施例中，改善肺功能包括将患者的DLCO或预测的DLCO％增加至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％。在另一个实施例中，改善肺功能包括将患者的DLCO或预测的DLCO％增加约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。在另外的实施例中，针对血红蛋白调整患者的DLCO或预测的DLCO％。
在一个实施例中，在施用时间段之前，患者的预测的DLCO％为80％或更少、70％或更少、60％或更少或50％或更少。在另外的实施例中，针对血红蛋白调整患者的预测的DLCO％。在另一个实施例中，在施用时间段之前，患者的预测的DLCO％为30％至80％、40％至70％或50％至60％。在另外的实施例中，针对血红蛋白调整患者的预测的DLCO％。
在本文所提供的用于治疗PH的方法的一个实施例中，所述方法包括与未治疗的PH患者或未用式(I)或(II)化合物治疗的PH患者相比，增加临床恶化的时间长度，其中所述临床恶化是选自由以下组成的组的恶化：死亡、因呼吸指征(例如，通过FVC、DLCO和/或SpO2降低指示的呼吸困难和/或肺功能恶化)而住院治疗、相对于间隔4-14周的两次连续施用时间段之前患者的ppFVC预测的FVC百分比(ppFVC)降低10％或更多、肺移植以及相对于间隔至少24小时的两次连续施用时间段之前患者在6分钟步行测试(6MWT)中的步行距离在6MWT中步行的距离降低15％或更多。
在一个实施例中，临床恶化的时间长度增加约1天、约3天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周或约6周。在另一个实施例中，临床恶化的时间长度增加至少约1天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周或至少约6周。在另一个实施例中，临床恶化的时间长度增加约20天至约100天、约30天至约100天、约20天至约75天、约20天至约50天或约20天至约40天。在另一个实施例中，临床恶化的时间长度增加至少1个月，例如，约1个月至约6个月、约1个月至约4个月或约1个月至约3个月。
在一个实施例中，本文所提供的用于治疗PH的方法包括与施用时间段之前患者的肺叶体积和/或气道体积相比，在施用时间段期间增加通过计算机断层扫描(CT)评估的患者的肺叶体积和/或气道体积。可以在呼吸循环期间通过胸部CT扫描执行CT，以在功能余气量(FRC)和/或总肺活量(TLC)下生成CT图像。在一个实施例中，肺叶体积是患者的呼吸系统的肺叶结构在TLC或FRC下的体积，并且气道体积是患者的呼吸系统的气道结构在TLC或FRC下的体积。
在一个实施例中，增加患者的肺叶体积和/或气道体积包括增加至少约1％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％。在另一个实施例中，患者的肺叶体积和/或气道体积增加约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。
另外的实施例
实施例1.一种干粉组合物，其包括：
(a)约0.1wt％至约5wt％的式(I)化合物：
或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，其中R1十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基，
(b)约10wt％至约50wt％的亮氨酸，并且
剩余部分为(c)选自由海藻糖和甘露醇组成的组的糖，
其中(a)、(b)和(c)的整体为100wt％。
实施例2.根据实施例1所述的干粉组合物，其中(a)为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
实施例3.根据实施例1或2所述的干粉组合物，其中(a)为式(I)化合物。
实施例4.根据实施例1至3中任一项所述的干粉组合物，其中R1为十四烷基。
实施例5.根据实施例4所述的干粉组合物，其中R1为直链十四烷基。
实施例6.根据实施例1至3中任一项所述的干粉组合物，其中R1为十五烷基。
实施例7.根据实施例6所述的干粉组合物，其中R1为直链十五烷基。
实施例8.根据实施例1至3中任一项所述的干粉组合物，其中R1为十七烷基。
实施例9.根据实施例8所述的干粉组合物，其中R1为直链十七烷基。
实施例10.根据实施例1至3中任一项所述的干粉组合物，其中R1为十八烷基。
实施例11.根据实施例10所述的干粉组合物，其中R1为直链十八烷基。
实施例12.根据实施例1至3中任一项所述的干粉组合物，其中R1为十六烷基。
实施例13.根据实施例12所述的干粉组合物，其中R1为直链十六烷基。
实施例14.根据实施例1至13任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约4.5wt％存在。
实施例15.根据实施例14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约4.5wt％存在。
实施例16.根据实施例14或15所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约4.5wt％存在。
实施例17.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约4wt％存在。
实施例18.根据实施例17所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约4wt％存在。
实施例19.根据实施例17或18所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约4wt％存在。
实施例20.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约3.5wt％存在。
实施例21.根据实施例20所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约3.5wt％存在。
实施例22.根据实施例20或21所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约3.5wt％存在。
实施例23.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约3wt％存在。
实施例24.根据实施例23所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约3wt％存在。
实施例25.根据实施例23或24所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约0.1wt％至约3wt％存在。
实施例26.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约3.5wt％或约0.8wt％至约3.3wt％存在。
实施例27.根据实施例26所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约3.5wt％或约0.8wt％至约3.3wt％存在。
实施例28.根据实施例26或27所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约3.5wt％或约0.8wt％至约3.3wt％存在。
实施例29.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约2wt％存在。
实施例30.根据实施例29所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约2wt％存在。
实施例31.根据实施例29或30所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约2wt％存在。
实施例32.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1.2wt％至约1.8wt％存在。
实施例33.根据实施例32所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1.2％至约1.8wt％存在。
实施例34.根据实施例32或33所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约1.2wt％至约1.8wt％存在。
实施例35.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约1.5wt％存在。
实施例36.根据实施例35所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约1.5wt％存在。
实施例37.根据实施例35或36所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约1.5wt％存在。
实施例38.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1.4wt％至约1.6wt％存在。
实施例39.根据实施例38所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1.4wt％至约1.6wt％存在。
实施例40.根据实施例38或39所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约1.4wt％至约1.6wt％存在。
实施例41.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％存在。
实施例42.根据实施例41所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％存在。
实施例43.根据实施例41或42所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约1wt％存在。
实施例44.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1.5wt％存在。
实施例45.根据实施例44所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1.5wt％存在。
实施例46.根据实施例44或45所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约1.5wt％存在。
实施例47.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约1.5wt％存在。
实施例48.根据实施例47所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约1.5wt％存在。
实施例49.根据实施例47或48所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约1.5wt％存在。
实施例50.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.7wt％至约1.3wt％存在。
实施例51.根据实施例50所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.7wt％至约1.3wt％存在。
实施例52.根据实施例50或51所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约0.7wt％至约1.3wt％存在。
实施例53.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.8wt％至约1.2wt％存在。
实施例54.根据实施例53所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.8wt％至约1.2wt％存在。
实施例55.根据实施例53或54所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约0.8wt％至约1.2wt％存在。
实施例56.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.9wt％至约1.1wt％存在。
实施例57.根据权利要求56所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.9wt％至约1.1wt％存在。
实施例58.根据实施例56或57所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约0.9wt％至约1.1wt％存在。
实施例59.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1.5wt％至约3.5wt％存在。
实施例60.根据权利要求59所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1.5wt％至约3.5wt％存在。
实施例61.根据权利要求59或60所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约1.5wt％至约3.5wt％存在。
实施例62.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2.5wt％至约3.5wt％存在。
实施例63.根据实施例62所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2.5wt％至约3.5wt％存在。
实施例64.根据实施例62或63所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约2.5wt％至约3.5wt％存在。
实施例65.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2.7wt％至约3.3wt％存在。
实施例66.根据权利要求65所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2.7wt％至约3.3wt％存在。
实施例67.根据实施例65或66所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约2.7wt％至约3.3wt％存在。
实施例68.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2.8wt％至约3.2wt％存在。
实施例69.根据实施例68所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2.8wt％至约3.2wt％存在。
实施例70.根据实施例68或69所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约2.8wt％至约3.2wt％存在。
实施例71.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2.9wt％至约3.1wt％存在。
实施例72.根据实施例71所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2.9wt％至约3.1wt％存在。
实施例73.根据实施例71或72所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约2.9wt％至约3.1wt％存在。
实施例74.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约3wt％存在。
实施例75.根据实施例74所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约3wt％存在。
实施例76.根据实施例74或75所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物以所述干粉组合物的总重量的约3wt％存在。
实施例77.根据实施例1至76中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约12wt％至约42wt％存在。
实施例78.根据实施例77所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约15wt％至约40wt％存在。
实施例79.根据实施例78所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约18wt％至约33wt％存在。
实施例80.根据实施例79所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约20wt％至约33wt％存在。
实施例81.根据实施例80所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约25wt％至约33wt％存在。
实施例82.根据实施例81所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约27wt％至约33wt％存在。
实施例83.根据实施例82所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约27wt％至约31wt％存在。
实施例84.根据实施例83所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约27wt％至约30wt％存在。
实施例85.根据实施例84所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约28wt％至约30wt％存在。
实施例86.根据实施例80所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约20wt％存在。
实施例87.根据实施例80所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约30wt％存在。
实施例88.根据实施例1至87中任一项所述的干粉组合物，其中所述糖是海藻糖。
实施例89.根据实施例1至87中任一项所述的干粉组合物，其中所述糖是甘露醇。
实施例90.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其包括：(a)约1.5wt％的式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐；(b)约29.3wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。
实施例91.根据实施例90所述的干粉组合物，其包括：(a)约1.5wt％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(b)约29.3wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。
实施例92.根据实施例90或91所述的干粉组合物，其包括：(a)约1.5wt％的式(I)化合物；(b)约29.3wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。
实施例93.根据实施例1至13中任一项所述的干粉组合物，其包括：(a)约1wt％的式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐；(b)约29.3wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。
实施例94.根据实施例93所述的干粉组合物，其包括：(a)约1wt％的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(b)约29.3wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。
实施例95.根据实施例93或94所述的干粉组合物，其包括：(a)约1wt％的式(I)化合物；(b)约29.3wt％的亮氨酸；并且剩余部分为(c)甘露醇。
实例
通过参考以下实例进一步展示了本发明。然而，应当注意，这些实例与上述实施例一样是说明性的并且不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
以下实例涉及两种不同的曲前列环素棕榈酸酯吸入粉末(TPIP)调配物(TPIP-A和TPIP-B)。表D和表E分别概述了以重量比表示的TPIP-A和TPIP-B的组合物、基于重量比计算的目标重量百分比以及来自每种调配物的典型批次的组分的实际重量百分比。
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实例1：可吸入性曲前列环素棕榈酸酯干粉调配物的制造、表征和封装
本实例描述了TPIP-B的通过喷雾干燥进行的制造和封装。本实例还描述了与TPIP-A并联的TPIP-B在含水量、残留溶剂、使用扫描电子显微镜(SEM)的颗粒形态、粒度分布和热性能方面的表征。
1.TPIP-B的喷雾干燥制造
使用干燥气体流速能力为200千克/小时的BLD-200喷雾干燥器制造喷雾干燥的TPIP-B。具体地，根据表1中所示的组合物制备喷雾溶液。
最终喷雾干燥的TPIP-B的组合物在表2中示出。
喷雾干燥的TPIP-B的制造过程在表3中概述。
2.TPIP-B的分析表征和稳定性研究
制造TPIP-B以及TPIP-A，将其包装在高密度聚乙烯瓶中，封装在具有干燥剂的低密度聚乙烯袋中，然后在箔袋中密封，并且在2-8℃下储存。之后执行初始分析表征以及稳定性研究。初始分析表征包含含水量、残留溶剂、使用SEM得到的颗粒形态、粒度分布和热性质。用于上述分析表征的方法描述于美国申请第16/860,428号，所述美国申请的公开内容通过引用整体并入本文。使用SEM基于相对于初始时间点的热性质、含水量、粒度分布、颗粒形态的变化在25℃/60％RH和40℃/75％RH储存条件下评估两种喷雾干燥粉末储存条件下评估两种喷雾干燥粉末调配物的物理稳定性，持续1个月、3个月和6个月。
表4是TPIP-B和TPIP-A的初始表征的结果概述，表明TPIP-B和TPIP-A具有类似的测量特性。
表5A、5B和5C分别示出了1个月、3个月和6个月时的稳定性研究结果。结果表明，TPIP-B和TPIP-A具有类似的稳定性曲线。
3.粉末封装
通过使用Xcelodose 600S将大约7.5mg的喷雾干燥的TPIP-B装载到#3大小的羟丙基甲基纤维素(HPMC)DPI级胶囊中。制备三组胶囊，将其包装在高密度聚乙烯瓶中，封装在具有干燥剂的低密度聚乙烯袋中，然后在箔袋中密封，并且在2-8℃下储存。然后确定来自储存的胶囊的干粉调配物的细颗粒剂量(FPD)和通过NGI得到的MMAD。FPD和MMAD结果在表6中示出。另外，确定每个胶囊的曲前列环素棕榈酸酯的量为114.3mcg。
实例2：斯普拉-道来大鼠中TPIP-B和TPIP-A的药代动力学评估
材料和方法
A.种类
使用重量在300至350g之间的雄性斯普拉-道来大鼠进行这些PK研究。在实验当天记录大鼠的确切重量。
B.测试系统的鉴定和随机化
1.动物至少在计划实验前3天到达现场。
2.根据CCAC指南在到达时鉴定动物。
3.记录所有动物护理和饲养所维护，并将文件保存在测试机构。
4.实验前，由保存每只动物的ID编号记录的研究负责人随机分配动物。
C.药物施用和剂量选择
将170mg的TPIP-B或TPIP-A加载到维尔纽斯气溶胶发生器(VAG)中，所述VAG连接到塔底的12端口啮齿动物仅鼻吸入系统(美国新泽西州韦斯特伍德的CH科技公司)。通过仅鼻腔的气流被设置为7升/分钟。来自VAG的材料以1.0伏的输出电压递送，并且当所有材料已气溶胶化时关闭喷雾器，这花费了大约40分钟。记录每次暴露的实际气溶胶化持续时间。将玻璃纤维过滤器放置在其中一个暴露端口上，并在0.5升/分钟的真空流下连接到真空源，持续5分钟(在气溶胶化开始后5分钟时开始，并在10分钟时结束)。将Mercer式级联撞击器放置在其中一个暴露端口上，并在0.5升/分钟的真空流下连接到真空源，持续5分钟。在施用测试制品(即，TPIP-B或TPIP-A)之后，根据时间点对动物实施安乐死以收集各种生物样品(支气管肺泡灌洗液、肺、脾、肝、肾、心脏、胃和血浆)(表7和8)。在实验之间用0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)、自来水和蒸馏水的水溶液清洁塔、仅鼻限制管和所有连接管。去除VAG杯中的粉末，并且用吹气清洁VAG系统的所有零件。
D.样品分析
对从仅鼻吸入塔收集的过滤器和Mercer式级联撞击器收集的粉末进行分析。通过LC-MS/MS分析肺、肝、心脏、肾、脾、胃、BALC和BALF以及血浆中的曲前列环素棕榈酸酯(TP)和曲前列环素(TRE)的浓度。报告为低于定量水平(BLQ)的TP和TRE值被各自分配零值。
E.研究设计和实验程序
1.研究设计
将三十六(36)只大鼠暴露于TPIP-A，将三十六(36)只大鼠暴露于TPIP-B。通过将大鼠放置在鼻锥腔中，每天一次，连续3天，每次持续时间增加(从5分钟开始，增加到15分钟，到20分钟结束)，使大鼠适应鼻锥腔。在给药当天，将第一队列的九只大鼠放置在鼻锥限制腔内部，所述鼻锥限制腔连接到12端口仅鼻吸入腔。通过VAG以7升/分钟的气流递送测试制品，并记录实际剂量持续时间。将玻璃纤维过滤器放置在其中一个暴露端口上，并在0.5升/分钟的真空流下连接到真空源，持续5分钟(在气溶胶化开始后5分钟时开始，并在10分钟时结束)。将Mercer式级联撞击器放置在其中一个暴露端口上，并在0.5升/分钟的真空流下连接到真空源，持续5分钟。采样后，拆卸撞击器，并在每一级用4mL(4次1mL)的75％IPA收集气溶胶。在队列2和4上用Mercer级联撞击器进行收集。本实验已进行两次，其中每个队列含有九只大鼠。第二天，队列3和4暴露于测试制品。在化合物暴露结束时，根据表7中列出的时间表获得血液和组织样品。记录IPD尸检时间。对于每个时间点，用通过纯氧吸入的2％异氟烷麻醉经历末端时间点的大鼠。对大鼠进行称重。通过心脏穿刺获得大约3.0mL的血液样品。将K2-EDTA管以3,000rpm在4℃下离心10分钟。将大约0.5mL的血浆等分到三个1mL管中，并用研究编号、动物标识、剂量组和时间点标记。在药物浓度分析之前，将血浆样品速冻并冷冻储存(-80℃)。通过切割腹部主动脉来对动物放血。为了收集队列3和4的BAL流体，分离气管并将14G InSyte导管插向肺中，刚好在胸腔入口上方，以确保其位于隆凸上方。将含有2mL无菌PBS的注射器冲洗到肺中。通过向肋笼施加向内压力来轻轻地按摩胸部4次，其后将BAL流体抽回到注射器中。用另外2mL无菌PBS重复灌洗，并转移到同一艾本德管(Eppendorftube)中。将BALF液体离心，去除上清液，并在-80℃下储存。丢弃最后一滴BALF(要尽可能多地去除)。将细胞团块保存、速冻并在-80℃下储存。收集并清洁肺、脾、肾、心脏和肝叶以去除多余的组织，并且将胃切开并清空固体内容物。对所有器官进行称重，放置在5.0mL艾本德管中，速冻并且在-80℃下储存，以用于肺药物浓度的后续分析。
F.基于过滤数据的递送药物剂量计算
总递送剂量和肺递送剂量通过由Alexander DJ等人在以下文献中描述的方程来计算：吸入毒理学家协会(AIT)工作组关于药物非临床气溶胶吸入毒理学研究的标准递送剂量计算和表达的推荐《吸入毒理学(Inhal.Tox.)》20:p1179-1189,2008，所述方程来源于仅鼻吸入塔中TP的浓度(过滤器结果)、呼吸分钟量、暴露持续时间、沉积分数和体重：
其中，
C＝吸入的空气中的浓度(μg/L)
RMV＝呼吸分钟量(升/分钟)，其中RMV根据下式计算：RMV(升/分钟)＝0.608×BW(kg)0.852。
D＝暴露持续时间(分钟)
DF＝沉积级分，假设为100％以计算总递送剂量并且假设为10％以计算肺剂量
BW＝体重(kg)
G.作为PK求解器输入的TP剂量
TP绝对剂量(ng)＝TP暴露剂量(μg/kg)×BW(kg)×1000ng/μg，其中BW＝实验中大鼠的平均体重。该TP剂量用作通过PK求解器进行的PK分析的输入(Zhang Y、Huo M、Zhou J和Xie S.《Pk求解器：用于在Microsoft Excel中进行药代动力学和药效学数据分析的附加程序(PKSolver:An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic dataanalysis in Microsoft Excel)》《生物医学的计算机方法与程序(Comp.MethodsProg.Biomed.)》99:p306-314,2010)。
H.肺TPeq浓度计算
肺TPeq(ng/g)＝TP+TRE(614.95/390.52)，其中：分子量TRE＝390.52g/mol并且分子量TP＝614.95g/mol
I.方法
1.在给药开始时重量在300-350g之间的雄性斯普拉-道来大鼠在给药当天的至少前三天到达场所位点。在实验期间，动物由两人饲养。
2.通过将大鼠放置在鼻锥腔中，每天一次，连续3天，每次持续时间增加(从5分钟开始，增加到15分钟，到30结束)，使大鼠适应鼻锥腔。
3.在给药开始之前将九(9)只大鼠引入到鼻锥腔中。将170mg测试制品装载到VAG中，并且递送，直到没有粉末从腔中离开为止。使用1.0伏的VAG设置，其中气流为7升/分钟。测量药物暴露的确切持续时间。
4.将过滤器连接到其中一个仅鼻吸入端口上，并且从给药开始后5分钟开始进行采样并持续5分钟。用于过滤器采样的真空气流为0.5升/分钟。将Mercer式级联撞击器放置在其中一个暴露端口上，并在0.5升/分钟的真空流下连接到真空源，持续5分钟。Mercer级联撞击器是七级气溶胶采样器。在操作期间，通过一系列连续较小的喷射开口抽吸气溶胶，并撞击收集表面(撞击板)。颗粒通过每个喷射口后，必须向右转动以跟随气流。较大的颗粒无法进行此转弯并撞击收集表面。撞击器的每个下级被设计成连续提供更高的喷射速度，使得收集的颗粒的平均大小越来越小。过滤器在最后一级之后收集成功绕过所有收集板的极小颗粒。在对撞击器的每一级进行采样之前，用甘油涂覆以促进颗粒的回收。采样后，将撞击器拆卸，并在每一级上用2mL75％IPA收集气溶胶并将其放置在4mL小瓶中。如果75％IPA溶液不澄清，或级上还存在可见材料，则用另外的2mL 75％IPA重复冲洗过程；洗涤程序可能重复最多三次。仅在第一队列上用Mercer级联撞击器进行收集。
5.在暴露于测试制品之后，根据表8在正确的时间点收集血液和其它生物样品。血液和肺的IPD收集在测试制品暴露完成后0.5小时进行。对递送后留在腔中的干粉进行称重。
6.对第二、第三和第四队列的动物重复在步骤3和4中描述的暴露程序。对于队列3和4，在收集肺之前收集BAL流体。每个队列含有9个动物。队列1-2和3-4的曝光日期不同。
7.对于经历末端时间点的大鼠，用通过纯氧吸入的2％异氟烷麻醉大鼠，并且通过心脏穿刺获得大约3.0mL的血液样品。将K2-EDTA管以3,000rpm在4℃下离心10分钟。
8.将血浆等分到1mL管中(3个管用于末端时间点)，并用研究编号、动物标识、剂量组和时间点标记。将血浆样品速冻并(在大约-80℃下)冷冻储存以用于药物浓度分析。
9.从胸部去除肺，清洁以去除多余的组织，称重，速冻，并在-80℃下储存，以用于后续的肺药物浓度分析。以类似方式处理所有其它组织。
10.为了收集BAL流体，分离气管并将14G InSyte导管插向肺中，刚好在胸腔入口上方，以确保其位于隆凸上方。将含有2mL无菌PBS的注射器冲洗到肺中。通过向肋笼施加向内压力来轻轻地按摩胸部4次，其后将BAL流体抽回到注射器中。将BAL流体置于5mL艾本德管中，并且在离心之前在冰上保持2-4℃。用另外2mL无菌PBS重复灌洗，并转移到同一艾本德管中。将BALF液体在4℃下以400g离心10分钟。去除上清液，并在-80℃下储存。丢弃最后一滴BALF(要尽可能多地去除)。将细胞团块保存、速冻并在-80℃下储存。
结果
A.药代动力学建模定义
B.药物剂量计算
C.TP、TRE和TPeq的肺浓度
D.TP、TRE和TPeq的血浆浓度
E.TP、TRE和TPeq的支气管肺泡灌洗细胞浓度
F.TP、TRE和TPeq的支气管肺泡灌洗流体浓度
G.TP、TRE和TPeq的其它组织浓度
在本研究中，评价了2种不同调配物TPIP-A和TPIP-B的血浆、组织和BAL(流体和细胞)药代动力学。在每种剂量下，TPIP-A和TPIP-B的暴露都具有良好的耐受性，并且不会导致任何死亡。TPIP-B和TPIP-A的总递送吸入计量分别为100.5和85.5μg/kg体重(表9)。暴露于TPIP-B和TPIP-A的队列1-2的Cmax(0.5小时)下的对应肺TPeq浓度分别平均为2768和2264ng/g肺组织(表10)。暴露于TPIP-B和TPIP-A的队列3-4中的肺TPeq水平分别比其比较队列1-2低1217和1084ng/g，因为BAL提取在队列3-4上执行(表10)。
在24小时内，对于队列1-2，在用TPIP-B和TPIP-A暴露后0.5小时出现肺中TP、TRE和TPeq的最高浓度(Cmax)(表11)。此外，在这24小时内，肺药物浓度存在单指数下降(表9和图1-3)。对于队列3-4和TPIP-B，在肺的TPeq曲线略有不同，因为Cmax发生在暴露后3小时，并且其中TRE Cmax也出现在TPIP-A暴露后3小时(表11)。这种差异可以通过对这些大鼠进行的BAL来解释。一般而言，TPIP-B和TPIP-A具有相同的药代动力学特征。
吸入TPIP-A和TPIP-B后TRE的血浆浓度在暴露后0.5小时最高，并且在二十四小时内以单指数方式下降(表12)。在0.5小时，血浆中TP的浓度非常低(表13)。
还通过支气管肺泡灌洗(BAL)评价了TPIP-A和TPIP-B的药代动力学特征。在细胞和去除细胞后从BAL收集的液体中分析TP、TRE和TPeq浓度。对于两种调配物，在0.5小时在细胞和流体中发现最高浓度，除了暴露于TPIP的队列3-4之外，其中在剂量后3小时观察到TRE Cmax(表15和17以及图5-10)。
总之，吸入的TPIP-A和TPIP-B的PK特征展示出类似的药物特征，其中在30分钟时观察到肺中的TPeq和血浆中的TRE的最高浓度，并且在二十四小时内药物水平单指数下降。在暴露于TPIP-B的队列1-2和3-4中观察到一些例外情况。对于队列1-2，血浆中TRE的浓度在6小时略微增加，并且对于队列3-4，肺中的TPeq在3小时略微增加。
实例3：不同剂量的TPIP-B在低氧挑战遥测大鼠中的功效
材料和方法
A.种类
在研究中的给药开始时，使用具有双重压力遥测植入装置(TRM-54-PP)的在植入时重量为300至500g的雄性斯普拉-道来大鼠。在实验当天记录大鼠的确切重量。
B.测试系统的鉴定和随机化
1.动物至少在计划实验前3天到达现场。
2.根据CCAC指南在到达时鉴定动物。
3.记录所有动物护理和饲养所维护，并将文件保存在测试机构。
4.实验前，由保存每只动物的ID编号记录的研究负责人随机分配动物。
C.药物施用和剂量选择
使用维尔纽斯气溶胶发生器(VAG)施用TPIP-B。VAG连接到塔底的12端口啮齿动物仅鼻吸入系统(美国新泽西州韦斯特伍德的CH技术公司)。连接到底部并从仅鼻吸入腔的顶部排出的气流以7升/分钟的流速引入到VAG中。将TPIP-B以25mg、50mg、90mg和170mg的量放置在VAG腔中，用于分别在0.125、0.25、0.5和1.0伏(V)的VAG电压下使材料气溶胶化。当所有材料已气溶胶化且没有药物从VAG腔流出或存在于仅鼻腔吸入的出口端口时，关闭喷雾器。测量材料完全气溶胶化的时间。通过顺序地运行0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)、自来水和蒸馏水的水溶液来清洁干粉工艺中使用的仅鼻吸入塔、管和其它材料。使用之后，使用配备有HEPA过滤器的通风柜中的吹气来去除气溶胶发生器内部的剩余粉末。在对塔和VAG进行彻底清洁后，执行下一个实验。
D.样品分析
从仅鼻吸入塔收集的过滤器用于通过高效液相色谱法(HPLC)和带电的气溶胶检测器(CAD)分析C16TR。还使用LC-MS/MS分析了肺和血浆样品的肺和血浆中的C16TR和TRE的浓度。报告为低于定量水平(BLQ)的C16TR和TRE值被各自分配零值。
E.采集系统
运行Microsoft Windows Office 2016的联网个人计算机用于数据采集。对于全身动脉血压(SAP)和RVPP，使用Powerlab采集系统(AD仪器)以500赫兹/秒的频率采集数据，并且所使用的软件是Labchart。所有记录都保存在服务器上，以用于进一步分析。每分钟记录数据，并且常氧-低氧-常氧期间表示结果。为了避免错误解释由动物移动或探针相对于心室壁定位产生的假象数据，手动选择RVPP和SAP中的3至4个典型脉冲。正常的右心室压力具有几乎正方形的波形并且不具有尖峰。在3个步骤中的每一个步骤的10分钟持续时间的最后一分钟内获得良好信号(常氧-低氧-常氧)。这些值中的每一个在excel文件中重新转录，所述文件列出在暴露于药物之前(基线数据)的每个时间点和暴露于药物之后的不同时间的单个大鼠的数据。
F.研究设计和实验程序
1.研究设计
这些研究总共使用七(7)只遥测的植入雄性斯普拉-道来大鼠。对于每种剂量，使用三(3)个遥测大鼠进行疗效评估，并且七(7)只PK大鼠专用于PK测定。在每个实验中，将过滤器连接到仅鼻腔的其余1个端口以对吸入的药物含量进行采样。表19和20中示出了遥测大鼠的低氧挑战以及PK大鼠的抽血和组织收集。在PK大鼠中，从颈静脉收集血液抽取样品，并且在终点时，通过心脏穿刺收集血液，并且收获肺，从周围组织中清洁并且称重。血浆和肺在-80℃下储存并在4℃下过滤。使所有遥测大鼠都习惯低氧暴露腔，并且将专用于吸入研究的大鼠(遥测大鼠和PK大鼠)习惯化至仅鼻部的仅吸入塔，每天一次，连续3天，每次持续时间增加(在5分钟内，并在适应期结束时20分钟)。
2.遥测大鼠的常氧/低氧挑战
将每只大鼠饲养在8×16×8英寸的笼中，放置在遥测接收器(智能盘)的顶部。将定制盖放置在笼的顶部，所述笼的顶部含有提供空气流入的端口、用于排空空气的另一排气端口和用于连续测量笼内部的氧气浓度的氧气探针(美国俄勒冈州比弗顿的威尼尔公司(Vernier))。将单独的混合盒用低氧(10％O2/90％N2)气体混合物预填充，所述气体混合物通过组合100％N2和环境空气获得，使得氧气水平稳定在10％O2。以大约35升/分钟的流速将低氧气体混合物递送到容纳遥测大鼠的4个单独腔。在大鼠暴露于房间空气呼吸的情况下，收集心血管数据持续10分钟。然后，切换3通旋塞，并将低氧气体从混合箱引导到含有大鼠的笼。低氧空气随后流过流入孔以替换大鼠笼中的常氧空气。平衡需要大约2分钟，大鼠才能完全暴露于10％O2/90％N2气体混合物。在暴露于低氧气体的10分钟期间，连续地记录心血管参数。在10分钟低氧挑战结束时，关闭来自混合盒的流入低氧空气，并且打开密封盖以使大鼠返回到呼吸常氧气体。在暴露于低氧后，连续地记录常氧的10分钟恢复期的心血管参数。在收集关于常氧/低氧/常氧暴露的数据之后，将大鼠返回到饲养所。在药物和低氧暴露后，自由地给予所有大鼠食物和水。
3.TPIP-B的吸入
使用连接到12端口仅鼻吸入腔(CH科技公司)的鼻锥室，将3只遥测大鼠和7只PK大鼠以0.125、0.25、0.5和1.0V的电压暴露于吸入的TPIP-B。使用流速为7升/分钟的流入空气，使气流循环通过仅鼻腔。在研究持续期间，将玻璃纤维过滤器连接到其中一个暴露端口。用在0.5升/分钟下建立的真空源执行气流采样，持续5分钟，在气溶胶化开始后5分钟开始，并在10分钟结束。空气循环通过仅鼻吸入塔进入底部且通过塔顶部的端口离开。
G.方法
1.对于这些研究，总共使用已经植入双重压力遥测植入物的七(7)只雄性斯普拉-道来大鼠。对于这些实验，在0.125、0.25、0.5V和1V下使用3只遥测大鼠。另外，每个研究中使用7只大鼠的队列进行PK确定。将过滤器连接到每个研究中剩余的一个端口。
2.在将遥测大鼠暴露于测试制品之前二十四小时，将其暴露于常氧/低氧/常氧挑战，其中RVPP和SAP的心肺响应在此程序期间连续测量。该程序在3个不同场合重复，在一天中1、6和12小时的时间点执行，并且对这3个确定的平均响应用于表示对低氧的基线药物前响应。
3.获得基线低氧响应后，执行暴露于测试制品。将大鼠暴露于TPIP-B，直到VAG杯中无粉末残留。对常氧/低氧/返回到常氧挑战的心血管响应如表21中计划的进行。在表20所指示的时间从专用于PK的大鼠抽取血液和肺样品。
4.分析过滤器。
5.对于抽血，从有意识的大鼠的颈静脉获得0.5mL血液，并沉积在0.5mL K2-EDTA管中。K2-EDTA管在4℃下以900g离心10分钟。
6.将血浆等分到1mL管中，速冻，并在分析前在大约-80℃下储存。
7.经历末端时间点的大鼠用通过纯氧吸入的2％异氟烷进行麻醉，并且通过心脏穿刺获得大约3.0mL的血液样品。K2-EDTA管在4℃下以900x g离心10分钟。
8.将血浆分到三个1mL管中，并且在药物浓度分析之前在大约-80℃下储存。
9.收集右肺和左肺，称重并在-80℃下速冻储存，以用于后续的肺药物浓度分析。
结果
A.吸入TPIP-B
在本研究中，评价了不同剂量的不含DSPE-PEG的TPIP(TPIP-B)的功效。在制备为具有植入右心室和降主动脉的遥测探针的大鼠中进行实验，以测量通过暴露于急性低氧而诱导的RVPP的增加和SAP的变化。TPIP-B的暴露是良好耐受的，并且不会导致任何死亡。
所有剂量的TPIP-B均在24小时内抑制对低氧的ΔRVPP响应。在138μg/kg的最高剂量下，在24小时内观察到统计学上显著的(p<0.05)抑制，除了在12小时，其具有40％至70％的抑制效应。57μg/kg的略低剂量的TPIP-B随时间而增加，并且在24小时达到最大效应(71％抑制性)。23和6μg/kg的最低剂量显示出类似的药物效应，其中在1小时具有最大活性(大约65％抑制性)并且在24小时分别降低至57％和40％。
随着TPIP-B剂量的增加，肺中的曲前列环素棕榈酸酯等效物(C16TReq)浓度和血浆中的TRE浓度出现剂量相关的增加。在0.5小时，C16TReq在肺中的浓度很高，并且在24小时内，每种剂量的TPIP-B下降94-97％。在0.5小时，血浆TRE浓度在所有剂量的TPIP-B中最高，在12小时内呈单指数下降，并且在24小时内下降89-92％。
总之，在低氧激发的遥测大鼠中的功效研究表明，在138μg/kg的最高剂量的TPIP-B下，在24小时内存在由低氧挑战诱导的RVPP增加的统计学显著抑制。较低剂量的TPIP-B不太有效，虽然在24小时内具有活性，但在所有时间点并不显著。
实例4：对豚鼠咳嗽和通气的TPIP-B评估
在本实例中，在有意识的雄性豚鼠中，评价TPIP-B对咳嗽、通气变化和呼气间歇变化的影响。呼气间歇是支气管收缩期间通常可见的呼吸模式改变的无量纲指标(参见ChongBTY等人(1998).使用全身体积描记器测量支气管收缩：自由移动与受限豚鼠的比较(Measurement of bronchoconstriction using whole-body plethysmograph:comparison of freely moving versus restrained guinea pigs)《药理学与毒理学方法杂志(J.Pharmacol.Toxicol.Methods)》39,163-168以及Lomask M(2006).对呼气间歇参数的进一步探索(Further exploration of the Penh parameter)《实验与毒理病理学(Exp.and Toxicol.Pathol.)》57,13-20)。
A.方法
1.在雄性哈特利豚鼠(230-430g)中执行实验。在适应实验环境的3天时间段之后，将豚鼠放置在全身体积描记器中，以使用已建立的技术测量通气(潮气量、呼吸率和分钟量)、呼气间歇和咳嗽通过体积描记器记录测量咳嗽，所述记录显示大吸气之后是大呼气，并且通过人工观察、视频记录和咳嗽声来确认。在暴露于干粉气溶胶之前的15分钟基线时间段期间测量通气、呼气间歇和咳嗽数据。
2.本研究的测试制品给药是通过使用维尔纽斯气溶胶发生器(VAG)(新泽西州韦斯特伍德的CH技术公司)以特定的电压输出和微尘范围使特定量的干粉气溶胶化然后在施用气溶胶化的化合物之后观察120分钟来实现的。将大约110mg的TPIP-B安慰剂在1伏的设置下以2500mg/m3微尘范围下气溶胶化，直到粉末完全消耗(表29)。然后使用大约110mg或200mg在类似条件下施用TPIP-B。为了减少暴露时间，还使用0.3伏的输出以25g/m3微尘范围施用200mg剂量。为了使暴露于测试制品的持续时间标准化，执行了另外的实验，其中过量的TPIP-B(范围为大约200mg至450mg)在0.15伏、0.3伏和0.5伏的递增VAG输出下以25g/m3的微尘范围气溶胶化15分钟。最后，为了比较TPIP-A与TPIP-B，在0.15伏和0.5伏的设置下以25g/m3的微尘范围递送大约250mg至400mg TPIP-A持续15分钟(表29)。
3.用于所有实验的气溶胶递送的空气由空气压缩机组供应，加湿空气(30％RH)的总流入量为5.5升/分钟(4.5升/分钟用于分散气溶胶，组合1升/分钟的加湿空气)，以促进气溶胶递送到体积描记器并最小化静电粘附问题。在暴露于测试制品之前、期间和之后测量通气、呼气间歇和咳嗽。在体积描记器的底部建立8升/分钟的真空抽吸，使得空气和气溶胶进入顶部并离开系统的底部。0.5升/分钟的单独真空源也连接到玻璃纤维过滤器组件，所述玻璃纤维过滤器组件附接到体积描记器中的端口以对TPIP-B安慰剂(含有70wt％甘露醇和30wt％亮氨酸)、TPIP-B和TPIP-A气溶胶中的气溶胶浓度进行采样。除TPIP-B安慰剂外，使用HPLC和CAD针对TP(C16TR)分析物内容来分析用于TPIP-B和TPIP-A的过滤样品，以确定TP气溶胶浓度。保持过滤器采样持续整个研究持续时间；即135分钟，但使用过滤器暴露时间或药物递送持续时间(在研究开始时，递送完整持续时间药物直到药物耗尽，在后来的另外的研究中，药物递送时间调整为15分钟)来计算体积描记器中的TP气溶胶浓度。
4.当沉积因子(DF)为100％时，使用以下方程计算豚鼠鼻部的吸入总TP递送的药物剂量：
5.在研究结束时，对豚鼠实施安乐死，并且收集血液(血浆)和肺样品以使用这些样品中的LC-MS/MS测量TP(C16TR)和TRE浓度。
结果
暴露于TPIP-B安慰剂、TPIP-B和TPIP-A的耐受性良好，不会导致任何死亡。在测试制品被气溶胶化直到所有材料消失的第一系列实验中，将100-115mg TPIP-B安慰剂气溶胶化32至45分钟在所研究的所有4只豚鼠中不会产生咳嗽。将89-105mg TPIP-B气溶胶化23-32分钟(平均吸入总递送剂量＝5.7μg/kg体重)在所研究的2只豚鼠中没有产生咳嗽，并且将气溶胶化的药物量增加到184-201mg的TPIP-B研究(平均吸入总递送剂量＝69.1μg/kg体重，暴露时间范围为62至74分钟)在3至豚鼠中的1只豚鼠中产生咳嗽。然而，将197mg TPIP-B(平均吸入总递送剂量＝69.2μg/kg体重)气溶胶化19分钟在所研究的1只豚鼠中未产生咳嗽。
在过量的测试制品在15分钟的固定时间内气溶胶化的第二组实验中，气溶胶化102-111mg TPIP-B(平均吸入总递送剂量＝17.7μg/kg体重)在5只豚鼠中的1只豚鼠中产生咳嗽，并且将气溶胶化药物的量增加到115-139mg的TPIP-B研究(平均吸入总递送剂量＝43.2μg/kg克体重)在所研究的2只豚鼠中没有产生咳嗽。然而，进一步将气溶胶化药物的量增加到211-457mg的TPIP-B研究(平均吸入总递送剂量＝153.2μg/kg体重)在4只豚鼠中的3只豚鼠中产生咳嗽(表29)。
总之，该研究的结果表明，在TPIP-B的17.7μg/kg的阈值吸入剂量下可见咳嗽。为了比较，将90-98mg的TPIP-A气溶胶化15分钟(平均吸入总递送剂量＝8.3μg/kg体重)，并且这在所研究的2只豚鼠中未产生咳嗽，并且将气溶胶化药物的量增加到322mg的TPIP-A研究(平均吸入总递送剂量＝185.4μg/kg体重)在所研究的1只豚鼠中未产生咳嗽。然而，基于先前研究的结果，在TPIP的12.8μg/kg的阈值吸入剂量下观察到咳嗽。
与通过暴露于TPIP-B安慰剂产生的值相比，施用TPIP-B在呼气间歇中产生了1至2倍增加。根据在如辣椒素或柠檬酸等支气管收缩剂的情况下在挑战期间通常观察到的值在1,000％范围内且更高的先前经验，呼气间歇参数值表明TPIP-B不太可能引起支气管收缩，并且在TPIP-B的吸入剂量下没有一致的通气变化。
肺TPeq浓度根据吸入药物剂量而增加(表29)。
本研究研究了TPIP-B对豚鼠的咳嗽和通气的作用，豚鼠是暴露于通过雾化给予的吸入TRE后表现出咳嗽的物种。这项研究的结果表明，咳嗽与TPIP-B一起发生，并且在17.7μg TP/kg体重(相当于11.2μg TRE/kg体重)的阈值递送剂量下可见，其比在豚鼠中引起咳嗽的1.2μg TRE/kg体重的阈值剂量高约9倍。TPIP-B咳嗽阈值与12.8μg TP/kg体重(等效于8.1μgTRE/kg体重)的TPIP-A咳嗽阈值类似。
TRE剂量源自方程：
TRE(等效)剂量＝TP剂量×390.52/614.94，
(其中614.94和390.52分别是TP和TRE的分子量)。
在以咳嗽阈值吸入剂量暴露于TPIP-B之后，首次咳嗽发作在34分钟发生，这晚于在暴露的前10分钟内发生的具有雾化的TRE的咳嗽的时间。咳嗽响应表示暴露于曲前列环素时观察到的响应，并且发生在不同的咳嗽发作中(如TPIP-A研究中所见)，而不是发生在单独的咳嗽中。
总之，在递送剂量17.7μg TP/kg体重(相当于11.2微克TRE/kg体重)下，TPIP-B发生咳嗽，所述递送剂量比在豚鼠中引起咳嗽的雾化TRE的递送剂量高9倍。TPIP-B与TPIP-A之间的咳嗽和通气响应没有显著变化。
实例5：在健康成人中评估TPIP-B的每日单次和多次给药的安全性、耐受性和PK特
征
设计
为了评估TPIP-B在健康成人中的PK特征，TPIP-B被调配成干粉组合物，并且在单剂量或多剂量试验中通过吸入施用，如图19所示。测试以下单剂量：112.5μg；225μg；450μg；以及675μg。多剂量组的结构如下：225μg；以及在第1-4天施用112.5μg的向上滴定，然后在第5天将剂量增加到225μg。
所有剂量使用112.5μg单致动胶囊施用。单剂量组中用于PK评估的血液样品在给药前15分钟内和施用TPIP-A或安慰剂后0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、12、24(第2天)、36(第2天)、48(第3天)和72(第4天)小时收集。多剂量组的PK评估在给药前30分钟内执行，在第1天给药后0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、10和12小时执行，仅在第2天、第3天、第4天、第5天和第6天预给药，在第7天和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、12、24(第8天)、48(第9天)和72(第10天)小时预给药。
结果
曲前列环素PK是直链的(即，CL/F、Vd/F和t1/2是剂量独立的)，并且全身暴露与具有低至中度个体间变异的剂量直链相关。未观察到稳态累积。在每日单次或多次给药两者中观察到快速Cmax和长t1/2(7-12小时)。表30A(单剂量组)和30B(多剂量组)提供了单剂量组和多剂量组的PK特征。Cmax、AUC和t1/2可以在表30A和30B中提供的值的80-125％的范围内。
对于表30A和30B：AUC，血浆浓度与时间曲线下的区域；CL/F，口服施用后表观总药物清除率；CV，变化系数；Cmax，观察到的最大血浆浓度；PK，药代动力学；QD，每日一次；t1/2，末期半衰期；TPIP，曲前列环素棕榈酸酯吸入粉末；Vd/F，非静脉内药物施用后的表观分布量。
a单剂量组的AUC＝从时间0外推至无穷的AUC；
b n＝5.
c多剂量组的AUC＝在稳态下从时间0至24小时的AUC。
单和多TPIP-B给药在健康成人中通常有良好耐受性。多剂量组的向上滴定策略改善了耐受性。治疗中出现的不良事件(TEAE)与剂量相关，并且一般为轻度(80.6％)。未观察到严重或重度TEAE。表31A(单剂量组)和31B(多剂量组)提供了TEAE。
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虽然已经参考具体实施例对所描述的发明进行了描述，但是本领域的技术人员应当理解的是，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下可以作出各种改变并且可以取代等效物。另外，可以作出许多修改以使特定情形、材料、物质的组合、过程、一个或多个处理步骤适于所描述的发明的目的、精神和范围。所有此类修改均旨在落入所附权利要求的范围内。
出于所有目的，本文引用的专利、专利申请、专利申请公开、期刊文章和协议通过引用整体并入本文。
Claims (224)
1.一种干粉组合物，其包括：
(a)约0.5wt％至约5wt％的式(I)化合物：
其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1为十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基，
(b)约10wt％至约61wt％的亮氨酸，并且
剩余部分为(c)选自由海藻糖和甘露醇组成的组的糖，
其中(a)、(b)和(c)的整体为100wt％。
2.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中R1为十六烷基。
3.根据权利要求2所述的干粉组合物，其中R1为直链十六烷基。
4.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中R1为十四烷基。
5.根据权利要求4所述的干粉组合物，其中R1为直链十四烷基。
6.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中R1为十五烷基。
7.根据权利要求6所述的干粉组合物，其中R1为直链十五烷基。
8.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中R1为十六烷基。
9.根据权利要求8所述的干粉组合物，其中R1为直链十六烷基。
10.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中R1为十七烷基。
11.根据权利要求10所述的干粉组合物，其中R1为直链十七烷基。
12.根据权利要求1所述的干粉组合物，其中R1为十八烷基。
13.根据权利要求12所述的干粉组合物，其中R1为直链十八烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约4.5wt％存在。
15.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约4.5wt％存在。
16.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％存在。
17.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约3.5wt％存在。
18.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约3wt％存在。
19.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约2.5wt％存在。
20.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约2wt％存在。
21.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约1.5wt％存在。
22.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2wt％至约4wt％存在。
23.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2wt％至约3.5wt％存在。
24.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2wt％至约3wt％存在。
25.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2wt％至约2.5wt％存在。
26.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约3wt％至约4.5wt％存在。
27.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约3wt％至约4wt％存在。
28.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约3wt％至约3.5wt％存在。
29.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约2wt％存在。
30.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约1.5wt％存在。
31.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％至约1wt％存在。
32.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约3.5wt％至约4.5wt％存在。
33.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约4wt％至约4.5wt％存在。
34.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约0.5wt％存在。
35.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1wt％存在。
36.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约1.5wt％存在。
37.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2wt％存在。
38.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约2.5wt％存在。
39.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约3wt％存在。
40.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约3.5wt％存在。
41.根据权利要求14所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐以所述干粉组合物的总重量的约4wt％存在。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的干粉组合物，其中所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐是式(I)化合物。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约25wt％至约61wt％存在。
44.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约40wt％至约61wt％存在。
45.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约50wt％至约61wt％存在。
46.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约55wt％至约61wt％存在。
47.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约58wt％至约61wt％存在。
48.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约40wt％至约45wt％存在。
49.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约44wt％至约51wt％存在。
50.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约43wt％至约48wt％存在。
51.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约25wt％至约30wt％存在。
52.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约28wt％至约30wt％存在。
53.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约25wt％至约33wt％存在。
54.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约27wt％至约33wt％存在。
55.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约27wt％至约31wt％存在。
56.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约27wt％至约30wt％存在。
57.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约28wt％至约30wt％存在。
58.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约30wt％存在。
59.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约45wt％存在。
60.根据权利要求1至42中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸以所述干粉组合物的总重量的约60wt％存在。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的干粉组合物，其中所述糖是海藻糖。
62.根据权利要求1至60中任一项所述的干粉组合物，其中所述糖是甘露醇。
63.根据权利要求1所述的干粉组合物，其选自以下组合物之一：
64.根据权利要求1所述的干粉组合物，其具有约0.40:1(亮氨酸:甘露醇)至约0.50:1(亮氨酸:甘露醇)的亮氨酸:甘露醇重量比。
65.根据权利要求65所述的干粉组合物，其具有约0.40:1(亮氨酸:甘露醇)至约0.45:1(亮氨酸:甘露醇)的亮氨酸:甘露醇重量比。
66.根据权利要求1所述的干粉组合物，其具有约0.75:1(亮氨酸:甘露醇)至约0.90:1(亮氨酸:甘露醇)的亮氨酸:甘露醇重量比。
67.根据权利要求67所述的干粉组合物，其具有约0.80:1(亮氨酸:甘露醇)至约0.90:1(亮氨酸:甘露醇)的亮氨酸:甘露醇重量比。
68.根据权利要求1所述的干粉组合物，其具有约1.5:1(亮氨酸:甘露醇)至约1.7:1(亮氨酸:甘露醇)的亮氨酸:甘露醇重量比。
69.根据权利要求69所述的干粉组合物，其具有约1.65:1(亮氨酸:甘露醇)至约1.7:1(亮氨酸:甘露醇)的亮氨酸:甘露醇重量比。
70.根据权利要求65至70中任一项所述的干粉组合物，其包括所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约4wt％的所述式(I)化合物。
71.根据权利要求65至70中任一项所述的干粉组合物，其包括所述干粉组合物的总重量的约1wt％至约1.5wt％的所述式(I)化合物。
72.根据权利要求65至70中任一项所述的干粉组合物，其包括所述干粉组合物的总重量的约2wt％至约4wt％的所述式(I)化合物。
73.根据权利要求65至70中任一项所述的干粉组合物，其包括所述干粉组合物的总重量的约3wt％至约4wt％的所述式(I)化合物。
74.根据权利要求65至74中任一项所述的干粉组合物，其中R1为直链十六烷基。
75.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约1wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约29wt％至约30wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
76.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约1.5wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约29wt％至约30wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
77.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约2wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约29wt％至约30wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
78.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约3wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约29wt％至约30wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
79.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约4wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约29wt％至约30wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
80.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约1wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约60wt％至约61wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
81.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约2wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约60wt％至约61wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
82.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约3wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约60wt％至约61wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
83.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约4wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约60wt％至约61wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
84.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约1wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约43wt％至约45wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
85.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约1wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约43wt％至约45wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
86.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约1.5wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约43wt％至约45wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
87.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约2wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约43wt％至约45wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
88.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约3wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约43wt％至约45wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
89.根据权利要求1所述的干粉组合物，其包括：(a)约4wt％的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基；(b)约43wt％至约45wt％亮氨酸；并且所述剩余部分为(c)甘露醇。
90.根据权利要求1至90中任一项所述的干粉组合物，其中所述亮氨酸是L-亮氨酸。
91.根据权利要求1至91中任一项所述的干粉组合物，其包括约80μg至约675μg的所述式(I)化合物。
92.根据权利要求92所述的干粉组合物，其包括约80μg至约640μg的所述式(I)化合物。
93.根据权利要求92所述的干粉组合物，其包括约112.5μg至约675μg的所述式(I)化合物。
94.根据权利要求92所述的干粉组合物，其包括约80μg的所述式(I)化合物。
95.根据权利要求92所述的干粉组合物，其包括约160μg的所述式(I)化合物。
96.根据权利要求92所述的干粉组合物，其包括约240μg的所述式(I)化合物。
97.根据权利要求92所述的干粉组合物，其包括约320μg的所述式(I)化合物。
98.根据权利要求92所述的干粉组合物，其包括约480μg的所述式(I)化合物。
99.根据权利要求92所述的干粉组合物，其包括约640μg的所述式(I)化合物。
100.根据权利要求1至100中任一项所述的干粉组合物，其中所述干粉组合物采用气溶胶形式，所述气溶胶包括如通过下一代撞击器(NGI)测量的具有约1μm至约4μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)的气溶胶颗粒。
101.根据权利要求101所述的干粉组合物，其中所述MMAD为约1.5μm至约3.5μm，如通过所述NGI测量的。
102.根据权利要求101所述的干粉组合物，其中所述MMAD为约2μm至约3μm，如通过NGI测量的。
103.根据权利要求1至103中任一项所述的干粉组合物，其中所述干粉组合物采用气溶胶形式，所述气溶胶包括如通过所述NGI测量的具有约30％至约60％的细颗粒级分(FPF)的气溶胶颗粒。
104.根据权利要求1至91中任一项所述的干粉组合物，其中所述组合物包括约80μg至约675μg的式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后提供以下特性之一：
(a)约17pg/mL至约1150pg/mL范围的约80％至约125％范围的曲前列环素最大血浆浓度(Cmax)；或
(b)约475pg*h/mL至约8000pg*h/mL范围的约80％至约125％的血浆浓度曲线(AUC)下的曲前列环素区域。
105.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约80μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约14pg/mL至约155pg/mL范围的曲前列环素Cmax。
106.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约80μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约17pg/mL至约125pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。
107.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约80μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约35pg/mL至约105pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。
108.根据权利要求105所述的干粉组合物，其中所述组合物包括约112.5μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约78.4(72.9)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素Cmax(CV％)。
109.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约160μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约30pg/mL至约335pg/mL范围的曲前列环素Cmax。
110.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约160μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约35pg/mL至约270pg/mL范围的约80％-125％的曲前列环素Cmax。
111.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约160μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约76pg/mL至约230pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
112.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约225μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约287(46.6)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素Cmax(CV％)。
113.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约225μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约193(32.9)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素稳态Cmax(CV％)。
114.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约225μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约228(46.4)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素稳态Cmax(CV％)。
115.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约240μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约45pg/mL至约520pg/mL范围的曲前列环素Cmax。
116.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约240μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约55pg/mL至约415pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
117.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约240μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约115pg/mL至约355pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
118.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约320μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约60pg/mL至约700pg/mL范围的曲前列环素Cmax。
119.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约320μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约80pg/mL至约560pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
120.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约320μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约160pg/mL至约480pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
121.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约400μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约80pg/mL至约885pg/mL范围的曲前列环素Cmax。
122.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约400μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约100pg/mL至约705pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
123.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约400μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约200pg/mL至约605pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
124.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约450μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约387(38.6)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素Cmax(CV％)。
125.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约480μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约95pg/mL至约1065pg/mL范围的曲前列环素Cmax。
126.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约480μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约120pg/mL至约855pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
127.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约480μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约240pg/mL至约730pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
128.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约640μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约130pg/mL至约1430pg/mL范围的曲前列环素Cmax。
129.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约640μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约160pg/mL至约1140pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
130.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约640μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约325pg/mL至约980pg/mL范围的80％-125％的曲前列环素Cmax。
131.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约675μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约717(52.8)pg/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素Cmax(CV％)。
132.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约80μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约375pg*h/mL至约1800pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf。
133.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约80μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约475pg*h/mL至约1430pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
134.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约80μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约660pg*h/mL至约1240pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
135.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约112.5μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1090(19.8)pg*h/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素AUC0-inf(CV％)。
136.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约160μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约630pg*h/mL至约3000pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf。
137.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约160μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约785pg*h/mL至约2370pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
138.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约160μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1100pg*h/mL至约2050pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
139.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约225μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约2130(30.0)pg*h/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素AUC0-inf(CV％)。
140.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约225μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1680(28.7)pg*h/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素稳态AUC0-24(CV％)。
141.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约225μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1790(39.6)pg*h/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素稳态AUC0-24(CV％)。
142.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约240μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约880pg*h/mL至约4130pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf。
143.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约240μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1100pg*h/mL至约3305pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
144.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约240μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1540pg*h/mL至约2865pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
145.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约320μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1130pg*h/mL至约5310pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf。
146.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约320μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1400pg*h/mL至约4250pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
147.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约320μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1975pg*h/mL至约3680pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
148.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约400μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1380pg*h/mL至约6480pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf。
149.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约400μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1725pg*h/mL至约5180pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
150.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约400μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约2415pg*h/mL至约4490pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
151.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约450μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约4040(27.4)pg*h/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素AUC0-inf(CV％)。
152.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约480μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约1630pg*h/mL至约7650pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf。
153.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约480μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约2040pg*h/mL至约6120pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
154.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约480μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约2855pg*h/mL至约5310pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
155.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约640μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约2130pg*h/mL至约10000pg*h/mL范围的曲前列环素AUC0-inf。
156.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约640μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约2650pg*h/mL至约8000pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
157.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约640μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约3730至约6935pg*h/mL范围的80％-125％的曲前列环素AUC0-inf。
158.根据权利要求105所述的干粉组合物，其包括约675μg的所述式(I)化合物，其中R1为直链十六烷基，并且其中在通过干粉吸入器每日吸入施用一次后，提供约5480(13.8)pg*h/mL的约80％至约125％范围的曲前列环素AUC0-inf(CV％)。
159.一种用于治疗有需要的患者的肺高压(PH)的方法，所述方法包括在施用时间段期间通过用干粉吸入器(DPI)吸入针对所述患者向所述患者的肺每日施用一次有效量的根据权利要求1至159中任一项所述的干粉组合物。
160.根据权利要求160所述的方法，其中施用包括(i)通过所述DPI使所述干粉组合物气溶胶化以提供气溶胶化干粉组合物，以及(ii)通过用所述DPI吸入将所述气溶胶化干粉组合物施用于所述患者的所述肺。
161.根据权利要求160或161所述的方法，其中所述有效量的所述干粉组合物包括约80μg至约675μg的所述式(I)化合物。
162.根据权利要求160至162中任一项所述的方法，其中在所述施用时间段期间向所述患者施用两种或更多种不同剂量的所述式(I)化合物。
163.根据权利要求163所述的方法，其中在所述施用时间段期间向所述患者施用两种不同剂量的所述式(I)化合物。
164.根据权利要求163所述的方法，其中在所述施用时间段期间向所述患者施用三种不同剂量的所述式(I)化合物。
165.根据权利要求163所述的方法，其中在所述施用时间段期间向所述患者施用四种不同剂量的所述式(I)化合物。
166.根据权利要求163所述的方法，其中在所述施用时间段期间向所述患者施用五种不同剂量的所述式(I)化合物。
167.根据权利要求163至167中任一项所述的方法，其中在接收较高剂量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前，连续两天或更多天向所述患者施用较低剂量。
168.根据权利要求163至167中任一项所述的方法，其中在接收较高剂量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐之前，连续三天或更多天向所述患者施用较低剂量。
169.根据权利要求160至169中任一项所述的方法，其中所述PH是如世界卫生组织(WHO)分类的第1组PH。
170.根据权利要求160至169中任一项所述的方法，其中所述PH是如WHO分类的第2组PH。
171.根据权利要求160至169中任一项所述的方法，其中所述PH是如WHO分类的第3组PH。
172.根据权利要求160至169中任一项所述的方法，其中所述PH是如WHO分类的第4组PH。
173.根据权利要求160至169中任一项所述的方法，其中所述PH是如WHO分类的第5组PH。
174.根据权利要求160至169中任一项所述的方法，其中所述PH是肺动脉高压(PAH)。
175.根据权利要求175所述的方法，其中所述肺动脉高压是如纽约心脏协会(NYHA)表征的I类肺动脉高压。
176.根据权利要求175所述的方法，其中所述肺动脉高压是如NYHA表征的II类肺动脉高压。
177.根据权利要求175所述的方法，其中所述肺动脉高压是如NYHA表征的III类肺动脉高压。
178.根据权利要求175所述的方法，其中所述肺动脉高压是如NYHA表征的IV类肺动脉高压。
179.根据权利要求172所述的方法，其中所述PH是门脉肺高压(PPH)。
180.根据权利要求172所述的方法，其中所述PH是与间质性肺病(ILD)相关的PH。
181.根据权利要求181所述的方法，其中所述ILD包括选自由以下组成的组的一种或多种肺病：特发性肺纤维化(IPF)、隐源性机化性肺炎(COP)、脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎、急性间质性肺炎、间质性肺炎、结缔组织病、结节病或石棉肺。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述ILD是特发性间质性肺炎(IIP)。
183.根据权利要求181所述的方法，其中所述ILD是结节病。
184.根据权利要求181所述的方法，其中所述ILD是结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)。
185.根据权利要求181所述的方法，其中所述ILD是特发性肺纤维化(IPF)。
186.根据权利要求160至186中任一项所述的方法，其中治疗包括与所述施用时间段之前所述患者的肺血管指数(PVRI)相比，在所述施用时间段期间减小所述患者的PVRI。
187.根据权利要求160至187中任一项所述的方法，其中治疗包括与所述施用时间段之前所述患者的平均肺动脉压力相比，在所述施用时间段期间减小所述患者的平均肺动脉压力。
188.根据权利要求160至188中任一项所述的方法，其中治疗包括在所述施用时间段之前在所述患者的低氧血症评分期间增加所述患者的低氧血症评分。
189.根据权利要求160至189中任一项所述的方法，其中与所述施用时间段之前所述患者的氧合指数相比，在所述施用时间段期间降低所述患者的氧合指数。
190.根据权利要求160至190中任一项所述的方法，其中治疗包括与所述施用时间段之前所述患者的右心功能相比，在所述施用时间段期间改善所述患者的右心功能。
191.根据权利要求160至191中任一项所述的方法，其中治疗包括与所述施用时间段之前所述患者的运动能力相比，在所述施用时间段期间改善所述患者的运动能力。
192.根据权利要求192所述的方法，其中运动能力通过六分钟步行测试(6MWT)来测量。
193.根据权利要求193所述的方法，其中改善运动能力包括与所述施用时间段之前所述患者在6MWT中步行的距离相比，在所述施用时间段期间将所述患者在6MWT中步行的距离增加至少约5米、至少约10米、至少约20米、至少约30米、至少约40米或至少约50米。
194.根据权利要求193所述的方法，其中改善运动能力包括与所述施用时间段之前所述患者在6MWT中步行的距离相比，在所述施用时间段期间将所述患者在6MWT中步行的距离从约5米增加至约60米、从约5米增加至约50米、从约10米增加至约50米、从约15米增加至约50米或从约20米增加至约40米。
195.根据权利要求160至195中任一项所述的方法，其中治疗包括与所述施用时间段之前所述患者的生活质量相比，在所述施用时间段期间改善所述患者的生活质量。
196.根据权利要求196所述的方法，其中所述患者的生活质量通过剑桥肺高压结局回顾(CAMPHOR)问卷来测量。
197.根据权利要求197所述的方法，其中治疗包括与所述施用时间段之前所述患者的CAMPHOR问卷评分相比，在所述施用时间段期间将所述患者的CAMPHOR问卷评分降低1至约10、1至约9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3或1至2。
198.根据权利要求160至198中任一项所述的方法，其中治疗包括与所述施用时间段之前通过脉搏血氧定量法评估的所述患者休息时的外周毛细血管血氧饱和度(SpO2)相比，在所述施用时间段期间增加通过脉搏血氧定量法评估的所述患者休息时的SpO2。
199.根据权利要求160至198中任一项所述的方法，其中治疗包括与所述施用时间段之前所述患者的肺功能相比，在所述施用时间段期间改善所述患者的肺功能。
200.根据权利要求200所述的方法，其中改善所述患者的肺功能包括与所述施用时间段之前所述患者的用力肺活量(FVC)相比，在所述施用时间段期间增加所述患者的PVC。
201.根据权利要求200所述的方法，其中改善所述患者的肺功能包括与所述施用时间段之前所述患者的预测用力肺活量百分比(ppFVC)相比，在所述施用时间段期间增加所述患者的ppFVC。
202.根据权利要求200所述的方法，其中改善所述患者的肺功能包括与所述施用时间段之前所述患者的1秒内用力呼气量(FEV1)相比，在所述施用时间段期间增加所述患者的所述患者的FEV1。
203.根据权利要求203所述的方法，其中在所述施用时间段期间增加所述患者的所述患者的1秒内用力呼气量(FEV1)包括与所述施用时间段之前所述患者的FEV1相比，将所述患者的FEV1增加约5％至约50％、约5％至约40％或约5％至约30％。
204.根据权利要求203所述的方法，其中增加所述FEV1包括增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。
205.根据权利要求203所述的方法，其中增加所述FEV1包括增加至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％。
206.根据权利要求203所述的方法，其中增加所述FEV1包括增加约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。
207.根据权利要求203所述的方法，其中增加所述FEV1包括增加至少约5％。
208.根据权利要求203所述的方法，其中增加所述FEV1包括增加约5％至约50％、或约10％至约50％、或约15％至约50％。
209.根据权利要求203所述的方法，其中增加所述FEV1包括增加约25mL至约500mL。
210.根据权利要求203所述的方法，其中增加所述FEV1包括增加约25mL至约250mL。
211.根据权利要求201所述的方法，其中在所述施用时间段期间增加所述患者的用力肺活量(FVC)包括与所述施用时间段之前所述患者的FVC相比，将所述患者的FVC增加约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％。
212.根据权利要求201所述的方法，其中在所述施用时间段期间增加所述患者的用力肺活量(FVC)包括与所述施用时间段之前所述患者的FVC相比，将所述患者的FVC增加约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。
213.根据权利要求200所述的方法，其中改善所述患者的肺功能包括与所述施用时间段之前所述患者的总肺活量(TLC)相比，在所述施用时间段期间增加所述患者的TLC。
214.根据权利要求214所述的方法，其中增加所述患者的总肺活量(TLC)包括与所述施用时间段之前所述患者的TLC相比，在所述施用时间段期间将所述患者的TLC增加至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％或至少约50％。
215.根据权利要求214所述的方法，其中增加所述患者的总肺活量(TLC)包括与所述施用时间段之前所述患者的TLC相比，在所述施用时间段期间将所述患者的TLC增加约1％至约50％、约5％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％或约25％至约50％。
216.根据权利要求160至216中任一项所述的方法，其中所述施用时间段为约1年至约30年。
217.根据权利要求217所述的方法，其中所述施用时间段为约1年至约25年。
218.根据权利要求217所述的方法，其中所述施用时间段为约5年至约30年。
219.根据权利要求217所述的方法，其中所述施用时间段为约1年至约20年。
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221.根据权利要求217所述的方法，其中所述施用时间段为约1年至约10年。
222.根据权利要求217所述的方法，其中所述施用时间段为约1年至约5年。
223.根据权利要求160至223中任一项所述的方法，其中所述干粉吸入器(DPI)是基于胶囊的DPI，并且所述组合物存在于单个DPI胶囊中。
224.根据权利要求160至223中任一项所述的方法，其中所述干粉吸入器(DPI)是基于胶囊的DPI，并且所述组合物在两个DPI胶囊之间分割。
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