KR20230096998A - 트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents
트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물 및 이를 필요로 하는 환자에서 폐 고혈압(예를 들어, 폐동맥 고혈압 또는 간질성 폐 질환과 관련된 PH)을 치료하는 방법을 제공한다. 건조 분말 조성물은 (a) 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 화학식 (I)의 화합물:
,
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 10중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및 (c) 트레할로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 당인 잔여물을 포함한다. (a), (b), 및 (c)의 전체는 100중량%이고, R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실이다. PH를 치료하는 방법은 투여 기간 동안, 건조 분말 흡입기를 통해 흡입에 의해 환자의 폐에 유효량의 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 특정 조성물 및 방법에서, R1은 헥사데실, 예를 들어, 선형 헥사데실이다.
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 10중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및 (c) 트레할로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 당인 잔여물을 포함한다. (a), (b), 및 (c)의 전체는 100중량%이고, R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실이다. PH를 치료하는 방법은 투여 기간 동안, 건조 분말 흡입기를 통해 흡입에 의해 환자의 폐에 유효량의 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 제공된 특정 조성물 및 방법에서, R1은 헥사데실, 예를 들어, 선형 헥사데실이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 10월 28일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/106,818호의 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
폐 고혈압(PH, Pulmonary hypertension)은 폐 혈관에서 비정상적으로 높은 혈압을 특징으로 한다. 이는 심부전으로 이어지는 진행성의 치명적인 질환이며, 폐동맥, 폐정맥 또는 폐 모세혈관에서 발생할 수 있다. 증상이 있는 환자는 호흡곤란, 어지러움, 기절 및 기타 증상을 경험하며, 이들 모두는 운동(exertion)에 의해 악화된다. 다수의 원인이 있으며, 원인 미상의 특발성일 수 있고, 다른 계통에서의 고혈압, 예를 들어, 환자가 문맥 고혈압과 폐 고혈압을 모두 갖는 문맥 폐 고혈압을 초래할 수 있다.
폐 고혈압은 세계보건기구(WHO, World Health Organization)에 의해 5개의 군으로 분류되었다. 1군은 폐동맥 고혈압(PAH, pulmonary arterial hypertension)이라고 하며, 알려진 원인이 없는 PAH(특발성), 유전적 PAH(즉, 가족성 PAH 또는 FPAH), 약물 또는 독소에 의해 야기되는 PAH, 및 결합 조직 질환, HIV 감염, 간 질환, 및 선천성 심장 질환과 같은 병태에 의해 야기되는 PAH를 포함한다. 2군 폐 고혈압은 좌심 질환과 관련된 폐 고혈압을 특징으로 한다. 3군 폐 고혈압은 만성 폐쇄성 폐 질환 및 간질성 폐 질환과 같은 폐 질환과 관련된 PH뿐만 아니라 수면-관련 호흡 장애(예를 들어, 수면 무호흡증)와 관련된 PH를 특징으로한다. 4군 PH는 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환, 예를 들어 폐의 혈전 또는 혈액 응고 장애에 의해 야기되는 PH로 인한 PH이다. 5군은 다른 장애 또는 병태, 예를 들어, 혈액 장애(예를 들어, 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia)), 전신 장애(예를 들어, 사르코이드증(sarcoidosis), 혈관염(vasculitis)), 및 대사 장애(예를 들어, 갑상선 질환, 글리코겐 축적 질환)에 의해 야기된 PH를 포함한다.
폐동맥 고혈압(PAH)은 전 세계적으로 약 200,000명의 사람들에게 발생하며, 이들 중 약 30,000 내지 40,000명의 환자가 미국에서 발생한다. PAH 환자는 폐동맥 수축을 경험하여 높은 폐동맥압을 초래하고, 심장이 폐로 혈액을 내보내기 어렵게 한다. 환자들은 종종 신체 활동 수행 능력을 심각하게 제한하는 호흡곤란 및 피로로 고통을 받는다.
뉴욕 심장 협회(NYHA, New York Heart Association)는 PAH 환자를 4개의 기능적 부류로 분류하여 질환의 중증도를 평가하였다. NYHA에 의해 분류되는 부류 I PAH 환자는 일상적인 신체 활동이 과도한 호흡곤란이나 피로, 흉통 또는 실신 직전을 유발하지 않기 때문에 신체 활동에 제한이 없다. NYHA에 의해 분류되는 부류 II PAH 환자는 신체 활동에 약간의 제한이 있다. 이러한 환자들은 휴식 시 편안하지만, 일상적인 신체 활동으로 인해 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통 또는 실신 직전을 유발한다. NYHA에 의해 분류된 부류 III PAH 환자는 신체 활동에 현저한 제한이 있다. 휴식 중에는 편안하지만, 부류 III PAH 환자는 일상적인 신체 활동보다 덜한 결과로 과도한 호흡곤란 또는 피로, 흉통 또는 실신 직전을 경험한다. NYHA에 의해 분류된 부류 IV PAH 환자는 증상 없이 어떠한 신체 활동도 수행할 수 없다. 부류 IV PAH 환자는 휴식 시 호흡곤란 및/또는 피로를 경험할 수 있으며, 임의의 신체 활동에 의해서도 불편함이 증가된다. 우심부전의 징후는 종종 부류 IV PAH 환자에 의해 나타난다.
PAH 환자는 엔도텔린 수용체 길항제(ERA, endothelin receptor antagonist), 포스포디에스테라제 5형(PDE-5) 억제제, 구아닐레이트 고리화효소 자극제, 프로스타노이드(예를 들어, 프로스타시클린(prostacyclin)) 또는 이들의 조합으로 치료된다. ERA는 아브리센탄(Letairis®), 시탁센탄, 보센탄(Tracleer®), 및 마시텐탄(Opsumit®)을 포함한다. PAH의 치료에 표시된 PDE-5 억제제는 실데나필(Revatio®) 및 타다라필(Adcirca®)을 포함한다. PAH의 치료에 표시된 프로스타노이드는 일로프로스트, 에포프로센톨 및 트레프로스티닐(Remodulin®, Tyvaso®)을 포함한다. 하나의 승인된 구아닐레이트 고리화효소 자극제는 리오시구앗(Adempas®)이다. 또한, 환자는 종종 전술한 화합물의 조합으로 치료된다.
본 발명은 폐 투여에 유용한 트레프로스티닐(treprostinil) 전구약물의 건조 분말 조성물을 제공함으로써 폐 고혈압(PH)(간질성 폐 질환과 관련된 폐동맥 고혈압(PAH) 및 PH를 포함함), 문맥폐 고혈압(PPH), 및 폐 섬유증에 대한 신규한 치료 선택사항에 대한 필요성, 및 치료를 필요하는 환자에 이를 투여하는 방법을 다룬다.
일 측면에서, 본 개시내용은 (a) 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 화학식 (I)의 화합물:
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 식에서 R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실임; (b) 약 10중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및 (c) 트레할로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 당인 잔여물을 포함하는 건조 분말 조성물에 관한 것이다. (a), (b), 및 (c)의 전체는 100중량%이다. 추가의 실시예에서, 조성물은 약 29중량% 내지 약 61중량%의 류신을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 0.5중량% 내지 약 4중량%의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
입체이성질체는, 일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 부분입체이성질체다. 추가의 실시예에서, 입체이성질체는 화학식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체다. 또 다른 실시예에서, 입체이성질체는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 부분입체이성질체다.
일 실시예에서, R1은 테트라데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 테트라데실이다.
일 실시예에서, R1은 펜타데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 펜타데실이다.
일 실시예에서, R1은 헵타데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 헵타데실이다.
일 실시예에서, R1은 옥타데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 옥타데실이다.
일 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 4중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2중량% 내지 약 4중량%로 존재한다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 3.5중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 3중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5중량% 내지 약 4중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.8중량% 내지 약 4중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.8중량% 내지 약 3.3중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 2중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 1.5중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 4중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 20중량% 내지 약 40중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 존재한다.
또 다른 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 29중량% 내지 약 61중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 존재한다.
또 다른 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 35중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 존재한다.
또 다른 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 40중량% 내지 61중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 45중량% 내지 61중량%로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 55중량% 내지 61중량%로 존재한다.
또 다른 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 28중량% 내지 약 33중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다. 추가의 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 존재한다.
또 다른 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 33중량%, 예를 들어, 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 33중량%, 약 27중량% 내지 약 31중량%, 약 27중량% 내지 약 30중량%, 약 28중량% 내지 약 30중량%, 또는 약 30중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 본원에 제공된 건조 분말 조성물은 약 0.40-대-1(류신-대-만니톨) 내지 약 0.50-대-1(류신-대-만니톨)의 류신-대-만니톨 중량비를 갖는다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공된 건조 분말 조성물은 약 0.75-대-1(류신-대-만니톨) 내지 약 0.90-대-1(류신-대 만니톨)의 류신-대-만니톨 중량비를 갖는다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공된 건조 분말 조성물은 약 0 약 1.5-대-1(류신-대-만니톨) 내지 약 1.7-대-1(류신-대-만니톨)의 류신-대-만니톨 중량비를 갖는다.
일 실시예에서, 당은 만니톨이다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1중량%의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29.3중량% 또는 약 29.6중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 3중량%의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29.3중량% 또는 약 29.6중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
본 발명의 다른 측면에서, 폐 고혈압(PH)을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 본원에 개시된 건조 분말 조성물의 유효량을 건조 분말 흡입기를 통해 흡입하여 환자의 폐에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, PH는 세계보건기구(WHO)에 의해 특징지어지는, 1군 PH이다.
폐 고혈압은, 일 실시예에서, 폐동맥 고혈압(PAH)이다. 일 실시예에서, PAH는 뉴욕 심장 협회(NYHA, New York Heart Association)에 의해 특징지어지는, I 부류 PAH이다. 또 다른 실시예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징지어지는, II 부류 PAH이다. 또 다른 실시예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징지어지는, III 부류 PAH이다. 또 다른 실시예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징지어지는, IV 부류 PAH이다.
또 다른 실시예에서, PH는 WHO에 의해 특징지어지는, 2군 PH이다. 또 다른 실시예에서, PH는 WHO에 의해 특징지어지는, 3군 PH이다. 추가의 실시예에서, 3군 PH는 간질성 폐질환(ILD)과 연관된 PH이다. 또 다른 실시예에서, PH는 WHO에 의해 특징지어지는 4군 PH이다. 또 다른 실시예에서, PH는 WHO에 의해 특징지어지는, 5군 PH이다.
본원에 기술된 치료 방법의 일 실시예에서, 투여는 1일 1회 또는 1일 2회 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 PH를 치료하기 위한 시스템에 관한 것이다. 시스템은 본원에 개시된 건조 분말 조성물 중 하나 및 단회 투여량 또는 다중 투여량 흡입기일 수 있는 건조 분말 흡입기(DPI, dry powder inhaler)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, DPI는 사전-계량되거나 장치-계량된다.
본 발명의 또 다른 측면은 PH(예를 들어, PAH 또는 PH-ILD)의 치료를 필요로 하는 성인 환자에서 이를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 투여 기간 동안 1일 1회 흡입에 의해 환자의 폐에, 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물:
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
상기 식에서 R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실이고,
상기 투여 기간 동안, 환자는 다음 특징 중 적어도 하나를 갖는다:
(a) 약 17 pg/mL 내지 약 1150 pg/mL 범위의 약 80% 내지 약 125% 범위의 트레프로스티닐 최대 혈장 농도(C max); 또는
(b) 약 475 pg*h/mL 내지 약 8000 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 약 125%의 트레프로스티닐 혈장 농도 곡선 하 면적(AUC0-inf). 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실, 예를 들어, 선형 헥사데실이다.
추가의 실시예에서, 조성물은 80 μg, 160 μg, 240 μg, 320 μg, 400 μg, 480 μg 및 640 μg의 화학식 (I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여량을 포함한다. 투여량은, 예를 들어, 하나의 건조 분말 캡슐, 또는 복수의 캡슐에 존재할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물:
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 조성물에 관한 것이다. 이 측면에서, 건조 분말 조성물은 다음 특징 중 적어도 하나를 제공한다:
(a) 약 17 pg/mL 내지 약 1150 pg/mL 범위의 약 80% 내지 약 125%의 최대 트레프로스티닐 혈장 농도(Cmax); 또는
(b) 약 475 pg*h/mL 내지 약 8000 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 약 125%의 혈장 농도 곡선 하 면적(AUC0-inf).
추가의 실시예에서, 조성물은 80 μg, 160 μg, 240 μg, 320 μg, 400 μg, 480 μg 및 640 μg의 화학식 (I)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여량을 포함한다. 투여량은, 예를 들어, 하나의 건조 분말 캡슐, 또는 복수의 캡슐에 존재할 수 있다.
일부 실시예에서, 본원에 기술되고 본원에 기술되는 방법에 사용되는 건조 분말 조성물은 약 1중량% 내지 약 5중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 이는 건조 분말 흡입기에 사용하기에 적합한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제인 잔여물을 함께 포함한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 흡입기에 사용하기에 적합한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 당, 아미노산, 및 선택적으로 디스테아로일 포스포에타노아민-폴리에틸렌 글리콜 2000(DPSE-PEG2000)을 포함한다. 본원에 기술된 건조 분말 조성물 또는 방법의 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 25중량% 내지 약 61중량%의 류신을 포함하고, 하나 이상의 당인 잔여물을 함께 포함한다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 당은 트레할로스 및 만니톨로부터 선택된다. 본원에 기술된 건조 분말 조성물 또는 방법의 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 디스테아로일포스포에타노아민-폴리에틸렌 글리콜 2000(DPSE-PEG2000)을 포함하지 않는다.
도 1은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸(TP)의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 2는 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서 TRE의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 3은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸(TP) 등가물의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 4는 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 혈장 내 TRE의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 5는 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 세포 분획에서 TP의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 6은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 세포 분획에서 TRE의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 7은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 세포 분획에서 TP 등가물의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 8은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 유체에서 TP의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 9는 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 유체 중의 TRE의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 10은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 유체에서 TP 등가물의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 11은 6 μg/kg에서 흡입된 TPIP-B에 노출된 랫트에서 저산소 유발에 대한 ΔRVPP 반응을 보여주는 그래프이다.
도 12는 23 μg/kg에서 흡입된 TPIP-B에 노출된 랫트에서 저산소 유발에 대한 ΔRVPP 반응을 보여주는 그래프이다.
도 13은 57 μg/kg에서 흡입된 TPIP-B에 노출된 랫트에서 저산소 유발에 대한 ΔRVPP 반응을 보여주는 그래프이다.
도 14는 138 μg/kg에서 흡입된 TPIP-B에 노출된 랫트에서 저산소 유발에 대한 ΔRVPP 반응을 보여주는 그래프이다.
도 15는 TPIP-B를 흡입한 후 혈장 내 TRE 농도를 보여주는 그래프이다.
도 16은 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서의 TP 농도를 보여주는 그래프이다.
도 17은 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서의 TRE 농도를 보여주는 그래프이다.
도 18은 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서의 TP 등가물 농도를 보여주는 그래프이다.
도 19는 건강한 성인에서 TPIP-B의 1일 1회 및 1일 다회 투여의 약동학적(PK, pharmacokinetic) 프로파일을 시험하기 위한 연구 설계의 개략도이다. D: 일; PK: 약동학; QD: 1일 1회; Scn: 스크리닝; TPIP: 트레프로스티닐 팔미틸 흡입 분말.
도 20a는 건강한 성인에서 TPIP-A의 PK 결과를 보여주는 그래프이다(단회 투여량).
도 20b는 건강한 성인에서 TPIP-A의 PK 소견을 보여주는 그래프이다(다회 투여량).
도 21의 상단은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 투여량 적정 일정의 일 실시예를 도시한다. 도 21의 하단은 도 21의 상단 부분의 적정 일정에 따라 사용된 캡슐 투여량을 도시한다.
도 2는 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서 TRE의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 3은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸(TP) 등가물의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 4는 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 혈장 내 TRE의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 5는 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 세포 분획에서 TP의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 6은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 세포 분획에서 TRE의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 7은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 세포 분획에서 TP 등가물의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 8은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 유체에서 TP의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 9는 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 유체 중의 TRE의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 10은 TPIP-A 또는 TPIP-B를 흡입한 후 BAL 유체에서 TP 등가물의 농도를 보여주는 그래프이다.
도 11은 6 μg/kg에서 흡입된 TPIP-B에 노출된 랫트에서 저산소 유발에 대한 ΔRVPP 반응을 보여주는 그래프이다.
도 12는 23 μg/kg에서 흡입된 TPIP-B에 노출된 랫트에서 저산소 유발에 대한 ΔRVPP 반응을 보여주는 그래프이다.
도 13은 57 μg/kg에서 흡입된 TPIP-B에 노출된 랫트에서 저산소 유발에 대한 ΔRVPP 반응을 보여주는 그래프이다.
도 14는 138 μg/kg에서 흡입된 TPIP-B에 노출된 랫트에서 저산소 유발에 대한 ΔRVPP 반응을 보여주는 그래프이다.
도 15는 TPIP-B를 흡입한 후 혈장 내 TRE 농도를 보여주는 그래프이다.
도 16은 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서의 TP 농도를 보여주는 그래프이다.
도 17은 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서의 TRE 농도를 보여주는 그래프이다.
도 18은 TPIP-B를 흡입한 후 폐에서의 TP 등가물 농도를 보여주는 그래프이다.
도 19는 건강한 성인에서 TPIP-B의 1일 1회 및 1일 다회 투여의 약동학적(PK, pharmacokinetic) 프로파일을 시험하기 위한 연구 설계의 개략도이다. D: 일; PK: 약동학; QD: 1일 1회; Scn: 스크리닝; TPIP: 트레프로스티닐 팔미틸 흡입 분말.
도 20a는 건강한 성인에서 TPIP-A의 PK 결과를 보여주는 그래프이다(단회 투여량).
도 20b는 건강한 성인에서 TPIP-A의 PK 소견을 보여주는 그래프이다(다회 투여량).
도 21의 상단은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 투여량 적정 일정의 일 실시예를 도시한다. 도 21의 하단은 도 21의 상단 부분의 적정 일정에 따라 사용된 캡슐 투여량을 도시한다.
본 개시내용 전체에 걸쳐, 용어 "약"은 수치 값 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 "약"은 인용된 값에 가까운 값을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "약 40 [단위]"는 40의 ± 25% 이내(예를 들어, 30 내지 50), ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1 % 이내, ± 1% 미만, 또는 그 안 또는 그 아래 값의 임의의 다른 값 또는 범위를 의미할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 염의 성질은 약학적으로 허용되는 경우, 중요하지 않다. 적절한 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 예시적인 약학적인 염이 Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002에 개시되어 있으며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 무기산의 특정 비제한적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은, 제한 없이, 카르복시산 및 설폰산을 함유하는 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로사이클릴을 포함하며, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실리산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알긴산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 또는 갈락투론산을 포함한다. 본원에 개시된 유리 산-함유 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염은, 제한 없이, 금속 염 및 유기 염을 포함한다. 예시적인 금속 염은 적절한 알칼리 금속(Ia족) 염, 알칼리토 금속(IIa족) 염, 및 기타 생리학적으로 허용되는 금속을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 예시적인 유기 염은 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 및 4차 암모늄 염, 예를 들어, 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "입체이성질체"는 결합된 원자의 동일한 화학식 및 서열을 갖지만, 공간 내에서 원자의 3차원 배향이 상이한 2개의 분자를 지칭한다. 본 발명에 따른 하나의 바람직한 입체이성질체는 부분입체이성질체다. 입체이성질체는, 일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 부분입체이성질체다. 추가의 실시예에서, 입체이성질체는 화학식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체다. 또 다른 실시예에서, 입체이성질체는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 부분입체이성질체다. 또 다른 실시예에서, 입체이성질체는 화학식 (II)의 화합물의 부분입체이성질체다. 또 다른 실시예에서, 입체이성질체는 화학식 (II)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 부분입체이성질체다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 특정 수량에 대한 수치 범위가 제공된다. 이들 범위는 그 안에 모든 하위범위를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위 "50 내지 80"은 그 안의 모든 가능한 범위를 포함한다(예를 들어, 51 내지 79, 52 내지 78, 53 내지 77, 54 내지 76, 55 내지 75, 60 내지 70 등). 또한, 주어진 범위 내의 모든 값은 이에 포함되는 범위에 대한 종점일 수 있다(예를 들어, 범위 50 내지 80은 55 내지 80, 50 내지 75 등과 같은 종점을 갖는 범위를 포함한다).
본 명세서 전반에 걸쳐, 수치 범위는 값의 범위의 "약 80% 내지 약 125%" 또는 "약 80-125%"를 포함하는 것으로 기술된다. 이들은 범위의 최저 종점의 80%에서 범위의 최고 종의 125%까지, 그리고 그 안의 모든 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "Cmax"는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 투여된 후에 측정된 최대 (또는 피크) 트레프로스티닐 혈청 농도가 본원에 기술된 건조 분말 조성물을 통해 대상체의 폐에 투여되는 것을 의미한다. 또한, Cmax는 본원에 기술된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 단회 투여 후 측정될 수 있거나, 트레프로스티닐 Cmax는 항정 상태(steady state)에서 측정될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, Cmax는 대상체의 모집단(예를 들어, PH 환자의 모집단)에서 단회 투여 후 측정된 평균 트레프로스티닐 Cmax를 지칭한다.
용어 "AUC"는 선형 및 대수 사다리꼴(logarithmic trapezoidal) 방법(선형 업/로그 다운 방법)의 조합에 의해 계산되는, 대상체의 폐에 대한 투여 후 0시간부터 특정 시간까지 측정된, 트레프로스티닐에 대한 혈장 농도 시간 곡선 하의 면적을 의미한다. 일부 실시예에서, AUC는 투여 후 0시간에서 24시간까지 측정될 수 있거나("AUC0-24"), AUC는 0시간에서 무한대까지 외삽된 형태("AUC0-inf")로 측정될 수 있다. 또한, 트레프로스티닐 AUC는 단회 투여 후 또는 항정 상태 값으로 측정될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, AUC는 대상체의 모집단(예를 들어, PH 환자의 모집단)에서 단회 투여 후 측정된 평균 AUC를 지칭한다.
용어 "혈장 저점 농도(plasma trough concentration)"는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 후속 투여량을 투여하기 전의 트레프로스티닐 혈장 농도를 지칭한다. 예를 들어, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는 후속 투여량을 투여한 후 2시간, 1시간 또는 30분 이내에 측정될 수 있다. 혈장 저점 농도는 단회 투여 후에 측정될 수 있거나 항정 상태에서 측정될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 혈장 저점 수준은 대상체의 모집단(예를 들어, PH 환자의 모집단)에서 측정된 평균 트레프로스티닐 저점 수준을 지칭한다.
용어 "성인"은 인간 대상체, 예를 들어, 적어도 18세 이상인 인간 환자를 지칭한다. 일부 실시예에서, 성인은 18 내지 100세이고, 예를 들어, 사이의 모든 값 및 범위를 포함하여, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100세이다.
본 발명의 일 측면에서, 트레프로스티닐 전구약물의 건조 분말 조성물이 제공된다. 건조 분말 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 5중량%로 존재하는 화학식 (I)의 화합물또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서 R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실임;
(b) 약 10중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및
(c) 트레할로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 당인 잔여물. (a), (b), 및 (c)의 전체는 100중량%이다.
추가의 실시예에서, 조성물은 약 25중량% 내지 약 61중량%의 류신을 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물은 약 25중량% 내지 약 45중량%의 류신을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 약 45중량% 내지 약 61중량%의 류신을 포함한다.
일부 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.4중량% 약 0.5중량%, 약 1중량%, 약 1.1중량%, 약 1.2중량%, 약 1.3중량%, 약 1.5중량%, 약 1.7중량%, 약 2.0중량%, 약 2.3중량%, 약 2.5중량%, 약 2.6중량%, 약 2.7중량%, 약 2.8중량%, 약 2.9중량%, 약 3중량%, 약 3.1중량%, 약 3.2중량%, 약 3.3중량%, 약 3.4중량%, 약 3.5중량%, 약 4중량%, 약 3.5중량%, 또는 약 5중량%로 존재한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 국제 출원 공개 WO 2015/061720호에 개시된 바와 같은 트레프로스티닐 전구약물이며, 이의 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 일부 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량%, 약 30중량%, 약 35중량%, 약 40중량%, 약 45중량%, 약 50중량%, 약 55중량%, 또는 약 60중량%로 존재한다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일 실시예에서, R1은 테트라데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 테트라데실이다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 실시예에서, R1은 펜타데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 펜타데실이다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 실시예에서, R1은 헵타데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 헵타데실이다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, R1은 옥타데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 옥타데실이다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 추가의 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다, 즉 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 화학식 (II)의 화합물:
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 추가의 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다. R1이 선형 헥사데실인 화학식 (I)의 화합물은 본원에서 C16TR 또는 이의 국제 일반 명칭인, 트레프로스티닐 팔미틸로도 지칭된다. 본 출원에서, C16TR 및 트레프로스티닐 팔미틸은 상호 교환적으로 사용된다. 유사하게, 화학식 (II)의 화합물은, R1이 선형 헥사데실인 화학식 (I)의 화합물과 등가물이다.
일 실시예에서, (a)는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 추가의 실시예에서, (a)는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 추가의 실시예에서, (a)는 화학식 (II)의 화합물이다.
일 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 5중량%로 존재한다. 일부 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4.5중량%로 존재한다. 일부 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 존재한다.
일 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 3.5중량%로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 3중량%로 존재한다.
일 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 5중량%, 약 1중량% 내지 약 4.5중량%, 약 1중량% 내지 약 4중량%, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 또는 약 5중량%로 존재한다. 일부 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 5중량%, 약 1중량% 내지 약 4.5중량%, 약 1중량% 내지 약 4중량%, 약 1중량% 내지 약 2중량%, 약 2중량%, 또는 약 4중량%로 존재한다.
일 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.8중량% 내지 약 3.3중량%, 또는 약 1중량% 내지 약 3중량%, 또는 약 1중량% 내지 약 2중량%, 또는 약 1중량% 내지 약 1.5%로 존재한다.
일 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량%로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5중량%로 존재한다.
일 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.8중량% 내지 약 1.5중량%로 존재한다. 또 다른 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.7중량% 내지 약 4중량%로 존재한다. 일 실시예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.7중량% 내지 약 3.5중량%, 예를 들어, 약 2.8중량% 내지 약 3.2중량%, 또는 약 2.9중량% 내지 약 3.1중량%로 존재한다.
일 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 61중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 50중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 40중량%로 존재한다. 추가 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 20중량% 내지 약 33중량%, 예를 들어, 약 20중량%, 약 25중량%, 약 26중량%, 약 27중량%, 약 28중량%, 약 29중량%, 약 30중량%, 약 31중량%, 약 32중량%, 또는 약 33중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 33중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 33중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 31중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 30중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 28중량% 내지 약 30중량%로 존재한다.
또 다른 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 30중량%로 존재한다.
또 다른 실시예에서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 45중량% 내지 약 61중량%로, 예를 들어 약 45중량% 내지 약 55중량%, 또는 약 50중량% 내지 약 55중량%로 존재한다. 추가의 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량% 내지 약 4중량%로 존재한다. 또 다른 실시예에서, R1은 헥사데실, 예를 들어, 선형 헥사데실이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물 중의 당은 트레할로스이다. 또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물 중의 당은 만니톨이다.
일 실시예에서, 조성물은 아래 표 A에 기재된 중량 백분율을 갖는다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 각각의 성분에 대해 아래 표 A에 제시된 중량 백분율, ± 5%를 갖는다. 또 다른 실시예에서, 조성물은 표 A에 기재된 류신-대-만니톨 중량비("류신 : 만니톨" 또는 "류신-대-만니톨")를 갖는다.
일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 표 B에 기재된 성분 및 중량 백분율을 갖는다.
일 실시예에서, 본원에 제공된 조성물 중의 류신-대-당(즉, 만니톨 또는 트레할로스) 중량비는, 약 0.4-대-1(류신-대-만니톨 또는 -트레할로스) 내지 약 1.7-대-1(류신-대-만니톨 -트레할로스)이다. 추가의 실시예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 포함한다. 추가의 실시예에서, 류신-대-당 중량비는 약 0.4:1(류신-대-만니톨 또는 -트레할로스) 내지 0.9:1(류신-대-만니톨 또는 -트레할로스)이다. 또 다른 실시예에서, 류신-대-당 중량비는 약 0.4:1(류신-대-만니톨 또는 -트레할로스) 내지 0.5:1(류신-대-만니톨 또는 -트레할로스)이다. 추가의 실시예에서, 당은 만니톨이다. 일 실시예에서, 류신은 L-류신이다.
다른 실시예에서, 당은 만니톨이고, 류신-대-만니톨 중량비는 약 0.75-대-1(류신-대-만니톨) 내지 0.9-대-1(류신-대-만니톨)이다. 추가의 실시예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 포함한다. 추가의 실시예에서, 류신-대-만니톨 중량비는 약 0.8:1(류신-대-만니톨) 내지 0.9:1(류신-대-만니톨)이다. 또 다른 실시예에서, 당은 트레할로스이고, 류신-대-트레할로스 중량비는 약 0.75:1(류신-대-트레할로스) 내지 0.9:1(류신-대-트레할로스)이다. 추가의 실시예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 포함한다. 추가의 실시예에서, 류신-대- 트레할로스 중량비는 약 0.8:1(류신-대-트레할로스) 내지 0.9:1(류신-대-트레할로스)이다. 일 실시예에서, 류신은 L-류신이다.
또 다른 실시예에서, 당은 만니톨이고, 류신-대-만니톨 중량비는 약 1.5:1(류신-대-만니톨) 내지 1.7:1(류신-대-만니톨)이다. 추가의 실시예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 포함한다. 추가의 실시예에서, 류신-대-만니톨 중량비는 약 1.6:1(류신-대-만니톨) 내지 1.7:1(류신-대-만니톨)이다. 또 다른 실시예에서, 당은 트레할로스이고, 류신-대-트레할로스 중량비는 약 1.5:1(류신-대-트레할로스) 내지 1.7:1(류신-대-트레할로스)이다. 추가의 실시예에서, 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 포함한다. 추가의 실시예에서, 류신-대-만니톨 중량비는 약 1.6:1(류신-대-트레할로스) 내지 1.7:1(류신-대-트레할로스)이다.
또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1 내지 2중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함한다. 추가의 실시예에서, 건조 분말 조성물 중의 (a)는 약 1중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물 중의 (a)는 약 2중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1.5중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29.6중량%의 류신 및, (c) 만니톨인 잔여물을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 화학식 (I)의 화합물 중의 선형 헥사데실이다.
또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 3중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 화학식 (I)의 화합물 중의 선형 헥사데실이다.
또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 3중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 화학식 (I)의 화합물 중의 선형 헥사데실이다.
또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 화학식 (I)의 화합물 중의 선형 헥사데실이다.
또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 (a) 약 1중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29.6중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 화학식 (I)의 화합물 중의 선형 헥사데실이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 디스테아로일 포스포에타노아민-폴리에틸렌 글리콜 2000(DPSE-PEG2000)을 포함하지 않는다.
일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 80 μg 내지 약 700 μg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예를 들어, 약 80 μg, 약 100 μg, 약 110 μg, 약 112.5 μg, 약 120 μg, 약 130 μg, 약 140 μg, 약 150 μg, 약 160 μg, 약 170 μg, 약 180 μg, 약 190 μg, 약 200 μg, 약 210 μg, 약 220 μg, 약 225 μg, 약 230 μg, 약 240 μg, 약 250 μg, 약 260 μg, 약 270 μg, 약 280 μg, 약 290 μg, 약 300 μg, 약 310 μg, 약 320 μg, 약 330 μg, 약 340 μg, 약 350 μg, 약 360 μg, 약 370 μg, 약 380 μg, 약 390 μg, 약 400 μg, 약 410 μg, 약 420 μg, 약 430 μg, 약 440 μg, 약 450 μg, 약 460 μg, 약 470 μg, 약 480 μg, 약 490 μg, 약 500 μg, 약 510 μg, 약 520 μg, 약 530 μg, 약 540 μg, 약 550 μg, 약 560 μg, 약 570 μg, 약 580 μg, 약 590 μg, 약 600 μg, 약 610 μg, 약 620 μg, 약 630 μg, 약 640 μg, 약 650 μg, 약 660 μg, 약 670 μg, 약 675 μg, 약 680 μg, 약 690 μg, 또는 약 700 μg의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg 내지 약 640 μg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함한다. 일 실시예에서, 조성물은 약 80 μg, 약 160 μg, 약 240 μg, 약 320 μg, 약 400 μg, 약 480 μg 또는 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 조성물은, 일 실시예에서, 하나의 건조 분말 캡슐 또는 복수의(2개 이상의) 건조 분말 캡슐에 존재할 수 있다. 복수의 캡슐에 존재할 때, 화학식 (I)의 화합물의 전술한 투여량 중 하나는 캡슐로 나누어진다. 일 실시예에서, 캡슐은 크기 #3 HPMC 캡슐이다.
상이한 단위 강도에서 TPIP 조성물의 실시예가 아래 표 C에 제공되어 있다. 본원에 제공된 성분의 단위 강도는 성분의 중량 백분율 및 원하는 투여량에 기초하여 계산될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 80 μg 용량의 TP의 경우, 각 성분의 단위 강도를 얻기 위해 각 성분에 80을 곱한다.
일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 160 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 240 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 320 μg의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 400 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 480 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실이다. 또 다른 실시예에서, R1은 선형 헥사데실이다.
본원에서 제공된 건조 분말 조성물의 바람직한 실시예에서, 류신은 L-류신이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 조성물을 제공하며, 이는 1일 1회 투여 후 특정 약동학적 프로파일을 제공한다. 유리하게는, 약동학적 프로파일은 현재의 트레프로스티닐 흡입 용액인 Tyvaso®와 비교하여 더 낮은 Cmax 및 더 긴 반감기를 갖는다.
일 실시예에서, 본원에 기술된 약동학적 프로파일 중 하나를 나타내는 건조 분말 조성물은 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된 미국 특허 출원 공개 제2020/0338005호에 기술된 조성물이다.
또 다른 실시예에서, 본원에 기술된 약동학적 프로파일 중 하나를 나타내는 건조 분말 조성물은 (a) 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 5중량%의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물; (b) 약 25중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및 (c) 트레할로스 및 만니톨로부터 선택되는 당인 잔여물을 포함한다. (a), (b), 및 (c)의 전체는 100중량%이다.
예 5에서 논의된 바와 같이, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 대해 측정된 약동학(PK) 프로파일은 112.5 μg 내지 675 μg의 투여량 범위에 걸쳐 선형이었다. 이러한 데이터에 기초하여, 당 기술분야의 숙련자는 범위를 벗어나는 투여량, 또는 예 5에서 구체적으로 시험되지 않은 이러한 범위 내의 투여량의 약동학적 파라미터를 결정할 수 있다. 예를 들어, 투여량에서 약동학적 파라미터를 찾기 위해, 특정 투여량(112.5 μg, 225 μg, 450 μg, 및/또는 675 μg)과 관련된 Cmax 및 AUC가 플롯팅될 수 있다. 산포도는 직선에 피팅될 수 있고, y= mx + b이고, 여기서 m은 선의 기울기이고, b는 y 절편이며, 미지의 약동학적 파라미터(y)의 값은 x에 대한 투여량을 플러깅함으로써 계산될 수 있다. 또한, R1이 헥사데실인 경우(즉, 화학식 (II)의 화합물), 112.5 μg 내지 675 μg의 투여량 범위는 화학식 (I)의 화합물의 분자량을 기준으로 하였다. 다른 트레프로스티닐 전구약물(R1이테트라데실, 펜타데실, 헵타데실, 또는 옥타데실인 경우)에 대한 등가 투여량은 관심 트레프로스티닐 전구약물의 분자량을 사용하여 계산될 수 있다. 예를 들어, R1이 화학식 II의 화합물(R1은 헥사데실임) 112.5 μg과 등가인 테트라데실인 화학식 (I)의 화합물의 투여량은, 화학식 (II)의 화합물의 분자량(614.95 μg/mol) 대 R1이 테트라데실인 경우 화학식 (I)의 화합물의 분자량(586.9 μg/mol)의 비율에 112.5 μg를 곱함으로써 계산될 수 있다.
실시예에서, 본 개시내용의 건조 분말 조성물은 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량을 흡입에 의해 대상체의 폐에 1일 1회 투여하도록 제형화되고, 단 다음 특징 중 적어도 하나를 제공한다:
(a) 약 14 pg/mL 내지 약 1430 pg/mL 범위의 트레프로신틸 최대 혈장 농도(Cmax); 또는
(b) 약 500 pg*h/mL 내지 약 10000 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 혈장 농도 곡선 하 면적(AUC).
추가의 실시예에서, 조성물은 약 80 μg, 약 112.5 μg, 약 160 μg, 약 225 μg, 약 240 μg, 약 320 μg, 약 400 μg, 약 450 μg, 약 480 μg, 약 640 μg, 또는 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 추가의 실시예에서, 조성물은 약 80 μg, 약 160 μg, 약 240 μg, 약 320 μg, 약 400 μg, 약 480 μg, 또는 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실, 예를 들어, 선형 헥사데실이다. 조성물은, 일 실시예에서, 하나의 건조 분말 캡슐 또는 복수의(2개 이상의) 건조 분말 캡슐에 존재할 수 있다. 복수의 캡슐에 존재할 때, 화학식 (I)의 화합물의 전술한 투여량 중 하나는 캡슐로 나누어진다.
실시예에서, 본 개시내용의 건조 분말 조성물은 약 80 μg 내지 약 640 μg 범위의 투여량의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 흡입하여 대상체(예를 들어, 환자)의 폐에 1일 1회 투여되고, 다음 특징 중 적어도 하나를 제공하도록 제형화된다:
(a) 약 14 pg/mL 내지 약 1430 pg/mL 범위의 트레프로신틸 최대 혈장 농도(Cmax); 또는
(b) 약 380 pg*h/mL 내지 약 10000 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 혈장 농도 곡선 하 면적(AUC).
추가의 실시예에서, 조성물은 약 80 μg, 약 160 μg, 약 240 μg, 약 320 μg, 약 400 μg, 약 480 μg 또는 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함한다. 조성물은, 일 실시예에서, 하나의 건조 분말 캡슐 또는 복수의(2개 이상의) 건조 분말 캡슐에 존재할 수 있다. 복수의 캡슐에 존재할 때, 화학식 (II)의 화합물의 전술한 투여량 중 하나는 캡슐로 나누어진다.
일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 112.5 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여량을 흡입에 의해 대상체(예를 들어, 환자)의 폐에 1일 1회 투여하도록 제형화되고, 단 다음 특징 중 적어도 하나를 제공한다:
(a) 약 17 pg/mL 내지 약 1370 pg/mL 범위의 트레프로신틸 최대 혈장 농도(Cmax); 또는
(b) 약 700 pg*h/mL 내지 약 7800 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 혈장 농도 곡선 하 면적(AUC).
추가의 실시예에서, 조성물은 약 80 μg, 약 160 μg, 약 240 μg, 약 320 μg, 약 400 μg, 약 480 μg 또는 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함한다. 조성물은, 일 실시예에서, 하나의 건조 분말 캡슐 또는 복수의(2개 이상의) 건조 분말 캡슐에 존재할 수 있다. 복수의 캡슐에 존재할 때, 화학식 (II)의 화합물의 전술한 투여량 중 하나는 캡슐로 나누어진다.
실시예에서, 건조 분말 조성물은 본원에 기술된 약동학적 프로파일 중 하나를 갖는 단계를 포함하고, 이는 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 약 80 μg 내지 약 640 μg 또는 약 112.5 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일 실시예에서, 본원에 기술된 pK 프로파일 중 하나를 갖는 건조 분말 조성물은, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 80 μg, 약 100 μg, 약 110 μg, 약 112.5 μg, 약 120 μg, 약 130 μg, 약 140 μg, 약 150 μg, 약 160 μg, 약 170 μg, 약 180 μg, 약 190 μg, 약 200 μg, 약 210 μg, 약 220 μg, 약 225 μg, 약 230 μg, 약 240 μg, 약 250 μg, 약 260 μg, 약 270 μg, 약 280 μg, 약 290 μg, 약 300 μg, 약 310 μg, 약 320 μg, 약 330 μg, 약 340 μg, 약 350 μg, 약 360 μg, 약 370 μg, 약 380 μg, 약 390 μg, 약 400 μg, 약 410 μg, 약 420 μg, 약 430 μg, 약 440 μg, 약 450 μg, 약 460 μg, 약 470 μg, 약 480 μg, 약 490 μg, 약 500 μg, 약 510 μg, 약 520 μg, 약 530 μg, 약 540 μg, 약 550 μg, 약 560 μg, 약 570 μg, 약 580 μg, 약 590 μg, 약 600 μg, 약 610 μg, 약 620 μg, 약 630 μg, 약 640 μg, 약 650 μg, 약 660 μg, 약 670 μg, 약 675 μg, 약 680 μg, 약 690 μg, 또는 약 700 μg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 추가의 실시예에서, R1은 헥사데실, 예를 들어, 선형 헥사데실이다.
일부 실시예에서, 약 80 μg 내지 약 675 μg(예를 들어, 약 80 μg 내지 약 640 μg, 또는 약 112.5 μg 내지 약 675 μg)의 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염(예를 들어, 화학식 (II)의 화합물))을 포함하는 건조 분말 조성물을 1일 1회 투여한 후, 건조 분말 조성물 또는 이의 사용 방법은, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 10 pg/mL 내지 약 2000 pg/mL, 예를 들어, 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 130 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 150 pg/mL, 약 160 pg/mL, 약 170 pg/mL, 약 180 pg/mL, 약 190 pg/mL, 약 200 pg/mL, 약 210 pg/mL, 약 220 pg/mL, 약 230 pg/mL, 약 240 pg/mL, 약 250 pg/mL, 약 260 pg/mL, 약 270 pg/mL, 약 280 pg/mL, 약 290 pg/mL, 약 300 pg/mL, 약 310 pg/mL, 약 320 pg/mL, 약 330 pg/mL, 약 340 pg/mL, 약 350 pg/mL, 약 360 pg/mL, 약 370 pg/mL, 약 380 pg/mL, 약 390 pg/mL, 약 400 pg/mL, 약 410 pg/mL, 약 420 pg/mL, 약 430 pg/mL, 약 440 pg/mL, 약 450 pg/mL, 약 460 pg/mL, 약 470 pg/mL, 약 480 pg/mL, 약 490 pg/mL, 약 500 pg/mL, 약 510 pg/mL, 약 520 pg/mL, 약 530 pg/mL, 약 540 pg/mL, 약 550 pg/mL, 약 560 pg/mL, 약 570 pg/mL, 약 580 pg/mL, 약 590 pg/mL, 약 600 pg/mL, 약 610 pg/mL, 약 620 pg/mL, 약 630 pg/mL, 약 640 pg/mL, 약 650 pg/mL, 약 660 pg/mL, 약 670 pg/mL, 약 680 pg/mL, 약 690 pg/mL, 약 700 pg/mL, 약 750 pg/mL, 약 800 pg/mL, 약 850 pg/mL, 약 900 pg/mL, 약 950 pg/mL, 약 1000 pg/mL, 약 1050 pg/mL, 약 1100 pg/mL, 약 1150 pg/mL, 약 1200 pg/mL, 약 1250 pg/mL, 약 1300 pg/mL, 약 1350 pg/mL, 약 1400 pg/mL, 약 1450 pg/mL, 약 1500 pg/mL, 약 1550 pg/mL, 약 1600 pg/mL, 약 1650 pg/mL, 약 1700 pg/mL, 약 1750 pg/mL, 약 1800 pg/mL, 약 1850 pg/mL, 약 1900 pg/mL, 또는 약 2000 pg/mL의 범위의 최대 트레프로스티닐 혈장 농도(Cmax)를 제공한다.
일부 실시예에서, 약 80 μg 내지 약 675 μg(예를 들어, 약 80 μg 내지 약 640 μg, 또는 약 112.5 μg 내지 약 675 μg)의 화학식 (II)의 화합물을 1일 1회 투여한 후, 건조 분말 조성물 또는 본 개시내용의 방법은, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 300 pg*h/mL 내지 약 11000 pg*h/mL, 예를 들어, 약 300 pg*h/mL, 약 400 pg*h/mL, 약 500 pg*h/mL, 약 600 pg*h/mL, 약 700 pg*h/mL, 약 800 pg*h/mL, 약 900 pg*h/mL, 약 1000 pg*h/mL, 약 1100 pg*h/mL, 약 1200 pg*h/mL, 약 1300 pg*h/mL, 약 1400 pg*h/mL, 약 1500 pg*h/mL, 약 1600 pg*h/mL, 약 1700 pg*h/mL, 약 1800 pg*h/mL, 약 1900 pg*h/mL, 약 2000 pg*h/mL, 약 2100 pg*h/mL, 약 2200 pg*h/mL, 약 2300 pg*h/mL, 약 2400 pg*h/mL, 약 2500 pg*h/mL, 약 2600 pg*h/mL, 약 2700 ng*h/mL, 약 2800 ng*h/mL, 약 2900 pg*h/mL, 약 3000 pg*h/mL, 약 3100 pg*h/mL, 약 3200 pg*h/mL, 약 3300 pg*h/mL, 약 3400 pg*h/mL, 약 3500 pg*h/mL, 약 3600 pg*h/mL, 약 3700 pg*h/mL, 약 3800 pg*h/mL, 약 3900 pg*h/mL, 약 4000 pg*h/mL, 약 4100 pg*h/mL, 약 4200 pg*h/mL, 약 4300 pg*h/mL, 약 4400 pg*h/mL, 약 4500 pg*h/mL, 약 4600 pg*h/mL, 약 4700 pg*h/mL, 약 4800 pg*h/mL, 약 4900 pg*h/mL, 약 5000 pg*h/mL, 약 5100 pg*hr/mL, 약 5200 pg*hr/mL, 약 5300 pg*hr/mL, 약 5400 pg*hr/mL, 약 5500 pg*hr/mL, 약 5600 pg*hr/mL, 약 5700 pg*hr/mL, 약 5800 pg*hr/mL, 약 5900 pg*hr/mL, 약 6000 pg*hr/mL, 약 6100 pg*hr/mL, 약 6200 pg*hr/mL, 약 6300 pg*h/mLg*hr/mL, 약 6400 pg*h/mL, 약 6500 pg*h/mLg*hr/mL, 약 6600 pg*hr/mL, 약 6700 pg*hr/mL, 약 6800 pg*hr/mL, 약 6900 pg*hr/mL, 약 7000 pg*hr/mL, 약 7100 pg*hr/mL, 약 7200 pg*hr/mL, 약 7300 pg*hr/mL, 약 7400 pg*hr/mL, 약 7500 pg*hr/mL, 약 7600 pg*hr/mL, 약 7700 pg*hr/mL, 약 7800 pg*hr/mL, 약 7900 pg*hr/mL, 약 8000 pg*hr/mL, 약 8100 pg*hr/mL, 약 8200 pg*hr/mL, 약 8300 pg*hr/mL, 약 8400 pg*hr/mL, 약 8500 pg*hr/mL, 약 8600 pg*hr/mL, 약 8700 pg*hr/mL, 약 8800 pg*hr/mL, 약 8900 pg*hr/mL, 약 9000 pg*hr/mL, 약 9100 pg*hr/mL, 약 9200 pg*hr/mL, 약 9300 pg*hr/mL, 약 9400 pg*hr/mL, 약 9500 pg*hr/mL, 약 9600 pg*hr/mL, 약 9700 pg*hr/mL, 약 9800 pg*hr/mL, 약 9900 pg*hr/mL, 약 10000 pg*hr/mL, 약 10100 pg*hr/mL, 약 10200 pg*hr/mL, 약 10300 pg*hr/mL, 약 10400 pg*hr/mL, 약 10500 pg*hr/mL, 약 10600 pg*hr/mL, 약 10700 pg*hr/mL, 약 10800 pg*hr/mL, 약 10900 pg*hr/mL, 또는 약 11000 pg*hr/mL 범위의 혈장 농도 곡선 하 면적(AUC)을 제공한다.
일부 실시예에서, 본 개시내용의 건조 분말 조성물 또는 방법은 건조 분말 조성물의 투여 기간 동안 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 달성한다. 일부 실시예에서, 혈장 저점 수준은 투여 기간 동안 지속적인 치료 반응을 제공하기에 충분하다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체(예를 들어, R1이 헥사데실, 예를 들어, 선형 헥사데실인 것)를 포함하며, 1일 1회 투여 후, 건조 분말 조성물은, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 적어도 약 1 pg/mL, 약 2 pg/mL, 약 3 pg/mL, 약 4 pg/mL, 약 5 pg/mL, 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 130 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 150 pg/mL, 약 160 pg/mL, 약 170 pg/mL, 약 180 pg/mL, 약 190 pg/mL, 약 200 pg/mL의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 제공하거나 또는 대상체(예를 들어, 환자)가 이를 갖는다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg 내지 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 3 pg/mL 내지 약 125 pg/mL, 예를 들어 약 3 pg/mL, 약 4 pg/mL, 약 5 pg/mL, 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 120 pg/mL의 범위이다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg 내지 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는 약 10 pg/mL 내지 약 100 pg/mL의 범위이다.
일부 실시예에서, 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)를 포함하는 건조 분말 조성물을 1일 1회 투여 후, 건조 분말 조성물 또는 대상체(예를 들어 환자)는 다음 특징 중 적어도 하나를 제공하거나 갖는다:
(a) 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 17 pg/mL 내지 약 1150 pg/mL의 범위, 예를 들어, 약 13 pg/mL, 약 14 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL, 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 130 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 150 pg/mL, 약 160 pg/mL, 약 170 pg/mL, 약 180 pg/mL, 약 190 pg/mL, 약 200 pg/mL, 약 210 pg/mL, 약 220 pg/mL, 약 230 pg/mL, 약 240 pg/mL, 약 250 pg/mL, 약 260 pg/mL, 약 270 pg/mL, 약 280 pg/mL, 약 290 pg/mL, 약 300 pg/mL, 약 310 pg/mL, 약 320 pg/mL, 약 330 pg/mL, 약 340 pg/mL, 약 350 pg/mL, 약 360 pg/mL, 약 370 pg/mL, 약 380 pg/mL, 약 390 pg/mL, 약 400 pg/mL, 약 410 pg/mL, 약 420 pg/mL, 약 430 pg/mL, 약 440 pg/mL, 약 450 pg/mL, 약 460 pg/mL, 약 470 pg/mL, 약 480 pg/mL, 약 490 pg/mL, 약 500 pg/mL, 약 510 pg/mL, 약 520 pg/mL, 약 530 pg/mL, 약 540 pg/mL, 약 550 pg/mL, 약 560 pg/mL, 약 570 pg/mL, 약 580 pg/mL, 약 590 pg/mL, 약 600 pg/mL, 약 610 pg/mL, 약 620 pg/mL, 약 630 pg/mL, 약 640 pg/mL, 약 650 pg/mL, 약 660 pg/mL, 약 670 pg/mL, 약 680 pg/mL, 약 690 pg/mL, 약 700 pg/mL, 약 750 pg/mL, 약 800 pg/mL, 약 850 pg/mL, 약 900 pg/mL, 약 950 pg/mL, 약 1000 pg/mL, 약 1050 pg/mL, 약 1100 pg/mL, 약 1150 pg/mL, 약 1200 pg/mL, 약 1250 pg/mL, 약 1300 pg/mL, 약 1350 pg/mL, 약 1400 pg/mL, 또는 약 1430 pg/mL의 약 80% 내지 약 125% 내의 최대 트레프로스티닐 혈장 농도(Cmax); 또는
(b) 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 475 pg*h/mL 내지 약 8000 pg*h/mL의 범위, 예를 들어, 약 370 pg*h/mL, 약 400 pg*h/mL, 약 450 pg*h/mL, 약 500 pg*h/mL, 약 550 pg*h/mL, 약 600 pg*h/mL, 약 650 pg*h/mL, 약 700 pg*h/mL, 약 800 pg*h/mL, 약 900 pg*h/mL, 약 1000 pg*h/mL, 약 1100 pg*h/mL, 약 1200 pg*h/mL, 약 1300 pg*h/mL, 약 1400 pg*h/mL, 약 1500 pg*h/mL, 약 1600 pg*h/mL, 약 1700 pg*h/mL, 약 1800 pg*h/mL, 약 1900 pg*h/mL, 약 2000 pg*h/mL, 약 2100 pg*h/mL, 약 2200 pg*h/mL, 약 2300 pg*h/mL, 약 2400 pg*h/mL, 약 2500 pg*h/mL, 약 2600 pg*h/mL, 약 2700 ng*h/mL, 약 2800 ng*h/mL, 약 2900 pg*h/mL, 약 3000 pg*h/mL, 약 3100 pg*h/mL, 약 3200 pg*h/mL, 약 3300 pg*h/mL, 약 3400 pg*h/mL, 약 3500 pg*h/mL, 약 3600 pg*h/mL, 약 3700 pg*h/mL, 약 3800 pg*h/mL, 약 3900 pg*h/mL, 약 4000 pg*h/mL, 약 4100 pg*h/mL, 약 4200 pg*h/mL, 약 4300 pg*h/mL, 약 4400 pg*h/mL, 약 4500 pg*h/mL, 약 4600 pg*h/mL, 약 4700 pg*h/mL, 약 4800 pg*h/mL, 약 4900 pg*h/mL, 약 5000 pg*h/mL, 약 5100 pg*hr/mL, 약 5200 pg*hr/mL, 약 5300 pg*hr/mL, 약 5400 pg*hr/mL, 약 5500 pg*hr/mL, 약 5600 pg*hr/mL, 약 5700 pg*hr/mL, 약 5800 pg*hr/mL, 약 5900 pg*hr/mL, 약 6000 pg*hr/mL, 약 6100 pg*hr/mL, 약 6200 pg*hr/mL, 약 6300 pg*h/mL, 약 6400 pg*h/mL, 약 6500 pg*h/mL, 약 6600 pg*hr/mL, 약 6700 pg*hr/mL, 약 6800 pg*hr/mL, 약 6900 pg*hr/mL, 약 7000 pg*hr/mL, 약 7100 pg*hr/mL, 약 7200 pg*hr/mL, 약 7300 pg*hr/mL, 약 7400 pg*hr/mL, 약 7500 pg*hr/mL, 약 7600 pg*hr/mL, 약 7700 pg*hr/mL, 약 7800 pg*hr/mL, 약 7900 pg*hr/mL, 약 8000 pg*hr/mL, 약 8100 pg*hr/mL, 약 8200 pg*hr/mL, 약 8300 pg*h/mL, 약 8400 pg*h/mL, 약 8500 pg*h/mL, 약 8600 pg*hr/mL, 약 8700 pg*hr/mL, 약 8800 pg*hr/mL, 약 8900 pg*hr/mL, 약 9000 pg*hr/mL, 약 9100 pg*hr/mL, 약 9200 pg*hr/mL, 약 9300 pg*hr/mL, 약 9400 pg*hr/mL, 약 9500 pg*hr/mL, 약 9600 pg*hr/mL, 약 9700 pg*hr/mL, 약 9800 pg*hr/mL, 약 9900 pg*hr/mL, 또는 약 10000 pg*hr/mL의 약 80% 내지 약 125% 내의 트레프로스티닐 혈장 농도 곡선 하 면적(AUC0-inf).
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 1일 1회 투여되며, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 14 pg/mL 내지 약 155 pg/mL, 예를 들어, 약 14pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 105 pg/mL 약 110 pg/mL, 약 115 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 125 pg/mL, 약 130 pg/mL, 약 135 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 145 pg/mL, 약 150 pg/mL, 및 약 155 pg/mL의 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 80 μg의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)이 1일 1회 투여되고 약 17 pg/mL 내지 약 125 pg/mL의 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 80 μg의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)이 1일 1회 투여되고 약 35 pg/mL 내지 약 105 pg/mL의 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 112.5 μg의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)를 포함하고, 약 78.4(72.9) pg/mL의 범위의 약 80% 내지 약 125%의 트레프로스티닐 Cmax(CV%)를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 160 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 1일 1회 투여되고, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 30 pg/mL 내지 약 335 pg/mL, 예를 들어, 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 105 pg/mL 약 110 pg/mL, 약 115 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 125 pg/mL, 약 130 pg/mL, 약 135 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 145 pg/mL, 약 150 pg/mL, 약 155 pg/mL, 약 160 pg/mL, 약 165 pg/mL, 약 170 pg/mL, 약 175 pg/mL, 약 180 pg/mL, 약 1850 pg/mL, 약 190 pg/mL, 약 195 pg/mL, 약 200 pg/mL, 약 205 pg/mL, 약 210 pg/mL, 약 215 pg/mL, 약 220 pg/mL, 약 225 pg/mL, 약 230 pg/mL, 약 235 pg/mL, 약 240 pg/mL, 약 245 pg/mL, 약 250 pg/mL, 약 255 pg/mL, 약 260 pg/mL, 약 265 pg/mL, 약 270 pg/mL, 약 275 pg/mL, 약 280 pg/mL, 약 285 pg/mL, 약 290 pg/mL, 약 295 pg/mL, 약 300 pg/mL, 약 305 pg/mL, 약 310 pg/mL, 약 315 pg/mL, 약 320 pg/mL, 약 325 pg/mL, 약 330 pg/mL, 약 335 pg/mL, 약 340 pg/mL, 약 345 pg/mL, 또는 약 350 pg/mL의 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 160 μg의 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)가 1일 1회 투여되고, 약 35 pg/mL 내지 약 270 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 160 μg의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)가 1일 1회 투여되고, 약 76 pg/mL 내지 약 230 pg/mL의 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 225 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 1일 1회 투여되고, 약 287(46.6) pg/mL의 약 80% 내지 약 125% 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 225 μg의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)를 포함하고, 약 193(32.9) pg/mL의 약 80% 내지 약 125% 범위의 항정 상태 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 225 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 1일 1회 투여되고, 약 228(46.4) pg/mL의 약 80% 내지 약 125% 범위의 항정 상태 트레프로스티닐 Cmax(CV%)를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 240 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 1일 1회 투여되고, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 45 pg/mL 내지 약 520 pg/mL, 예를 들어, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 130 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 150 pg/mL, 약 160 pg/mL, 약 170 pg/mL, 약 180 pg/mL, 약 190 pg/mL, 약 200 pg/mL, 약 210 pg/mL, 약 220 pg/mL, 약 230 pg/mL, 약 240 pg/mL, 약 250 pg/mL, 약 260 pg/mL, 약 270 pg/mL, 약 280 pg/mL, 약 290 pg/mL, 약 300 pg/mL, 약 310 pg/mL, 약 320 pg/mL, 약 330 pg/mL, 약 340 pg/mL, 약 350 pg/mL, 약 360 pg/mL, 약 370 pg/mL, 약 380 pg/mL, 약 390 pg/mL, 약 400 pg/mL, 약 410 pg/mL, 약 420 pg/mL, 약 430 pg/mL, 약 440 pg/mL, 약 450 pg/mL, 약 460 pg/mL, 약 470 pg/mL, 약 480 pg/mL, 약 490 pg/mL, 약 500 pg/mL, 약 510 pg/mL, 또는 약 520 pg/mL의 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 240 μg의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)가 1일 1회 투여되고, 약 55 pg/mL 내지 약 415 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 240 μg의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)가 1일 1회 투여되고 약 115 pg/mL 내지 약 355 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 320 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 1일 1회 투여되고, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 60 pg/mL 내지 약 700 pg/mL, 예를 들어, 약 60 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 130 pg/mL, 약 135 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 150 pg/mL, 약 160 pg/mL, 약 170 pg/mL, 약 180 pg/mL, 약 190 pg/mL, 약 200 pg/mL, 약 210 pg/mL, 약 220 pg/mL, 약 230 pg/mL, 약 240 pg/mL, 약 250 pg/mL, 약 260 pg/mL, 약 270 pg/mL, 약 280 pg/mL, 약 290 pg/mL, 약 300 pg/mL, 약 310 pg/mL, 약 320 pg/mL, 약 330 pg/mL, 약 340 pg/mL, 약 350 pg/mL, 약 360 pg/mL, 약 370 pg/mL, 약 380 pg/mL, 약 390 pg/mL, 약 400 pg/mL, 약 410 pg/mL, 약 420 pg/mL, 약 430 pg/mL, 약 440 pg/mL, 약 450 pg/mL, 약 460 pg/mL, 약 470 pg/mL, 약 480 pg/mL, 약 490 pg/mL, 약 500 pg/mL, 약 510 pg/mL, 약 520 pg/mL, 약 530 pg/mL, 약 540 pg/mL, 약 550 pg/mL, 약 560 pg/mL, 약 570 pg/mL, 약 580 pg/mL, 약 590 pg/mL, 약 600 pg/mL, 약 610 pg/mL, 약 620 pg/mL, 약 630 pg/mL, 약 640 pg/mL, 약 650 pg/mL, 약 660 pg/mL, 약 670 pg/mL, 약 680 pg/mL, 약 690 pg/mL, 또는 약 700 pg/mL의 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 320 μg의 화학식 (II)의 화합물이 1일 1회 투여되고, 약 80 pg/mL 내지 약 560 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 320 μg의 화학식 (II)의 화합물이 1일 1회 투여되고, 약 160 pg/mL 내지 약 480 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 400 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 1일 1회 투여되고, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 80 pg/mL 내지 약 885 pg/mL, 예를 들어, 약 80 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 130 pg/mL, 약 135 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 150 pg/mL, 약 160 pg/mL, 약 170 pg/mL, 약 180 pg/mL, 약 190 pg/mL, 약 200 pg/mL, 약 210 pg/mL, 약 220 pg/mL, 약 230 pg/mL, 약 240 pg/mL, 약 250 pg/mL, 약 260 pg/mL, 약 270 pg/mL, 약 280 pg/mL, 약 290 pg/mL, 약 300 pg/mL, 약 310 pg/mL, 약 320 pg/mL, 약 330 pg/mL, 약 340 pg/mL, 약 350 pg/mL, 약 360 pg/mL, 약 370 pg/mL, 약 380 pg/mL, 약 390 pg/mL, 약 400 pg/mL, 약 410 pg/mL, 약 420 pg/mL, 약 430 pg/mL, 약 440 pg/mL, 약 450 pg/mL, 약 460 pg/mL, 약 470 pg/mL, 약 480 pg/mL, 약 490 pg/mL, 약 500 pg/mL, 약 510 pg/mL, 약 520 pg/mL, 약 530 pg/mL, 약 540 pg/mL, 약 550 pg/mL, 약 560 pg/mL, 약 570 pg/mL, 약 580 pg/mL, 약 590 pg/mL, 약 600 pg/mL, 약 610 pg/mL, 약 620 pg/mL, 약 630 pg/mL, 약 640 pg/mL, 약 650 pg/mL, 약 660 pg/mL, 약 670 pg/mL, 약 680 pg/mL, 약 690 pg/mL, 및 약 700 pg/mL, 약 710 pg/mL, 약 720 pg/mL, 약 730 pg/mL, 약 740 pg/mL, 약 750 pg/mL, 약 760 pg/mL, 약 770 pg/mL, 약 780 pg/mL, 약 790 pg/mL, 약 800 pg/mL, 약 810 pg/mL, 약 820 pg/mL, 약 830 pg/mL, 약 840 pg/mL, 약 850 pg/mL, 약 860 pg/mL, 약 870 pg/mL, 또는 약 880 pg/mL의 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 400 μg의 화학식 (II)의 화합물이 1일 1회 투여되고, 약 100 pg/mL 내지 약 705 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 400 μg의 화학식 (II)의 화합물이 1일 1회 투여되고, 약 200 pg/mL 내지 약 605 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 450 μg의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)를 포함하며, 약 80% 내지 약 125%의 약 387(38.6) pg/mL 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 480 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 1일 1회 투여되고, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 95 pg/mL 내지 약 1065 pg/mL, 예를 들어, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 130 pg/mL, 약 135 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 150 pg/mL, 약 160 pg/mL, 약 170 pg/mL, 약 180 pg/mL, 약 190 pg/mL, 약 200 pg/mL, 약 210 pg/mL, 약 220 pg/mL, 약 230 pg/mL, 약 240 pg/mL, 약 250 pg/mL, 약 260 pg/mL, 약 270 pg/mL, 약 280 pg/mL, 약 290 pg/mL, 약 300 pg/mL, 약 310 pg/mL, 약 320 pg/mL, 약 330 pg/mL, 약 340 pg/mL, 약 350 pg/mL, 약 360 pg/mL, 약 370 pg/mL, 약 380 pg/mL, 약 390 pg/mL, 약 400 pg/mL, 약 410 pg/mL, 약 420 pg/mL, 약 430 pg/mL, 약 440 pg/mL, 약 450 pg/mL, 약 460 pg/mL, 약 470 pg/mL, 약 480 pg/mL, 약 490 pg/mL, 약 500 pg/mL, 약 510 pg/mL, 약 520 pg/mL, 약 530 pg/mL, 약 540 pg/mL, 약 550 pg/mL, 약 560 pg/mL, 약 570 pg/mL, 약 580 pg/mL, 약 590 pg/mL, 약 600 pg/mL, 약 610 pg/mL, 약 620 pg/mL, 약 630 pg/mL, 약 640 pg/mL, 약 650 pg/mL, 약 660 pg/mL, 약 670 pg/mL, 약 680 pg/mL, 약 690 pg/mL, 및 약 700 pg/mL, 약 710 pg/mL, 약 720 pg/mL, 약 730 pg/mL, 약 740 pg/mL, 약 750 pg/mL, 약 760 pg/mL, 약 770 pg/mL, 약 780 pg/mL, 약 790 pg/mL, 약 800 pg/mL, 약 810 pg/mL, 약 820 pg/mL, 약 830 pg/mL, 약 840 pg/mL, 약 850 pg/mL, 약 860 pg/mL, 약 870 pg/mL, 약 880 pg/mL, 약 890 pg/mL, 약 900 pg/mL, 약 910 pg/mL, 약 920 pg/mL, 약 930 pg/mL, 약 940 pg/mL, 약 950 pg/mL, 약 960 pg/mL, 약 970 pg/mL, 약 980 pg/mL, 약 1000 pg/mL, 약 1010 pg/mL, 약 1020 pg/mL, 약 1030 pg/mL, 약 1040 pg/mL, 약 1050 pg/mL, 약 1060 pg/mL, 또는 약 1065 pg/mL의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 480 μg의 화학식 (II)의 화합물이 1일 1회 투여되고, 약 120 pg/mL 내지 약 855 pg/mL의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 480 μg의 화학식 (II)의 화합물이 1일 1회 투여되고, 약 240 pg/mL 내지 약 730 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 1일 1회 투여되며, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 130 pg/mL 내지 약 1430 pg/mL, 예를 들어, 약 130 pg/mL, 약 135 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 150 pg/mL, 약 160 pg/mL, 약 170 pg/mL, 약 180 pg/mL, 약 190 pg/mL, 약 200 pg/mL, 약 210 pg/mL, 약 220 pg/mL, 약 230 pg/mL, 약 240 pg/mL, 약 250 pg/mL, 약 260 pg/mL, 약 270 pg/mL, 약 280 pg/mL, 약 290 pg/mL, 약 300 pg/mL, 약 310 pg/mL, 약 320 pg/mL, 약 330 pg/mL, 약 340 pg/mL, 약 350 pg/mL, 약 360 pg/mL, 약 370 pg/mL, 약 380 pg/mL, 약 390 pg/mL, 약 400 pg/mL, 약 410 pg/mL, 약 420 pg/mL, 약 430 pg/mL, 약 440 pg/mL, 약 450 pg/mL, 약 460 pg/mL, 약 470 pg/mL, 약 480 pg/mL, 약 490 pg/mL, 약 500 pg/mL, 약 510 pg/mL, 약 520 pg/mL, 약 530 pg/mL, 약 540 pg/mL, 약 550 pg/mL, 약 560 pg/mL, 약 570 pg/mL, 약 580 pg/mL, 약 590 pg/mL, 약 600 pg/mL, 약 610 pg/mL, 약 620 pg/mL, 약 630 pg/mL, 약 640 pg/mL, 약 650 pg/mL, 약 660 pg/mL, 약 670 pg/mL, 약 680 pg/mL, 약 690 pg/mL, 및 약 700 pg/mL, 약 710 pg/mL, 약 720 pg/mL, 약 730 pg/mL, 약 740 pg/mL, 약 750 pg/mL, 약 760 pg/mL, 약 770 pg/mL, 약 780 pg/mL, 약 790 pg/mL, 약 800 pg/mL, 약 810 pg/mL, 약 820 pg/mL, 약 830 pg/mL, 약 840 pg/mL, 약 850 pg/mL, 약 860 pg/mL, 약 870 pg/mL, 약 880 pg/mL, 약 890 pg/mL, 약 900 pg/mL, 약 910 pg/mL, 약 920 pg/mL, 약 930 pg/mL, 약 940 pg/mL, 약 950 pg/mL, 약 960 pg/mL, 약 970 pg/mL, 약 980 pg/mL, 약 1000 pg/mL, 약 1010 pg/mL, 약 1020 pg/mL, 약 1030 pg/mL, 약 1040 pg/mL, 약 1050 pg/mL, 약 1060 pg/mL, 약 1070 pg/mL, 약 1080 pg/mL, 약 1090 pg/mL, 약 1100 pg/mL, 약 1110 pg/mL, 약 1120 pg/mL, 약 1130 pg/mL, 약 1140 pg/mL, 약 1150 pg/mL, 약 1160 pg/mL, 약 1170 pg/mL, 약 1180 pg/mL, 약 1190 pg/mL, 약 1200 pg/mL, 약 1210 pg/mL, 약 1220 pg/mL, 약 1230 pg/mL, 약 1240 pg/mL, 약 1250 pg/mL, 약 1260 pg/mL, 약 1270 pg/mL, 약 1280 pg/mL, 약 1290 pg/mL, 약 1300 pg/mL, 약 1310 pg/mL, 약 1320 pg/mL, 약 1330 pg/mL, 약 1340 pg/mL, 약 1350 pg/mL, 약 1360 pg/mL, 약 1370 pg/mL, 약 1380 pg/mL, 약 1390 pg/mL, 약 1400 pg/mL, 약 1410 pg/mL, 약 1420 pg/mL, 또는 약 1430 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 포함한다. 일부 실시예에서, 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물이 1일 1회 투여되고, 약 160 pg/mL 내지 약 1140 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물이 1일 1회 투여되고, 약 325 pg/mL 내지 약 980 pg/mL의 약 80% 내지 125% 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 675 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 약 717(52.8) pg/mL의 약 80% 내지 약 125% 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 375 pg*h/mL 내지 약 1800 pg*h/mL, 예를 들어, 375 pg*h/mL, 400 pg*h/mL, 500 pg*h/mL, 600 pg*h/mL, 약 700 pg*h/mL, 약 800 pg*h/mL, 약 900 pg*h/mL, 약 1000 pg*h/mL, 약 1100 pg*h/mL, 약 1200 pg*h/mL, 약 1300 pg*h/mL, 약 1400 pg*h/mL, 약 1500 pg*h/mL, 약 1600 pg*h/mL, 약 1700 pg*h/mL, 또는 약 1800 pg*h/mL의 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 80 μg의 화학식 (II)의 화합물이 1일 1회 투여되고, 약 475 pg*h/mL 내지 약 1430 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 660 pg*h/mL 내지 약 1240 pg*h/mL의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 112.5 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 약 1090 (91.8) pg*h/mL의 약 80% 내지 약 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 160 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 630 pg*h/mL 내지 약 3000 pg*h/mL, 예를 들어, 630 pg*h/mL, 약 700 pg*h/mL, 약 800 pg*h/mL, 약 900 pg*h/mL, 약 1000 pg*h/mL, 약 1100 pg*h/mL, 약 1200 pg*h/mL, 약 1300 pg*h/mL, 약 1400 pg*h/mL, 약 1500 pg*h/mL, 약 1600 pg*h/mL, 약 1700 pg*h/mL, 약 1800 pg*h/mL, 약 1900 pg*h/mL, 약 2000 pg*h/mL, 약 2100 pg*h/mL, 약 2200 pg*h/mL, 약 2300 pg*h/mL, 약 2400 pg*h/mL, 약 2500 pg*h/mL, 약 2600 pg*h/mL, 약 2700 pg*h/mL, 약 2800 pg*h/mL, 약 2900 pg*h/mL, 또는 약 3000 pg*h/mL의 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 160 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 785 pg*h/mL 내지 약 2370 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 160 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 1100 pg*h/mL 내지 약 2050 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 225 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 2130 (30.0) ng*h/mL의 약 80% 내지 약 125%의 범위의 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 225 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 약 1680(28.7) ng*h/mL의 약 80% 내지 약 125% 범위의 항정 상태 트레프로스티닐 AUC0-24(CV%)를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 225 μg의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)를 포함하고, 약 1790(39.6) ng*h/mL의 약 80% 내지 약 125% 범위의 항정 상태 트레프로스티닐 AUC0-24(CV%)를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 450 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 4040(27.4) pg*h/mL의 약 80% 내지 약 125% 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 240 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 880 pg*h/mL 내지 약 4130 pg*h/mL, 예를 들어, 약 800 pg*h/mL, 약 900 pg*h/mL, 약 950 pg*h/mL, 약 1000 pg*h/mL, 약 1050 pg*h/mL, 약 1100 pg*h/mL, 약 1150 pg*h/mL, 약 1200 pg*h/mL, 약 1250 pg*h/mL, 약 1300 pg*h/mL, 약 1350 pg*h/mL, 약 1400 pg*h/mL, 약 1450 pg*h/mL, 약 1500 pg*h/mL, 약 1550 pg*h/mL, 약 1600 pg*h/mL, 약 1650 pg*h/mL, 약 1700 pg*h/mL, 약 1750 pg*h/mL, 약 1800 pg*h/mL, 약 1850 pg*h/mL, 약 1950 pg*h/mL, 약 2000 pg*h/mL, 약 2050 pg*h/mL, 약 2100 pg*h/mL, 약 2150 pg*h/mL, 약 2200 pg*h/mL, 약 2250 pg*h/mL, 약 2300 pg*h/mL, 약 2350 pg*h/mL, 약 2400 pg*h/mL, 약 2450 pg*h/mL, 약 2500 pg*h/mL, 약 2550 pg*h/mL, 약 2600 pg*h/mL, 약 2650 pg*h/mL, 약 2700 pg*h/mL, 약 2750 pg*h/mL, 약 2800 pg*h/mL, 약 2850 pg*h/mL, 약 2950 pg*h/mL, 약 3000 pg*h/mL, 약 3050 pg*h/mL, 약 3100 pg*h/mL, 약 3150 pg*h/mL, 약 3200 pg*h/mL, 약 3250 pg*h/mL, 약 3300 pg*h/mL, 약 3350 pg*h/mL, 약 3400 pg*h/mL, 약 3450 pg*h/mL, 약 3500 pg*h/mL, 약 3550 pg*h/mL, 약 3600 pg*h/mL, 약 3650 pg*h/mL, 약 3700 pg*h/mL, 약 3750 pg*h/mL, 약 3800 pg*h/mL, 약 3850 pg*h/mL, 약 3950 pg*h/mL, 약 4000 pg*h/mL, 약 4050 pg*h/mL, 약 4100 pg*h/mL, 약 4130 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 240 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 1100 pg*h/mL 내지 약 3305 pg*h/mL의 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 240 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 1540 pg*h/mL 내지 약 2865 pg*h/mL의 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 320 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 1130 pg*h/mL 내지 약 5310 pg*h/mL, 예를 들어, 약 1130 pg*h/mL, 약 1200 pg*h/mL, 약 1300 pg*h/mL, 약 1400 pg*h/mL, 약 1450 pg*h/mL, 약 1500 pg*h/mL, 약 1550 pg*h/mL, 약 1600 pg*h/mL, 약 1700 pg*h/mL, 약 1800 pg*h/mL, 약 1900 pg*h/mL, 약 2000 pg*h/mL, 약 2100 pg*h/mL, 약 2200 pg*h/mL, 약 2300 pg*h/mL, 약 2400 pg*h/mL, 약 2500 pg*h/mL, 약 2600 pg*h/mL, 약 2700 pg*h/mL, 약 2800 pg*h/mL, 약 2900 pg*h/mL, 약 3000 pg*h/mL, 약 3100 pg*h/mL, 약 3200 pg*h/mL, 약 3300 pg*h/mL, 약 3400 pg*h/mL, 약 3500 pg*h/mL, 약 3600 pg*h/mL, 약 3700 pg*h/mL, 약 3800 pg*h/mL, 약 3900 pg*h/mL, 약 4000 pg*h/mL, 약 4100 pg*h/mL, 약 4200 pg*h/mL, 약 4300 pg*h/mL, 약 4400 pg*h/mL, 약 4500 pg*h/mL, 약 4600 pg*h/mL, 약 4700 pg*h/mL, 약 4800 pg*h/mL, 약 4900 pg*h/mL, 약 5000 pg*h/mL, 약 5100 pg*h/mL, 약 5200 pg*h/mL, 약 5300 pg*h/mL, 약 5300 pg*h/mL, 또는 약 5310 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 320 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 1400 pg*h/mL 내지 약 4250 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 약 320 μg의 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)가 1일 1회 투여되고 약 1975 pg*h/mL 내지 약 3680 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 400 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 1380 pg*h/mL 내지 약 6480 pg*h/mL, 예를 들어, 약 1380 pg*h/mL, 약 1400 pg*h/mL, 약 1450 pg*h/mL, 약 1500 pg*h/mL, 약 1550 pg*h/mL, 약 1600 pg*h/mL, 약 1700 pg*h/mL, 약 1800 pg*h/mL, 약 1900 pg*h/mL, 약 2000 pg*h/mL, 약 2100 pg*h/mL, 약 2200 pg*h/mL, 약 2300 pg*h/mL, 약 2400 pg*h/mL, 약 2500 pg*h/mL, 약 2600 pg*h/mL, 약 2700 pg*h/mL, 약 2800 pg*h/mL, 약 2900 pg*h/mL, 약 3000 pg*h/mL, 약 3100 pg*h/mL, 약 3200 pg*h/mL, 약 3300 pg*h/mL, 약 3400 pg*h/mL, 약 3500 pg*h/mL, 약 3600 pg*h/mL, 약 3700 pg*h/mL, 약 3800 pg*h/mL, 약 3900 pg*h/mL, 약 4000 pg*h/mL, 약 4100 pg*h/mL, 약 4200 pg*h/mL, 약 4300 pg*h/mL, 약 4400 pg*h/mL, 약 4500 pg*h/mL, 약 4600 pg*h/mL, 약 4700 pg*h/mL, 약 4800 pg*h/mL, 약 4900 pg*h/mL, 약 5000 pg*h/mL, 약 5100 pg*h/mL, 약 5200 pg*h/mL, 약 5300 pg*h/mL, 약 5400 pg*h/mL, 약 5500 pg*h/mL, 약 5600 pg*h/mL, 약 5700 pg*h/mL, 약 5800 pg*h/mL, 약 5900 pg*h/mL, 약 6000 pg*h/mL, 약 6100 pg*h/mL, 약 6200 pg*h/mL, 약 6300 pg*h/mL, 약 6400 pg*h/mL, 또는 약 6480 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 400 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 1725 pg*h/mL 내지 약 5180 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 400 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 2415pg*h/mL 내지 약 4490 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 480 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 및 투여 시, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 1630 pg*h/mL 내지 약 7650 pg*h/mL, 예를 들어, 약 1630 pg*h/mL, 약 1700 pg*h/mL, 약 1800 pg*h/mL, 약 1900 pg*h/mL, 약 2000 pg*h/mL, 약 2100 pg*h/mL, 약 2200 pg*h/mL, 약 2300 pg*h/mL, 약 2400 pg*h/mL, 약 2500 pg*h/mL, 약 2600 pg*h/mL, 약 2700 pg*h/mL, 약 2800 pg*h/mL, 약 2900 pg*h/mL, 약 3000 pg*h/mL, 약 3100 pg*h/mL, 약 3200 pg*h/mL, 약 3300 pg*h/mL, 약 3400 pg*h/mL, 약 3500 pg*h/mL, 약 3600 pg*h/mL, 약 3700 pg*h/mL, 약 3800 pg*h/mL, 약 3900 pg*h/mL, 약 4000 pg*h/mL, 약 4100 pg*h/mL, 약 4200 pg*h/mL, 약 4300 pg*h/mL, 약 4400 pg*h/mL, 약 4500 pg*h/mL, 약 4600 pg*h/mL, 약 4700 pg*h/mL, 약 4800 pg*h/mL, 약 4900 pg*h/mL, 약 5000 pg*h/mL, 약 5100 pg*h/mL, 약 5200 pg*h/mL, 약 5300 pg*h/mL, 약 5400 pg*h/mL, 약 5500 pg*h/mL, 약 5600 pg*h/mL, 약 5700 pg*h/mL, 약 5800 pg*h/mL, 약 5900 pg*h/mL, 약 6000 pg*h/mL, 약 6100 pg*h/mL, 약 6200 pg*h/mL, 약 6300 pg*h/mL, 약 6400 pg*h/mL, 약 6500 pg*h/mL, 약 6600 pg*h/mL, 약 6700 pg*h/mL, 약 6800 pg*h/mL, 약 6900 pg*h/mL, 약 7000 pg*h/mL, 약 7100 pg*h/mL, 약 7200 pg*h/mL, 약 7300 pg*h/mL, 약 7400 pg*h/mL, 약 7500 pg*h/mL, 또는 약 7650 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 480 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 2040 pg*h/mL 내지 약 6120 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 480 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 2855 pg*h/mL 내지 약 5310 pg*h/mL의 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 2130 pg*h/mL 내지 약 10000 pg*h/mL, 예를 들어, 약 2130 pg*h/mL, 약 2200 pg*h/mL, 약 2300 pg*h/mL, 약 2400 pg*h/mL, 약 2500 pg*h/mL, 약 2600 pg*h/mL, 약 2700 pg*h/mL, 약 2800 pg*h/mL, 약 2900 pg*h/mL, 약 3000 pg*h/mL, 약 3100 pg*h/mL, 약 3200 pg*h/mL, 약 3300 pg*h/mL, 약 3400 pg*h/mL, 약 3500 pg*h/mL, 약 3600 pg*h/mL, 약 3700 pg*h/mL, 약 3800 pg*h/mL, 약 3900 pg*h/mL, 약 4000 pg*h/mL, 약 4100 pg*h/mL, 약 4200 pg*h/mL, 약 4300 pg*h/mL, 약 4400 pg*h/mL, 약 4500 pg*h/mL, 약 4600 pg*h/mL, 약 4700 pg*h/mL, 약 4800 pg*h/mL, 약 4900 pg*h/mL, 약 5000 pg*h/mL, 약 5100 pg*h/mL, 약 5200 pg*h/mL, 약 5300 pg*h/mL, 약 5400 pg*h/mL, 약 5500 pg*h/mL, 약 5600 pg*h/mL, 약 5700 pg*h/mL, 약 5800 pg*h/mL, 약 5900 pg*h/mL, 약 6000 pg*h/mL, 약 6100 pg*h/mL, 약 6200 pg*h/mL, 약 6300 pg*h/mL, 약 6400 pg*h/mL, 약 6500 pg*h/mL, 약 6600 pg*h/mL, 약 6700 pg*h/mL, 약 6800 pg*h/mL, 약 6900 pg*h/mL, 약 7000 pg*h/mL, 약 7100 pg*h/mL, 약 7200 pg*h/mL, 약 7300 pg*h/mL, 약 7400 pg*h/mL, 약 7500 pg*h/mL, 약 7600 pg*h/mL, 약 7700 pg*h/mL, 약 7800 pg*h/mL, 약 8000 pg*h/mL, 약 8100 pg*h/mL, 약 8200 pg*h/mL, 약 8300 pg*h/mL, 약 8400 pg*h/mL, 약 8500 pg*h/mL, 약 8600 pg*h/mL, 약 8700 pg*h/mL, 약 8800 pg*h/mL, 약 8900 pg*h/mL, 약 9000 pg*h/mL, 약 9100 pg*h/mL, 약 9200 pg*h/mL, 약 9300 pg*h/mL, 약 9350 pg*h/mL, 약 9400 pg*h/mL, 약 9450 pg*h/mL, 약 9500 pg*h/mL, 약 9600 pg*h/mL, 약 9700 pg*h/mL, 약 9800 pg*h/mL, 약 9900 pg*h/mL, 또는 약 10000 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 2650 pg*h/mL 내지 약 8000 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 투여 시, 약 3730 내지 약 6935 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공한다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 675 μg의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체이성질체(또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 등가 투여량)를 포함하며, 약 5480 (13.8) pg*h/mL의 약 80% 내지 약 125% 범위의 트레프로스티닐 AUC0-24를 제공한다. 추가의 실시예에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는, 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 3 pg/mL 내지 약 150 mg/mL, 예를 들어 약 4 pg/mL, 약 4 pg/mL, 약 5 pg/mL, 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 105 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 115 pg/mL, 약 120 pg/mL, 약 125 pg/mL 약 130 pg/mL, 약 135 pg/mL, 약 140 pg/mL, 약 145 pg/mL, 또는 약 150 pg/mL의 범위의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 80 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 3 pg/mL 내지 약 25 mg/mL, 예를 들어, 약 3 pg/mL, 약 4 pg/mL pg/mL, 약 5 pg/mL, 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 또는 약 25 pg/mL의 범위의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다. 추가의 실시예에서, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는 약 6 pg/mL 내지 약 18 mg/mL의 범위이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 112.5 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 4 pg/mL 내지 약 30 mg/mL, 예를 들어 약 4 pg/mL, 약 5 pg/mL, 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL, 또는 약 30 pg/mL의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 160 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 5 pg/mL 내지 약 35 mg/mL, 예를 들어 약 5 pg/mL, 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL, 약 30 pg/mL, 또는 약 35 pg/mL의 범위의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다. 추가의 실시예에서, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는 약 10 pg/mL 내지 약 30 mg/mL, 또는 15 pg/mL 내지 약 25 pg/mL의 범위이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 225 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 15 pg/mL 내지 약 45 mg/mL, 예를 들어 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL, 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 또는 약 45 pg/mL의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 240 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 7 pg/mL 내지 약 50 mg/mL, 예를 들어 약 7 pg/mL, 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL, 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 또는 약 50 pg/mL의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다. 일부 실시예에서, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는 약 15 pg/mL 내지 약 50 mg/mL, 또는20 pg/mL 내지 약 45 pg/mL의 범위이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 320 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 9 pg/mL 내지 약 65 mg/mL, 예를 들어 약 9 pg/mL, 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL, 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 또는 약 65 pg/mL의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다. 일부 실시예에서, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는 약 15 pg/mL 내지 약 50 mg/mL, 또는20 pg/mL 내지 약 45 pg/mL의 범위이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 400 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 10 pg/mL 내지 약 80 mg/mL, 예를 들어 약 10 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL, 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 또는 약 80 pg/mL의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다. 일부 실시예에서, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는 약 35 pg/mL 내지 약 70 mg/mL, 또는40 pg/mL 내지 약 65 pg/mL의 범위이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 480 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 범위를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 13 pg/mL 내지 약 95 mg/mL, 예를 들어 약 13 pg/mL, 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL, 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL의 범위를 갖는다. 일부 실시예에서, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는 약 25 pg/mL 내지 약 75 mg/mL, 또는30 pg/mL 내지 약 70 pg/mL의 범위이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 640 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 트레프로스티닐 혈장 저점 농도 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 15 pg/mL 내지 약 125 mg/mL, 예를 들어 약 15 pg/mL, 약 20 pg/mL, 약 25 pg/mL, 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 약 105 pg/mL, 약 110 pg/mL, 약 115 pg/mL, 약 120 pg/mL, 또는 약 125 pg/mL의 범위의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다. 일부 실시예에서, 트레프로스티닐 혈장 저점 농도는 약 35 pg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는50 pg/mL 내지 약 90 pg/mL의 범위이다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 450 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여, 약 30 pg/mL 내지 약 75 mg/mL, 예를 들어 약 30 pg/mL, 약 35 pg/mL, 약 40 pg/mL, 약 45 pg/mL, 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 및 약 75 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다.
일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 약 675 μg의 화학식 (II)의 화합물을 포함하고, 건조 분말 조성물은 다음 농도를 제공하거나 1일 1회 투여 후 대상체(예를 들어, 환자)는 그 안의 모든 값 및 범위를 포함하여 약 50 pg/mL 내지 약 100 mg/mL, 예를 들어 약 50 pg/mL, 약 55 pg/mL, 약 60 pg/mL, 약 65 pg/mL, 약 70 pg/mL, 약 75 pg/mL, 약 80 pg/mL, 약 85 pg/mL, 약 90 pg/mL, 약 95 pg/mL, 약 100 pg/mL, 및 약 100 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 혈장 저점 농도를 갖는다.
에어로졸화된 조성물
본원에 기술된 건조 분말 조성물은 일부 실시예에서, 에어로졸화된 조성물을 제공하기 위해 DPI를 통해 에어로졸화된다. 에어로졸화된 조성물은 PH의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 또 다른 실시예에서, 에어로졸화된 조성물은 폐 섬유증(예를 들어, ILD가 폐 섬유증인 PH-ILD)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 에어로졸화된 조성물은 당 기술분야의 숙련자에게 공지된 특정 파라미터, 예컨대 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD, mass median aerodynamic diameter) 및 미세 입자 분율(FPF, fine particle fraction)을 특징으로 할 수 있다.
질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)은 주어진 에어로졸에서 질량의 50%가 중앙 공기역학적 직경(MAD, median aerodynamic diameter)보다 작은 입자와 연관되고, 질량의 50%가 MAD보다 큰 입자와 연관된 공기역학적 직경의 값이다. MMAD는 임팩터 측정, 예를 들어 안데르센 캐스케이드 임팩터(ACT, Andersen Cascade Impactor) 또는 차세대 임팩터(NGI, Next Generation Impactor)에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시예에서, 에어로졸화된 건조 분말 조성물은, NGI에 의해 측정했을 때, 약 1 μm 내지 약 10 μm, 약 1 μm 내지 약 7 μm, 약 1 μm 내지 약 5 μm, 또는 약 1 μm 내지 약 4 μm, 또는 약 1.5 μm 내지 약 3.5 μm, 또는 약 2 μm 내지 약 3 μm의 MMAD를 갖는 입자를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 제공된 MMAD 프로파일 중 하나를 나타내는 건조 분말 조성물은 만니톨을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 제공된 MMAD 프로파일을 나타내는 건조 분말 조성물은 트레할로스를 포함한다.
"미세 입자 분율" 또는 "FPF"는, 캐스케이드 충돌에 의해 측정했을 때, 5 μm 미만의 직경의 입자 크기를 갖는 에어로졸의 분율을 지칭한다. FPF는 일반적으로 백분율로 표현된다. FPF는 대상체(예를 들어, 환자)의 폐에 침착되는 분말의 분획과 상관되는 것으로 입증되었다. 일부 실시예에서, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정했을 때, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 55%, 또는 약 40% 내지 약 50%의 FPF를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸의 형태이다. 일 실시예에서, 상기 에어로졸화된 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정했을 때, 약 40% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 60%, 또는 약 50% 내지 약 60%의 FPF를 갖는 입자를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 제공된 FPF 프로파일 중 하나를 나타내는 건조 분말 조성물은 만니톨을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 제공된 FPF 프로파일을 나타내는 건조 분말 조성물은 트레할로스를 포함한다.
본 개시내용의 건조 분말 조성물은 동결건조 또는 분무-건조 기술을 사용하여 액체 조성물로부터 제조될 수 있다. 동결건조가 사용될 때, 동결건조된 조성물은 밀링되어 전술한 원하는 크기 범위 내의 입자를 함유하는 미세하게 분할된 건조 분말이 수득될 수 있다. 분무-건조가 사용될 때, 공정은 전술한 원하는 크기 범위 내의 입자를 함유하는 미세하게 분할된 건조 분말을 초래하는 조건 하에서 수행된다. 약학적 조성물의 건조 분말 형태를 제조하는 예시적인 방법은 국제특허공개 WO 96/32149호, WO 97/41833호, WO 98/29096호, 및 미국특허 제5,976,574호, 제5,985,248호, 및 제6,001,336호에 개시되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 예시적인 분무 건조 방법은 미국 특허 공개 제2020/0338005호, 및 미국 특허 제6,848,197호 및 제8,197,845호에 기술되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
일부 실시예에서, 본 개시내용의 건조 분말 조성물은 다음의 공정에 의해 제조된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 원액은 알코올(예를 들어, 1-프로판올)과 같은 유기 용매를 사용하여 제조된다. 당(예를 들어, 만니톨 또는 트레할로스) 및 류신의 수성 저장 용액도 또한 제조된다. 그런 다음, 필요한 양의 상기 저장 용액을 물과 유기 용매의 혼합물에 첨가하여 분무 건조 공급 용액을 형성한다. 분무 건조 공급 용액에서, 물 대 유기 용매의 부피비는 약 3:2 내지 약 1:1일 수 있다.
분무 건조는 건조 가스 흐름을 시작하고 건조 가스를 가열함으로써, 예를 들어 약 120℃ 내지 약 180℃ 또는 약 135℃ 내지 약 150℃에서 원하는 유입구 온도를 설정함으로써 개시된다. 분무 건조기 배출구 온도가 예를 들어 약 55℃ 내지 약 65℃의 적절한 온도에 도달한 후, 액체 스키드 유입구는 블랭크 용매가 질소를 사용해 분무 건조기 내로 분무될 수 있도록 설정되고, 시스템은 냉각되고 안정화된다. 제품 필터 펄스화가 개시되고, 예를 들어, 10 내지 20 scfh로 제품 필터 퍼지 흐름이 설정된다. 시스템이 안정화된 후, 액체 스키드 유입구는 위에서 제조된 공급 용액으로 전환되고, 공급 용액이 소진될 때까지 공정이 계속된다. 공급 용액이 소진될 때, 액체 스키드 유입구는 약 5 내지 약 20분 동안 분무될 수 있는 블랭크 용매로 다시 전환된다. 이 시점에서, 분말은 제품 필터의 하단에 수집된다. 약 5분 내지 약 20분 동안 블랭크 용매를 분무한 후, 시스템은 액체 라인, 분무 가스, 건조 가스 히터, 건조 가스 유입구 및 최종적으로 배기구를 차단함으로써 정지된다.
본 개시내용의 건조 분말 조성물은 건조 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 흡입을 통해 대상체(예를 들어, 환자)의 폐에 전달된다. 일 실시예에서, 건조 분말 흡입기는 단회 투여량의 건조 분말 흡입기이다. 추진제가 없는 장치로서, DPI는 대상체(예를 들어, 환자)의 흡기를 사용하여 대상체(예를 들어, 환자)의 폐에 건조 분말을 전달한다. DPI 장치에 사용되는 건조 분말 조성물의 단위 투여량은 종종 경질 캡슐의 건조 분말 블리스터 디스크이다. 본 개시내용의 건조 분말 조성물을 전달하기에 적합한 예시적인 DPI 장치는 다음 단락에 기술된 장치뿐만 아니라, 미국특허 제6,766,799호, 제7,278,425호 및 제8,496,002호에 기술된 DPI를 포함하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
AIR® 흡입기(Alkermes)는 캡슐에서 다공성 분말을 전달하는 작은 호흡-작동식 시스템을 포함한다. 다공성 입자는 1 내지 5 μm의 공기역학적 직경을 갖는다. 국제 특허 출원 공개 WO 99/66903 및 WO 00/10541를 참조하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Aerolizer™(Novartis)는 단회 투여량 건조 분말 흡입기이다. 이 장치에서, 건조 분말 약제는 캡슐에 저장되고, TEFLON-코팅된 스틸 핀으로 캡슐 벽을 천공함으로써 방출된다. 미국 특허 제6,488,027호 및 제3,991,761호를 참조하고, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Bang Olufsen은 최대 60회 투여량의 블리스터 스트립을 사용하는 호흡 작동식 흡입기를 제공한다. 투여량은 신규한 트리거 메커니즘에 의해 흡입하는 동안에만 이용가능하다. 이러한 장치에는 투여 카운터가 장착되어 있으며, 모든 용량이 사용된 후 폐기될 수 있다. 유럽특허 EP 1522325를 참조하며, 이의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Clickhaler®(Innovata PLC)는 호흡-작동식 다회투여용 대형 저장 장치이다. 미국특허 제5,437,270호를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
DirectHaler™(Direct-Haler A/S)는 폴리프로필렌으로 만들어진 단회 투여량의 사전-계량된, 사전-충전된, 일회용 DPI 장치이다. 미국 특허 제5,797,392호를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Diskus™(GlaxoSmithKline)는 습기를 차단하기 위한 이중 호일 블리스터 스트립에 포함된 최대 60회 투여량을 담을 수 있는 일회용 소형 DPI 장치이다. 독일특허 GB2242134를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Eclipse™(Aventis)는 최대 20 mg의 건조 분말 조성물을 전달할 수 있는 호흡 작동식 재사용가능 캡슐 장치이다. 분말은 캡슐에서 와류 챔버로 흡입되며 여기서 회전하는 볼은 대상체(예를 들어, 환자)가 흡입함에 따라 분말 분해를 돕는다. 미국특허 제6,230,707호 및 국제 특허 공개 WO 9503846를 참조하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Flexhaler®는 플라스틱 호흡 작동식 건조 분말 흡입기이며, 본원에서 제공된 건조 분말 조성물과 함께 사용할 수 있다.
FlowCaps®(Hovion)는 최대 14개의 캡슐을 담을 수 있는 캡슐 기반의, 재충전가능한, 재사용가능한 수동 건조 분말 흡입기이다. 흡입기 자체는 방습성이다. 미국특허 제5,673,686호를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Gyrohaler®(Vectura)는 블리스터 스트립을 함유하는 수동식 일회용 DPI이다. 독일특허 GB2407042를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
HandiHaler®(Boehringer Ingelheim GmbH)는 단회 투여량 DPI 장치이다. 이는 최대 30 mg의 건조 분말 조성물을 캡슐로 전달할 수 있다. 국제 특허 출원 공개 WO 04/024156를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
MicroDose DPI(MicroDose Technologies)는 작은 전자 DPI 장치이다. 이는 압전 진동기(초음파 주파수)를 사용하여 알루미늄 블리스터에서 약물 분말을 분해한다(단회 또는 다회 투여량). 미국 특허 제6,026,809호를 참조하며, 그 개시 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Nektar Dry Powder Inhaler®(Nektar)는 손바닥 크기의 사용이 간편한 장치이다. 이는 표준 캡슐로부터 편리한 투여 및 유속-독립적인 폐 침착을 제공한다.
Nektar Pulmonary Inhaler®(Nektar)는 포장에서 분말을 효율적으로 제거하여 입자를 분해하고 심부 폐 전달에 적합한 에어로졸 구름을 생성한다. 이는 에어로졸화된 입자가 대상체(예를 들어, 환자의)의 호흡 중에 장치로부터 심부 폐로 운반될 수 있게 하여, 인후 및 상기도에서의 손실을 감소시킨다. 압축 가스는 분말을 에어로졸화하는데 사용된다. 호주 특허 AU4090599 및 미국 특허 제5,740,794호를 참조하고, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
NEXT DPI™는 다회투여 기능, 수분 보호 및 투여량 계수 기능을 갖춘 장치이다. 이러한 장치는 배향(상하) 및 투여량에 관계없이 적절한 흡인 유량에 도달할 때만 사용될 수 있다. 유럽 특허 EP 1196146, 미국 특허 제6,528,096호, 국제 특허 공개 WO0178693, 및 국제 특허 공개 WO0053158를 참조하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Neohaler®는 캡슐-기반 플라스틱 호흡-작동식 건조 분말 흡입기이다.
Oriel™ DPI는 압전 멤브레인과 비선형 진동을 활용하여 분말 제형을 에어로졸화하는 활성 DPI이다. 국제 특허 출원 공개 WO 01/68169를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
일 실시예에서, DPI는 캡슐 기반 DPI이다. 추가 실시예에서, 캡슐 기반 DPI는 Plastiape에 의해 제조된다. 또 다른 실시예에서, 캡슐 기반 DPI는 Plastiape에 의해 개발된 RS01 단회 투여량 건조 분말 흡입기이며, 이는 콤팩트한 크기 및 간단하고 효과적인 천공 시스템을 특징으로 하며 젤라틴 및 HMPC 캡슐 모두에 적합하다.
Pressair™는 플라스틱 호흡-작동식 건조 분말 흡입기이다.
Pulvinal® 흡입기(Chesi)는 호흡-작동식 다회-투여량(100회 투여량) 건조 분말 흡입기이다. 건조 분말은 100번째 투여량이 전달되었음을 나타내기 위해 투명하고 명확하게 표시된 저장조에 저장된다. 미국 특허 제5,351,683호를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Rotohaler®(GlaxoSmithKline)는 캡슐을 사용하는 일회용 장치이다. 미국 특허 제5,673,686호 및 제5,881,721호를 참조하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Rexam DPI(Rexam Pharma)는 캡슐과 함께 사용하도록 설계된 단회 투여량의 재사용가능한 장치이다. 미국 특허 제5,651,359호 및 유럽 특허 EP 0707862를 참조하고, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
S2(Innovata PLC)는 고농도의 건조 분말 조성물의 전달을 위한 재사용가능하거나 일회용 단회-투여량 DPI이다. 이의 분산 메커니즘은 대상체(예를 들어, 환자)의 폐에 대한 우수한 약물 전달을 달성하기 위한 최소한의 노력을 필요로 한다. S2는 사용하기 쉽고, 수동형 엔진을 가지므로 배터리나 전원이 필요하지 않다. 호주 특허 AU3320101를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
SkyeHaler® DPI(SkyePharma)는 일회용 또는 교체가능한 카트리지에 최대 300회 개별 투여량을 함유하는 다회 투여량 장치이다. 이러한 장치는 호흡에 의해 구동되며 호흡과 작동 간의 조정이 필요하지 않다. 미국 특허 제6,182,655호 및 국제 특허 공개 WO97/20589를 참조하고, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Taifun® DPI(LAB International)는 다회-투여량(최대 200회) DPI 장치이다. 이는 호흡 작동식이며 유속에 독립적이다. 이러한 장치는 일관된 투여를 위해 체적 용량 계측 시스템과 결합된 독특한 수분-균형 약물 저장조를 포함한다. 미국 특허 제6,132,394호를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
TurboHaler®(AstraZeneca)는 미국 특허 제5,983,893호에 기술되어 있으며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 이러한 DPI 장치는 최대 200회 투여량의 건조 분말 조성물 및 수 마이크로그램 내지 0.5 mg의 투여량 범위를 제공하는 다중-투여량 저장조를 갖는 흡기 유동-유도, 다중 투여량 건조-분말 흡입기이다.
Twisthaler®(Schering-Plough)는 용량 계수 기능이 있는 다중 투여량 장치이며 14 내지 200회 작동이 가능하다. 건조 분말 조성물은 건조제를 함유하는 카트리지에 포장된다. 미국 특허 제5,829,434호를 참조하며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Ultrahaler®(Aventis)는 정확한 투여량 측정과 양호한 분산을 결합한다. 이는 사용이 간편한 이산형 포켓 크기의 장치로서, 수치 투여량 계수기, 투여량 측정 표시기 및 잠금 장치 메커니즘이 있다. 이러한 장치는 최대 20 mg의 건조 분말 조성물을 전달할 수 있다. Ultrahaler®는 미국 특허 제5,678,538호 및 국제 특허 공개 WO2004026380에 기술되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
Xcelovair™(Meridica/Pfizer)는 5 내지 20 mg 범위의 사전-계량된 완전히 밀봉된 60회 투여량을 보유한다. 이러한 장치는 40℃/75% RH의 가속 조건 하에서 습기 보호를 제공한다. 분산 시스템은 미세 입자 분율을 최대화하여, 최대 50%의 미세 입자 질량을 제공한다.
또 다른 측면에서, (i) 본원에 기술된 건조 분말 조성물 중 하나 및 (ii) 건조 분말 조성물의 투여를 위한 건조 분말 흡입기(DPI)를 포함하는 시스템이 제공된다. DPI는 (a) 본원에 개시된 건조 분말 조성물을 포함하는 저장조, 및 (b) 흡입을 통해 건조 분말 조성물을 대상체의 폐 내로 도입하기 위한 수단을 포함한다. 일 실시예에서, 저장조는 본 발명의 건조 분말 조성물을 캡슐 또는 블리스터 팩에 포함한다. 캡슐의 쉘용 재료는 젤라틴, 셀룰로스 유도체, 전분, 전분 유도체, 키토산, 또는 합성 플라스틱일 수 있다. DPI는 단회 투여량 또는 다회 투여량 흡입기일 수 있다. 또한, DPI는 사전-계량되거나 장치-계량될 수 있다. 일 실시예에서, 건조 분말 흡입기는 단회 투여량의 건조 분말 흡입기이다.
일 실시예에서, 시스템은 아래에서 더 상세히 설명되는 바와 같이 폐 고혈압(예를 들어, 1군 또는 3군 PH), 문맥폐 고혈압, 또는 폐 섬유증을 치료하는데 사용된다. 시스템은 본원에 개시된 건조 분말 조성물, 즉 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 DPI를 포함하는 건조 분말 조성물을 포함한다. 일 실시예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함한다. 건조 분말 흡입기는 전술한 하나일 수 있고, 단회 투여량 또는 다회 투여량 흡입기일 수 있고/있거나, 사전-계량되거나 장치-계량될 수 있다. 일 실시예에서, 건조 분말 흡입기는 단회 투여량의 건조 분말 흡입기이다.
용어 "치료하는(treating)"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상적(subclinical) 증상을 경험하거나 나타내지 않는 환자에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 방지하거나 지연시키는 것; (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질병의 발병, 또는 적어도 하나의 이의 임상적 또는 준임상적 증상의 유지 치료의 경우 이의 재발을 저지, 감소 또는 지연시키는 것); 및/또는 (3) 병태를 완화시키는 것(예를 들어, 상태, 장애 또는 병태 또는 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발하는 것). 일 실시예에서, "치료하는"은 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질병의 발병, 또는 적어도 하나의 이의 임상적 또는 준임상적 증상의 유지 치료의 경우 이의 재발을 저지, 감소 또는 지연시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 실시예에서, "치료하는"은 병태를 완화시키는 것(예를 들어, 상태, 장애 또는 병태 또는 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발함으로써)을 지칭한다. 치료될 환자에 대한 이점은 치료 전 동일한 환자의 상태 또는 병태와 비교하여, 또는 비치료 대조군 환자의 상태 또는 병태와 비교하여 통계적으로 유의하거나, 이러한 이점은 환자 또는 의사에게 적어도 인지될 수 있다.
"유효량"은 원하는 치료 반응을 초래하기에 충분한 본 개시내용의 건조 분말 조성물의 양을 의미한다. "유효량"은 단회 투여 세션에서 투여되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 양이다.
본 발명의 일 측면에서, 폐 고혈압(PH)의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 투여 기간 동안 1일 1회, 건조 분말 흡입기(DPI)를 통해 환자의 폐에 본원에 개시된 건조 분말 조성물 중 하나의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 건조 분말 조성물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 투여는 (i) DPI를 통해 건조 분말 조성물을 에어로졸화하여 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 제공하는 단계, 및 (ii) DPI에 의한 흡입을 통해 환자의 폐에 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
세계 보건 기구(WHO)는 PH를 5개의 군으로 분류하였다. 1군의 PH는 폐동맥 고혈압(PAH), 특발성 폐동맥 고혈압(IPAH), 가족성 폐동맥 고혈압(FPAH), 및 다른 질환과 연관된 폐동맥 고혈압(APAH)을 포함한다. 예를 들어, 콜라겐 혈관 질환(예를 들어, 피부경화증), 전신 순환과 폐 순환 사이의 선천성 단락, 문맥 고혈압 및/또는 HIV 감염과 연관된 폐동맥 고혈압은 1군 PH에 포함된다. 2군 PH는 좌심 질환, 예를 들어, 심방 또는 심실 질환, 또는 판막 질환(예를 들어, 승모판 협착증)과 관련된 폐 고혈압을 포함한다. WHO 3군 폐 고혈압은 폐 질환, 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 및/또는 저산소혈증과 연관된 폐 고혈압을 특징으로 한다. 4군 폐 고혈압은 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환으로 인한 폐 고혈압이다. 4군 PH는 만성 혈전색전성 폐 고혈압으로도 지칭된다. 4군 PH 환자는 혈전으로 인해 혈관이 차단되거나 좁아지는 것을 경험한다. 5군 PH는 "기타" 카테고리이며, 혈액 장애(예를 들어, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증), 전신 장애(예를 들어, 사르코이드증, 혈관염) 및/또는 대사 장애(예를 들어, 갑상선 질환, 글리코겐 축적 질환)에 의해 야기된 PH를 포함한다.
본원에서 제공된 방법은 WHO에 의해 특징지어지는, 1군, 2군, 3군, 4군 또는 5군 PH 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
이러한 방법의 일 실시예에서, 치료되는 폐 고혈압은 만성 혈전색전성 폐 고혈압이다.
하나의 바람직한 실시예에서, 폐 고혈압은 WHO에 의해 특징지어지는, 1군 PH이다. 추가의 실시예에서, 본원에서 제공되는 방법은 폐동맥 고혈압(PAH)을 치료하는 방법이다. 추가의 실시예에서, PAH는 뉴욕 심장 협회(NYHA)에 의해 특징지어지는, I 부류 PAH, II 부류 PAH, III 부류 PAH, 또는 IV 부류 PAH이다.
일 실시예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징지어지는, I 부류 PAH이다.
또 다른 실시예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징지어지는, II 부류 PAH이다.
또 다른 실시예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징지어지는, III 부류 PAH이다.
또 다른 실시예에서, PAH는 NYHA에 의해 특징지어지는, IV 부류 PAH이다.
일 실시예에서, 폐 고혈압(PH)은 문맥폐 고혈압(PPH)이다. PPH는 문맥 고혈압과 폐 고혈압의 공존에 의해 정의된다. 문맥폐 고혈압의 진단은 혈역학적 기준에 기초한다: (1) 문맥 고혈압 및/또는 간 질환(임상 진단-복수/정맥류/비장비대), (2) 휴식 시 평균 폐동맥압 > 25 mmHg, (3) 폐 혈관 저항 > 240 dynes s/cm5, (4) 폐동맥 폐색압 < 15mmHg 또는 폐횡단 구배 > 12 mmHg. PPH는 간 질환의 심각한 합병증이며, 간경화증을 앓고 있는 환자의 0.25 내지 4%에서 존재한다. PPH는 간 이식을 위해 의뢰된 것들의 약 4 내지 6%에서 동반이환된다.
하나의 바람직한 실시예에서, 폐 고혈압은 WHO에 의해 특징지어지는, 3군 PH이다. 추가의 실시예에서, 본원에 제공된 방법은 간질성 폐질환(PH-ILD)과 관련된 PH를 치료하기 위한 방법이다.
본원에 제공된 PH-ILD를 치료하는 방법에서, ILD는 하나 이상의 폐 병태를 포함할 수 있다. 하나 이상의 폐 병태는, 일 실시예에서, 특발성 폐 섬유증(IPF, idiopathic pulmonary fibrosis), 특발성 기질화 폐렴(COP, cryptogenic organizing pneumonia), 박리성 간질성 폐렴(desquamative interstitial pneumonitis), 비특이적 간질성 폐렴(nonspecific interstitial pneumonitis), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 급성 간질성 폐렴(acute interstitial pneumonitis), 간질성 폐렴(interstitial pneumonia)(예를 들어, 특발성 간질성 폐렴), 결합 조직 질환, 사르코이드증 또는 석면폐(asbestosis)을 포함한다. 일 실시예에서, ILD는 결합 조직 질환-연관 간질성 폐질환(CTD-ILD, connective tissue disease-associated interstitial lung disease)이다. 또 다른 실시예에서, ILD는 사르코이드증이다. 또 다른 실시예에서, ILD는 IPF이다. 또 다른 실시예에서, ILD는 특발성 간질성 폐렴(IIP, idiopathic interstitial peneumonia)이다.
본원에 제공된 PH-ILD를 치료하기 위한 일 실시예에서, ILD는 폐 섬유증, 예를 들어, 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함한다. 폐 섬유증은 폐 조직에 흉터가 형성되어 심각한 호흡 문제를 초래하는 호흡기 질환이다. 흉터 형성, 즉 과도한 섬유성 결합 조직의 축적은 벽의 비후화를 초래하고, 혈액 내 산소 공급의 감소를 초래한다. 그 결과, 폐 섬유증 환자는 영구적인 호흡곤란을 겪는다. 일부 환자에서는 질환의 특정 원인이 진단될 수 있지만, 다른 환자에서는 IPF라 불리는 병태인 개연성 있는 원인을 알아낼 수 없다.
임의의 주어진 경우에 투여 기간의 길이는 치료되는 PH의 성질 및 중증도, 및 환자가 요법을 얼마나 잘 견디고 반응하는지에 따라 달라질 수 있다. 본원에서 제공된 치료 방법은 만성 요법으로서 제공되며, 따라서, 상기 치료가 안전하고 효과적인 한 환자는 치료 중이다. 따라서, 일 실시예에서의 투여 기간은 환자가 사망할 때까지 계속된다. 또 다른 실시예에서, 투여 기간은 치료가 효과적인 시간의 길이이다.
일 실시예에서, 환자가 요법에 대한 이상반응을 경험하는 경우, 투여 기간 동안 감소된 투여량이 제공된다. 유사하게, 더 낮은 투여량이 내약성이 양호한 것으로 나타나는 경우, 환자는 더 높은 투여량으로 적정될 수 있다. 일 실시예에서, 상향 적정은 환자가 2일 이상, 예를 들어, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 동안 더 낮은 투여량을 견디는 것으로 나타난 후에만 이루어진다.
일부 실시예에서, 투여 기간은 약 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 6년, 약 7년, 약 8년, 약 9년, 약 10년, 약 15년, 약 20년 또는 약 30년이다.
또 다른 실시예에서, 본원에 제공된 방법에 대한 투여 기간은 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 적어도 약 6년, 적어도 약 7년, 적어도 약 8년, 적어도 약 9년 또는 적어도 약 10년 또는 적어도 약 20년이다. 다른 실시예에서, 투여 기간은 약 30일 내지 약 2년이다. 또 다른 실시예에서, 투여 기간은 약 6개월 내지 약 3년, 또는6개월 내지 약 4년, 또는 약 6개월 내지 약 5년, 또는 약 6개월 내지 약 6년, 또는 약 6개월 내지 약 7년, 또는 약 6개월 내지 약 8년, 또는 약 1년 내지 약 10년, 또는 약 2년 내지 약 10년, 또는 약 6개월 내지 약 20년, 또는 약 5년 내지 약 20년, 또는 약 10년 내지 약 30년이다.
일 실시예에서, 투여 기간은 적어도 약 1년이다.
일 실시예에서, 투여 기간은 적어도 약 5년이다.
일 실시예에서, 투여 기간은 약 1년 내지 약 15년이다. 또 다른 실시예에서, 투여 기간은 약 5년 내지 약 15년이다. 또 다른 실시예에서, 투여 기간은 약 10년 내지 약 20년이다. 또 다른 실시예에서, 투여 기간은 약 1년 내지 약 20년이다.
개시된 방법의 일 실시예에서, 환자는 투여 기간 동안 단회 투여 세션으로 1일 1회 건조 분말 조성물이 투여된다. 또 다른 실시예에서, 환자는 건조 분말 조성물이 1일 2회, 즉 2개의 별도 투여 세션으로 투여된다. 일 실시예에서, 투여는 음식과 함께 이루어진다. 일 실시예에서, 각각의 투여 세션은 DPI로부터 1 내지 5회 흡입(퍼프), 예를 들어, 1회 흡입(1회 퍼프), 2회 흡입(2회 퍼프), 3회 흡입(3회 퍼프), 4회 흡입(4회 퍼프) 또는 5회 흡입(5회 퍼프)을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "투여 세션"은 약 80 μg 내지 약 700 μg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는데 필요한 바와 같은 DPI로부터 1 내지 5회 흡입(퍼프)을 지칭한다. 일 실시예에서, DPI는 작고, 환자에 의해 운반될 수 있다. 일 실시예에서, DPI는 단회 투여량 DPI이다.
특정 투여량을 달성하기 위해, 일 실시예에서, 조성물을 포함하는 하나 초과의 DPI 캡슐이 사용될 수 있다. 예를 들어, 640 μg 투여량의 경우, 2개의 320 μg DPI 캡슐이 사용될 수 있다. 각각의 캡슐은, 예를 들어 1회 또는 2회 흡입을 통해 투여될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 고정 투여량을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 고정 투여량은 하나 또는 다수의 DPI 캡슐에 존재한다. 일 실시예에서, 고정 투여량은 이전 투여량으로부터 (상향 또는 하향으로) 적정되는 투여량이다. 또 다른 실시예에서, 고정 투여량은 이전 투여량과 동일한 투여량 또는 실질적으로 동일한 투여량이다. 일 실시예에서, 유효량은 각 투여 세션 동안 투여되는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양이다. 일부 실시예에서, "투여된" 양은 단회 투여 세션으로 투여되는, 캡슐 중의, 또는 DPI 내의 복수의 캡슐 중의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 지칭한다. 일부 실시예에서, 고정된 투여량은 약 80 μg 내지 약 700 μg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 약 80 μg, 약 112.5 μg, 약 160 μg, 약 225 μg, 약 240 μg, 약 320 μg, 약 400 μg, 약 450 μg, 약 480 μg, 약 640 μg, 또는 675 μg의 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 범위이다. 예를 들어, 건조 분말 조성물이 단회 투여 세션으로 1일 1회 투여되는 경우, 유효량은 단회 투여 세션 동안 투여되는 캡슐 중의 또는 복수의 캡슐 중의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양인 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 하나 이상의 캡슐은 건조 분말 조성물과 함께 제형화될 수 있으며, 여기서 하나 이상의 캡슐은 약 80 μg, 약 112.5 μg, 약 160 μg, 약 225 μg, 약 240 μg, 약 320 μg, 약 400 μg, 약 450 μg, 약 480 μg, 약 640 μg, 또는 675 μg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 총 투여량을 가지며, 각각의 전술된 투여량은 유효량일 수 있으며, 투여 기간 동안, 단회 투여 세션에서 1일 1회 투여되는 양으로도 지칭될 수 있다. 또 다른 예로서, 일 실시예에서, 캡슐은 약 320 μg의 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 건조 분말 조성물을 포함하고, 본 개시내용의 목적을 위해, 640 μg을 투여하기 위해 2개의 캡슐에서 2회 이상 흡입해도 투여된 양은 640 μg이다. 유사하게, 이러한 예에서, 투여되는 양은, 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 DPI 내에 남아있는 경우에도(예를 들어, 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50%가 DPI 내에 남아있는 경우) 640 μg이다.
단회 투여 세션에서 "투여된" 투여량은 또한 원하는 유효량을 달성하기 위해 DPI가 1회 이상 (예를 들어, 캡슐을 변경함으로써) 재출입되거나 재로딩되는 상황을 포함한다. 이러한 상황에서, "투여"는 투여 세션에서 투여되는 캡슐 내의 총 투여량을 지칭한다. 예를 들어, 240 μg의 화학식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 위해, 하나의 80 μg 캡슐 및 하나의 160 μg 캡슐이 사용될 수 있다. DPI는 제1 80 μg 캡슐로 충전될 수 있고, 1회 이상의 퍼프에서 카트리지를 비운 후, 160 μg 캡슐이 DPI에 로딩되어 1회 이상의 퍼프에서 비워질 수 있다. 두 캡슐은 동일한 투여 세션에서 사용되므로, 투여되는 투여량은 240 μg이다.
또 다른 실시예에서, 유효량은 투여 기간 동안 증량 투여량을 포함한다. 추가의 실시예에서, 유효량은 환자에 대한 최고 내약 투여량에 기초하여 상향 적정에 기초한다. 일 실시예에서, 환자는 80 μg이 초기에 투여된다. 이러한 투여량이 내약성이 양호하면, 환자의 최고 내약 투여량에 도달할 때까지 투여량이 상향 적정된다. 적정 기간 동안, 환자는 다음으로 높은 투여량으로 적정하기 전에, 최소 누적 일 수, 예를 들어, 2일, 3일 또는 4일 동안 동일한 투여량을 유지한다. 투여량 적정의 실시예는, 예를 들어, 도 21을 참조한다. 투여량에 내약성이 없는 경우, 투여량은 이전 투여량 수준으로 감소될 수 있다.
적정 기간 동안, 각 환자의 투여량은 해당 환자에 대한 최고 내약 투여량으로 상향 적정될 수 있다. 예로서, 일 실시예에서, 환자는 1일 1회, 단일 80 μg DPI 캡슐로 본 발명의 방법을 시작한다. 이러한 투여량이 내약성이 양호하면, 환자의 최고 내약 투여량에 도달할 때까지 투여량이 상향 적정된다. 적정 기간 동안, 환자는 다음으로 높은 투여량을 시작하기 전에 최소 누적 일수(예를 들어, 80 μg, 160 μg, 또는 240 μg에서 2일, 320 μg에서 3일 또는 400 μg 또는 480 μg에서 4일) 동안 연구 약물을 유지한다. 연구 약물 적정은 상기 예보다 느릴 수 있지만 빠르지는 않다. 도 21은 치료를 필요로 하는 환자에 대한 투여량 적정의 예시적인 실시예를 제공한다. 투여량에 내약성이 없는 경우, 투여량은 이전 투여량 수준으로 감소될 수 있다.
일부 실시예에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 환자는 투여 기간 전과 비교하여 투여 기간 동안 다음 치료 반응 중 하나 이상을 나타낸다: (1) 폐 혈관 저항 지수(PVRI, pulmonary vascular resistance index)의 감소, (2) 평균 폐동맥압의 감소, (3) 저산소혈증 점수의 증가, (4) 산소화 지수의 감소, (5) 우심기능 개선, 및 (6) 개선된 운동 능력(예를 들어, 6분 보행 검사로 측정).
6MWT는 운동 능력 측정 및 폐 기능 평가를 위한 검증된 방법이며, 미국 흉부 학회(ATS, American Toracic Society) 지침에 따라 수행된다. 미국 흉부 학회. ATS 진술: 6분 보행 검사 지침. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166(1):111-17를 참조하며, 그 전체는 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다. 일 실시예에서, 6MWT는 투여 기간 전의 하루와 같이 투여 기간 동안 대략 동일한 시간에 수행된다. 추가의 실시예에서, 동일한 장비가 6MWT를 수행하는데 사용된다. 또 다른 실시예에서, 동일한 사람이 6MWT를 투여한다.
일 실시예에서, 6MWT에서 걸은 환자의 거리는 투여 기간 전과 비교하여, 투여 기간 동안 적어도 약 5미터, 적어도 약 10미터, 적어도 약 20미터, 적어도 약 30미터, 적어도 약 40미터, 또는 적어도 약 50미터 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 6MWT에서 걸은 환자의 거리는 투여 기간 전과 비교하여 투여 기간 동안 약 5미터 내지 약 60미터 만큼, 약 5미터 내지 약 50미터 만큼, 약 10미터 내지 약 50미터 만큼, 약 15미터 내지 약 50미터 만큼, 또는 약 20미터 내지 약 40미터 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 6MWT에서 걸은 환자의 거리는 투여 기간 전과 비교하여, 투여 기간 동안 적어도 약 30미터 만큼 증가된다.
일 실시예에서, 6MWT에서 걸은 환자의 거리는 투여 기간 전과 비교하여 투여 기간 동안, 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85%, 또는 약 90% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 6MWT에서 걸은 환자의 거리는 투여 기간 전과 비교하여 투여 기간 동안, 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 6MWT에서 걸은 환자의 거리는 투여 기간 전과 비교하여 투여 기간 동안 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가된다.
PH를 치료하기 위한 일 실시예에서, 치료는 투여 기간 전 환자의 삶의 질과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 삶의 질을 개선하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 삶의 질은 캠브리지 폐 고혈압 결과 검토(CAMPHOR, Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review) 설문지. McCabe 등 (2013). Chest. 2013;144(2):522-30에 의해 측정되며, 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다. CAMPHOR 설문지는 총 65개 항목(증상 관련 25개, 활동 관련 15개, QOL 관련 25개)을 평가하는 3개의 섹션으로 이루어진 건강-관련 삶의 질(QOL, quality of life)에 대한 폐 고혈압 특이적 척도이다. 따라서, CAMPHOR 스코어링은 음의 가중치를 가지며, 더 높은 점수는 더 나쁜 QOL 및 더 큰 기능적 제한을 나타낸다. 증상 및 QOL 항목은 모두 25로 채점하고, 활동 항목은 3개의 가능한 응답(0-2점)을 가지며, 30점 중의 점수를 부여한다. 각 CAMPHOR 평가에는 평균 10분이 소요된다. PH를 치료하기 위한 일 실시예에서, 치료는 투여 기간 전의 CAMPHOR 설문지 점수와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 CAMPHOR 설문지 점수를 줄이는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 감소는 1 내지 약 10, 1 내지 약 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는1 내지 2 만큼이다.
PH를 치료하는 방법의 일 실시예에서, 이러한 방법은 투여 기간 동안 맥박 산소측정에 의해 평가된 휴식 시 환자의 말초 모세혈관 산소화 포화(SpO2)를, 투여 기간 전 휴식 시 환자의 SpO2와 비교하여 증가시키는 것을 포함한다.
산소 포화도는 혈액 내 헤모글로빈이 산소에 얼마나 많이 결합하는지를 나타내는 것이며, 일반적으로 총 헤모글로빈에 대한 옥시헤모글로빈의 백분율로서 제공된다. SpO2는 말초 모세혈관의 산소 포화도를 나타낸다. SpO2를 측정하는 예시적인 방법은 맥박 산소측정기를 사용하는 맥박 산소측정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 제공된 PH를 치료하기 위한 방법의 일 실시예에서, 이러한 방법은, 투여 기간 전과 비교하여, 투여 기간 동안 휴식 시 환자의 SpO2를 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 11%, 적어도 약 12%, 적어도 약 13%, 적어도 약 14%, 적어도 약 15%, 적어도 약 16%, 적어도 약 17%, 적어도 약 18%, 적어도 약 19%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90% 만큼 증가시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, PH를 치료하기 위한 방법은, 투여 기간 전과 비교하여, 투여 기간 동안 휴식 시 환자의 SpO2를 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함한다.
일 실시예에서, 본원에서 제공된 PH를 치료하는 방법은 투여 기간 전에 환자의 폐 기능과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 폐 기능을 개선하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 폐 기능의 개선은 폐활량 측정에 의해 측정된다.
일 실시예에서, 환자의 폐 기능 개선은, 투여 기간 전의 각각의 값과 비교하여, 투여 기간 동안, 환자의 강제 폐활량(FVC, forced vital capacity)을 증가시키는 것, 환자의 예측 강제 폐활량 백분율(ppFVC, percent predicted forced vital capacity)을 증가시키는 것, 환자의 1초간 노력성 날숨량(FEV1, forced expiratory volume in 1 second)을 증가시키는 것, 환자의 1초간 노력성 날숨량 백분율(ppFEV1)을 증가시키는 것, 25% 내지 75%의 FVC에서 환자의 최대 호기 유량(FEF(25-75%))을 증가시키는 것, 환자의 총 폐활량(TLC, total lung capacity)을 증가시키는 것, 또는 환자의 일산화탄소에 대한 폐 확산능(DLCO, diffusion capacity for carbon monoxide)을 증가시키는 것을 포함한다.
일 실시예에서, 예를 들어, FVC, ppFVC, FEV1, ppFEV1, FEF(25-75%), TLC, 또는 DLCO 측정을 통한 폐 기능의 평가는 투여 기간 이전, 예를 들어 치료 직전의 환자의 폐 기능을, 투여 기간 동안의 시점과, 또는 투여 기간 동안 취해진 평균 측정치와 비교하는 것을 포함한다.
본원에서 제공된 바와 같이, 일 실시예에서, PH를 치료하기 위한 방법은 투여 기간 전의 각각의 값과 비교하여, 투여 기간 동안 환자에서 폐 기능을 개선하는 것을 포함하며, 상기 폐 기능은 폐활량측정(spirometry)에 의해 측정된다. 폐활량측정은 개인이 공기를 들이쉬거나 내쉬는 방법을 측정하는 생리학적 검사이다. 폐활량측정에서 측정된 일차 신호는 부피 또는 흐름일 수 있다. 본원에 기술된 방법의 경우, 폐활량 측정(예를 들어, FEV1, FVC, FEF(25-75%), 및 TLC)에 의한 폐 기능 시험(PFT, pulmonary function test)은, 예를 들어, Miller 등 (Miller et al., "Standardization of Spirometry," Eur. Respir. J. 26:319-38 (2005), 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합됨)에 의해 제시된, 미국 흉부 학회(ATS, American Thorasic Society) / 유럽 호흡기 학회(ERS, European Respiratory Society) 기준에 따라 수행된다. DLCO는 Modi P, Cascella M, "Diffusing Capacity Of The Lungs For Carbon Monoxide," [Updated 2021 Mar 24]에 의해 기술된 기술을 사용하여 측정된다. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. 다음에서 이용가능: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556149/; Graham 등, "2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung," European Respiratory Journal 49:1600016 (2017); 이들 각각은 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다.
일 실시예에서, 폐활량계는 15초 이상, 예를 들어, ≥ 20초, ≥ 25초, ≥ 30초, ≥ 35초 동안 부피를 축적할 수 있다. 일 실시예에서 폐활량계는, 0 내지 14 L·s-1의 유량으로, 판독값의 적어도 ±3% 또는 ±0.050 L 중 더 큰 정확도로 ≥ 8 L(BTPS)의 부피를 측정할 수 있다. 일 실시예에서, 14 L·s-1에서 폐활량계의 기류에 대한 총 저항은 < 1.5 cmH2O·L-1·s-1 (0.15 kPa? L-1·s-1)이다. 일 실시예에서, 폐활량계의 총 저항은, 환자와 폐활량계 사이에 삽입될 수 있는 포함된 임의의 튜브, 밸브, 사전-필터 등으로 측정된다. 수증기 응결로 인한 저항의 변화를 나타내는 장치와 관련하여, 일 실시예에서, 폐활량계 정확도 요건은 기기로부터 흡기 없이 10분 동안 수행된 최대 8개의 연속 FVC 조작 동안 BTPS(체온, 주변 압력, 수증기로 포화됨) 조건 하에서 충족된다.
본원에 기술된 강제 호기 조작과 관련하여, 일 실시예에서, Miller 등의 표 6에 제시된 바와 같은 범위 및 정확성 권장사항이 충족된다(Miller 등., "Standardization of Spirometry," Eur. Respir. J. 26:319-38 (2005), 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합됨).
일 실시예에서, 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전의 FVC와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 강제 폐활량(FVC), 즉 최대 흡기로부터 최대 강제 노력으로 호기된 공기의 최대 부피를 개선하는 것을 포함한다. FVC는 체온 및 수증기로 포화된 주변 압력(BTPS)에서 리터로 표현된다. 또 다른 실시예에서, 폐 기능의 개선은 예측된 강제 폐활량 백분율(ppFVC)의 개선이다.
"강제 폐활량"(FVC)은 완전 흡기 위치에서 시작하여 완전 호기에서 끝나는 강제 호기 동안 내쉬는 기체의 부피를 나타내며 치료 효능의 한 척도이다. FVC는 환자의 연령, 신장, 성별, 그리고 때때로 체중 및 인종에 기초하여, 정상 모집단에서 얻은 예측된 FVC의 백분율(즉, ppFVC)로서 표현될 수 있다. PH를 치료하는 방법의 일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전의 환자의 상응하는 FVC 또는 ppFVC와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 FVC 또는 ppFVC를 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, FVC 또는 ppFVC의 증가는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%의 증가이다. 또 다른 실시예에서, FVC 또는 ppFVC의 증가는 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50%의 증가이다. 일 실시예에서, FVC 또는 ppFVC를 증가시키는 것은 기관지확장제 사용 전 FVC 또는 ppFVC를 증가시키는 것이다. 또 다른 실시예에서, FVC 또는 ppFVC를 증가시키는 것은 기관지 확장제 사용 후 FVC 또는 ppFVC를 증가시키는 것이다.
일 실시예에서, 환자의 ppFVC는 투여 기간 전에 80% 이하이다. 추가의 실시예에서, 환자의 ppFVC는 투여 기간 전에 70% 이하이다. 추가의 실시예에서, 환자의 ppFVC는 투여 기간 전에 60% 이하이다. 추가의 실시예에서, 환자의 ppFVC는 투여 기간 전에 50% 이하이다. 또 다른 실시예에서, 환자의 ppFVC는 투여 기간 전에 30% 내지 80%, 40% 내지 70%, 또는 50% 내지 60%이다.
FVC 조작은 당 기술분야의 숙련자에게 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다. 요약하자면, FVC 조작에 대한 3개의 구별되는 단계는 (1) 최대 흡기; (2) 호기의 "폭발(blast)" 및 (3) 시험 종료(EOT, end of test)까지 계속되는 완전한 호기이다. 조작은 폐쇄 회로 방법 또는 개방 회로 방법을 통해 수행될 수 있다. 어느 경우든, 환자는 총 폐활량(TLC)에서 1초 미만의 일시 정지로 신속하고 완전하게 들이마신다. 그런 다음, 환자는 똑바로 세운 자세를 유지하면서 더 이상 공기를 배출할 수 없을 때까지 최대로 내쉰다. 날숨은 폐에서 나오는 공기의 "폭발"로 시작한 다음 완전히 내쉬도록 권장된다. 환자의 열정적인 코칭은 최소 3회의 조작 동안 계속된다.
FEV는 강제 폐활량 조작의 시작으로부터 지정된 시간(일반적으로 1초, 즉, FEV1)에 호기된 가스의 부피이다(Quanjer 등 (1993). Eur. Respir. J. 6, Suppl. 16, pp. 5-40, 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합됨). FEV1 는 또한, 환자의 성별, 신장 및 연령, 그리고 때로는 인종 및 체중을 기준으로, 정상 모집단에서 얻은 FEV1의 백분율(즉, ppFEV1)로서 표현될 수 있다.
일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선시키는 것은 투여 기간 전의 환자의 상응하는 FEV1 또는 ppFEV1과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 FEV1 또는 ppFEV1을 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, FEV1 또는 ppFEV1의 증가는 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 약 90%의 증가이다. 또 다른 실시예에서, FEV1 또는 ppFEV1의 증가는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%의 증가이다. 또 다른 실시예에서, FEV1 또는 ppFEV1을 증가시키는 것은 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, FEV1 또는 ppFEV1을 증가시키는 것은 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50%로 증가한다.
일 실시예에서, FEV1 또는 ppFEV1을 증가시키는 것은 기관지확장제 사용 전 FEV1 또는 ppFEV1에서 증가시키는 것이다. 또 다른 실시예에서, FEV1 또는 ppFEV1을 증가시키는 것은 기관지 확장제 사용 후 FEV1 또는 ppFEV1에서 증가시키는 것이다.
일 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 80% 이하이다. 추가의 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 70% 이하이다. 추가의 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 60% 이하이다. 추가의 실시예에서, 환자의 ppFEV1은 투여 기간 전에 50% 이하이다. 또 다른 실시예에서, 환자의 pp FEV1은 투여 기간 전에 30% 내지 80%, 40% 내지 70%, 또는 50% 내지 60%이다.
또 다른 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선시키는 것은 전과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 FEV1을 증가시키는 것을 포함하며, 투여 기간 전의 환자의 FEV1와 비교하여 약 25 mL 내지 약 500 mL, 약 25 mL 내지 약 400 mL, 약 25 mL 내지 약 300 mL, 약 25 mL 내지 약 250 mL, 약 25 mL 내지 약 200 mL, 또는 약 50 mL 내지 약 200 mL 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, FEV1을 증가시키는 것은 기관지 확장제 사용 전 FEV1을 증가시키는 것이다. 또 다른 실시예에서, FEV1을 증가시키는 것은 기관지 확장제 사용 후 FEV1을 증가시키는 것이다.
일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전의 환자의 FEF(25-75%) 와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 25% 내지 75%의 FVC에서의 평균 최대 호기 유량(FEF(25-75%))( 최대 호기 중 유량으로도 지칭됨)을 증가시키는 것을 포함한다. FEF(25-75%) 측정은 FVC 측정의 유효성과 호기 노력 수준에 따라 달라진다. FEF(25-75%) 지수는 가장 큰 FEV1 및 FVC의 합과 함께 불어냄(blow)으로부터 취해진다.
일 실시예에서, 투여 기간 동안 환자의 FEF(25-75%)를 증가시키는 것은 적어도 약 1% 만큼, 적어도 약 5% 만큼, 적어도 약 10% 만큼, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 투여 기간 동안 환자의 FEF(25-75%)를 증가시키는 것은 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, FEF(25-75%)를 증가시키는 것은 기관지 확장제 사용 전 FEF(25-75%)를 증가시키는 것이다. 또 다른 실시예에서, FEF(25-75%)를 증가시키는 것은 기관지 확장제 사용 후 FEF(25-75%)를 증가시키는 것이다.
총 폐활량(TLC)은 폐에 함유될 수 있는 공기의 총 부피를 나타내는 폐활량 및 잔여 부피의 합이다. 총 폐활량(TLC)은 4개의 부피로 나누어진다. 일회 호흡량(VT)은 정상적인 정적 호흡에서 흡입하거나 내쉬는 부피이다. 흡기 예비 부피(IRV, inspiratory reserve volume)는 정상적인 정적 흡입 후에 흡입될 수 있는 최대 부피이다. 호기 예비량(ERV, expiratory reserve volume)은 정상적인 정적 호기 후에 호기될 수 있는 최대 부피이다. 잔여 부피(RV, residual volume)는 최대 호기 후 폐에 남아있는 부피이다. 폐활량(VC)은 최대 흡입 후 호기될 수 있는 최대 부피이다; VC=IRV+VT+ERV. 일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전의 환자의 TLC와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 총 폐활량(TLC)을 증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 증가는 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼이다. 다른 실시예에서, 증가는 약 1% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼이다.
전달 인자로도 알려진 일산화탄소에 대한 폐 확산능(DLCO)은 흡입된 공기로부터 혈류로 가스를 전달하는 폐의 능력을 평가하는 측정이다. 일산화탄소(CO)는 헤모글로빈에 대해 높은 친화성을 가지며, 최종적으로 헤모글로빈과 결합하기 위해 산소와 동일한 경로를 따른다. 흡입된 CO는 헤모글로빈에 대한 높은 친화도(산소의 200 내지 250배)로 인해 이러한 시험에 사용된다. 빈혈이 DLCO를 감소시킬 수 있으므로, DLCO는 헤모글로빈 값에 대해 조정될 수 있다. DLCO는 또한 카르복시헤모글로빈, FiO와 같은 몇몇 다른 인자에 대해 조정될 필요가 있을 수 있다. Modi P, Cascella M, "Diffusing Capacity Of The Lungs For Carbon Monoxide," [Updated 2021 Mar 24]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan를 참조하며, 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합됨. 일 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전에 환자의 DLCO와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 DLCO를증가시키는 것을 포함한다. 일 실시예에서, DLCO는 헤모글로빈 수준에 대해 조정된다. 즉, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전에 헤모글로빈에 대해 조정된 환자의 DLCO와 비교하여 투여 기간 동안 헤모글로빈에 대해 조정된 환자의 DLCO를 증가시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전에 환자의 예측 DLCO %와 비교하여 투여 기간 동안 환자의 예측 DLCO 백분율(DLCO %)을 증가시키는 것을 포함한다. 예측된 정상 DLCO 값은 Crapo 등의, Am Rev Respir Dis. 123(2):185-9 (1981)에 의해 확립된 식에 따라, 또는 Miller 등의, Am Rev Respir Dis. 127(3):270-7 (1983)에 의해 확립된 식에 따라 계산될 수 있으며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 통합된다. 추가의 실시예에서, 환자의 예측 DLCO %는 헤모글로빈에 대해 조정된다.
일 실시예에서, 폐 기능을 개선하는 것은 환자의 DLCO 또는 예측 DLCO %를 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 폐 기능을 개선하는 것은 환자의 DLCO 또는 예측 DLCO %를 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함한다. 추가의 실시예에서, 환자의 DLCO 또는 예측 DLCO %는 헤모글로빈에 대해 조정된다.
일 실시예에서, 환자의 예측 DLCO %는 투여 기간 전에 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 또는 50% 이하이다. 추가의 실시예에서, 환자의 예측 DLCO %는 헤모글로빈에 대해 조정된다. 또 다른 실시예에서, 환자의 예측 DLCO %는 투여 기간 전에 30% 내지 80%, 40% 내지 70%, 또는 50% 내지 60%이다. 추가의 실시예에서, 환자의 예측 DLCO %는 헤모글로빈에 대해 조정된다.
본원에서 제공된 PH를 치료하기 위한 방법의 일 실시예에서, 이러한 방법은, 치료받지 않은 PH 환자, 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물로 치료받지 않은 PH 환자와 비교했을 때, 임상적 악화까지의 시간을 증가시키는 것을 포함하고, 상기 임상적 악화는 사망, 호흡기 적응증(예를 들어, 호흡곤란, 및/또는 FVC, DLCO, 및/또는 SpO2의 감소로 나타나는 폐 기능 저하), 4 내지 14주 간격으로 2회 연속으로 투여 기간 전에 환자의 ppFVC에 비해 예측된 FVC백분율(ppFVC)이 10% 이상 감소, 폐 이식, 및 적어도 24시간 간격으로 2회 연속으로 투여 기간 전에 6MWT에서 걸은 환자의 거리에 비해 6분 걷기 시험(6MWT)에서 걸은 거리가 적어도 15% 이상 감소하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
일 실시예에서, 임상적 악화까지의 시간은 약 1일, 약 3일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 또는 약 6주만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 임상적 악화까지의 시간은 적어도 약 1일, 적어도 약 3일, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 또는 적어도 약 6주만큼 증가된다. 또 다른 실시예에서, 임상적 악화까지의 시간은 약 20일 내지 약 100일, 약 30일 내지 약 100일, 약 20일 내지 약 75일, 약 20일 내지 약 50일, 또는 약 20일 내지 약 40일로 증가된다. 또 다른 실시예에서, 임상적 악화까지의 시간은 적어도 1개월, 예를 들어, 약 1개월 내지 약 6개월, 약 1개월 내지 약 4개월, 또는 약 1개월 내지 약 3개월로 증가된다.
일 실시예에서, 본원에서 제공된 PH를 치료하기 위한 방법은, 투여 기간 전의 환자의 폐엽 부피 및/또는 기도 부피와 비교하여, 투여 기간 동안 컴퓨터 단층촬영(CT, computerized tomography)에 의해 평가된 환자의 폐엽 부피 및/또는 기도 부피를 증가시키는 것을 포함한다. CT는 호흡 사이클 동안 흉부 CT 스캔을 통해 수행되어 기능적 잔류 용량(FRC, functional residual capacity) 및/또는 총 폐활량(TLC)에서 CT 영상을 생성할 수 있다. 일 실시예에서, 폐엽 부피는 TLC 또는 FRC에서 환자의 호흡기계의 폐엽 구조의 부피이고, 기도 부피는 TLC 또는 FRC에서 환자의 호흡기계의 기도 구조의 부피이다.
일 실시예에서, 환자의 폐엽 부피 및/또는 기도 부피를 증가시키는 것은 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 환자의 폐엽 부피 및/또는 기도 부피는 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가된다.
추가 실시예
실시예 1.
건조 분말 조성물로서,
(a) 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 화학식 (I)의 화합물:
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 약학적으로 허용되는 염, 상기 식에서 R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실임,
(b) 약 10중량% 내지 약 50중량%의 류신, 및
(c) 트레할로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 당인 잔여물을 포함하고,
상기 (a), (b), 및 (c)의 전체는 100중량%인, 건조 분말 조성물.
실시예 2. 실시예 1에 있어서, (a)는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 건조 분말 조성물.
실시예 3. 실시예 1 또는 2에 있어서, (a)는 화학식 (I)의 화합물인, 건조 분말 조성물.
실시예 4. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1은 테트라데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 5. 실시예 4에 있어서, R1은 선형 테트라데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 6. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1은 펜타데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 7. 실시예 6에 있어서, R1은 선형 펜타데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 8. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1은 헵타데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 9. 실시예 8에 있어서, R1은 선형 헵타데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 10. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1은 옥타데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 11. 실시예 10에 있어서, R1은 선형 옥타데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 12. 실시예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1은 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 13. 실시예 12에 있어서, R1은 선형 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
실시예 14. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 4.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 15. 실시예 14에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 4.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 16. 실시예 14 또는 15에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 4.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 17. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 4중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 18. 실시예 17에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 4중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 19. 실시예 17 또는 18에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 4중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 20. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 21. 실시예 20에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 22. 실시예 20 또는 21에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 23. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 24. 실시예 23에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 25. 실시예 23 또는 24에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 약 3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 26. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 3.5중량%, 또는 약 0.8중량% 내지 약 3.3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 27. 실시예 26에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 3.5중량% 또는 약 0.8중량% 내지 약 3.3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 28. 실시예 26 또는 27에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 3.5중량%, 또는 약 0.8중량% 내지 약 3.3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 29. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 30. 실시예 29에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 31. 실시예 29 또는 30에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 32. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2중량% 내지 약 1.8중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 33. 실시예 32에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2중량% 내지 약 1.8중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 34. 실시예 32 또는 33에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.2중량% 내지 약 1.8중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 35. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 36. 실시예 35에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 37. 실시예 35 또는 36에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 38. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4중량% 내지 약 1.6중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 39. 실시예 38에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4중량% 내지 약 1.6중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 40. 실시예 38 또는 39에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.4중량% 내지 약 1.6중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 41. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 42. 실시예 41에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 43. 실시예 41 또는 42에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 44. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 45. 실시예 44에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 46. 실시예 44 또는 45에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 47. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 48. 실시예 47에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 49. 실시예 47 또는 48에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 50. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.7중량% 내지 약 1.3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 51. 실시예 50에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.7중량% 내지 약 1.3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 52. 실시예 50 또는 51에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.7중량% 내지 약 1.3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 53. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.8중량% 내지 약 1.2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 54. 실시예 53에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.8중량% 내지 약 1.2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 55. 실시예 53 또는 54에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.8중량% 내지 약 1.2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 56. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.9중량% 내지 약 1.1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 57. 제56항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.9중량% 내지 약 1.1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 58. 실시예 56 또는 57에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.9중량% 내지 약 1.1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 59. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 60. 제59항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 62. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.5중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 63. 실시예 62에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.5중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 64. 실시예 62 또는 63에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.5중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 65. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.7중량% 내지 약 3.3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 66. 제65항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.7중량% 내지 약 3.3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 67. 실시예 65 또는 66에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.7중량% 내지 약 3.3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 68. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.8중량% 내지 약 3.2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 69. 실시예 68에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.8중량% 내지 약 3.2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 70. 실시예 68 또는 69에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.8중량% 내지 약 3.2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 71. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.9중량% 내지 약 3.1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 72. 실시예 71에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.9중량% 내지 약 3.1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 73. 실시예 71 또는 72에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.9중량% 내지 약 3.1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 74. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 75. 실시예 74에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 76. 실시예 74 또는 75에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 77. 실시예 1 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 12중량% 내지 약 42중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 78. 실시예 77에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 15중량% 내지 약 40중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 79. 실시예 78에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 18중량% 내지 약 33중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 80. 실시예 79에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 20중량% 내지 약 33중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 81. 실시예 80에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 33중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 82. 실시예 81에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 33중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 83. 실시예 82에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 31중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 84. 실시예 83에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 30중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 85. 실시예 84에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 28중량% 내지 약 30중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 86. 실시예 80에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 20중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 87. 실시예 80에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 30중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
실시예 88. 실시예 1 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 당은 트레할로스인, 건조 분말 조성물.
실시예 89. 실시예 1 내지 87 중 어느 하나에 있어서, 당은 만니톨인, 건조 분말 조성물.
실시예 90. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나의 건조 분말 조성물로서, (a) 약 1.5중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29.3중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
실시예 91. 실시예 90에 있어서, (a) 약 1.5중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29.3중량%의 류신을 포함하고, (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
실시예 92. 실시예 90 또는 91에 있어서, (a) 약 1.5중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 29.3중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
실시예 93. 실시예 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, (a) 약 1중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29.3중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
실시예 94. 실시예 93에 있어서, (a) 식 (I)의 화합물의 약 1중량%의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (b) 약 29.3중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
실시예 95. 실시예 93 또는 94에 있어서, (a) 약 1중량%의 화학식 (I)의 화합물, (b) 약 29.3중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
예
본 발명은 다음의 예를 참조하여 추가로 예시된다. 그러나, 전술한 실시예와 마찬가지로, 이들 예는 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 점에 유의해야 한다.
다음의 예는 2개의 상이한 트레프로스티닐 팔미틸 흡입 분말(TPIP) 제형(TPIP-A 및 TPIP-B)에 관한 것이다. 각 제형의 전형적인 배치로부터의 성분의 중량비, 중량비에 기초하여 계산된 목표 중량 백분율, 및 실제 중량 백분율로 표현된 TPIP-A 및 TPIP-B의 조성이 표 D 및 E에 각각 요약되어 있다.
예 1: 흡입가능한 트레프로스티닐 팔미틸 건조 분말 제형의 제조, 특성화 및 캡슐화
본 예는 분무 건조 및 TPIP-B의 캡슐화에 의한 제조를 기술한다. 본 예는 또한, 주사 전자 현미경(SEM), 입자 크기 분포, 및 열적 특성을 사용하여 수분 함량, 잔류 용매, 입자 형태에 대한 TPIP-A와 병렬로 TPIP-B의 특성화를 기술한다.
1. TPIP-B의 분무 건조 제조
분무 건조된 TPIP-B를 200 kg/시간 건조 가스 유량 용량을 갖는 BLD-200 분무 건조기를 사용하여 제조하였다. 구체적으로, 표 1에 나타낸 조성물에 따라 분무 용액을 제조하였다.
최종 분무 건조된 TPIP-B의 조성은 표 2에 제시되어 있다.
분무 건조된 TPIP-B의 제조 공정은 표 3에 요약되어 있다.
2. TPIP-B의 분석 특징화 분석 및 안정성 연구
TPIP-B 및 TPIP-A를 제조하고, 저밀도 폴리에틸렌 백에 담긴 고밀도 폴리에틸렌 병에 건조제와 함께 포장한 다음, 호일 백에 밀봉하고, 2 내지 8℃에서 저장하였다. 초기 분석 특징화 분석 및 안정성 연구를 이후에 수행하였다. 초기 분석 특징화는 수분 함량, 잔류 용매, SEM을 사용한 입자 형태, 입자 크기 분포, 및 열 특성을 포함하였다. 전술한 분석 특징화를 위한 방법론은 미국 특허 출원 제16/860,428호에 기술되어 있으며, 그 개시내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 2개의 분무 건조된 분말 제형의 물리적 안정성을, 1, 3 및 6개월 동안 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH의 저장 조건에서 평가하였고, 열적 특성, 수분 함량, 입자 크기 분포, SEM을 사용하는 입자 형태의 초기 시점 대비 변화에 기초하여 평가하였다.
표 4는 TPIP-B 및 TPIP-A의 초기 특징화 결과에 대한 요약으로서, TPIP-B 및 TPIP-A의 유사한 특징화가 측정되었음을 나타낸다.
표 5A, 5B 및 5C는 각각 1, 3 및 6개월차의 안정성 연구 결과를 보여준다. 결과는 TPIP-B 및 TPIP-A가 유사한 안정성 프로파일을 가짐을 나타낸다.
3. 분말 캡슐화
Xcelodose 600S를 사용하여 대략 7.5 mg의 분무 건조된 TPIP-B를 사이즈 # 3 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) DPI 등급 캡슐에 로딩하였다. 3세트의 캡슐을 제조하고, 건조제와 함께 저밀도 폴리에틸렌 백에 담긴 고밀도 폴리에틸렌 병에 포장한 다음 호일 백에 밀봉하고, 2-8 oC에서 저장하였다. 그런 다음, 저장된 캡슐로부터의 건조 분말 제형의 NGI에 의한 미세 입자 투여량(FPD) 및 MMAD를 결정하였다. FPD 및 MMAD 결과를 표 6에 나타냈다. 또한, 캡슐 당 트레프로스티닐 팔미틸의 양은 114.3 mcg인 것으로 결정되었다.
예 2: Sprague-Dawley 랫트에서 TPIP-B 및 TPIP-A의 약동학 평가
재료 및 방법
A. 종
300 내지 350 g의 중량을 가진 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 이들 PK 연구에 사용하였다. 실험 당일에 랫트의 정확한 중량을 기록하였다.
B. 시험 시스템의 식별 및 무작위 배정
1.
동물은 계획된 실험 적어도 3일 전에 현장에 도착하였다.
2.
CCAC 지침에 따라 도착 시 동물을 식별하였다.
3.
모든 동물 관리 및 사육장 관리를 기록하였으며, 문서는 시험 시설에 보관하였다.
4.
실험 전에 연구 감독자에 의해 동물을 무작위로 배정하였으며, 각 동물의 ID 번호에 대한 기록을 유지하였다.
C. 약물 투여 및 투여량 선택
170 mg의 TPIP-B 또는 TPIP-A를 Vilnius 에어로졸 생성기(VAG, Vilnius Aerosol Generator)에 로딩하였고, 이는 타워의 바닥에서 12-포트 설치류 코-전용 흡입 시스템(CH Technologies, 미국 뉴저지주 웨스트우드 소재)에 연결하였다. 코-전용 챔버를 통한 공기 흐름을 7 L/분으로 설정하였다. VAG로부터의 재료를 1.0 볼트의 출력 전압으로 전달하였고, 모든 재료가 에어로졸화되었을 때 에어로졸을 껐으며, 이는 대략 40분이 소요되었다. 각 노출에 대해 에어로졸화의 실제 지속시간을 기록하였다. 유리 섬유 필터를 노출 포트 중 하나에 배치하고, 5분 동안 0.5 L/분의 진공 흐름으로 진공원에 연결하였다(에어로졸화 시작 후 5분에 시작하고 10분에 종료함). Mercer-스타일 캐스케이드 임팩터를 노출 포트 중 하나에 배치하고 5분 동안 0.5 L/분의 진공 흐름으로 진공원에 연결하였다. 시험 물질(즉, TPIP-B 또는 TPIP-A)의 투여 후, 시점에 따라 다양한 생물학적 샘플(기관지 폐포 세척액, 폐, 비장, 간, 신장, 심장, 위 및 혈장)의 수집을 위해 동물을 안락사시켰다(표 7 및 8). 타워, 코-전용 구속 튜브 및 모든 연결 튜브를 0.5% 소듐 도데실 설페이트(SDS) 수용액, 수돗물 및 증류수로 실험 사이에 세척하였다. VAG 컵 내의 분말을 제거하고, VAG 시스템의 모든 부분을 취입 공기로 세척하였다.
D. 샘플 분석
코-전용 흡입 타워 및 Mercer-스타일 캐스케이드 임팩터 수집 분말로부터 수집된 필터를 분석하였다. 폐, 간, 심장, 신장, 비장, 위, BALC 및 BALF 및 혈장에서의 트레프로스티닐 팔미틸 (TP) and 트레프로스티닐 (TRE)의 농도를 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 정량 수준(BLQ, level of quantitation) 미만으로 보고된 TP 및 TRE의 값은 각각 0의 값으로 할당하였다.
E. 연구 설계 및 실험 절차
1.
연구 설계
서를 여섯(36) 마리의 랫트를 TPIP-A에 노출시키고 서른 여섯(36) 마리의 랫트를 TPIP-B에 노출시켰다. 랫트를 매일 1회 연속 3일 동안 챔버에 배치하고, 각각의 시간에 지속시간을 증가시킴으로써(5분으로 시작하여, 15분으로 증가시키고, 20분으로 종료함) 코-뿔 챔버에 순화시켰다. 투여 당일, 9마리의 랫트로 이루어진 제1 코호트를 12-포트 코-전용 흡입 챔버에 연결된 코-뿔 구속 챔버 내부에 배치하였다. 시험 물질을 7 L/분의 기류로 VAG에 의해 전달하였고, 실제 투여 지속시간을 기록하였다. 유리 섬유 필터를 노출 포트 중 하나에 배치하고, 5분 동안 0.5 L/분의 진공 흐름으로 진공원에 연결하였다(에어로졸화 시작 후 5분에 시작하고 10분에 종료함). Mercer-스타일 캐스케이드 임팩터를 노출 포트 중 하나에 배치하고 5분 동안 0.5 L/분의 진공 흐름으로 진공원에 연결하였다. 샘플링 후, 임팩터를 분해하고, 4 mL(4회 1 mL)의 75% IPA로 각 단계에 에어로졸을 수집하였다. Mercer 캐스케이드 임팩터를 이용한 수집을 코호트 2 및 4에서 수행하였다. 본 실험은 9마리의 랫트를 포함하는 각 코호트를 대상으로 2회 수행하였다. 다음 날에, 코호트 3 및 4를 시험 물질에 노출시켰다. 화합물 노출의 종료 시, 표 7에 개략된 일정에 따라 혈액 및 조직 샘플을 수득하였다. IPD 부검 시간을 기록하였다. 각 시점에 대해, 최종 시점을 거치는 랫트를 순수 산소로 흡입한 2% 이소플루란으로 마취시켰다. 랫트를 칭량하였다. 약 3.0 mL의 혈액 샘플을 심장 천자에 의해 수득하였다. K2-EDTA 튜브를 3,000 rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 약 0.5 mL의 혈장을 3개의 1 mL 튜브에 분취하고, 연구 번호, 동물 식별, 용량군 및 시점으로 표지하였다. 혈장 샘플을 급속 냉동시키고, 약물 농도 분석 전에 냉동(-80℃) 저장하였다. 복부 대동맥을 절단하여 동물을 분해하였다. 코호트 3 및 4에서의 BAL 유체의 수집을 위해, 기관을 단리하고, 14G InSyte 카테터를 흉부 입구 바로 위의 폐 쪽으로 삽입되어 카리나 위에 위치하도록 한다. 2 mL의 멸균 PBS를 함유하는 주사기를 폐 내로 관류시켰다. 흉곽을 흉곽에 내압을 가하여 4회 부드럽게 마사지한 후, BAL 유체를 주사기 내로 다시 회수하였다. 또 다른 2 mL의 멸균 PBS로 세척을 반복하고 동일한 Eppendorf 튜브에 옮겼다. BALF 액체를 원심분리하고, 상등액을 제거하여 -80℃에서 저장하였다. (가능한 한 제거하기 위해) BALF의 가장 마지막 방울을 폐기하였다. 세포 펠릿을 저장하고, 급속 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다. 폐, 비장, 신장, 심장 및 간엽을 수집하고 세척하여 과량의 조직을 제거하고, 위를 절단하여 고형분 내용물을 비웠다. 폐 약물 농도의 후속 분석을 위해 모든 장기를 칭량하고, 5.0 mL Eppendorf 튜브에 넣고, 급속 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다.
F. 필터 데이터에 기반한 전달된 약물 투여량 계산
총 투여량 및 폐에 전달된 투여량을, Alexander DJ 등에 의해 Association of Inhalation Toxicologists (AIT) Working Party Recommendation for Standard Delivered Dose Calculation and Expression in Non-Clinical Aerosol Inhalation Toxicology Studies with Pharmaceuticals. Inhal. Tox. 20: p1179-1189, 2008에 기술된 수학식으로부터 계산하였으며, 이는 코-전용 흡입하는 타워에서 TP의 농도(필터 결과), 호흡 분당 호흡량, 노출 지속시간, 증착 분율 및 체중에서 유도됨:
상기 식에서,
C = 흡입한 공기 중 농도 (μg/L)
RMV = 호흡 분당 호흡량 (L/분), 여기서 RMV는 다음 공식으로부터 계산된다: RMV (L/분) = 0.608 x BW (kg) 0.852.
D = 노출 지속시간 (분)
DF = 증착 분율, 총 전달 투여량의 계산의 경우 100% 및 폐 투여량의 계산의 경우 10%로 가정
BW = 체중(kg)
G. PK Solver에 대한 입력으로서의 TP 투여량
TP 절대 투여량 (ng) = TP 노출 투여량 (μg/kg) x BW (kg) x 1000 ng/μg, 상기 식에서 BW = 실험에서 랫트의 평균 체중. 이러한 TP 투여량을 PK Solver(Zhang Y, Huo M, Zhou J and Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comp. Methods Prog. Biomed. 99:p306-314, 2010)를 사용하여 PK 분석을 위한 입력값으로 사용하였다.
H. 폐 TPeq 농도 계산
폐 TPeq (ng/g) = TP + TRE (614.95/390.52), 상기 식에서: 분자량 TRE = 390.52 g/mol 및 분자량 TP = 614.95 g/mol
I. 방법
1.
투여 시작 시 체중이 300 내지 350 g인 수컷 Sprague-Dawley 랫트는 투여일의 적어도 3일 전에 시설 현장에 도착하였다. 실험 동안 동물을 2개 수용하였다.
2.
랫트를 3일 연속으로 매일 1회 챔버에 배치하여 코-뿔 챔버에 순화시키고, 각각의 시간을 증가시켰다(5분으로 시작하여 15분으로 증가시키고, 적응 기간이 끝날 때 30분으로 종료함).
3.
투여 시작 전에 아홉(9) 마리의 랫트를 코-뿔 전용 챔버에 도입하였다. 170 mg의 시험 물질을 VAG에 로딩하고, 더 이상 챔버에서 분말이 나오지 않을 때까지 전달하였다. 1.0 볼트의 VAG 설정을 7 L/분의 기류와 함께 사용하였다. 정확한 약물 노출 지속기간을 측정하였다.
4.
코-전용 흡입 포트 중 하나에 필터를 연결하고, 투여 시작 후 5분부터 샘플링을 수행하고, 5분 동안 계속하였다. 필터 샘플링을 위한 진공 기류는 0.5 L/분이었다. Mercer-스타일 캐스케이드 임팩터를 노출 포트 중 하나에 배치하고 5분 동안 0.5 L/분의 진공 흐름으로 진공원에 연결하였다. Mercer 캐스케이드 임팩터는 7단계 에어로졸 샘플러이다. 작동 중에, 에어로졸은 연속적으로 더 작은 일련의 제트 개구를 통해 흡인되고 수집 표면(충격 플레이트)에 충격을 받는다. 입자가 각 제트를 통과한 후, 공기 흐름을 따라 직각으로 회전되도록 해야 한다. 더 큰 입자는 이러한 회전을 만들 수 없고 수집 표면에 충격을 미칠 수 없다. 임팩터의 각각의 하부 단계는 연속적으로 더 높은 제트 속도를 제공하여 수집된 입자의 평균 크기가 점진적으로 더 작도록 설계된다. 필터는 최종 단계를 따라 모든 수집 플레이트를 성공적으로 우회한 매우 작은 입자를 수집한다. 샘플링 전에, 임팩터의 각 단계를 글리세롤로 코팅하여 입자의 회수를 용이하게 하였다. 샘플링 후, 임팩터를 분해하고, 에어로졸을 2 mL 75% IPA로 각 단계에 수집하고, 4 mL 바이알에 넣었다. 75% IPA 용액이 투명하지 않거나 해당 단계에서 눈에 보이는 물질이 남아 있는 경우, 추가로 2 mL의 75% IPA로 헹굼 과정을 반복하였고; 세척 절차를 최대 3회 반복할 수 있었다. Mercer 캐스케이드 임팩터를 이용한 수집은 제1 코호트에서만 수행하였다.
5.
시험 물질에 노출된 후, 표 8에 따른 정확한 시점에 혈액 및 다른 생물학적 샘플을 수집하였다. 혈액 및 폐의 IPD 수집은 시험 물질에 대한 노출이 끝난 후 0.5시간이었다. 전달 후 챔버 내에 남아 있는 건조 분말을 칭량하였다.
6.
3단계 및 4단계에 기술된 노출 절차를 동물의 제2, 제3 및 제4 코호트로 반복하였다. 코호트 3 및 4의 경우, 폐의 수집 전에 BAL 유체를 수집하였다. 각각의 코호트는 9마리의 동물을 포함하였다. 코호트 1 내지 2와 3 내지 4의 노출일은 서로 다르다.
7.
최종 시점이 있는 랫트의 경우, 순수 산소로 흡입한 2% 이소플루란으로 마취시키고, 약 3.0 mL의 혈액 샘플을 심장 천자로 수득하였다. K2-EDTA 튜브를 3,000 rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다.
8.
혈장을 1 mL 튜브(최종 시점에 3개 튜브)에 분취하고 연구 번호, 동물 식별, 용량군 및 시점으로 표지하였다. 혈장 샘플을 급속 냉동시키고 약물 농도 분석을 위해 냉동(약 -80℃) 저장하였다.
9.
폐를 흉곽으로부터 제거하고, 세척하여 과잉 조직을 제거하고, 칭량하고, 급속 냉동시키고, 폐 약물 농도의 후속 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. 다른 모든 조직을 유사한 방식으로 처리하였다.
10.
BAL 유체의 수집을 위해, 기관을 단리하고 14G InSyte 카테터를 흉부 입구 바로 위의 폐 쪽으로 삽입하여, 이를 카리나 위에 위치하도록 하였다. 2 mL의 멸균 PBS를 함유하는 주사기를 폐 내로 관류시켰다. 흉곽을 흉곽에 내압을 가하여 4회 부드럽게 마사지한 후, BAL 유체를 주사기 내로 다시 회수하였다. BAL 용액을 5 mL의 Eppendorf 튜브에 넣고, 원심분리 전에 얼음 위에서 2 내지 4℃에서 유지하였다. 또 다른 2 mL의 멸균 PBS로 세척을 반복하고 동일한 Eppendorf 튜브에 옮겼다. BALF 액체를 400 g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 -80℃에서 저장하였다. (가능한 한 제거하기 위해) BALF의 가장 마지막 방울을 폐기하였다. 세포 펠릿을 저장하고, 급속 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다.
결과
A. 약동학 모델링 정의
B. 약물 투여량 계산
C. TP, TRE 및 TPeq의 폐 농도
D. TP, TRE 및 TPeq의 혈장 농도
E. TP, TRE 및 TPeq의 기관지 폐포 세척 세포 농도
F. TP, TRE 및 TPeq의 기관지 폐포 세척액 농도
G. TP, TRE 및 TPeq의 기타 조직 농도
본 연구에서, 2개의 상이한 제형, 즉, TPIP-A 및 TPIP-B의 혈장, 조직 및 BAL(체액 및 세포) 약동학을 평가하였다. TPIP-A 및 TPIP-B의 노출은 각 투여량에서 내약성이 양호했으며, 사망을 초래하지 않았다. TPIP-B 및 TPIP-A에 대해 전달된 총 흡입 투여량은 각각 100.5 및 85.5 μg/kg 체중이었다(표 9). TPIP-B 및 TPIP-A에 노출된 코호트 1-2의 Cmax(0.5 h)에서의 상응하는 폐 TPeq 농도는 각각 평균 2768 및 2264 ng/g의 폐 조직이었다(표 10). TPIP-B 및 TPIP-A에 노출된 코호트 3-4에서의 폐 TPeq 수준은 각각 1217 및 1084 ng/g로서 비교 코호트 1-2보다 더 낮았으며, 이는 코호트 3-4에서 BAL 추출을 수행하였기 때문이다(표 10).
24시간의 기간에 걸쳐, 코호트 1-2의 경우, 폐에서 TP, TRE 및 TPeq의 최고 농도(Cmax)가 TPIP-B 및 TPIP-A에 노출된 후 0.5시간에 발생했다(표 11). 또한, 이러한 24시간에 걸쳐 폐 약물 농도의 단일 지수적 감소가 있었다(표 9 및 도 1 내지 도 3). 코호트 3-4에서 TPIP-B를 사용한 폐에서의 TPeq 프로파일은 약간 상이하였는데, 이는 Cmax가 노출 후 3시간에 발생하였고 TRE Cmax가 또한 TPIP-A 노출 후 3시간에 나타났기 때문이다(표 11). 이러한 차이는 이들 랫트에 대해 수행된 BAL에 의해 설명될 수 있었다. 일반적으로, TPIP-B와 TPIP-A는 동일한 약동학적 프로파일을 갖는다.
TPIP-A 및 TPIP-B를 흡입한 후의 TRE의 혈장 농도는 노출 후 0.5시간에 가장 높았고 24시간에 걸쳐 단일 지수적으로 감소하였다(표 12). 혈장 내 TP의 농도는 0.5시간에 매우 낮았다(표 13).
또한, 기관지 폐포 세척(BAL)에 의한 TPIP-A 및 TPIP-B의 약동학적 프로파일을 평가하였다. 세포 제거 후, 세포 및 BAL로부터 수집된 액체에서 TP, TRE 및 TPeq 농도를 분석하였다. TPIP에 노출된 코호트 3-4를 제외하고, 두 제형 모두에 대해 0.5시간에 세포 및 유체에서 최고 농도가 발견되었으며, 여기서 TRE Cmax는 투여 후 3시간에 관찰되었다(표 15 및 17 및 도 5 내지 도 10).
요약하자면, TPIP-A 및 TPIP-B 흡입의 PK 프로파일은 30분에 걸쳐 관찰된 폐에서 TPeq 및 혈장에서 TRE의 최고 농도 및 24시간에 걸쳐 약물 수준의 단일 지수적 감소를 갖는 유사한 약물 프로파일을 나타냈다. TPIP-B에 노출된 코호트 1-2 및 3-4에 대해서는 일부 예외가 관찰되었다. 혈장 내 TRE의 농도는 코호트 1-2의 경우 6시간에 약간 증가하였고, 폐에서의 TPeq는 코호트 3-4의 경우 3시간에 약간 증가하였다.
예 3: 저산소증-유발된 원격측정장치가 부착된 랫트에서의 상이한 용량의 TPIP-B의 효능
재료 및 방법
A. 종
이중 압력 원격측정 임플란트 장치(TRM-54-PP)를 이식한 시점에 300 내지 500 g의 중량을 가진 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 연구의 투여 시작 시 사용하였다. 실험 당일에 랫트의 정확한 중량을 기록하였다.
B. 시험 시스템의 식별 및 무작위 배정
1.
동물은 계획된 실험 적어도 3일 전에 현장에 도착하였다.
2.
CCAC 지침에 따라 도착 시 동물을 식별하였다.
3.
모든 동물 관리 및 사육장 관리를 기록하였으며, 문서는 시험 시설에 보관하였다.
4.
실험 전에 연구 감독자에 의해 동물을 무작위로 배정하였으며, 각 동물의 ID 번호에 대한 기록을 유지하였다.
C. 약물 투여 및 투여량 선택
TPIP-B는 Vilnius 에어로졸 생성기(VAG)를 사용하여 투여하였다. VAG를 타워의 하단에 있는 12-포트 설치류 코-전용 흡입 시스템(CH Technologies, 미국 뉴저지주 웨스트우드 소재)에 연결하였다. 하단부에 연결되고 코-전용 챔버로부터 빠져나온 기류를 7 L/분의 유속의 VAG에 도입하였다. 각각 0.125, 0.25, 0.5 및 1.0 볼트(V)의 VAG 전압에서 물질을 에어로졸화하기 위해 TPIP-B를 25 mg, 50 mg, 90 mg 및 170의 양으로 VAG 챔버에 두었다. 모든 물질이 에어로졸화되고 VAG 챔버로부터 빠져나오거나 코-전용 흡입의 출구 포트에 존재하는 약물이 눈에 띄게 보이지 않을 때, 에어로졸을 껐다. 물질의 완전한 에어로졸화에 대한 시간을 측정하였다. 건조 분말 공정에 사용된 코-전용 흡입 타워, 튜브 및 기타 물질은 0.5% 소듐 도데실 설페이트(SDS) 수용액, 수돗물 및 증류수로 순차적으로 실행하여 세척하였다. 사용 후, 에어로졸 발생기 내부의 나머지 분말을 HEPA 필터가 구비된 흄 후드 내의 취입 공기를 사용하여 제거하였다. 타워와 VAG를 철저히 청소한 후, 다음 실험을 수행하였다.
D. 샘플 분석
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 하전된 에어로졸 검출기(CAD)에 의한 C16TR의 분석을 위해 코-전용 흡입 타워로부터 수집된 필터를 사용하였다. 폐 및 혈장 샘플을 또한 LC-MS/MS를 사용하여 폐 및 혈장에서 C16TR 및 TRE의 농도에 대해 분석하였다. 정량 수준(BLQ) 미만으로 보고된 C16TR 및 TRE의 값에는 각각 0의 값을 할당하였다.
E. 획득 시스템
Microsoft Windows Office 2016을 실행하는 네트워크로 연결된 개인용 컴퓨터를 데이터 획득에 사용하였다. 전신 동맥 혈압(SAP) 및 RVPP에 대한 데이터를 500Hz/초의 빈도로 Powerlab 획득 시스템(ADinstruments)으로 획득하였고, 사용한 소프트웨어는 Labchart였다. 모든 기록을 추가 분석을 위해 서버에 저장하였다. 데이터를 매분 마다 기록하였고, 결과를 정상산소증-저산소증-정상산소증 기간 동안 표시하였다. 동물 움직임 또는 심실벽에 대한 프로브의 위치 설정에 의해 생성된 인공 데이터의 잘못된 해석을 피하기 위해, RVPP 및 SAP 모두에서 3 내지 4개의 연속적이고 전형적인 펄스를 수동으로 선택하였다. 정상적인 우심실 압력은 거의 사각형이고 스파이크가 없는 파형을 갖는다. 양호한 신호는 3개의 단계(정상산소증-저산소증-정상산소증) 각각의 10분 지속시간의 마지막 분 이내에 얻었다. 이들 값 각각은, 약물 노출 전의 각 시점(기준선 데이터) 및 약물 노출 후의 상이한 시점에 개별 랫트에 대한 데이터를 열거하는 엑셀 파일에 재-전사하였다.
F. 연구 설계 및 실험 절차
1.
연구 설계
이러한 연구를 위해 총 일곱(7) 마리의 원격계측기가 이식된 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 사용하였다. 각 투여량에 대해, 세(3) 마리의 원격계측된 랫트를 효능 평가에 사용하였고, 일곱 (7) 마리의 PK 랫트를 PK 결정 전용으로 사용하였다. 각 실험에서, 흡입된 약물 함량을 샘플링하기 위해 코-전용 흡입 챔버의 나머지 포트 1개에 필터를 연결하였다. 원격계측된 랫트에 대한 저산소 유발 및 PK 랫트에 대한 채혈 및 조직 채취는 표 19 및 20에 나타나 있다. PK 랫트에서, 채혈 샘플을 경정맥으로부터 수집하고, 최종 시점에, 심장 천자에 의해 혈액을 수집하고, 폐를 수확하고, 주변 조직으로부터 세척하고 칭량하였다. 혈장 및 폐를 -80℃에서 저장하고 필터를 4℃에서 저장하였다. 모든 원격계측장치가 부착된 랫트를 저산소증 노출 챔버로 습관화시키고, 흡입 연구 전용 랫트(원격계측장치가 장착된 랫트 및 PK 랫트 모두)를 3일 연속으로 1일 1회 코로만 흡입하는 타워로 습관화하였으며, 매번 지속시간을 증가시켰다(5분으로 시작하고 순화 기간이 끝날 때 20분으로 종료됨).
2. 원격계측된 랫트에서의 정상산소증/저산소증 유발
8x16x8 인치 케이지에 단일 수용한 각각의 랫트를 원격계측 수신기(스마트패드)의 상단에 위치시켰다. 공기 유입을 제공하기 위한 포트, 공기를 배출하기 위한 또 다른 배기 포트, 및 케이지 내부의 산소 농도를 연속적으로 측정하기 위한 산소 프로브(Vernier, 미국 오리건주 비버톤 소재)가 포함된 케이지의 상부에 맞춤형 뚜껑을 배치하였다. 별도의 혼합 박스를 저산소(10% O2/90% N2) 가스 혼합물로 미리 채우고, 이를 100% N2 및 주변 공기를 조합함으로써 수득하여 산소 수준을 10% O2로 안정화시켰다. 저산소 가스 혼합물을 약 35 L/분의 유속으로 원격계측된 랫트를 수용한 4개의 개별 챔버에 전달하였다. 랫트를 실내 공기 호흡에 노출시킨 상태에서, 심혈관 데이터를 10분 동안 수집하였다. 그런 다음, 3방향 스톱콕을 전환하고 저산소 가스를 혼합 박스로부터 랫트를 함유하는 케이지로 유도하였다. 그런 다음, 저산소성 공기를 유입 구멍을 통해 흐르게 하여 랫트 케이지 내의 정상 산소와 교체하였다. 평형화는 랫트가 10% O2/90% N2 가스 혼합물에 완전히 노출되는데 약 2분이 소요되었다. 저산소성 가스에 10분 동안 노출된 동안 심혈관 파라미터를 지속적으로 기록하였다. 이러한 10분 저산소 유발의 종료 시, 혼합 박스로부터의 유입 저산소성 공기를 끄고 밀봉된 뚜껑을 개방하여 랫트를 정상 산소 가스 호흡으로 복귀시켰다. 저산소증에 대한 노출 후 정상산소증에서 10분 회복 기간 동안 심혈관 파라미터를 지속적으로 기록하였다. 정상산소증/저산소증/정상산소증 노출에 대한 데이터를 수집한 후, 랫트를 사육장으로 되돌렸다. 약물 노출 및 저산소증 노출 후 모든 랫트에게 음식과 물을 자유롭게 제공하였다.
3.
TPIP-B 흡입
3마리의 원격계측된 랫트 및 7마리의 PK 랫트를 12-포트 코-전용 흡입 챔버(CH Technologies)에 연결된 코-뿔 챔버를 사용하여 0.125, 0.25, 0.5 및 1.0 V의 전압으로 흡입된 TPIP-B에 노출시켰다. 기류를 7 L/분의 유속으로 공기의 유입을 사용하여 코-전용 챔버를 통해 순환시켰다. 유리 섬유 필터를 연구의 지속기간 동안 노출 포트 중 하나에 연결하였다. 기류 샘플링은 0.5 L/분으로 5분 동안 확립된 진공원으로 수행하였고, 에어로졸화의 시작 후 5분에 시작하였고, 10분에서 종료하였다. 코-전용 흡입 타워를 통한 공기 순환은 바닥에서 유입되고 타워의 상단에 있는 포트를 통해 빠져나갔다.
G. 방법
1.
이중-압력 원격계측 임플란트를 이미 이식한 일곱(7) 마리의 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 이러한 연구에 총 사용하였다. 이러한 실험을 위해, 3마리의 원격계측된 랫트를 0.125, 0.25, 0.5 V, 및 1 V에서 사용하였다. 또한, 각 연구에서 PK 결정을 위해 7마리의 랫트로 이루어진 코호트를 사용하였다. 필터를 각 연구의 나머지 하나의 포트에 연결하였다.
2.
원격계측된 랫트를 시험 물질에 노출시키기 24시간 전에, 이들을 이러한 절차 동안 지속적으로 측정된 RVPP 및 SAP의 심폐 반응을 동반한 정상산소증/저산소증/정상산소증 유발에 노출시켰다. 이러한 절차를 3회의 별도 경우로 반복하였으며, 하루에 1, 6 및 12시간의 시간에 수행하였고, 이러한 3개의 결정에 대한 평균 반응을 저산소증에 대한 기준선, 약물-전 반응을 나타내는데 사용하였다.
3.
베이스라인 저산소증 반응을 얻은 후, 시험 물질에 대한 노출을 수행하였다. VAG 컵에 분말이 남지 않을 때까지 랫트를 TPIP-B에 노출시켰다. 정상산소증/저산소증/정상산소증 유발로의 복귀에 대한 심혈관 반응을 표 21에 예정된 바와 같이 하였다. 표 20에 표시된 시점에 PK 전용 랫트로부터 혈액 및 폐 샘플을 채취하였다.
4.
필터를 분석하였다.
5.
채혈을 위해, 의식이 있는 랫트의 경정맥으로부터 0.5 mL의 혈액을 채취하여 0.5 mL K2-EDTA 튜브에 침전시켰다. K2-EDTA 튜브를 4℃에서 900 g로 10분 동안 원심분리하였다.
6.
혈장을 1 mL 튜브에 분취하고, 급속 냉동시키고, 분석 전에 약 -80℃에서 저장하였다.
7.
최종 시점을 거치는 랫트를 순수 산소와 함께 흡입시킨 2% 이소플루란으로 마취시키고, 약 3.0 mL의 혈액 샘플을 심장 천자로 채취하였다. K2-EDTA 튜브를 4℃에서 900 x g로 10분 동안 원심분리하였다.
8.
혈장을 3개의 1 mL 튜브로 분리하고 약 -80℃에서 저장한 후 약물 농도 분석을 수행하였다.
9.
폐 약물 농도의 후속 분석을 위해 우측 및 좌측 폐를 수집하고, 칭량하고, -80℃에서 급속 냉동 저장하였다.
결과
A. 흡입한 TPIP-B
본 연구에서, DSPE-PEG가 없는 TPIP(TPIP-B)의 상이한 투여량의 효능을 평가하였다. 실험은 급성 저산소증에 노출되어 유발된 RVPP의 증가와 SAP의 변화를 측정하기 위해 우심실과 하행 대동맥에 원격계측 프로브를 이식하여 준비된 랫트에서 수행하였다. TPIP-B의 노출은 내약성이 양호하였으며 사망을 초래하지 않았다.
모든 용량의 TPIP-B는 24시간에 걸쳐 저산소증에 대한 RVPP 반응을 억제하였다. 138 μg/kg의 최고 용량에서, 12시간을 제외하고, 24시간에 걸쳐 통계적으로 유의한(p < 0.05) 억제가 관찰되었으며, 효과는 40% 내지 70% 억제였다. 약간 더 낮은 용량의 57 μg/kg의 TPIP-B는 시간 경과에 따라 활성이 증가하였고, 24시간에 최대 효과(71% 억제)에 도달하였다. 23 및 6 μg/kg의 최저 투여량은 유사한 약물 효과를 나타냈고, 1시간에 최대 활성을 나타냈고(약 65% 억제), 24시간에 각각 57% 및 40%로 감소하였다.
TPIP-B의 투여량이 증가함에 따라, 폐에서 트레프로스티닐 팔미틸 등가물(C16Treq) 농도 및 혈장에서 TRE 농도의 투여량-의존적 증가가 있었다. 폐에서 C16TReq의 농도는 0.5시간에 높았고, 각 TPIP-B 투여량에서 24시간에 걸쳐 94 내지 97%만큼 감소하였다. 혈장 TRE 농도는 모든 용량의 TPIP-B 투여 시 0.5시간에 가장 높았고, 12시간에 걸쳐 단일 지수 감소가 나타났고, 24시간에 걸쳐 89 내지 92%까지 감소하였다.
요약하자면, 저산소증-유발된 원격계측장치가 부착된 랫트를 대상으로 한 효능 연구는 138 μg/kg의 최고 용량의 TPIP-B에서, 24시간에 걸쳐 저산소증 유발에 의해 유도된 RVPP의 증가를 통계적으로 유의하게 억제하였음을 입증한다. 모든 시점에서 유의하지는 않았지만, 더 낮은 용량의 TPIP-B는 덜 효과적이었으나, 24시간에 걸쳐 활성을 가졌다.
예 4: 기니피그에서 기침 및 환기(Ventilation)에 대한 TPIP-B 평가
본 예에서, 의식이 있는 수컷 기니피그에서 기침, 환기의 변화 및 펜(Penh)의 변화에 미치는 영향에 대해 TPIP-B를 평가하였다. 펜(Penh)은 기관지 수축 동안 일반적으로 관찰되는 변화된 호흡 패턴의 차원 없는 지수이다(Chong BTY 등 (1998). Measurement of bronchoconstriction using whole-body plethysmograph: comparison of freely moving versus restrained guinea pigs. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 39, 163-168 and Lomask M (2006). Further exploration of the Penh parameter. Exp. and Toxicol. Pathol. 57,13-20 참조).
A.
방법
1.
수컷 Hartley 기니피그(230 내지 430 g)를 대상으로 실험을 수행하였다. 실험 환경에 3일 동안 순응시킨 후, 기니피그를 확립된 기술을 사용하여 환기 측정(1회 환기량(tidal volume), 호흡수(respiratory rate) 및 분당 호흡량(minute volume)), 펜(Penh) 및 기침 측정을 위해 전신 체적변동기록계(plethysmograph)에 배치하였다. 큰 흡기를 보여주는 체적변동기록계 기록으로부터 기침을 측정한 후, 큰 호기 후, 수동 관찰, 동영상 녹화 및 기침 소리로 확인하였다. 환기, 펜(Pehn) 및 기침 데이터를 건조 분말 에어로졸에 노출되기 전 15분의 기준선 기간 동안 측정하였다.
2.
본 연구를 위한 시험 물질의 투여는, 에어로졸화된 화합물이 투여된 후, 특정 전압 출력 및 마이크로더스트 범위에서 Vilnius 에어로졸 생성기(VAG)(CH Technologies, 뉴저지주 웨스트우드 소재)를 사용하여 특정량의 건조 분말을 에어로졸화하고, 이어서 120분의 관찰을 함으로써 달성하였다. 분말이 완전히 소모될 때까지 약 110 mg의 TPIP-B 위약을 2500 mg/m3 마이크로더스트 범위로 1 볼트의 설정으로 에어로졸화하였다(표 29). 그런 다음, 대략 110 mg 또는 200 mg을 사용하여 유사한 조건 하에서 TPIP-B를 투여하였다. 노출 시간을 감소시키기 위해, 25 g/m3 마이크로더스트 범위를 갖는 0.3 볼트의 출력을 사용하여 200 mg 투여량을 또한 투여하였다. 시험 물질에 대한 노출 지속시간을 표준화하기 위해, 대략 200 mg 내지 450 mg 범위의 과량의 TPIP-B를 0.15 볼트, 0.3 볼트 및 0.5 볼트의 증가하는 VAG 출력에서 25 g/m3의 마이크로더스트 범위로 15분 동안 에어로졸화한 추가 실험을 수행하였다. 마지막으로, TPIP-A를 TPIP-B와 비교하기 위해, 약 250 mg 내지 400 mg의 TPIP-A를 25 g/m3의 마이크로더스트 범위로 0.15 볼트 및 0.5 볼트의 설정으로 15분 동안 전달하였다(표 29).
3.
모든 실험에 대한 에어로졸 전달을 위한 공기를 5.5 L/분의 가습 공기의 총 유입(30% RH); 체적변동기록계로의 에어로졸을 용이하게 하고 정적 접착과 관련된 문제를 최소화하기 위한, 1 L/분의 가습 공기와 조합된, 에어로졸을 분산시키기 위한 4.5 L/분으로 설정하였다. 환기, 펜(Penh) 및 기침을 시험 물질에 노출 전, 노출 중 및 노출 후에 측정하였다. 공기 및 에어로졸이 상단으로 들어가고 시스템의 하단을 빠져나오도록, 8 L/분의 진공 흡인을 체적변동기록계의 하단에 확립하였다. 또한, TPIP-B 위약(70중량% 만니톨 및 30중량% 류신 함유), TPIP-B 및 TPIP-A 에어로졸 중의 에어로졸 농도를 샘플링하기 위해, 0.5 L/분의 별도의 진공원을 체적변동기록계 내의 포트에 부착된 유리 섬유 필터 조립체에 연결하였다. TPIP-B 위약을 제외하고, TP 에어로졸 농도를 결정하기 위해 HPLC 및 CAD를 사용하여 TP(C16TR) 분석물 함량에 대해 TPIP-B 및 TPIP-A에 대한 필터 샘플을 분석하였다. 필터 샘플링은 연구의 전체 지속시간, 즉 135분 동안 유지하였지만, 필터 노출 시간 또는 약물 전달 지속시간(추가 연구에서 나중에 15분의 약물 전달 시간으로 조정된 연구 시작 시 약물이 고갈될 때까지 약물이 전달된 전체 시간)을 사용하여 체적변동기록계에서 TP 에어로졸 농도를 계산하였다.
4.
기니피그의 코에서 흡입된 총 TP 전달 약물 투여량을 증착 인자(DF)가 100%일 때 다음의 식을 사용하여 계산하였다:
5.
연구 종료 시, 기니피그를 안락사시키고 혈액(혈장) 및 폐 샘플을 수집하여 이들 샘플에서 LC-MS/MS를 사용하여 TP(C16TR) 및 TRE 농도를 측정하였다.
결과
TPIP-B 위약, TPIP-B 및 TPIP-A에 대한 노출은 내약성이 양호하였으며 사망을 초래하지 않았다. 모든 물질이 사라질 때까지 시험 물질을 에어로졸화한 첫 번째 일련의 실험에서, 32 내지 45분 동안 100 내지 115 mg의 TPIP-B 위약의 에어로졸화는 연구된 4마리의 기니피그 모두에서 기침을 생성하지 않았다. 23 내지 32분 동안 89 내지 105 mg의 TPIP-B의 에어로졸화(평균 흡입 총 전달 투여량 = 5.7 μg/kg 체중)는 연구된 2마리의 기니피그에서 기침을 생성하지 않았고, 에어로졸화된 약물의 양을 184 내지 201 mg TPIP-B 연구(평균 흡입된 총 전달 투여량 = 69.1 μg/kg 체중, 62 내지 74분 범위의 노출 시간)로 증가시키면 기니피그 3 마리 중 1 마리에서 기침이 발생하였다. 그러나, 연구된 기니피그 1 마리에서 19분 동안 197 mg TPIP-B(평균 흡입된 총 전달 투여량 = 69.2 μg/kg 체중)의 에어로졸화는 기침을 생성하지 않았다.
과량의 시험 물질을 15분의 고정 시간 동안 에어로졸화한 두 번째 일련의 실험에서, 102 내지 111 mg의 TPIP-B( 평균 흡입된 총 전달 투여량 = 17.7 μg/kg 체중)의 에어로졸화는 5 마리의 기니피그 중 1 마리에서 기침을 생성하였고, 에어로졸화된 약물의 양을 115 내지 139 mg TPIP-B 연구(평균 흡입된 총 전달 투여량 = 43.2 μg/kg 체중)로 증가시키면 기니피그 2 마리에서 기침이 발생하였다. 그러나, 에어로졸화된 약물의 양을 211 내지 457 mg의 TPIP-B 연구(평균 흡입된 총 전달 투여량 = 153.2 μg/kg 체중)로 추가로 증가시키면 4 마리의 기니피그 중 3 마리에서 기침을 생성하였다(표 29).
요약하면, 본 연구의 결과는, TPIP-B에 대해 17.7 μg/kg의 임계 흡입 투여량에서 기침이 관찰되었음을 입증한다. 비교를 위해, 90 내지 98 mg의 TPIP-A를 15분 동안 에어로졸화하였고(평균 흡입 총 전달 투여량 = 8.3 μg/kg 체중), 이는 연구된 2 마리의 기니피그에서 기침을 생성하지 않았고, 에어로졸화된 약물의 양을 322 mg의 TPIP-A 연구(평균 흡입 총 전달 투여량 = 185.4 μg/kg 체중)로 증가시키면 이들 중 어느 것도 연구한 기니피그 1 마리에서도 기침을 생성하지 않았다. 그러나, 이전 연구의 결과에 기초하여, 기침은 TPIP의 경우 12.8 μg/kg의 임계 흡입 투여량에서 관찰되었다.
TPIP-B의 투여는 TPIP-B 위약에 대한 노출에 의해 생성된 값과 비교하여 펜(Penh)의 1 내지 2배 증가를 생성하였다. 유발 동안 1,000% 이상의 범위에서 전형적으로 관찰되는 값을 갖는 캡사이신 또는 시트르산과 같은 기관지 수축제에 대한 이전의 경험으로부터, 펜(Penh) 파라미터 값은 TPIP-B가 기관지수축을 유발할 가능성이 없으며 TPIP-B에 대한 흡입 투여량에서 환기에 일관된 변화가 없음을 시사하였다.
폐 TPeq 농도는 흡입 약물 투여량의 함수로서 증가하였다(표 29).
이 연구는 분무에 의해 제공된 흡입된 TRE에 노출된 후 기침을 나타내는 종인 기니피그의 기침 및 환기에 대한 TPIP-B의 효과를 조사하였다. 이러한 연구의 결과는, 기침이 TPIP-B로 발생하였고, 기니피그에게 기침을 유발하는 1.2 μg TRE/kg 체중의 임계 투여량보다 약 9배 더 높은 17.7 μg TP/kg 체중(11.2 μg TRE/kg 체중과 등가)의 임계 전달 투여량에서 관찰되었음을 입증한다. TPIP-B 기침 임계값은 12.8 μg TP/kg 체중(8.1 μg TRE/kg 체중과 등가)에서 TPIP-A 기침 임계값과 유사하다.
TRE 투여량은 다음 수학식으로부터 유도된다:
TRE(등가) 투여량 = TP 투여량 x 390.52/614.94,
(상기 식에서 614.94 및 390.52는 각각 TP 및 TRE의 분자량임).
기침 임계 흡입 투여량으로 TPIP-B에 노출된 후, 기침의 첫 발작은 34분에 발생하였으며, 이는 노출의 첫 10분 이내에 발생한 분무화된 TRE로의 기침의 시간보다 늦은 시간이었다. 기침 반응은 트레프로스티닐에 노출되었을 때 관찰된 것을 대표하였으며, 개별 기침보다는 (TPIP-A 연구에서 관찰된 바와 같이) 뚜렷한 기침 발작에서 발생하였다.
요약하면, 전달된 투여량 17.7 μg TP/kg 체중(11.2 μg TRE/kg 체중과 등가)의 TPIP-B로 기침이 발생하였으며, 이는 기니피그에서 기침을 유발하는 분무화된 TRE의 전달된 투여량보다 9배 더 높았다. TPIP-B와 TPIP-A 간에 기침 및 환기 반응에 유의한 변화가 없었다.
예 5: 건강한 성인에서 TPIP-B의 1일 단회 및 1일 다회 투여의 안전성, 내약성 및 PK 프로파일 평가
설계
건강한 성인에서 TPIP-B의 PK 프로파일을 평가하기 위해, TPIP-B를 건조 분말 조성물로서 제형화하고 도 19에 도시된 바와 같이 단회 또는 다회 투여 시험에서 흡입을 통해 투여하였다. 다음 단회-투여량을 시험하였다: 112.5 μg; 225 μg; 450 μg; 및 675 μg. 다회-투여군을 다음과 같이 구성하였다: 225 μg; 및 112.5 μg을 1 내지 4일차에 투여한 다음, 5일차에 투여량을 225 μg까지 증가시킨 상향 적정.
모든 투여량은 112.5-μg의 단일-작동 캡슐을 사용하여 투여하였다. 단회-투여량군의 PK 평가용 혈액 샘플을 투여 전 15분 이내 및 TPIP-A 또는 위약 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24(2일차), 36(2일차), 48(3일차), 및 72(4일차) 시간에 수집하였다. 다회-투여량군의 PK 평가를 투여 전 30분 이내에, 1일차에 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 및 12시간에, 2, 3, 4, 5, 및 6일차에만 사전 투여, 및 7일차에 사전투여 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24(8일차), 48(9일차), 및 72(10일차)에 수행하였다.
결과
트레프로스티닐 PK는 선형이었고(즉, CL/F, Vd/F, 및 t1/2은 투여량에 독립적임), 전신 노출은 투여량과 선형적으로 관련이 있었으며, 개체간 변동성은 낮거나 중간이었다. 항정 상태에서 축적은 관찰되지 않았다. 1일 단회 또는 1일 다회 투여 모두에서 신속한 Cmax 및 long t1/2 (7 내지 12시간)가 관찰되었다. 단회 투여량군 및 다회 투여량군에 대한 PK 프로파일은 표 30A(단회 투여량군) 및 30B(다회 투여량군)에 제공되어 있다. Cmax, AUC, 및 t1/2 은 표 30A 및 30B에 제공된 값의 80 내지 125% 범위일 수 있다.
표 30A 및 30B의 경우: AUC, 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적; CL/F, 경구 투여 후 겉보기 총 약물 청소율; CV, 변이 계수; Cmax, 최대 관찰 혈장 농도; PK, 약동학; QD, 1일 1회; t1/2, 최종 단계 반감기; TPIP, 트레프로스티닐 팔미틸 흡입 분말; Vd/F, 비정맥 내 약물 투여 후 겉보기 분포 용적.
a 단회 투여량군의 AUC = 0시간에서 무한대까지 외삽한 AUC;
b n=5.
c 다회 투여량군의 AUC = 항정 상태에서 0시간부터 24시간까지의 AUC.
단회 및 다회-TPIP-B 투여는 건강한 성인에서 일반적으로 내약성이 양호하였다. 다회 투여량군에서 상향 적정 전략은 내약성을 개선시켰다. 치료 후 발생 이상반응(TEAE: Treatment-emergent adverse event)은 용량과 관련이 있었으며 일반적으로 경증이었다(80.6%). 중대하거나 중증인 TEAE는 관찰되지 않았다. TEAE는 표 31A(단회 투여량군) 및 31B(다회 투여량량군)에 제공되어 있다.
* * * * * * *
기술된 본 발명은 본 발명의 특정 실시예를 참조하여 설명되었지만, 당 기술분야의 숙련자는 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고서 다양한 변경이 이루어질 수 있고 등가물이 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 기술된 본 발명의 객관적인 사상 및 범위에 대해 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계를 채택하기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 범주 내에 있도록 의도된다.
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Claims (225)
- 건조 분말 조성물로서,
(a) 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 화학식 (I)의 화합물:
(I),
이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 식에서 R1은 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 또는 옥타데실임,
(b) 약 10중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및
(c) 트레할로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 당인 잔여물을 포함하고,
상기 (a), (b), 및 (c)의 전체는 100중량%인, 건조 분말 조성물. - 제1항에 있어서, R1은 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
- 제2항에 있어서, R1은 선형 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, R1은 테트라데실인, 건조 분말 조성물.
- 제4항에 있어서, R1은 선형 테트라데실인, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, R1은 펜타데실인, 건조 분말 조성물.
- 제6항에 있어서, R1은 선형 펜타데실인, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, R1은 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
- 제8항에 있어서, R1은 선형 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, R1은 헵타데실인, 건조 분말 조성물.
- 제10항에 있어서, R1은 선형 헵타데실인, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, R1은 옥타데실인, 건조 분말 조성물.
- 제12항에 있어서, R1은 선형 옥타데실인, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 4.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 2.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2중량% 내지 약 4중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2중량% 내지 약 3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2중량% 내지 약 2.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량% 내지 약 4.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량% 내지 약 4중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량% 내지 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3.5중량% 내지 약 4.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 4중량% 내지 약 4.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 0.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3.5중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 4중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물인, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 61중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 40중량% 내지 약 61중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 50중량% 내지 약 61중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 55중량% 내지 약 61중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 58중량% 내지 약 61중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 40중량% 내지 약 45중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 44중량% 내지 약 51중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 43중량% 내지 약 48중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 30중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 28중량% 내지 약 30중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 25중량% 내지 약 33중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 33중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 31중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 27중량% 내지 약 30중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 28중량% 내지 약 30중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 30중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 45중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 60중량%로 존재하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 당은 트레할로스인, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 당은 만니톨인, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, 다음 조성물 중 하나로부터 선택되는, 건조 분말 조성물:
- .
- 제1항에 있어서, 약 0.40-대-1(류신-대-만니톨) 내지 약 0.50-대-1(류신-대-만니톨)의 류신-대-만니톨 중량비를 갖는, 건조 분말 조성물.
- 제65항에 있어서, 약 0.40-대-1(류신-대-만니톨) 내지 약 0.45-대-1(류신-대-만니톨)의 류신-대-만니톨 중량비를 갖는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 0.75-대-1(류신-대-만니톨) 내지 약 0.90-대-1(류신-대-만니톨)의 류신-대-만니톨 중량비를 갖는, 건조 분말 조성물.
- 제67항에 있어서, 약 0.80-대-1(류신-대-만니톨) 내지 약 0.90-대-1(류신-대-만니톨)의 류신-대-만니톨 중량비를 갖는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, 약 1.5-대-1(류신-대-만니톨) 내지 약 1.7-대-1(류신-대-만니톨)의 류신-대-만니톨 중량비를 갖는, 건조 분말 조성물.
- 제69항에 있어서, 약 1.65-대-1(류신-대-만니톨) 내지 약 1.7-대-1(류신-대-만니톨)의 류신-대-만니톨 중량비를 갖는, 건조 분말 조성물.
- 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 4중량%로 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 1중량% 내지 약 1.5중량%로 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 2중량% 내지 약 4중량%로 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 건조 분말 조성물의 총 중량의 약 3중량% 내지 약 4중량%로 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제65항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선형 헥사데실인, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 1중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 29중량% 내지 약 30중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 1.5중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 29중량% 내지 약 30중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 2중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 29중량% 내지 약 30중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 3중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 29중량% 내지 약 30중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 4중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 29중량% 내지 약 30중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 1중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 60중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 2중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 60중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 3중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 60중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 4중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 60중량% 내지 약 61중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 1중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 43중량% 내지 약 45중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 1중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 43중량% 내지 약 45중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 1.5중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 43중량% 내지 약 45중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 2중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 43중량% 내지 약 45중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 3중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 43중량% 내지 약 45중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항에 있어서, (a) 약 4중량%의 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 R1은 선형 헥사데실인 화합물, (b) 약 43중량% 내지 약 45중량%의 류신, 및 (c) 만니톨인 잔여물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 류신은 L-류신인, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제92항에 있어서, 약 80 μg 내지 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제92항에 있어서, 약 112.5 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제92항에 있어서, 약 80 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제92항에 있어서, 약 160 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제92항에 있어서, 약 240 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제92항에 있어서, 약 320 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제92항에 있어서, 약 480 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제92항에 있어서, 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 조성물은 차세대 임팩터(NGI, Next Generation Impactor)에 의해 측정했을 때, 약 1 μm 내지 약 4 μm의 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 에어로졸화된 입자를 포함하는 에어로졸의 형태인, 건조 분말 조성물.
- 제101항에 있어서, MMAD는 NGI에 의해 측정했을 때, 약 1.5 μm 내지 약 3.5 μm인, 건조 분말 조성물.
- 제101항에 있어서, MMAD는 NGI에 의해 측정했을 때, 약 2 μm 내지 약 3 μm인, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 조성물은 NGI에 의해 측정했을 때, 약 30% 내지 약 60%의 미세 입자 분율(FPF, fine particle fraction)을 갖는 에어로졸화된 입자를 포함하는 에어로졸의 형태인, 건조 분말 조성물.
- 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 다음 특징 중 하나를 제공하는, 건조 분말 조성물:
(a) 약 17 pg/mL 내지 약 1150 pg/mL 범위의 약 80% 내지 약 125% 범위의 트레프로스티닐 최대 혈장 농도(Cmax); 또는
(b) 약 475 pg*h/mL 내지 약 8000 pg*h/mL 범위의 약 80% 내지 약 125%의 혈장 농도 곡선 하 트레프로스티닐 면적(AUC). - 제105항에 있어서, 약 80 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 14 pg/mL 내지 약 155 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 80 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 17 pg/mL 내지 약 125 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 80 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 35 pg/mL 내지 약 105 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 조성물은 약 112.5 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 78.4(72.9) pg/mL의 약 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 160 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 30 pg/mL 내지 약 335 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 160 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 35 pg/mL 내지 약 270 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125% 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 160 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 76 pg/mL 내지 약 230 pg/mL 범위의 약 80% 내지 125% 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 225 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 287(46.6) pg/mL의 약 80% 내지 125% 범위의 트레프로스티닐 Cmax(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 225 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 193(32.9) pg/mL의 약 80% 내지 125% 범위의 트레프로스티닐 항정 상태 Cmax(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 225 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 228(46.4) pg/mL의 약 80% 내지 125% 범위의 트레프로스티닐 항정 상태 Cmax(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 240 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 45 pg/mL 내지 약 520 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 240 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 55 pg/mL 내지 약 415 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 240 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 115 pg/mL 내지 약 355 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 320 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 60 pg/mL 내지 약 700 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 320 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 80 pg/mL 내지 약 560 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 320 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 160 pg/mL 내지 약 480 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 400 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 80 pg/mL 내지 약 885 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 400 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 100 pg/mL 내지 약 705 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 400 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 200 pg/mL 내지 약 605 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 450 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 387(38.6) pg/mL의 80% 내지 125% 범위의 트레프로스티닐 Cmax(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 480 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 95 pg/mL 내지 약 1065 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 480 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 120 pg/mL 내지 약 855 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 480 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 240 pg/mL 내지 약 730 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 130 pg/mL 내지 약 1430 pg/mL 범위의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 160 pg/mL 내지 약 1140 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 325 pg/mL 내지 약 980 pg/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 717(52.8) pg/mL의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 Cmax(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 80 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 375 pg*h/mL 내지 약 1800 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 80 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 475 pg*h/mL 내지 약 1430 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 80 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 660 pg*h/mL 내지 약 1240 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 112.5 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1090(19.8) pg*h/mL의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 160 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 630 pg*h/mL 내지 약 3000 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 160 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 785 pg*h/mL 내지 약 2370 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 160 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1100 pg*h/mL 내지 약 2050 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 225 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 2130(30.0) pg*h/mL의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 225 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1680 (28.7) pg*h/mL의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 항정 상태 AUC0-24(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 225 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1790(39.6) pg*h/mL의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 항정 상태 AUC0-24(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 240 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 880 pg*h/mL 내지 약 4130 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 240 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1100 pg*h/mL 내지 약 3305 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 240 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1540 pg*h/mL 내지 약 2865 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 320 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1130 pg*h/mL 내지 약 5310 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 320 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1400 pg*h/mL 내지 약 4250 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 320 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1975 pg*h/mL 내지 약 3680 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 400 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1380 pg*h/mL 내지 약 6480 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 400 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1725 pg*h/mL 내지 약 5180 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 400 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 2415 pg*h/mL 내지 약 4490 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 450 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 4040(27.4) pg*h/mL의 약 80% 내지 약 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 480 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 1630 pg*h/mL 내지 약 7650 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 480 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 2040 pg*h/mL 내지 약 6120 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 480 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 2855 pg*h/mL 내지 약 5310 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 2130 pg*h/mL 내지 약 10000 pg*h/mL 범위의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 2650 pg*h/mL 내지 약 8000 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 640 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 3730 내지 약 6935 pg*h/mL 범위의 80% 내지 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 제105항에 있어서, 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물로서, 여기서 R1은 선형 헥사데실인 화합물을 포함하고, 건조 분말 흡입기를 통해 1일 1회 흡입 투여 시, 약 5480(13.8) pg*h/mL의 약 80% 내지 약 125%의 트레프로스티닐 AUC0-inf(CV%)를 제공하는, 건조 분말 조성물.
- 폐 고혈압(PH, pulmonary hypertension)의 치료를 필요로 하는 환자에게서 이를 치료하는 방법으로서, 투여 기간 동안 1일 1회, 건조 분말 흡입기(DPI)로 흡입하여 환자의 폐에 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항의 건조 분말 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제160항에 있어서, 투여하는 단계는 (i) DPI를 통해 건조 분말 조성물을 에어로졸화하여 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 제공하는 단계, 및 (ii) DPI를 이용한 흡입을 통해 환자의 폐에 에어로졸화된 건조 분말 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제160항 또는 제161항에 있어서, 건조 분말 조성물의 유효량은 약 80 μg 내지 약 675 μg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 방법.
- 제160항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 투여 기간 동안 화학식 (I)의 화합물의 2회 이상의 상이한 투여량이 투여되는, 방법.
- 제163항에 있어서, 투여 기간 동안 환자에게 2가지 상이한 투여량의 화학식 (I)의 화합물이 투여되는, 방법.
- 제163항에 있어서, 투여 기간 동안 환자에게 3가지 상이한 투여량의 화학식 (I)의 화합물이 투여되는, 방법.
- 제163항에 있어서, 투여 기간 동안 환자에게 4가지 상이한 투여량의 화학식 (I)의 화합물이 투여되는, 방법.
- 제163항에 있어서, 투여 기간 동안 환자에게 5가지 상이한 투여량의 화학식 (I)의 화합물이 투여되는, 방법.
- 제163항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 더 높은 투여량을 받기 전에, 환자에게 더 낮은 투여량이 2일 이상 연속으로 투여되는, 방법.
- 제163항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 더 높은 투여량을 받기 전에, 환자에게 더 낮은 투여량이 3일 이상 연속으로 투여되는, 방법.
- 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, PH는 세계보건기구(WHO)에 의해 분류되는 1군 PH인, 방법.
- 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, PH는 상기 WHO에 의해 분류되는 2군 PH인, 방법.
- 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, PH는 상기 WHO에 의해 분류되는 3군 PH인, 방법.
- 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, PH는 상기 WHO에 의해 분류되는 4군 PH인, 방법.
- 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, PH는 상기 WHO에 의해 분류되는 5군 PH인, 방법.
- 제160항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, PH는 폐동맥 고혈압(PAH, pulmonary arterial hypertension)인, 방법.
- 제175항에 있어서, 폐동맥 고혈압은 뉴욕 심장 협회(NYHA)에 의해 특징지어지는, I 부류 폐동맥 고혈압인, 방법.
- 제175항에 있어서, 폐동맥 고혈압은 NYHA에 의해 특징지어지는, II 부류 폐동맥 고혈압인, 방법.
- 제175항에 있어서, 폐동맥 고혈압은 NYHA에 의해 특징지어지는, III 부류 폐동맥 고혈압인, 방법.
- 제175항에 있어서, 폐동맥 고혈압은 NYHA에 의해 특징지어지는, IV 부류 폐동맥 고혈압인, 방법.
- 제172항에 있어서, PH는 문맥폐 고혈압(PPH, portopulmonary hypertension)인, 방법.
- 제172항에 있어서, PH는 간질성 폐 질환(ILD)과 연관된 PH인, 방법.
- 제181항에 있어서, ILD는 특발성 폐 섬유증(IPF), 특발성 기질화 폐렴(COP), 박리성 간질성 폐렴, 비특이적 간질성 폐렴, 과민성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 간질성 폐렴, 결합 조직 질환, 사르코이드증 또는 석면폐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폐 병태를 포함하는, 방법.
- 제181항에 있어서, ILD는 특발성 간질성 폐렴(IIP)인, 방법.
- 제181항에 있어서, ILD는 사르코이드증인, 방법.
- 제181항에 있어서, ILD는 결합 조직 질환-연관 간질성 폐 질환(CTD-ILD)인, 방법.
- 제181항에 있어서, ILD는 특발성 폐 섬유증(IPF)인, 방법.
- 제160항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전의 환자의 PVRI와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 폐 혈관 지수(PVRI)를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제160항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 평균 폐동맥압과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 평균 폐동맥압을 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제160항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 저산소증 점수 동안 환자의 저산소증 점수를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제160항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간 전 환자의 산소포화 지수와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 산소포화 지수를 감소시키는, 방법.
- 제160항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 우측 심장 기능과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 우측 심장 기능을 개선하는 것을 포함하는, 방법.
- 제160항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 운동 능력과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 운동 능력을 개선하는 것을 포함하는, 방법.
- 제192항에 있어서, 운동 능력은 6분 보행 시험(6MWT)에 의해 측정되는, 방법.
- 제193항에 있어서, 운동 능력을 개선하는 단계는 투여 기간 전 6MWT에서 걸은 환자의 거리와 비교하여, 6MWT에서 걸은 환자의 거리를 투여 기간 동안 적어도 약 5미터, 적어도 약 10미터, 적어도 약 20미터, 적어도 약 30미터, 적어도 약 40미터, 또는 적어도 약 50미터만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제193항에 있어서, 운동 능력을 개선하는 단계는 투여 기간 전 6MWT에서 걸은 환자의 거리와 비교하여, 6MWT에서 걸은 환자의 거리를 투여 기간 동안 약 5미터 내지 약 60미터, 약 5미터 내지 약 50미터, 약 10미터 내지 약 50미터, 약 15미터 내지 약 50미터, 또는 약 20미터 내지 약 40미터 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제160항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 삶의 질과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 삶의 질을 개선하는 것을 포함하는, 방법.
- 제196항에 있어서, 환자의 삶의 질은 캠브리지 폐 고혈압 결과 검토(CAMPHOR) 설문지에 의해 측정되는, 방법.
- 제197항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 CAMPHOR 설문지 점수와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 CAMPHOR 설문지 점수를 1 내지 약 10, 1 내지 약 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3 또는 1 내지 2 만큼 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제160항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 맥박 산소측정에 의해 평가된 환자의 휴식 시 SpO2와 비교하여, 투여 기간 동안, 맥박 산소측정에 의해 평가된 환자의 말초 모세혈관 산소포화(SpO2)의 포화를 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제160항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여 기간 전 환자의 폐 기능과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 폐 기능을 개선하는 것을 포함하는, 방법.
- 제200항에 있어서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 PVC와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 강제 폐활량(FVC)을 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제200항에 있어서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 ppFVC와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 예측된 강제 폐활량 백분율(ppFVC)을 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제200항에 있어서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 FEV1과 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 1초간 노력성 날숨량(FEV1)을 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제203항에 있어서, 투여 기간 동안 환자의 1초간 노력성 날숨량(FEV1)을 증가시키는 것은 투여 기간 전 환자의 FEV1과 비교하여 환자의 FEV1을 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 40% 또는 약 5% 내지 약 30% 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제203항에 있어서, FEV1을 증가시키는 것은 약 5%, 약 10%, 약 15% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼 또는 약 50%만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제203항에 있어서, FEV1을 증가시키는 것은 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15% 만큼, 적어도 약 20% 만큼, 적어도 약 25% 만큼, 적어도 약 30% 만큼, 적어도 약 35% 만큼, 적어도 약 40% 만큼, 적어도 약 45% 만큼 또는 적어도 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제203항에 있어서, FEV1을 증가시키는 것은 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제203항에 있어서, FEV1을 증가시키는 것은 적어도 약 5%만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제203항에 있어서, FEV1을 증가시키는 것은 약 5% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 15% 내지 약 50%를 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제203항에 있어서, FEV1을 증가시키는 것은 약 25 mL 내지 약 500 mL 만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제203항에 있어서, FEV1을 증가시키는 것은 약 25 mL 내지 약 250 mL 만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제201항에 있어서, 투여 기간 동안 환자의 강제 폐활량(FVC)을 증가시키는 것은 투여 기간 전 환자의 FVC와 비교하여, 환자의 FVC를 약 1% 만큼, 약 2% 만큼, 약 3% 만큼, 약 4% 만큼, 약 5% 만큼, 약 6% 만큼, 약 7% 만큼, 약 8% 만큼, 약 9% 만큼, 약 10% 만큼, 약 11% 만큼, 약 12% 만큼, 약 13% 만큼, 약 14% 만큼, 약 15% 만큼, 약 16% 만큼, 약 17% 만큼, 약 18% 만큼, 약 19% 만큼, 약 20% 만큼, 약 25% 만큼, 약 30% 만큼, 약 35% 만큼, 약 40% 만큼, 약 45% 만큼, 약 50% 만큼, 약 55% 만큼, 약 60% 만큼, 약 65% 만큼, 약 70% 만큼, 약 75% 만큼, 약 80% 만큼, 약 85% 만큼 또는 약 90% 만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제201항에 있어서, 투여 기간 동안 환자의 강제 폐활량(FVC)을 증가시키는 것은 투여 기간 전 환자의 FVC와 비교하여, 환자의 FVC를 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제200항에 있어서, 환자의 폐 기능을 개선하는 것은 투여 기간 전 환자의 TLC와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 총 폐활량(TLC)을 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제214항에 있어서, 환자의 총 폐활량(TLC)을 증가시키는 것은, 투여 기간 전 환자의 TLC와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 TLC를 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제214항에 있어서, 환자의 총 폐활량(TLC)을 증가시키는 것은 투여 기간 전 환자의 TLC와 비교하여, 투여 기간 동안 환자의 TLC를 약 1% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 50% 만큼, 약 5% 내지 약 40% 만큼, 약 5% 내지 약 30% 만큼, 약 5% 내지 약 20% 만큼, 약 10% 내지 약 50% 만큼, 약 15% 내지 약 50% 만큼, 약 20% 내지 약 50% 만큼, 또는 약 25% 내지 약 50% 만큼 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제160항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간은 약 1년 내지 약 30년인, 방법.
- 제217항에 있어서, 투여 기간은 약 1년 내지 약 25년인, 방법.
- 제217항에 있어서, 투여 기간은 약 5년 내지 약 30년인, 방법.
- 제217항에 있어서, 투여 기간은 약 1년 내지 약 20년인, 방법.
- 제217항에 있어서, 투여 기간은 약 1년 내지 약 15년인, 방법.
- 제217항에 있어서, 투여 기간은 약 1년 내지 약 10년인, 방법.
- 제217항에 있어서, 투여 기간은 약 1년 내지 약 5년인, 방법.
- 제160항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 흡입기(DPI)는 캡슐-기반 DPI이고, 조성물은 단일 DPI 캡슐 내에 존재하는, 방법.
- 제160항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 흡입기(DPI)는 캡슐-기반 DPI이고, 조성물은 2개의 DPI 캡슐 사이에 분할되는, 방법.
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