JPH10509431A

JPH10509431A - 表面活性物質の分泌不足に関連する肺疾患の治療法

Info

Publication number: JPH10509431A
Application number: JP8513975A
Authority: JP
Inventors: ジョージシェール
Original assignee: アルファジーンインク
Priority date: 1994-10-20
Filing date: 1995-10-16
Publication date: 1998-09-14
Also published as: US5863563A; EP0785771A4; EP0785771A1; AU690758B2; WO1996012470A1; AU3892895A; CA2203118A1

Abstract

(57)【要約】ＩＩ型肺胞細胞による界面活性剤分泌阻害に関連した肺の症状を呈する患者の症状の治療法および該治療用の組成物を開示する。この治療法では、ＩＩ型肺胞細胞導管表面の微細環境中の液状流体のｐＨを上昇させる効果のある、一定量のｐＨ−上昇緩衝剤を患者に吸入させて、ＩＩ型肺胞細胞による界面活性剤分泌率を向上させる。

Description

【発明の詳細な説明】表面活性物質の分泌不足に関連する肺疾患の治療法本発明は、表面活性物質の分泌不足に関連する肺疾患症状の治療法である。発明の背景哺乳動物の肺による効果的なガス交換は、肺の上皮を包む液状流体の量及び粘度など、いくつかの要因に依存している。そして、液状流体のこのような物理的特性は、肺胞上皮細胞、特にＩＩ型肺胞細胞の適切な機能に依存する。ＩＩ型細胞は、表面活性物質（燐脂質、主にレシチンとスフィンゴミエリンの混合物）の分泌を司る細胞である。この表面活性物質が、肺胞を包む液状流体の表面張力を弱め、肺組織の弾性特性を高める。嚢胞性線維症は、肺胞の換気及び酸素と二酸化炭素の交換を損なわせる濃厚な粘液性分泌物の蓄積に関連する肺疾患の一例である。嚢胞性線維症とは、膵臓、小腸、汗腺及び気管の上皮における不完全な流体分泌を特徴とする常染色体劣性遺伝子障害である。嚢胞性線維症の原因とされている遺伝子は、トランスメンブレン伝達調節因子（transmembrane conductance regulator）として特定されたタンパク質をコードする。（Riordan et al.，Science 245:1066-1072，1989; K erem et al.，Science 245:1073-1080，1989）。このタンパク質は、気道上皮細胞のアニオンチャネルの機能に貢献しているようである（Liedtke，FASED 6:307 6-3084，1992）。このアニオンチャネルは、一般にＣｌ^-チャネルと識別され、他のイオンを分泌するチャネルとしても機能する(Smith and Welsh，J．Clin.In vest．89:1148-1153，1992; Kunzelmann et al．Pflugers Arch．417:616-621, 1991)。肺内の濃厚な粘液蓄積に関連する嚢胞性線維症及び他の疾患に伴う肺の症状は、通常、呼吸治療法（モダリティー）によって治療される。呼吸治療法は、分泌液を流動化させるためのもので、規則的な振動（regular percussion）及び体位排液（postural draining）を含む。粘液すなわち酸素性消化タンパク質、核酸、またはその他の粘液組成物を融解する様々な治療エアゾールが、当該技術分野において周知である（米国特許第２，９０５，５８９号、第５，２７９，８２３号、ＷＯ９３／０３７０９，ＬｏｕｒｅｎｃｏａｎｄＣｏｔｒｏｍａｎｅｓ，Ａｒｃｈ．ＩＮｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４２：２２９９−２３０８，１９８２参照のこと）。発明の概要本発明は、特定の疾患状態を特徴とする肺機能不全が、一般にＩＩ型肺胞細胞によって生成される表面活性物質及び他の分泌分子の分泌阻害に起因するという発見にもとづく。このような分泌阻害は、肺胞の微環境中の先端表面（apical s urface）におけるｐＨが異常に低いために起こるエンドサイトーシスとエキソサイトーシスとの不連係が原因であるとされている。ＩＩ型肺胞細胞の先端表面を包む液状流体のｐＨが異常に低いと、ＩＩ型細胞内のメンブレン交換率が通常に比べて全体的に減少することが知られている。具体的には、ＩＩ型の肺胞細胞付近でｐＨが異常に低いと、プラズマメンブレンの先端における細胞外膜メンブレン（exocytic membranes）の細胞内循環、すなわち細胞内の先端エンドサイトーシス（apical endocytosis）の際に通常発生するプロセスに欠陥が生じる。エンドサイトーシスに障害があると、分泌のプロセスも全体として損なわれ、その結果、エキソサイトーシスに用いられるメンブレンレベルが著しく減少する。エキソサイトーシスに欠陥が生じると、ＩＩ型肺胞細胞による分泌、特に表面活性物質及び肺機能に重要な他の分子の分泌が阻害される。表面活性物質の分泌がこのように減少すると、肺胞空間の管腔面を包む液状被膜の表面張力が高まり、肺組織の弾性特性が弱まり、これに伴って肺胞内のガス交換率が減少し、肺機能が全体的に低下する。さらに、肺胞管腔付近においてｐＨが異常に低いことにより、分泌物の可溶性が弱まる。この結果、患者は呼吸障害及び効率の悪いガス交換などの肺疾患の症状を患うことになる。一般に、本発明は、表面活性物質の分泌不足に関連する肺疾患を有する患者の症状を治療する方法を特徴とする。より特定的には、肺のＩＩ型肺胞細胞の管腔表面を浸す液状流体のｐＨが異常に低いことに起因するエンドサイトーシスの異常な抑制（及び、これに伴うエキソサイトーシス及び表面活性物質分泌の抑制）に起因する肺の症状を、請求の範囲に記載された方法により治療する。本発明による治療は、次のように行う。すなわち、ＩＩ型肺胞細胞の管腔微環境における液状流体のｐＨを高めるのに効果的な量のｐＨ−上昇緩衝剤（pH-raising buffe r）を患者に吸引させ、小胞のメンブレン交換のレベルを高めるとともにＩＩ型肺胞細胞による表面活性物質の分泌率を高める。この結果、肺疾患の症状は緩和され、肺の機能不全が軽減する。好ましくは、患者の吸引するｐＨ−上昇緩衝剤の有効量は、液状被膜のｐＨを例えば少なくとも０．１ｐＨ単位、すなわち、約ｐＨ６．１からｐＨ８．５単位の間、例えば約ｐＨ７．０単位まで上昇させるのに十分な量である。目標ｐＨ値は、約６．２以上、好ましくは約６．４以上、より好ましくは少なくとも６．６であり、より好ましくは少なくとも６．８であり、さらに好ましくは少なくとも約７．０以上、最も好ましいのは７．１から８．５（例えば約７．２から８．０の間）である。一般的な目標ｐＨ値は、ｐＨ７．０，７．５，または８．０である。ｐＨ−上昇緩衝剤は、水溶液のエアゾールまたは吸引可能な乾燥粉末として吸引させることができる。好ましくは、このｐＨ−上昇化合物は、炭酸水素塩であるが、他のアルカリ性緩衝剤を使用してもよい。本発明は、さらに、患者のＩＩ型肺胞細胞による表面活性物質の分泌不足に関連する肺疾患症状を治療するための吸入可能な乾燥粉末組成物を特徴とする。この乾燥粉末組成物は、ＩＩ型肺胞細胞の管腔表面を包む液状流体のｐＨを少なくとも０．１ｐＨ単位上昇させるのに十分な量のｐＨ−上昇緩衝化合物からなる。この組成物の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％が、直径１０μｍ以下（例えば０．１から６μｍ）の主要粒子）で構成される。この乾燥粉末の重量の少なくとも５％(好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも５０％で最も好ましくは少なくとも８０％ )から１００％を、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、または他のアルカリ金属炭酸水素塩である緩衝化合物で構成することができる。ｐＨ−上昇緩衝化合物を肺胞内またはその入り口で最大限沈着するように、乾燥粉末の粒子は、患者の気道に入る地点で直径が１０μｍ以下でなければならない。なお、この乾燥粉末を複数の主要粒子からなる塊に形成し、適当な吸入器から患者に吸入された際に標準的な手段によりこの塊が分解するようにしてもよい。本発明のさらなる態様は、管腔のｐＨの乱れ及びこれに伴うＩＩ型肺胞細胞におけるメンブレン交換の阻害に起因する表面活性物質の分泌不足に関連する肺疾患症状を治療するためのエアゾール組成物に向けられる。エアゾール組成物は、少なくとも２．５％（重量比）（より好ましくは３％から１０％の間で、最も好ましくは少なくとも重量の約５％）のｐＨ−上昇緩衝合成物で構成される、吸入に適した水溶液からなる。喉や上部気道でなく肺胞での沈着が最大限になるように、エアゾール水滴の直径は、１０μｍ以下でなければならない。好ましくは、緩衝化合物は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、または他のアルカリ金属炭酸水素塩などの形で炭酸水素イオンを含む。本発明は、さらに、本発明による吸入可能な組成物（または薬剤）を投与するための吸入装置を特徴とする。発明の一態様においては、吸引装置は乾燥粉末を保有するチャンバを形成するハウジングを含む。乾燥粉末は所定量のｐＨ−上昇緩衝化合物からなる。この乾燥粉末の量は、投与時に、換気された患者の肺胞の内部表面を包む液状被膜のｐＨを少なくとも０．１ｐＨ単位上昇させるのに有効な量である。乾燥粉末の重量の少なくとも５％（好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％で、さらに好ましくは少なくとも５０％、から１００％まで）は、ｐＨ−上昇緩衝化合物である。乾燥粉末の少なくとも５０％（好ましくは少なくとも７０％で、より好ましくは少なくとも９０％）は、１０ μｍ以下の直径を有する主要粒子で構成される。この主要粒子をより大きい粒子または塊にまとめて、吸入器からの吸入時に直ちにもとの主要粒子に分解されるようにしてもよい。チャンバは、患者の吸引動作によって薬剤を吸い込むことのできる開口を有する。本発明の別の態様においては、吸引装置は、吸入可能な薬剤を、加圧または液化された推進ガスに分散させた水溶液として収容する容器を有する。この水溶液の重量の少なくとも２．５％(好ましくは少なくとも３％、より好ましくは少なくとも４％、さらに好ましくは少なくとも５％で最も好ましくは６％から１０％ )は、ｐＨ−上昇緩衝化合物である。吸入器はさらに、前記容器を取り付けるポートを決定するハウジング、このポートに通じた導管、及び前記容器から導管へ推進物を制御可能に放出する機構を有し、分散した薬剤を容器から導管へと送る。この導管は、推進物内に分散した薬剤を患者の呼吸器系に導くように構成されている。吸入器によって運ばれるｐＨ−上昇薬剤のエアゾール滴の少なくとも５０％は、好ましくは１０μｍ以下の直径を有する。「肺疾患」とは肺機能に影響を及ぼす疾患を意味する。このような疾患は、肺機能に関連する遺伝子の欠陥（例えば、嚢胞性線維症）、喘息、アレルギー、免疫性または自己免疫性障害、微生物感染症（例えば、細菌性、ウィルス性、菌性、または寄生虫性の感染症）または肺への機械的な損傷によって起こる。特に問題とされるのは、ＩＩ型細胞付近においてｐＨが異常に低いことに起因するＩＩ型肺胞細胞による表面活性物質の分泌不足に関連する肺疾患である。このような肺疾患は、換気された肺胞の領域への炭酸水素塩またはその他の基本イオンの正常な移送を損なわせることもある。あるいは、上記の肺疾患は、例えば、アレルギー性及び炎症性の反応における免疫細胞の脱顆粒中に、酸性成分が肺に放出されることにも起因する。本発明によって想定される肺疾患の例としては以下のものがある。すなわち、嚢胞性線維症、喘息性気管支炎、結核、気管支炎、気管支拡張、咽頭気管支炎、細気管支炎、気腫、気管支肺炎、アレルギー性気管支肺炎、ウィルス性肺炎、百日咳、ジフテリア、痙攣性年少小児咽頭気管気管支炎、肺性ろう、遅延性分泌を伴う脳炎、及び肺浮腫である。負傷または手術（例えば気管切開後）に伴う肺疾患、及び未成熟な幼児の肺における表面活性物質の分泌不足に関連する肺疾患など、上記以外の肺疾患も本発明の対象である。さらに、本発明による治療法の対象となる肺疾患は、微粒子物質の吸入に関わる活動（例えば、喫煙、建設現場やその他の埃の多い地域での活動、微粒子の吸入を伴う職業上の危険、環境的微粒子（例えば、スモッグ、花粉、アスベスト）の吸入、薬品（例えば気管支拡張薬）の肺への吸入、またはコカインの吸入）の結果生じることもある。「肺疾患の症状」とは、上記いずれかの肺疾患に関連した症状を意味する。かかる肺疾患に関する典型的な症状には、咳、運動時の（exertional）呼吸困難、ぜん息、胸部の痛み、及び化膿痰などがある。肺疾患の結果起こりうる他の症状には、低酸素症、二酸化炭素性ナルコーシス、過換気、呼気量の減少、及び肺容量の減少などがある。「ＩＩ型肺胞細胞」とは、表面活性物質の分泌をつかさどる肺胞の立方細胞（ cuboidal cell）を意味する。「表面活性物質」とは、燐脂質の混合物（主にレシチンとスフィンゴミエリン）、及びＩＩ型肺胞細胞によって分泌されるタンパク質及び未だ定義されない化合物を意味する。表面活性物質は、肺流体（例えば肺胞を包む液状流体）の表面張力を弱め、肺組織の弾性特性を高める。表面活性物質などのＩＩ型肺胞細胞の分泌物は適切な肺機能には不可欠である。「表面活性物質の不十分な分泌」とは、表面活性物質の分泌レベルが通常レベル以下であることを意味する。表面活性物質の分泌レベルが異常に低いと、肺胞の管腔を包む液状被膜の表面張力が高まり、肺組織の弾性特性が弱まり、ガス交換率が低減し、肺機能全体が低下する。「液状流体」または「液状被膜」とは、肺上皮、特に肺胞上皮の先端表面を包む肺流体を意味する。「異常に低いｐＨ」とは、肺を包む液状流体の通常のｐＨ以下のｐＨ値を意味し、これによりＩＩ型肺胞細胞の先端表面におけるエンドサイトーシス率は低下する。この結果、当該細胞内のメンブレン再循環率が低下し、さらにはこの細胞のエキソサイトーシス率も低下する。このカスケード現象の二次的影響として、表面活性物質の分泌が減少する。気管切開後の一般的被検者でテストしたヒトの気管流体のｐＨ値は、ｐＨ６．７１から７．０９であり、様々な肺疾患状態にある患者の場合には、６．１０から７．９の間であることが知られている（ここに参考として添付する、Guerrin et al．1971 Prog．Respir．Res．6:372-383参照のこと）。「ＩＩ型肺胞細胞付近のｐＨ」とは、ＩＩ型肺胞細胞の管腔表面の微環境（すなわち、プラスマメンブレンの先端）、または管腔表面を直接包囲しこれに接触する領域中のｐＨを意味する。ＩＩ型肺胞細胞微環境とは、顕微鏡または細胞レベルの環境である。ＩＩ型肺胞細胞付近のｐＨは、ＩＩ型肺胞細胞の管腔表面を包む液状流体のｐＨの測定により決定できる。あるいは、本発明によるｐＨ−上昇緩衝剤の投与による治療を行った前後の肺機能を観察することによって、ＩＩ型肺胞細胞付近における通常ｐＨと異常に低いｐＨの割合を機能的に決定することもできる。「ｐＨ−上昇緩衝剤」、「ｐＨ−上昇化合物」、「ｐＨ−上昇組成物」、「ｐＨ−上昇薬剤」、または「薬剤」とは、溶液（例えば、肺胞の内部を包む水溶液）と接触すると、このｐＨ−上昇緩衝剤を投与する前の溶液のｐＨ値に比べて実質的にそのｐＨを上昇させる組成物を意味する。本発明によるｐＨ− 上昇緩衝剤は、液状被膜のｐＨを少なくとも０．１ｐＨ単位上昇させるのに効果的である。「吸入装置」とは、本発明による吸入剤の投与に有用ないかなる装置をも意味する。吸入装置の例としては、噴霧器、測量投与型吸入器（metered dose inhal er）、乾燥粉末吸入器、間欠式正圧力呼吸装置（intermittent positive pressu re breathing apparatuses）加湿器、気泡環境（bubble environments）、酸素チャンバ、酸素マスク及び人工呼吸装置が含まれる。図面の簡単な説明図１は、ヒトの肺胞の概略図である。（例えば、嚢胞性線維症経膜コンダクタンスレギュレータを介した）通常の塩化物移送、（例えば、電気的中性アニオン交換器を介した）塩化物と炭酸水素の交換、（表面活性物質を分泌する）ＩＩ型肺胞細胞の分泌顆粒のエキソサイトーシス、及びタイプＩ肺胞細胞メンブレンでの二酸化炭素と酸素の交換が示されている。図２は、ＩＩ型肺胞細胞の概略図である。ｐＨ依存メンブレン交換（エンドサイトーシス及びエキソサイトーシス）の通常の処理サイクルが示されている。図３は、エアゾール化された溶液に調製された本発明によるｐＨ−上昇緩衝剤組成物の投与に適した吸入装置の一例を示す図である。図４は、吸入可能な乾燥粉末に調製された本発明によるｐＨ−上昇緩衝剤組成物の投与に適した吸入装置の一例を示す図である。好適な実施形態の説明本発明による方法及び組成物は、肺胞の微環境における異常に低い（酸性の）ｐＨに関連する表面活性物質の分泌阻害に起因する肺疾患の治療に用いることができる。本発明は、特にＩＩ型肺胞細胞付近における、換気された肺胞の管腔表面を包む液状流体のｐＨを上昇させることにより、上記状態を治療する。かかる治療は、ｐＨ−上昇緩衝化合物を含む組成物を患者に吸引させることにより行われる。ｐＨ−上昇緩衝化合物ｐＨ−上昇緩衝化合物は、ＩＩ型肺胞細胞の管腔表面付近の液状流体のｐＨを上昇させるのに効果的な、生理学的に融和性のある緩衝化合物または化合物の混合物のいずれでもよい。ｐＨ−上昇緩衝剤の例として、炭酸水素のアルカリ金属塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、プロパン、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＴＡＰＳＯ、ＴＲＩＺＭＡ、ＨＥＰＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＴＥＡ、Ｔｒｉｃｉｎｅ、Ｂｉｃｉｎｅ，ＣＡＰＳ、ＴＡＰＳ、二塩化リン酸ナトリウム、二塩化リン酸カリウム、及びトリエタノールアミン（これらすべては、ミズーリ州、セントルイスのシグマケミカルカンパニーから入手可能である）が含まれる。また、適当なｐＨ値を有し、生物学的に融和性があり、アルカリ調整された適当な緩衝剤を用いることもできる。好ましくは、ｐＨ−上昇緩衝剤は炭酸水素イオンを含む。炭酸水素イオンは、アルカリ金属塩として、好ましくは炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムとして、または炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウムの混合物として、組成物中に存在する。治療対象の患者が、複数の系の疾患、高血圧、または心臓病に罹っている場合、あるいはナトリウムイオンの供給が禁忌とされるその他の症状を有する場合には、炭酸水素カリウムのみ、あるいは炭酸水素ナトリウムと炭酸水素カリウムの混合物の使用が好ましい。調製本発明のｐＨ−上昇緩衝組成物は、吸入可能な乾燥粉末又は水溶液のエアゾールのいずれかの剤形として準備することができる。ｐＨ−上昇組成物が乾燥粉末の場合、この粉末の重量の少なくとも５％（好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、から１００％まで）がｐＨ−上昇緩衝化合物で構成される。乾燥粉末は、適当な大きさ（好ましくは直径１０μｍ以下）の主要粒子を生成する微粉化処理など、標準的な方法によって準備される。乾燥粉末は、全体を緩衝化合物で構成してもよいし、緩衝化合物と吸入に適した希釈剤との混合物で構成してもよい。吸入に適した希釈剤は、例えば、ラクトース、マルトース、または当該技術分野において吸入用の燥粉末希釈剤と同様に有用であると認められる生理学的に許容可能な化合物などである。ｐＨ−上昇組成物が水溶液のエアゾールである場合、該溶液の重量の２％以上、通常は少なくとも２．５％、好ましくは約３％から１０％、より好ましくは重量の５％がｐＨ−上昇緩衝化合物で構成される。ｐＨ−上昇緩衝化合物が炭酸水素イオンを含んでいる場合、水溶液中の炭酸水素イオンの濃度は好ましくは０．２５Ｍから１．０Ｍである。投与される組成物は、選択されたｐＨ−上昇化合物を当該技術分野で周知の方法によって、適当な希釈剤（例えば乾燥粉末希釈剤または液状希釈剤）中に混合することにより準備できる。例えば、水溶液は、ｐＨ−上昇化合物を、適量の水、生理食塩水、２分の１の濃度の生理食塩水、またはその他の適当な生理学的に許容可能な賦形剤中に溶解させることにより準備される。この溶液を濾過し、密閉された容器に入れ、（例えば１２１℃で１５分間滅菌することによって）殺菌する。前記組成物を乾燥粉末として投与する場合には、好ましくは直径が１０μｍ以下の粒子から構成されるように、ｐＨ−上昇緩衝化合物を微粉化する。次に、このように微粉化されたｐＨ−上昇緩衝化合物をラクトースなどの乾燥粉末希釈剤と混合して適当な濃度のｐＨ−上昇緩衝化合物が供給される。周知の方法により、この混合物をカプセルに包むこともできる。このようなカプセルは、ＲＯＴＯＨＡＬＥＲ（登録商標）乾燥粉末吸入装置で用いられるカプセルと同様、ｐＨ− 上昇化合物の一回分の吸入量を投与するための便利な手段である。当業者には理解されるように、ここで説明したｐＨ−上昇調製剤は、ｐＨ−上昇緩衝化合物と任意の希釈剤以外の要素を含むこともできる。例えば、上記組成物は、浸透及び表面湿潤剤（例えば、オキシエチレン化された（oxyethylated）アルキルフェノールホルムアルデヒドポリマーを含むアルキルアリルポリエーテルアルコール）、水滴安定剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコールまたは同様のポリヒドロキシアルコール）、泡止め剤（例えばシリコン）、分散剤（例えば、オレイン酸、ソルビタントリレエート（sorbitan trioleate）、大豆レシチン）、推進薬（トリクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン）、着香剤及び／または吸入可能な乾燥粉末またはエアゾール薬剤の準備に一般的に使用されるその他の薬剤を、含んでもよい。本発明によるｐＨ−上昇組成物は、周知の呼吸治療剤（例えば、人工表面活性物質、抗菌剤、抗炎症化合物、またはヌクレアーゼ）を含むこともできる。あるいは、本発明による治療方法を、周知の呼吸療法と組み合わせて実施してもよい。好適な推進剤、吸入装置の設計、及び担体におけるｐＨ−上昇緩衝化合物の調製は、一般的な吸入療法を考案する当業者の能力の範囲内で決定される。携帯用吸入装置は、好ましくは、クロロフルオロカーボンなどの推進剤中にあるいはｐＨ−上昇緩衝化合物のエアゾールを供給する別の任意の手段中に分散させたｐＨ −上昇緩衝化合物のエアゾール組成物を保持するキャニスタを有してもよい。あるいは、またはこれに加え、吸入装置は以下のいずれかの形でｐＨ−上昇緩衝化合物を含むことができる。すなわち、ｐＨ−上昇緩衝化合物は、乾燥させた状態で推進剤と混合することもできるし、推進剤とは別にチャンバに保持することもできる、あるいは、適当な大きさの水滴を形成できる液状担体と混合されるかまたは吸引装置の技術において周知の他の構成に形成することもできる。現在までに開発された複数タイプの吸入装置デザインが、例えば、米国特許第４，６６７，６６８号、４，５９２，３４８号、４，５３４，３４３号、及び４，８５２，５６１号に開示されている。これらの特許はここに参考として添付する。他の吸入装置のデザインが、Physicians' Desk Reference，47th Edition，Edward R． Ba rnhart，Publisher(1993)に開示されている。上記各吸入装置及び他のエアゾールタイプ吸入装置を、ｐＨ−上昇緩衝化合物の供給に適応させることができる。また、ＲＯＴＯＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＭＯＮＯＨＡＬＥＲ（登録商標）などのノンエアゾールタイプ吸入装置は、乾燥粉末状に調製されたｐＨ−上昇緩衝化合物の供給に有用である。吸入装置図３は本発明の吸入療法を行うための吸入装置の一例である吸入装置１０の断面図である。吸入装置１０は以下を含む。すなわち、ポート３０を介して導管１６と連通するチャンバ２０を規定するハウジング１４と、液化推進剤または圧縮イナートガスに溶解したｐＨ−上昇緩衝化合物を重量比で最低２．５％含む加圧ガス、または固体もしくは液体ｐＨ−上昇緩衝化合物の懸濁液の少なくともどちらかを含み、チャンバ２０にスライド可能に取り付けられる容器１２と、容器１２がその上に載置され、かつ導管１６と連通するポート３０と、容器１２中の加圧された内容物を導管１６に制御可能に放出する加圧駆動型バルブ機構１８と、空気２８はそこを通過してチャンバ内に入ることができるがチャンバの内容物は出られないワンウェイバルブ２４を備えた再通気チャンバ２２とを含む。この装置を使用するには、ハウジング１４から突き出た容器１２の上端部２６を患者が押して容器１２をチャンバ２０の中へ押し下げ、バルブ機構１８を押圧する。こうして容器１２中の加圧された内容物を導管１６を通って再通気チャンバ２２へ放出させる。患者は再通気チャンバ２２の内容物の一部を吸入し、その吸入した内容物の分量だけワンウェイバルブ２４を通って空気２８を再通気チャンバ２２へ取り入れる。容器１２から再通気チャンバ２２へ出される治療用薬剤の一回分の用量を患者が十分に吸入するには呼吸動作を数回行わなければならないこともある。この装置の総重量は２００ｇ未満なので簡単に持ち運びできる。図４に示す他の吸入装置１００は、吸入可能な乾燥粉末状に調製された本発明のｐＨ−上昇緩衝化合物の投与に使用される呼吸駆動型乾燥粉末吸入装置である。ハウジング１０２は、吸入可能な乾燥粉末１０６として調製されたｐＨ−上昇緩衝化合物の一回分の用量を含むチャンバ１０４を規定し、かつ、このチャンバ１０４と連通するマウスピース開端部１０８を含む。ハウジング１０２のマウスピース開端部１０８と反対の端部には、空気透過材１１０からなる部分が設けられ、ハウジング１０２の開口１１２を覆う。空気１１４は開口１１２を覆う空気透過材１１０を通って容易にチャンバ１０４へ取り入れられるが、粉末１０６はこの開口１１２を通って装置から出ることはできない。患者はマウスピース開端部１０８に口をつけて吸入し、これにより開口１１２を覆う空気透過材１１０を通して空気１１４をチャンバ１０４へ取り入れる。チャンバ１０４内の空気１１４の運動によって粉末１０６は移動中の空気１１４に分散され、吸気１１４と一緒に粉末１０６は吸入される。患者の特定ＩＩ型肺胞細胞の導管表面周辺のｐＨが異常に低いことに起因する界面活性剤の不十分な分泌に関連した肺の症状を呈する患者は、すべて本発明の方法によって治療可能である。液状流体のｐＨの低さは、遺伝障害（イオン輸送担当の蛋白質の欠損など）、免疫反応（喘息など）、細菌感染、または肺の物理的外傷（手術痕など）に起因する。本発明の方法によって治療可能な特定の肺疾患には、嚢胞性線維症、喘息性気管支炎、結核、気管支炎、気管支拡張、咽頭気管気管支炎、細気管支炎、気腫、気管支肺炎、アレルギー性気管支肺炎、ウイルス性肺炎、百日咳、ジフテリア、痙攣性年少小児咽頭気管気管支炎、肺性ろう、遅延性分泌を伴う脳炎、および肺浮腫などがある。物理的外傷（手術痕など）のうちで、本発明に従って治療可能な肺症状を生じる可能性のあるものは気管支切開による傷などである。また、未成熟な幼児の肺における表面活性物質の不十分な分泌に関連した肺の症状も本発明の方法によって治療可能である。これ以外にも、喫煙や特定の物質、例えば埃りやアスベスト粒子などの長期間にわたる人工的（つまり機械的）吸入によって引き起こされる肺の症状も、本発明の方法によって治療可能である。さらに、粒子状物質（スモッグ、花粉、埃りなど）が多く含まれる環境で呼吸することによって引き起こされる肺の症状も、本発明の方法によって治療可能である。好ましくは、治療すべき疾患は嚢胞性線維症である。肺の症状が正確に診断されていない場合、または診断された肺の症状がＩＩ型肺胞細胞の導管表面周辺の液状流体のｐＨが異常に低いことに関連する症状かどうかわからない場合は、当該技術分野で周知の方法によって肺の粘膜分泌物のｐＨを検査する。例えば、患者の痰のｐＨを調べることによってＩＩ型肺胞細胞の導管表面周辺の液状流体のｐＨを推定することができる。これには痰を適当な容積の水に懸濁し、そのｐＨをｐＨ計またはｐＨ検査片で調べる。また気管支鏡検査や肺洗浄（気管支肺胞洗浄、気管支ブラッシング、および粘膜生検など）によって入手した流体試料のｐＨを調べてもよい。ｐＨ検査用の試料は経皮せん刺生検および吸引によっても入手できる。また、本発明の方法は肺の症状が特定されていない患者を治療できるという利点を有する。本発明の方法によって肺機能が改善したかどうかを判断するには、肺機能の変化を治療後および治療中に時間の経過に従って観察する。肺機能の観察は肺活量の検査などの当該技術分野で周知の各方法で行う。本発明に従う治療によって患者の肺機能が改善されれば、その患者の治療前の肺の症状はＩＩ型肺胞細胞周辺のｐＨが低いことに起因していたいう強力な証明となる。投与タイミングｐＨ−上昇組成物の投与は患者の肺疾患のどの段階で行ってもよい。本発明の治療法の恩恵をもっとも受けると考えられるのは、疾患の初期段階、つまりｐＨ −上昇組成物が肺胞に到達できないほどには気道が塞がれていない段階の患者である。治療は肺疾患の兆候のできる限り初期の段階で開始し、濃厚な粘膜分泌物の蓄積に関連して二次的合併症（細菌またはウイルス感染など）を併発しないようにするのが好ましい。ｐＨ−上昇組成物の投与は治療が必要な任意の期間にわたって行うことができ、かつ各患者の肺の症状に応じて調整できる。例えば、喘息にかかっている患者の場合、該組成物の投与は急性の発作を緩和する目的で必要に応じて行ってもよい。また、数週間から数ケ月、場合によっては数年にわたる長期間、毎日（一日一回または複数回）投与してもよい。治療は、肺胞を包む液状流体のｐＨを維持して患者の生命を守るため、または患者が肺疾患に罹る可能性がなくなるまで継続することができる。ｐＨ−上昇組成物の投与は必要に応じて他の治療用化合物（気管支拡張剤や抗菌剤など）と併用してもよい。また本発明の治療法は、肺疾患に罹る可能性のある者に対する予防策として用いることもできる。例えば、嚢胞性線維症と診断されたがまだ深刻な慢性的肺症状は呈していない患者の場合、本発明のｐＨ−組成物を用いて予防的に治療できる。このような予防的治療法によって、タバコ喫煙者、コカイン使用者、アレルギー性喘息（花粉吸引による喘息など）や石綿症に罹る可能性のある者、および埃りや粒子の多い環境（職業上の危険など）に晒されている労働者なども恩恵を受けられる。一般に、肺に粒子状物質が沈着して肺機能を弱める可能性のある活動に従事しているものは、本発明の方法による予防的治療の恩恵を受けられる。肺に粒子状物質が沈着すると上皮気道への正常なイオン分泌が阻害され、ＩＩ型細胞の微細環境中のｐＨが異常に低くなり、これに伴ってＩＩ型細胞のエンドサイトーシスが低下して界面活性剤の分泌が少なくなり、最終的には正常な肺機能が失われる。また、粒子状物質の肺への沈着は気道の炎症を引き起こすこともある。肺の炎症に伴って、免疫細胞の脱顆粒中に酸性成分が放出される。酸性成分は肺を包む液状流体のｐＨを下げ、最後にはやはり上記と同じく正常な肺機能を失わせる。投与方法ｐＨ−上昇組成物は患者の肺へ直接投与され、好適には患者に組成物を吸入させて行う。該組成物を肺胞へ到達させるには、先に説明したような吸入可能な乾燥粉末組成物またはエアゾール組成物を患者に吸入させる。これには患者を（酸素テントや保育器の中へ）隔離し、その隔離した環境を加湿し、本発明の薬剤流体をネブライザに一滴ずつ落とすなどして加湿環境へ導入する。この代わりに、携帯用（例えば手持ち式）ネブライザ、用量計量吸入装置（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入装置、または当該技術分野で公知のこれら以外の吸入装置を用いてもよい。一般的なネブライザは、液体薬剤の細かな霧を発生かつ供給する機械的または電子的手段を備えた装置である。ＭＤＩは通常、計量バルブが取り付けられた加圧キャニスタを含む。キャニスタには圧縮または液化推進ガス中に溶解または分散させた薬剤を含むエアゾール製剤が充填される。本発明では米国特許第４，８１４，１６１号等に記載がある当該技術分野で周知の推進剤を用いることができる。また、本発明のｐＨ−上昇化合物の投与に有用なネブライザ、ＭＤＩ、および乾燥粉末吸入装置も当該技術分野で周知のものを使用できる。ｐＨ−上昇組成物が吸引可能な乾燥粉末状の場合、組成物の投与には次のような吸入装置を用いるのが好ましい。すなわち、吸入可能なｐＨ−上昇薬剤を含むチャンバを規定するかまたはその中へ薬剤を簡単に導入できるハウジングと、患者の吸入によって薬剤が導入される開口とを含む吸入装置である。吸入装置は乾燥粉末の最低５０％が直径１０μｍ未満の主要粒子形状となるように乾燥粉末を供給できる。これら主要粒子は任意でより大きな塊りにして、吸入する際に簡単に希望サイズの主要粒子に分解されるようにしてもよい。ｐＨ−上昇薬剤の吸入可能な乾燥粉末製剤の供給に使用できる乾燥粉末吸入装置には、市場で入手可能なＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（商標）、ＲＯＴＯＨＡＬＥＲ（商標）、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）などがある。吸入装置はｐＨ−上昇化合物の一回分の用量約１０ μｇ〜１００ｍｇ、好適には５０μｇ〜１０ｍｇ、より好適には１００μｇ〜５ｍｇを供給するように設計可能である。ｐＨ−上昇組成物がエアゾール状として適用する場合、該組成物の投与はエアゾール供給に適した吸入装置（ＭＤＩやネブライザ等）を用いるのが好ましい。かかる装置は圧縮または液化推進ガス中に懸濁したｐＨ−上昇組成物を収容する容器を含む。吸入装置のハウジングは、その上に容器が載置されるポートと、ポートに連結する導管と、推進剤を容器から導管へ制御可能に放出して、懸濁したｐＨ−上昇組成物を容器から導管へ放出させる機構とを規定する。導管はｐＨ− 上昇組成物を患者の呼吸器系へ導入する構成をしている。好適には、吸入装置はエアゾールを直径１０μｍ未満の小滴として供給できる。また吸入装置はｐＨ− 上昇化合物の一回分または複数回分の用量を供給できるように設計することができる。一回分の用量は重量で約１０μｇ〜１００ｍｇ、好適には５０μｇ〜１０ｍｇ、より好適には１００μｇ〜５ｍｇである。一般に、吸入装置を用いてｐＨ−上昇薬剤を投与する場合、患者はまず息を吐いて肺からできるだけ完全に空気を出しておく。吸入時には、吸入装置は手動または電動で駆動してｐＨ−上昇薬剤の細かな霧を発生する。こうしてｐＨ−上昇薬剤は吸気とともに肺へ運ばれ、肺胞に投与される。ｐＨ−上昇緩衝化合物を肺胞で最大に沈着させるため、使用する吸入装置はｐＨ−上昇薬剤の細かな霧を発生できるものが好ましい。薬剤の一部は、当然、肺胞に到達する前に気道の他の部分で沈着するが、直径１０μｍ未満の粒子または小滴の使用によりこの損失を最小限に抑えられる。ｐＨ−上昇組成物が乾燥粉末状の場合、粉末が気道に入る地点では該粉末の少なくとも５０％（重量比）は直径１０μｍ未満粒子であるのが好ましい。ｐＨ−上昇組成物がｐＨ−上昇緩衝化合物の水溶液のエアゾールである場合は、エアゾール小滴の少なくとも５０％（重量比）は直径１０μｍ以下である。ｐＨ−上昇薬剤の粒子または小滴の好適な寸法は直径約０．１〜６μｍである。本発明のｐＨ−上昇組成物の投与には直径１０μｍより大きな粒子または小滴を用いてもよいが、この場合、喉や気管支の裏側といった気道の非肺胞領域に粒子または小滴が沈着するため、肺胞へのｐＨ −上昇緩衝化合物の供給効率は悪くなる。患者が吸入するｐＨ−上昇緩衝化合物の効果的な一回分の用量とは、患者の換気後の肺胞中のＩＩ型肺胞細胞による界面活性剤分泌率向上に効果があるような量である。吸入するｐＨ−上昇緩衝化合物の好適な量は、換気後の肺胞の導管表面を包む液状被膜のｐＨを好適には最低０．１ｐＨ単位、より好適には最低０．２ｐＨ単位、さらに好適には最低０．５ｐＨ単位から、約１．０ｐＨ単位以上上昇させ、またより好適には液状被膜のｐＨ値をｐＨ６．１を上回るレベル、例えばｐＨ７．０まで上昇させるような量である。もし本発明の治療目的を達成するのにｐＨ７．０では十分でない場合は、追加のｐＨ−上昇緩衝剤を投与してｐＨをｐＨ７．５、ｐＨ８．０、ｐＨ８．５、さらにはｐＨ９．０に上昇させることができる。最適な肺機能に関連するｐＨ、およびそのｐＨを達成するのに必要な用量は患者ごとに異なる。また、これらの要因は病理生理学上の条件によって異なる。このためある一人の患者に対する最適な用量は様々な用量レベルをテストして経験的に決定しなければならない。これは本発明の方法によって容易に実現できる。例えば、ｐＨ−上昇緩衝化合物の適当な用量を決定するには、患者の肺の概表面積、肺上皮を包む液状流体の容積、およびこの容積の液状流体を所望のｐＨ単位だけ上昇させるのに効果的なｐＨ−上昇緩衝化合物の量を計算することにより行う。本発明の治療を受ける者は、肺疾患の診断を受けた患者であっても、肺疾患に罹る可能性のある者（つまり予防的療法を受ける候補者）であっても、個別の一回分の用量を最低一日一回、例えば一日に１〜１２回、好ましくは一日に２回〜８回投与される吸入療法を受けることができる。また、治療をある時間の間、例えば１分間〜１０分間続け、それを必要に応じて毎時間または数時間おきに繰り返してもよい。治療期間は患者の容態によって決められ、本発明の方法による治療には頻度または治療継続期間についての制約は一切ない。一晩中または２４時間連続して薬剤投与を行うには、本発明の治療用薬剤を含む霧状物質または粉末を、酸素マスク、呼吸装置、または加湿器から供給される空気、あるいは閉環境（酸素テントや保育器等の隔離チャンバ）で供給される空気中へ組み入れる。２４時間にわたって与えられるｐＨ−上昇緩衝化合物の総量はマイクログラム単位やミリグラム単位からグラム単位まで（約５ｇから５０ｇなど）にわたる。適当な用量は治療中の個人ごとに（患者の体格、肺活量、疾患の進行度などによって）異なる。ｐＨ−上昇緩衝組成物の用量は各患者のニーズに従って調整可能である。例えば、上述のｐＨ検査で調べたり肺機能不全が続くことで示されるように、ある一定用量を投与しても粘膜分泌物のｐＨが十分に高くならない場合、ｐＨ−上昇緩衝組成物の用量を増加させた方がよいかもしれない。肺分泌物のｐＨ検査（痰試料、または気管支鏡検査や気管支洗浄によって得た試料のｐＨ検査など）の方法はすでに述べており、当該技術分野で周知である。また、本発明の治療を受ける患者を当該技術分野で周知の肺機能検査（肺活量検査、ｐＯ₂およびｐＣＯ₂検査、ならびに動脈血検査など）によってモニタしてもよい。動脈のＣＯ₂分圧（Ｐ_a _co2 ）の正常値は３５〜４５ｍｍＨｇであり、Ｏ₂分圧（Ｐ_ao2）の正常値は７５〜１００ｍｍＨｇである。Ｐ_aco2の正常値は年齢によって変化し、Ｐ_ao2＝１０４−［０．２７ｘ年齢］に従って求められる。正常な肺換気は一分間に約１４呼吸、一回換気量は一呼吸あたり４００ｍｌ、換気速度は一分間に５．６リットルである。肺活量の検査は、肺活量計などの当該技術分野で周知の一般的手段を用いて行うことができる。呼気の最初の一秒の強制呼気量（ＦＥＶ₁）の強制肺活量（ＦＶＣ）に対する正常な比率は、ＦＥＶ₁／ＦＶＣが２リットル以下もしくは同等（男性）である。肺機能を測定する他の方法には肺の粘度測定があり、これは肺の容積に対する静的肺動脈圧(static pulmonary pressure)の測定値を調べるものである。静的コンプライアンスの範囲は０．１〜０．４１／ｃｍＨ₂Ｏである。また肺機能を調べるにはＸ線ラジオグラフやベンチレーションスキャン（放射性ガスを使用）などのエクササイズ検査やさまざまな撮像技術を用いることもできる。肺活量検査に有用な装置の他の例には、米国特許第４，３２６，４１６号（本願に援用）に記載されている音響パルス応答測定装置がある。このように、治療期間中および期間後を通じて患者の観察を行って、薬剤用量増加の必要性、治療再開の必要性、または各患者ごとの治療の有効性の少なくともいずれかを判断する。ｐＨ−上昇緩衝剤の投与は病院環境で医師によって行ってもよいし（人工呼吸が必要な場合など）、患者が自分で行ってもよい。上記以外の実施形態は以下の請求の範囲に含むものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 33/00 ＡＣＤＡ６１Ｋ 33/42 33/42 Ａ６１Ｍ 15/00 ＺＡ６１Ｍ 15/00 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｕ

Claims

【特許請求の範囲】１．ＩＩ型肺胞細胞から表面活性物質が十分に分泌されず、前記肺胞細胞の周辺の環境が異常に低いｐＨとなることにより生じる肺疾患に関わる症状を治療する方法であって、前記肺疾患を有した患者に、前記症状を緩和するために効果的な量のｐＨ−上昇緩衝剤を吸入させることを特徴とする方法。２．前記ｐＨ−上昇緩衝剤の量が、患者の換気が行われる肺胞を包む液状被膜におけるｐＨ値を少なくとも０．１ｐＨ単位上昇させるのに十分な量であることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。３．前記ｐＨ−上昇緩衝剤の量が、前記患者の吸入後の肺胞におけるII型肺胞からの細胞表面活性物質の分泌率を上昇させるのに有効な量であることを特徴とする請求の範囲２に記載の方法。４．前記緩衝剤を水溶液のエアゾールとして吸入させることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。５．前記緩衝剤を乾燥粉末として吸入させることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。６．前記患者の気道に前記粉末が投与される際に前記粉末の重量比として少なくとも５０％が直径１０μｍ以下の粒子であることを特徴とする請求の範囲５に記載の方法。７．前記緩衝剤が、炭酸水素イオンを含むことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。８．前記緩衝剤が、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムを含むことを特徴とする請求の範囲７に記載の方法。９．前記緩衝剤は、アルキルアリルポリエーテルアルコールを含有しない組成として吸入されることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。１０．前記緩衝剤が、炭酸水素イオンを含むことを特徴とする請求の範囲９に記載の方法。１１．前記緩衝剤が、表面湿潤因子を含まない組成として吸入されることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。１２．前記緩衝剤が、炭酸水素イオンを含むことを特徴とする請求の範囲１１に記載の方法。１３．前記緩衝剤が炭酸水素のアルカリ金属塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、プロパン、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＴＡＰＳＯ、ＴＲＩＺＭＡ、ＨＥＰＰＳＯ、ＰＯＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ＴＥＡ、Ｔｒｉｃｉｎｅ、Ｂｉｃｉｎｅ、ＣＡＰＳ、ＴＡＰＳ、二塩化リン酸ナトリウム、二塩化リン酸カリウム、及びトリエタノールアミンのいずれかを含むことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。１４．前記緩衝液が０．２５から１．０Ｍ炭酸水素塩を含有するエアゾール化された水溶液として吸入されることを特徴とする請求の範囲７に記載の方法。１５．前記粉末が（ａ）炭酸水素イオンのアルカリ金属塩と、（ｂ）吸入に適した希釈剤との混合物であることを特徴とする請求の範囲６に記載の方法。１６．前記肺疾患が嚢胞性線維症であることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。１７．前記肺疾患が、喘息性気管支炎、結核、気管支炎、気管支拡張、咽頭気管気管支炎、細気管支炎、気腫、気管支肺炎、アレルギー性気管支肺炎、ウイルス性肺炎、気管切開、百日咳、ジフテリア、痙攣性年少小児咽頭気管気管支炎、肺性ろう又は遅延性分泌を伴なう脳炎のいずれかであることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。１８．前記肺疾患が、肺性の喘息であることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。１９．前記患者が未成熟の幼児であることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。２０．ＩＩ型肺胞細胞から表面活性物質が十分に分泌されず、前記肺胞細胞の環境が異常に低いｐＨとなることにより生じる肺疾患に罹患する可能性のある個人を予防的に処置する方法であって、前記肺疾患に罹患する可能性のある個人に、吸入後の肺胞のＩＩ型肺胞細胞から表面活性物質の分泌量を上昇させる効果的な量のｐＨ−上昇緩衝剤を吸入させることを特徴とする方法。２１．前記肺疾患が嚢胞性線維症であることを特徴とする請求の範囲２０に記載の方法。２２．前記個人が粒状体を吸入するような活動に携わっていることを特徴とする請求の範囲２０に記載の方法。２３．前記個人が喫煙者であることを特徴とする請求の範囲２０に記載の方法。２４．前記個人が末成熟の幼児であることを特徴とする請求の範囲２０に記載の方法。２５．前記個人が呼吸装置による人工呼吸を受けていることを特徴とする請求の範囲２０に記載の方法。２６．前記個人が肺に対して機械的な切開を受けていることを特徴とする請求の範囲２０に記載の方法。２７．ＩＩ型肺胞細胞から表面活性物質が十分に分泌されず、前記肺胞細胞のプラスマメンブレンの先端を包む液体状の被膜が異常に低いｐＨとなることにより生じる患者の肺疾患に関する症状を治療するための吸入可能な乾燥粉末組成物であって、患者の吸入が行われる肺胞を包む液状の被膜のｐＨが少なくとも０．１ユニット上昇させる効果的な量のｐＨ−上昇緩衝化合物を含み、前記化合物の少なくとも５０％が直径１０μｍ以下の主要粒子であることを特徴とする請求の範囲２７に記載の吸入可能な乾燥粉末組成物。２８．炭酸水素イオンからなることを特徴とする請求の範囲２７に記載の吸入可能な乾燥粉末組成物。２９．前記粉末組成物には、重量比として少なくとも５％の前記化合物が含まれていることを特徴とする請求の範囲２７に記載の吸入可能な乾燥粉末組成物。３０．ＩＩ型肺胞細胞から表面活性物質が十分に分泌されず、その結果、前記肺胞細胞を包む肺胞液が異常に低いｐＨとなることにより生じる患者の肺に関する症状を治療するためのエアゾール組成物であって、吸入に適した水溶液の水滴であり、前記水滴の少なくとも５０％が直径１０μ ｍ以下であり、また、前記水溶液には、重量として少なくとも２．５％のｐＨ−上昇緩衝剤が含まれていることを特徴とするエアゾール状組成物。３１．炭酸水素イオンからなることを特徴とする請求の範囲３０に記載のエアゾール状組成物。３２．前記溶液には、重量として少なくとも３〜１０％の前記緩衝剤が含まれていることを特徴とする請求の範囲３０に記載のエアゾール状組成物。３３．前記溶液には、重量として少なくとも５％の前記緩衝剤が含まれていることを特徴とする請求の範囲３０に記載のエアゾール状組成物。３４．吸入剤を収容するチャンバが形成されたハウジングを含む吸入装置であって、前記チャンバには、患者の吸入動作により吸入剤を排出するための開口部が備えられ、前記吸入剤が患者の肺胞の内部表面を覆う液状被膜のｐＨを０．１ユニット上昇させる効果的な量のｐＨ−上昇緩衝物質を含む乾燥粉末であって、前記乾燥粉末の少なくとも５０％が直径１０μｍ以下であることを特徴とする吸入装置。３５．呼吸装置、加湿器又は酸素マスクであることを特徴とする請求の範囲３４に記載の吸入装置。３６．分離チャンバを結合させて使用することを特徴とする請求の範囲３４に記載の吸入装置。３７．加圧されたまたは液化推進ガスに分散された吸入剤を収容するた容器と、（ａ）前記容器に載置されたポート及び（ｂ）前記ポートに連通する導管を形成するハウジングと、前記容器に収容された吸入剤を前記導管に推進させ、前記容器から導管への推進物を制御可能に放出させる機構とを備え、前記導管が前記放出される推進物中に分散されている被投与者の呼吸器系に送り込むように構成され、前記吸入剤が、重量比として少なくとも２．５％のｐＨ−上昇緩衝化合物を含む液状溶液であることを特徴とする吸入装置。３８．人工呼吸装置、加湿器又は酸素マスクであることを特徴とする請求の範囲３７に記載の吸入装置。３９．分離チャンバを結合させて使用することを特徴とする請求の範囲３７に記載の吸入装置。