TW202237165A - 新穎組合物及治療方法 - Google Patents

新穎組合物及治療方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202237165A
TW202237165A TW110144033A TW110144033A TW202237165A TW 202237165 A TW202237165 A TW 202237165A TW 110144033 A TW110144033 A TW 110144033A TW 110144033 A TW110144033 A TW 110144033A TW 202237165 A TW202237165 A TW 202237165A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
mmol
acid
virus
buffer
Prior art date
Application number
TW110144033A
Other languages
English (en)
Inventor
穆罕默德 Ａ 瑪蘇德
拉克什 烏帕爾
安吉拉 羅素
勞倫斯 席爾帕
Original Assignee
愛爾蘭商普候克斯生物有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB2018571.6A external-priority patent/GB202018571D0/en
Priority claimed from GBGB2020320.4A external-priority patent/GB202020320D0/en
Priority claimed from GBGB2105509.0A external-priority patent/GB202105509D0/en
Priority claimed from PCT/EP2021/068425 external-priority patent/WO2022003200A1/en
Application filed by 愛爾蘭商普候克斯生物有限公司 filed Critical 愛爾蘭商普候克斯生物有限公司
Publication of TW202237165A publication Critical patent/TW202237165A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D13/00—Professional, industrial or sporting protective garments, e.g. surgeons' gowns or garments protecting against blows or punches
    • A41D13/05—Professional, industrial or sporting protective garments, e.g. surgeons' gowns or garments protecting against blows or punches protecting only a particular body part
    • A41D13/11—Protective face masks, e.g. for surgical use, or for use in foul atmospheres
    • A41D13/1192—Protective face masks, e.g. for surgical use, or for use in foul atmospheres with antimicrobial agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
    • A61K36/9068—Zingiber, e.g. garden ginger
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Abstract

本發明係關於一種組合物，該組合物包含丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、此等油中之任一者的提取物或組分或其組合中之一或多者，且係關於一種在37℃溫度下具有6.7至7.9之pH的緩衝組合物，兩者均用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。本發明亦係關於一種水性組合物，該水性組合物包含緩衝液及具有抗病毒、抗細菌或抗真菌活性之精油；或包含緩衝液、碳酸氫根離子及鋅離子；或包含緩衝液、碳酸氫根離子及轉鐵蛋白及/或鐵離子。本發明亦係關於製備該等組合物之方法，及該等組合物之濃縮物。 該等組合物可用於治療、預防性治療或改善個體之空氣傳播病毒感染之方法，及降低經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製之方法，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。空氣傳播病毒包括RNA病毒，諸如冠狀病毒，諸如MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2。 該等組合物可藉由鼻噴霧劑、吸入器或噴霧器，或呈乳膏、凝膠或乳液形式投與，且因此，本發明亦係關於包含該等組合物之鼻噴霧劑、吸入器、噴霧器、乳膏、凝膠或乳液。該等組合物亦可塗覆於遮罩或其他面罩，由此降低空氣傳播病毒引起病毒感染之風險，且因此，本發明亦係關於包含該等組合物之噴霧劑。該等組合物亦可用於一種容器，含氧氣體在由個體吸入之前鼓泡通過該容器，且因此，本發明亦係關於含有該等組合物之容器。

Description

新穎組合物及治療方法
本發明係關於一種組合物，該組合物包含丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、此等油中之任一者的提取物或組分或其組合中之一或多者，且係關於一種在37℃溫度下具有6.7至7.9之pH的緩衝組合物，兩者均用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。本發明亦係關於一種水性組合物，該水性組合物包含緩衝液及具有抗病毒、抗細菌或抗真菌活性之精油；或包含緩衝液、碳酸氫根離子及鋅離子；或包含緩衝液、碳酸氫根離子及轉鐵蛋白及/或鐵離子。本發明亦係關於製備該等組合物之方法，及該等組合物之濃縮物。
該等組合物可用於治療、預防性治療或改善個體之空氣傳播病毒感染之方法，及降低經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製之方法，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。空氣傳播病毒包括RNA病毒，諸如冠狀病毒，諸如MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2。
該等組合物可藉由鼻噴霧劑、吸入器或噴霧器，或呈乳膏、凝膠或乳液形式投與，且因此，本發明亦係關於包含該等組合物之鼻噴霧劑、吸入器、噴霧器、乳膏、凝膠或乳液。該等組合物亦可塗覆於遮罩或其他面罩，由此降低空氣傳播病毒引起病毒感染之風險，且因此，本發明亦係關於包含該等組合物之噴霧劑。該等組合物亦可用於一種容器，含氧氣體在由個體吸入之前鼓泡通過該容器，且因此，本發明亦係關於含有該等組合物之容器。
在活宿主中，所有病毒均藉由經由諸如體液、噴嚏液或小水滴之液體載劑進入宿主身體而進行感染及繁殖。空氣傳播病毒係其中疾病以呼出氣體中之粒子形式擴散之彼等。此等粒子包括氣溶膠，其直徑小於5微米且可維持空氣傳播持續延長時期，以及較大的小滴，通過該等小滴可在相對較短距離內發生傳播。空氣傳播病毒包括(i) RNA病毒，諸如冠狀病毒(諸如MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2)、流感病毒(諸如A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒及副流感病毒)、鼻病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、德國麻疹病毒及人類呼吸道融合病毒，及(ii) DNA病毒，諸如微小病毒B19、腺病毒及腺相關病毒、疱疹病毒(諸如水痘帶狀疱狀病毒(VZV或HHV-3)、E-B病毒(EBV或HHV-4)、人類疱疹病毒6 (HHV-6A及HHV-6B)及人類疱疹病毒7 (HHV-7))、多瘤病毒(諸如BK多瘤病毒及WU多瘤病毒)及痘瘡病毒。
空氣傳播病毒經由黏膜表面，且詳言之通過鼻及其他氣道上皮表面進入身體。鼻及其他氣道上皮傾向於呈酸性，且可變得更具酸性，例如歸因於胃食道回流。
病毒外殼(殼體)之結構特征與病毒傳播高度相關，因為外殼必須含有且保護核酸內含物，能夠給標靶細胞之外部膜開口，且提供用於引導核酸進入標靶細胞中的安全路徑。殼體上之刺突蛋白滿足後兩種作用，從而介導結合於細胞受體，及病毒及細胞膜之後續融合。包含兩個七肽重複區及一個疏水性融合肽之基序(Dutch等人, Biosci Rep, 2000, 第20(6)卷, 第597-612頁)存在於SARS-CoV (Hakansson-McReynolds等人, J Biol Chem, 2006, 第281(17)卷, 第11965-11971頁)及其他冠狀病毒(Xu等人, J Biol Chem, 2004, 第279(47)卷, 第49414-49419頁)以及流感之血球凝集素(HA) (Skehel等人, Annu Rev Biochem, 2000, 第69卷, 第531-569頁)及其他病毒之刺突蛋白中。
病毒感染在病毒刺突蛋白與標靶細胞表面上之特異性受體或共受體結合之後經起始，由該刺突蛋白之受體結合域(RBD)介導。因此，RBD在病毒附著、融合及進入方面發揮重要作用。在與酸性環境聯合之鼻及其他氣道上皮中發現的蛋白酶使刺突蛋白水解且該刺突蛋白經歷構形改變，使得有利於結合於宿主細胞膜。
在流感病毒中，血球凝集素(HA)刺突蛋白為同源三聚體醣蛋白，其結合於人類黏膜上皮，隨後使兩個部分融合。藉由蛋白酶使HA前驅蛋白裂解活化係流感病毒複製週期中之必要步驟。HA裂解活化係病毒-內體膜融合及流感病毒基因組後續釋放至細胞質中所需的。先前研究已顯示出，HA裂解最有可能由存在於呼吸道中之膜結合或細胞外胰蛋白酶樣蛋白酶驅動(Hamilton, J Virol, 2012, 第86(19)卷, 第10579-10586頁)。
冠狀病毒之新菌株SARS-CoV-2係COVID-19大流行病之病原體，最早在2019年在中國武漢經鑑別。冠狀病毒之刺突蛋白不同於流感HA蛋白之彼等；然而，病毒細胞附著之總體機制係類似的且亦需要酸性環境。冠狀病毒及流感病毒均需要內體之酸性環境以觸發其與細胞膜融合且遞送病毒核鞘至細胞質中。最近已顯示出，SARS-CoV-2利用宿主受體，特定言之血管緊張素轉化酶2 (ACE2)，及宿主蛋白酶，用於細胞表面結合、起動及內化。ACE2係金屬肽酶M2家族之成員且含有在其活性位點處充當鋅結合域之HEXXH基序(Speth等人, The Faseb Journal, 2014, https://doi.org/10.1096/fasebj.28.1_supplement.1067.4)。最近公開了呈預融合構形之SARS-CoV-2刺突蛋白之細胞外部分的結構(Wrapp等人, Science, 2020, 第367卷, 第1260-1263頁)，且該刺突顯示形成三聚體，該等三聚體結合宿主細胞上之ACE2。在ACE2銜接後，在內體之酸性環境內，該刺突自預融合改變為融合後構形(起動)，作為細胞進入過程的一部分。因此，冠狀病毒使用其刺突蛋白來選擇且進入標靶細胞；SARS-CoV-2針對進入使用ACE2受體且針對起動使用細胞蛋白酶TMPRSS2。
SARS-CoV病毒之包膜亦包含藉由刺突蛋白S形成的顯著突起(Li等人, J Virol, 2006, 第80(14)卷, 第6794-6800頁)。就SARS-CoV-2而言，SARS-CoV刺突蛋白藉由結合於細胞表面上之受體ACE2 (Li等人, Nature, 2003, 第426卷, 第450-454頁)且藉由融合病毒及宿主膜(Dave Cavanagh, The coronavirus surface glycoprotein, 1995, Plenum Press, New York)指導細胞進入。數個組(Simmons等人, Antiviral Research, 2013, 第100(3)卷, 第605-614頁)已鑑別出組織蛋白酶及II型跨膜絲胺酸蛋白酶為SARS-CoV之細胞活化劑，且已證明某些新顯病毒可能觸發刺突蛋白經由此等酶活化(Laporte等人, Current Opinion in Virology, 2017, 第24卷, 第16-24頁)以促進其擴散，且這取決於上皮pH。Yang等人(J Virol, 2004, 第78(11)卷, 第5642-5650頁)報告了SARS-CoV之細胞進入藉由刺突醣蛋白介導且藉由樹突狀細胞經由pH依賴性胞吞作用轉移而增強。Wang等人(Cell Research, 2008, 第18卷, 第290-301頁)報告了SARS-CoV進入宿主細胞中係經由格形蛋白及胞膜窖獨立路徑。Yang等人報告了進入路徑係pH依賴性的(Yang等人, J Virol, 2004, 第78(11)卷, 第5642-5650頁)且需要宿主細胞間隙液中之酸性環境。
由SARS-CoV編碼之稱作開放閱讀框-9b (ORF-9b)的蛋白質定位於宿主細胞粒線體中，且藉由觸發粒線體分裂中牽涉的宿主蛋白發動蛋白樣蛋白1之泛素化及蛋白酶體降解而引起粒線體延長(Shi等人, J Immunol, 2014, 第193(6)卷, 第3080-3089頁)。粒線體因此經誘導以增加ATP產生，從而提供用於病毒複製之能量(Moreno-Altamirano等人, Front Cell Infect Microbiol, 2019, 第9卷, 文章95)，且由於此過程而釋放質子，該等質子降低宿主細胞之pH。
除冠狀病毒以外的多種空氣傳播病毒之感染過程亦為pH依賴性的，例如流感病毒(Seth等人, J Virol, 2003, 第77(11)卷, 第6520-6527頁；Seth等人, J Virol, 2003, 第77(1)卷, 第167-178頁；Tong等人, Virology, 2002, 第301卷, 第322-333頁；Skehel等人, Annu Rev Biochem, 2000, 第69卷, 第531-569頁)、麻疹病毒(Weiss等人, Am J Biochem & Biotech, 2013, 第9(3)卷, 第243-254頁)、德國麻疹病毒(Lee等人, Clin Microbiol Rev, 2000, 第13(4)卷, 第571-587頁)、微小病毒B19 (Blümel等人, Transfus Med Hemother, 2010, 第37(6)卷, 第339-350頁)、腺相關病毒(Salganik等人, J Virol, 2012, 第86(21)卷, 第11877-11885頁)、腺病毒(Baker等人, Sci Adv, 2019, 第5(9)卷, eaax3567)、諸如水痘帶狀疱狀病毒之疱疹病毒(Finnen等人, J Virol, 2006, 第80(21)卷, 第10325-10334頁；Girsch等人, J Virol, 2019, 第93(17)卷, e00505-19)、諸如WU多瘤病毒之多瘤病毒(Bhattacharjee等人, Can J Microbiol, 2017, 第63卷, 第193-211頁)及痘瘡病毒(Moss, Viruses, 2012, 第4(5)卷, 第688-707頁)之感染過程。
因此，空氣傳播病毒感染過程可概述如下： 1. 空氣傳播病毒(諸如流感病毒、鼻病毒或冠狀病毒)係經由小水滴或體液擴散且經由鼻傳送至鼻黏膜且亦經由咽喉及眼睛進入身體。 2. 鼻黏膜呈微酸性(pH 5.5-7.0)且可歸因於胃部酸性回流(GERD)而變得更具酸性。 3. 在鼻上皮中之細胞上發現的蛋白酶最佳地在高度酸性(pH＜3)或高度鹼性(pH＞9)環境中起作用，但水解速率在生理學pH (7.2-7.38)下較慢。該等蛋白酶為選擇性的(且細胞蛋白酶TMPRSS2蛋白酶選擇性地水解冠狀病毒刺突蛋白)。 4. 鼻上皮/細胞間隙液之酸性環境使刺突蛋白改變其構形，該構形針對與宿主細胞膜之結合經最佳化。 5. 病毒刺突蛋白結合於細胞膜。在流感病毒之情況下，血球凝集素(HA)或神經胺糖酸酶(NA)蛋白結合於細胞膜上之唾液酸。在冠狀病毒之情況下，刺突蛋白強烈地結合於細胞膜中之ACE2二聚體。 6. 發生該病毒與細胞之融合，隨後發生胞吞作用，且這需要酸性環境(pH＜5.5)。 7. 病毒細胞外殼打開且釋放病毒核酸至宿主細胞中，以及釋放信號傳導蛋白，該等蛋白破壞粒線體及其他過程以使得能進行最佳核酸轉錄及子病毒產生。
緩衝液先前已用於吸入及鼻內投與。例如，Diether等人(Arzneimittelforschung, 1982, 第32(4)卷, 第406-408頁)研究了藉由吸入投與之磷酸鹽及Tris (THAM)緩衝液的支氣管溶解效應。Davis等人(Respiratory Care, 2013, 第58(7)卷, 第1226-1232頁)研究了藉由吸入投與之鹼性甘胺酸緩衝液的安全性，以便有可能使用該緩衝液作為藥物遞送媒劑。Washington等人(Int J Pharm, 2000, 第198(2)卷, 第139-146頁)確定了基線人類鼻pH且使用氯化鈉(0.9%)緩衝液在pH 7.2或5.8下及使用Sorensens磷酸鹽緩衝液(0.06 M或0.13 M)在pH 5.8或5.0下研究了經鼻內投與之緩衝液對pH的影響。Gern等人(The Journal of Infectious Diseases, 2007, 第195卷, 第1137-1143頁)發現低pH檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液之鼻內投與短暫地降低人類鼻咽之表面pH至約pH 4.0，且抑制大多數人類鼻病毒之複製，且降低流感病毒之複製，不過呼吸道症狀未顯著減輕。然而，迄今為止，尚未使用具有中性pH之緩衝液來降低空氣傳播病毒之複製。
本發明之第一態樣提供一種組合物，該組合物包含丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、此等油中之任一者的提取物或組分或其組合中之一或多者，其用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低或預防經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
在本發明之第一態樣的一實施例中，該組合物進一步包含緩衝液；典型地，該組合物包含1至500 mmol/L之緩衝液。
在本發明之第一態樣的一實施例中，該組合物為溶液、懸浮液、分散液、混合物或乳液，或該組合物包含微滴。在本發明之第一態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物。在一實施例中，該組合物為水溶液、水性懸浮液、水性分散液、水性混合物或水性乳液，或為包含微滴之水性組合物。在一實施例中，該組合物為水性乳液或包含微滴之水性組合物。
本發明之第二態樣提供一種水性組合物，其包含：
(i)    1至500 mmol/L 緩衝液；及
(ii)    0.1至200 g/L 精油，或其提取物或組分，具有抗病毒、抗細菌或抗真菌活性。
在本發明之第二態樣的一實施例中，該組合物係用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低或預防經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該組合物係用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染。
在本發明之第一或第二態樣的另一實施例中，該組合物係用於降低或預防(典型地，降低)經空氣傳播病毒感染之個體的病毒複製。
在本發明之第一或第二態樣的又一實施例中，該組合物係用於降低或預防(典型地，降低)暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該空氣傳播病毒感染係由選自MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2之冠狀病毒引起的；典型地，該空氣傳播病毒感染係由SARS-CoV-2引起的。
在本發明之第一或第二態樣的另一實施例中，該空氣傳播病毒感染係由選自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒及副流感病毒之流感病毒引起的；典型地，該空氣傳播病毒感染係由A型流感病毒(諸如H1N1)引起的。
在本發明之第二態樣的一實施例中，該精油係選自丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、番紅花油、大麻油、茶樹油、黑種草籽油、此等油中之任一者的提取物或組分或其組合。較佳地，該精油係選自丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、此等油中之任一者的提取物或組分或其組合。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該油為丁香油(丁香( Syzygium aromaticum))。典型地，丁香油係典型地藉由用水進行蒸汽蒸餾而自丁香花芽提取的。丁香油之組分包括丁子香酚、石竹烯、熊果酸、油酸(18:1 n-9)及亞油酸(18:2 n-6)。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該油為桉葉油(藍桉( Eucalyptus globulus))。典型地，桉葉油係典型地藉由用水進行蒸汽蒸餾而自桉葉提取的。桉葉油之組分包括桉油精、傑森酮(jensenone)、熊果酸、1,8-桉醚、α-蒎烯、棕櫚油酸(16:1 n-7)、十七碳烯酸(17:1 n-7)、油酸(18:1 n-9)及亞油酸(18:2 n-6)。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該油為羅勒油(羅勒( Ocimum basilicum))。典型地，羅勒油係典型地用水、甲醇或乙醇(典型地，藉由用水進行蒸汽蒸餾)自羅勒葉或籽(典型地，羅勒葉)提取的。羅勒油之組分包括丁子香酚、石竹烯、草蒿腦、1,8-桉醚、樟腦、百里酚、環氧丁子香酚、洋芫荽黃、沈香醇、迷迭香酸、熊果酸、油酸(18:1 n-9)、亞油酸(18:2 n-6)及α-次亞麻油酸(18:3 n-3)。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該油為薑油(薑( Zingiber officinale))。典型地，薑油係典型地藉由用水進行蒸汽蒸餾而自薑提取的。薑油之組分包括薑烯、6-薑油、6-薑酚、薑酮A、ar-薑黃烯、β-倍半水芹烯、α-菌綠烯、α-水芹烯、β-水芹烯、莰烯、β-甜沒藥烯、熊果酸、棕櫚油酸(16:1 n-7)、油酸(18:1 n-9)、亞油酸(18:2 n-6)、α-次亞麻油酸(18:3 n-3)、花生四烯酸(20:4 n-6)及芥子酸(22:1 n-9)。
在本發明之第二態樣的一實施例中，該油為番紅花油(番紅花( Crocus sativus))。典型地，番紅花油係自番紅花之花及柱頭提取的。番紅花油之組分包括番紅花酸、番紅花苷、苦番紅花素、番紅花醛及亞油酸(18:2 n-6)。
在本發明之第二態樣的一實施例中，該油為大麻油(大麻( Cannabis sativa))。較佳大麻品系為牙買加黑天鵝品系。典型地，大麻油係自大麻葉提取的。大麻油之組分包括卡夫蘭酮、四氫大麻酚、大麻二酚、大麻酚、四氫次大麻酚、亞油酸(18:2 n-6)、α-次亞麻油酸(18:3 n-3)及γ-次亞麻油酸18:3 (n-6)。
在本發明之第二態樣的一實施例中，該油為茶樹油(茶樹( Melaleuca alternifolia))。典型地，茶樹油係自茶樹葉提取的。茶樹油之組分包括1,8-桉醚、萜品烯-4-醇、萜品油烯、α-萜品烯、γ-萜品烯、p-蒔蘿烴、α-蒎烯、α-萜品醇、油酸(18:1 n-9)及亞油酸(18:2 n-6)。
在本發明之第二態樣的一實施例中，該油為黑種草籽油(黑種草( Nigella sativa))。典型地，黑種草籽油係自黑種草籽提取的。黑種草籽油之組分包括瑞香草醌、油酸(18:1 n-9)及亞油酸(18:2 n-6)。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該精油之提取物或組分係選自丁子香酚、薑烯、桉油精、傑森酮、熊果酸、石竹烯、草蒿腦、1,8-桉醚、樟腦、百里酚、環氧丁子香酚、洋芫荽黃、沈香醇、迷迭香酸、6-薑油、6-薑酚、薑酮A、番紅花酸、番紅花苷、苦番紅花素、番紅花醛、卡夫蘭酮、四氫大麻酚、大麻二酚(或其代謝物7-羥基大麻二酚)、大麻酚、四氫次大麻酚、萜品烯-4-醇、萜品油烯、α-萜品醇、瑞香草醌、ar-薑黃烯、β-倍半水芹烯、α-菌綠烯、α-水芹烯、β-水芹烯、莰烯、β-甜沒藥烯、α-萜品烯、γ-萜品烯、p-蒔蘿烴、α-蒎烯或單不飽和或多不飽和脂肪酸(諸如棕櫚油酸、十七碳烯酸、油酸、亞油酸、α-次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、花生四烯酸或芥子酸)。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該精油或其提取物或組分具有抗病毒活性。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該緩衝液包含碳酸氫根離子或其等效物。
在本發明之第一或第二態樣的另一實施例中，該緩衝液包含以下，由以下組成或基本上由以下組成：(i) Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。典型地，該緩衝液包含以下，由以下組成或基本上由以下組成：  (i) 1至100 mmol/L  Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及 (ii) 21至35 mmol/L 碳酸氫根離子或其等效物。
在本發明之第一或第二態樣的另一實施例中，該緩衝液包含以下，由以下組成或基本上由以下組成：(i)一或多種磷酸鹽，及(ii)碳酸氫根離子。典型地，該緩衝液包含以下，由以下組成或基本上由以下組成：KH 2PO 4、Na 2HPO 4及NaHCO 3。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該組合物進一步包含0.1至200 µmol/L之鋅離子。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該組合物進一步包含1至100 µmol/L之轉鐵蛋白及/或鐵離子。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該組合物包含：
(i) 1至500 mmol/L 緩衝液；
(ii) 0.1至50 g/L 丁香油或其提取物或組分；
(iii) 0.1至50 g/L 桉葉油或其提取物或組分；
(iv) 0.1至50 g/L 羅勒油或其提取物或組分；及
(v) 0.1至50 g/L 薑油或其提取物或組分。
在本發明之第一或第二態樣的另一實施例中，該組合物包含：
(i) 1至500 mmol/L 緩衝液；
(ii) 0.1至200 µmol/L 鋅離子；
(iii) 0.1至50 g/L 丁香油或其提取物或組分；
(iv) 0.1至50 g/L 桉葉油或其提取物或組分；
(v) 0.1至50 g/L 羅勒油或其提取物或組分；及
(vi) 0.1至50 g/L 薑油或其提取物或組分。
在本發明之第一或第二態樣的另一實施例中，該組合物包含：
(i) 25至250 mmol/L 一或多種磷酸鹽；
(ii) 1至45 mmol/L (較佳地，21至35 mmol/L)碳酸氫根離子；
(iii) 0.1至10 g/L 丁香油或其提取物或組分；
(iv) 0.1至10 g/L 桉葉油或其提取物或組分；
(v) 0.1至10 g/L 羅勒油或其提取物或組分；及
(vi) 0.1至10 g/L 薑油或其提取物或組分。
在本發明之第一或第二態樣的另一實施例中，該組合物包含：
(i) 25至250 mmol/L 一或多種磷酸鹽；
(ii) 1至45 mmol/L (較佳地，21至35 mmol/L)碳酸氫根離子；
(iii) 0.1至50 µmol/L 鋅離子；
(iv) 0.1至10 g/L 丁香油或其提取物或組分；
(v) 0.1至10 g/L 桉葉油或其提取物或組分；
(vi) 0.1至10 g/L 羅勒油或其提取物或組分；及
(vii) 0.1至10 g/L 薑油或其提取物或組分。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該組合物進一步包含：  (i). 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (ii) 2.5至20 mmol/L        鉀離子； (iii) 96至126 mmol/L      氯離子；及 (iv) 100至300 mmol/L    鈉離子。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該組合物進一步包含選自NaCl、KCl、MgCl 2、木糖醇、EDTA、CaCl 2、甘油、HPMC、PEG 400、泊洛沙姆188、氯苄烷胺及透明質酸鈉之一或多種額外組分。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該組合物在37℃溫度下具有6.7至7.9之pH。
在本發明之第一或第二態樣的一實施例中，該組合物為水溶液、水性懸浮液、水性分散液、水性混合物或水性乳液，或為包含微滴之水性組合物。在一實施例中，該組合物為水性乳液或包含微滴之水性組合物。
本發明之第三態樣提供一種在37℃溫度下具有6.7至7.9之pH的緩衝組合物，其用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低或預防經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
在本發明之第三態樣的一實施例中，該緩衝組合物係用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染。
在本發明之第三態樣的另一實施例中，該緩衝組合物係用於降低或預防(典型地，降低)經空氣傳播病毒感染之個體的病毒複製。
在本發明之第三態樣的又一實施例中，該緩衝組合物係用於降低或預防(典型地，降低)暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
在本發明之第三態樣的一實施例中，該緩衝組合物為溶液、懸浮液、分散液、混合物或乳液，或該緩衝組合物包含微滴。在本發明之第三態樣的一實施例中，該緩衝組合物為水性組合物。在一實施例中，該緩衝組合物為水溶液、水性懸浮液、水性分散液、水性混合物或水性乳液，或為包含微滴之水性組合物。
在本發明之第三態樣的一實施例中，該緩衝組合物包含Good氏緩衝液、N-取代之胺基磺酸(諸如BES)、N-未取代之胺基磺酸(諸如牛磺酸)、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基(諸如咪唑)、酚酸、胺基酸(諸如脯胺酸)、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合。
本發明之第四態樣提供一種水性組合物，其包含(i) Good氏緩衝液、N-取代之胺基磺酸(諸如BES)、N-未取代之胺基磺酸(諸如牛磺酸)、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基(諸如咪唑)、酚酸、胺基酸(諸如脯胺酸)、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物；其中該水性組合物係用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低或預防經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
典型地，本發明之第四態樣的水性組合物亦為本發明之第三態樣的緩衝液組合物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的一實施例提供一種水性組合物，其包含(i) N-取代之胺基磺酸(諸如BES)；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的一實施例提供一種水性組合物，其包含(i) N-取代之胺基磺酸(諸如BES)；及(ii)碳酸氫根離子。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i) N-未取代之胺基磺酸(諸如牛磺酸)；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)胺基亞磺酸；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)磷酸鹽；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)亞磷酸鹽；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)雜芳基(諸如咪唑)；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)酚酸；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)胺基酸(諸如脯胺酸)；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)肽或肽等效物；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)聚合物緩衝液；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)脲；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第一、第二、第三或第四態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)離子液體緩衝液；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
在本發明之第四態樣的一實施例中，該水性組合物係用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染。
在本發明之第四態樣的另一實施例中，該水性組合物係用於降低或預防(典型地，降低)經空氣傳播病毒感染之個體的病毒複製。
在本發明之第四態樣的又一實施例中，該水性組合物係用於降低或預防(典型地，降低)暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
在本發明之第一、第二、第三或第四態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至100 mmol/L (較佳地1至12 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (iii) 21至35 mmol/L        碳酸氫根離子或其等效物； (iv) 2.5至6.2 mmol/L      鉀離子； (v) 96至126 mmol/L       氯離子；及 (vi) 100至150 mmol/L    鈉離子。
在本發明之第一、第二、第三或第四態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至12 mmol/L            N-取代之胺基磺酸； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (iii) 21至35 mmol/L        碳酸氫根離子； (iv) 2.5至6.2 mmol/L      鉀離子； (v) 96至126 mmol/L       氯離子；及 (vi) 100至150 mmol/L    鈉離子。
在本發明之第一、第二、第三或第四態樣的一實施例中，該組合物進一步包含鋅離子。例如，本發明之第一、第二、第三或第四態樣的組合物可為包含0.1至200 µmol/L之鋅離子之組合物(諸如水性組合物)。不希望受理論束縛，目前咸信存在於該組合物中之鋅離子可破壞ACE2之活性且可預防空氣傳播病毒結合於宿主細胞膜。目前亦咸信存在於該組合物中之鋅離子可損害病毒、詳言之冠狀病毒及流感病毒之複製。
鋅離子在數種層面上抗病毒。除了對於病毒之黏液纖毛清除至關重要(Zanin等人, Cell Host Microbe, 2016, 第19(2)卷, 第159-168頁)之外，鋅離子直接地抑制藉由病毒RNA依賴性RNA聚合酶介導之細胞質病毒複製(te Velthuis等人, PLoS Pathog, 2010, 第6(11)卷, e1001176)。新病毒基因組以及病毒結構蛋白之轉譯及產生需要的亞基因組RNA之產生需要RNA依賴性RNA聚合酶。病毒生命週期中之又一步驟需要在組裝期間參與病毒結構蛋白之加工的蛋白酶Mpro。Mpro亦在鋅離子存在下受到抑制(Hsu等人, FEBS Lett, 2004, 第574(1-3)卷, 第116-120頁)。據報道，促發炎細胞因子及活性含氧物(ROS)之水準(Wessels等人, Nutrients, 2017, 第9(12)卷, 1286)及對病毒無包衣之抑制(Read等人, Adv Nutr, 2019, 第10(4)卷, 第696-710頁)亦受鋅離子之水準影響。
在本發明之第一、第二、第三或第四態樣的一實施例中，該組合物進一步包含轉鐵蛋白，諸如全鐵轉鐵蛋白、脫鐵轉鐵蛋白或單鐵轉鐵蛋白。例如，本發明之第一、第二、第三或第四態樣的組合物可為包含1至100 µmol/L之轉鐵蛋白之組合物(諸如水性組合物)。
在本發明之第一、第二、第三或第四態樣的一實施例中，該組合物進一步包含鐵離子，諸如Fe 2+或Fe 3+。例如，本發明之第一、第二、第三或第四態樣的組合物可為包含1至100 µmol/L之鐵離子之組合物(諸如水性組合物)。
在本發明之第一、第二、第三或第四態樣的一實施例中，該組合物進一步包含轉鐵蛋白及鐵離子。例如，本發明之第一、第二、第三或第四態樣的組合物可為包含1至100 µmol/L之轉鐵蛋白及1至100 µmol/L之鐵離子的組合物(諸如水性組合物)。不希望受理論束縛，目前咸信存在於該組合物中之轉鐵蛋白及鐵離子可幫助調控間隙液之pH且由此增加該組合物之有效性。
本發明之第五態樣提供一種水性組合物，其包含(i) Good氏緩衝液、N-取代之胺基磺酸(諸如BES)、N-未取代之胺基磺酸(諸如牛磺酸)、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基(諸如咪唑)、酚酸、胺基酸(諸如脯胺酸)、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
典型地，本發明之第五態樣的水性組合物亦為本發明之第三及/或第四態樣的組合物。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例提供一種水性組合物，其包含(i) N-取代之胺基磺酸(諸如BES)；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例提供一種水性組合物，其包含(i) N-取代之胺基磺酸(諸如BES)；(ii)碳酸氫根離子；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i) N-未取代之胺基磺酸(諸如牛磺酸)；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)胺基亞磺酸；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)磷酸鹽；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)亞磷酸鹽；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)雜芳基(諸如咪唑)；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)酚酸；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)胺基酸(諸如脯胺酸)；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)肽或肽等效物；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)聚合物緩衝液；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)脲；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例提供一種水性組合物，其包含(i)離子液體緩衝液；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i). 1至100 mmol/L (較佳地1至12 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 21至35 mmol/L         碳酸氫根離子或其等效物；及 (iii) 0.1至200 µmol/L      鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至12 mmol/L            N-取代之胺基磺酸； (ii) 21至35 mmol/L         碳酸氫根離子；及 (iii) 0.1至200 µmol/L      鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至100 mmol/L (較佳地1至12 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (iii) 21至35 mmol/L        碳酸氫根離子或其等效物； (iv) 2.5至6.2 mmol/L      鉀離子； (v) 96至126 mmol/L       氯離子； (vi) 100至150 mmol/L    鈉離子；及 (vii) 0.1至200 µmol/L     鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至12 mmol/L            N-取代之胺基磺酸； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (iii) 21至35 mmol/L        碳酸氫根離子； (iv) 2.5至6.2 mmol/L      鉀離子； (v) 96至126 mmol/L       氯離子； (vi) 100至150 mmol/L    鈉離子；及 (vii) 0.1至200 µmol/L     鋅離子。
(i本發明之第五態樣亦提供一種水性組合物，其包含(i) Good氏緩衝液、N-取代之胺基磺酸(諸如BES)、N-未取代之胺基磺酸(諸如牛磺酸)、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基(諸如咪唑)、酚酸、胺基酸(諸如脯胺酸)、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)轉鐵蛋白及/或鐵離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至100 mmol/L (較佳地1至12 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 21至35 mmol/L 碳酸氫根離子或其等效物； (iii) 1至100 µmol/L 轉鐵蛋白；及 (vi) 1至100 µmol/L 鐵離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至12 mmol/L    N-取代之胺基磺酸； (ii) 21至35 mmol/L 碳酸氫根離子； (iii) 1至100 µmol/L 轉鐵蛋白；及 (vi) 1至100 µmol/L 鐵離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至100 mmol/L (較佳地1至12 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (iii) 21至35 mmol/L        碳酸氫根離子或其等效物； (iv) 2.5至6.2 mmol/L      鉀離子； (v) 96至126 mmol/L       氯離子； (vi) 100至150 mmol/L    鈉離子； (vii) 1至100 µmol/L        轉鐵蛋白；及 (viii) 1至100 µmol/L       鐵離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至12 mmol/L    N-取代之胺基磺酸； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (iii) 21至35 mmol/L        碳酸氫根離子； (iv) 2.5至6.2 mmol/L      鉀離子； (v) 96至126 mmol/L       氯離子； (vi) 100至150 mmol/L    鈉離子； (vii) 1至100 µmol/L        轉鐵蛋白；及 (viii) 1至100 µmol/L       鐵離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合。此等緩衝液更詳細地描述於下文。該等緩衝液可原樣或呈諸如鈉鹽或鉀鹽之鹽形式使用。較佳地，該組合物包含Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、離子液體緩衝液或其組合。較佳地，該組合物包含Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、胺基酸、肽、肽等效物、離子液體緩衝液或其組合。較佳地，該組合物進一步包含碳酸氫根離子或其等效物；較佳地，碳酸氫根離子。 Good 氏緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含Good氏緩衝液。在一實施例中，該Good氏緩衝液以1至100 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度，或以3至8 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在。
出於本發明之目的，圖1中列出之所有緩衝液均被視為Good氏緩衝液。出於本發明之目的，Good氏緩衝液可歸類為N-取代之胺基磺酸Good氏緩衝液及非磺酸Good氏緩衝液，如圖1所指示。 胺基磺酸緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含胺基磺酸。在一實施例中，該胺基磺酸以1至100 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度，或以3至8 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含N-取代之胺基磺酸。在一實施例中，該N-取代之胺基磺酸為N-取代之胺基磺酸Good氏緩衝液(諸如BES)。在一實施例中，該N-取代之胺基磺酸為N-取代之胺基烷基磺酸，諸如N-取代之胺基(C 1-C 4烷基)磺酸(諸如BES)或N-取代之胺基(C 1-C 4羥基烷基)磺酸。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含N-取代之胺基磺酸。在一實施例中，該N-取代之胺基磺酸係選自ACES、AMPSO、BES、CABS、CAPS、CAPSO、CHES、DIPSO、HEPBS、HEPES、HEPPS、HEPPSO、MES、MOBS、MOPS、MOPSO、PIPES、POPSO、TABS、TAPS、TAPSO、TES或其組合。在一實施例中，該N-取代之胺基磺酸係選自BES、TES、HEPES、PIPES、CAPS或其組合。在一實施例中，該N-取代之胺基磺酸係選自BES、DIPSO、TES、TAPS、TAPSO、TABS或其組合。在一實施例中，該N-取代之胺基磺酸係選自BES、DIPSO或其組合。在一實施例中，該N-取代之胺基磺酸為BES。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含N-未取代之胺基磺酸。在一實施例中，該N-未取代之胺基磺酸為N-未取代之胺基烷基磺酸，諸如N-未取代之胺基(C 1-C 4烷基)磺酸(諸如牛磺酸)或N-未取代之胺基(C 1-C 4羥基烷基)磺酸。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含N-未取代之胺基磺酸。在一實施例中，該N-未取代之胺基磺酸為牛磺酸[H 2N-CH 2CH 2-SO 3H]、3-胺基丙烷-1-磺酸[H 2N-CH 2CH 2CH 2-SO 3H]、3-胺基-2-羥基丙烷-1-磺酸[H 2N-CH 2-CH(OH)-CH 2-SO 3H]、4-胺基丁烷-1-磺酸[H 2N-CH 2CH 2CH 2CH 2-SO 3H]或胺基苯磺酸(包括2-胺基苯磺酸、3-胺基苯磺酸及4-胺基苯磺酸)。在一實施例中，該N-未取代之胺基磺酸為牛磺酸，或結合於透明質酸之牛磺酸，或結合於幾丁聚醣之牛磺酸，或結合於角叉菜膠之牛磺酸。在一實施例中，該N-未取代之胺基磺酸為牛磺酸。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基磺酸具有結構 R aR bN-(CR cR d) m-SO 3H             (式I) 其中： 各-R a獨立地為氫、-R aaa、-CHO、-COR aaa、-CO 2R aaa、-SOR aaa、-SONH 2、-SONHR aaa、-SON(R aaa) 2、-SO 2H、-SO 2R aaa、-SO 2NH 2、-SO 2NHR aaa、-SO 2N(R aaa) 2、-SO 3H、-SO 3R aaa、-CONH 2、-CONHR aaa、-CON(R aaa) 2、-C(NH)NH 2、-C(NH)NHR aaa、-C(NH)N(R aaa) 2、-C(NR aaa)NHR aaa、-C(NR aaa)N(R aaa) 2、-R aa-R aaa、-R aa-OR aaa、-R aa-SR aaa、-R aa-OH、-R aa-SH、-R aa-CHO、-R aa-COR aaa、-R aa-CO 2H、-R aa-CO 2R aaa、-R aa-OCOR aaa、-R aa-SOR aaa、-R aa-SONH 2、-R aa-SONHR aaa、-R aa-SON(R aaa) 2、-R aa-SO 2H、-R aa-SO 2R aaa、-R aa-SO 2NH 2、-R aa-SO 2NHR aaa、-R aa-SO 2N(R aaa) 2、-R aa-SO 3H、-R aa-SO 3R aaa、-R aa-NH 2、-R aa-NHR aaa、-R aa-N(R aaa) 2、-R aa-CONH 2、-R aa-CONHR aaa、-R aa-CON(R aaa) 2、-R aa-C(NH)NH 2、-R aa-C(NH)NHR aaa、-R aa-C(NH)N(R aaa) 2、-R aa-C(NR aaa)NHR aaa、-R aa-C(NR aaa)N(R aaa) 2、-R aaaa-(R aaO) p-H、-R aaaa-(R aaO) p-R aaa、-R aaaa-(R aaO) p-COR aaa、-R aaaa-(R aaNR x) p-H、-R aaaa-(R aaNR x) p-R aaa、-R aaaa-(R aaNR x) p-COR aaa、-R aaaa-(R aaNR x) p-CONH 2、-R aaaa-(R aaNR x) p-CONHR aaa、-R aaaa-(R aaNR x) p-CON(R aaa) 2、-R aaaa-(R aaNR x) p-C(NH)NH 2、-R aaaa-(R aaNR x) p-C(NH)NHR aaa、-R aaaa-(R aaNR x) p-C(NH)N(R aaa) 2、-R aaaa-(R aaNR x) p-C(NR aaa)NHR aaa或-R aaaa-(R aaNR x) p-C(NR aaa)N(R aaa) 2； 各-R aa-獨立地為C 1-C 4伸烷基或C 1-C 4鹵基伸烷基； 各-R aaa獨立地為C 1-C 30烷基(較佳地C 1-C 12烷基或C 1-C 6烷基)、C 2-C 30烯基(較佳地C 2-C 12烯基或C 2-C 6烯基)、C 2-C 30炔基(較佳地C 2-C 12炔基或C 2-C 6炔基)、C 3-C 6環烷基、苯基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中每一者視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 各-R aaaa-獨立地為一鍵、-CO-、-CO 2-、-CONH-、-CONR x-、-R aa-CO-、-R aa-CO 2-、-R aa-CONH-、-R aa-CONR x-、-R aa-O-、-R aa-NH-或-R aa-NR x-； -R b為氫、-R bbb、-CHO、-COR bbb、-CO 2R bbb、-SOR bbb、-SONH 2、-SONHR bbb、-SON(R bbb) 2、-SO 2H、-SO 2R bbb、-SO 2NH 2、-SO 2NHR bbb、-SO 2N(R bbb) 2、-SO 3H、-SO 3R bbb、-CONH 2、-CONHR bbb、-CON(R bbb) 2、-C(NH)NH 2、-C(NH)NHR bbb、-C(NH)N(R bbb) 2、-C(NR bbb)NHR bbb、-C(NR bbb)N(R bbb) 2、-R bb-R bbb、-R bb-OR bbb、-R bb-SR bbb、-R bb-OH、-R bb-SH、-R bb-CHO、-R bb-COR bbb、-R bb-CO 2H、-R bb-CO 2R bbb、-R bb-OCOR bbb、-R bb-SOR bbb、-R bb-SONH 2、-R bb-SONHR bbb、-R bb-SON(R bbb) 2、-R bb-SO 2H、-R bb-SO 2R bbb、-R bb-SO 2NH 2、-R bb-SO 2NHR bbb、-R bb-SO 2N(R bbb) 2、-R bb-SO 3H、-R bb-SO 3R bbb、-R bb-NH 2、-R bb-NHR bbb、-R bb-N(R bbb) 2、-R bb-CONH 2、-R bb-CONHR bbb、-R bb-CON(R bbb) 2、-R bb-C(NH)NH 2、-R bb-C(NH)NHR bbb、-R bb-C(NH)N(R bbb) 2、-R bb-C(NR bbb)NHR bbb、-R bb-C(NR bbb)N(R bbb) 2、-R bbbb-(R bbO) q-H、-R bbbb-(R bbO) q-R bbb、-R bbbb-(R bbO) q-COR bbb、-R bbbb-(R bbNR xx) q-H、-R bbbb-(R bbNR xx) q-R bbb、-R bbbb-(R bbNR xx) q-COR bbb、-R bbbb-(R bbNR xx) q-CONH 2、-R bbbb-(R bbNR xx) q-CONHR bbb、-R bbbb-(R bbNR xx) q-CON(R bbb) 2、-R bbbb-(R bbNR xx) q-C(NH)NH 2、-R bbbb-(R bbNR xx) q-C(NH)NHR bbb、-R bbbb-(R bbNR xx) q-C(NH)N(R bbb) 2、-R bbbb-(R bbNR xx) q-C(NR bbb)NHR bbb或-R bbbb-(R bbNR xx) q-C(NR bbb)N(R bbb) 2； 各-R bb-獨立地為C 1-C 4伸烷基或C 1-C 4鹵基伸烷基； 各-R bbb獨立地為C 1-C 30烷基(較佳地C 1-C 12烷基或C 1-C 6烷基)、C 2-C 30烯基(較佳地C 2-C 12烯基或C 2-C 6烯基)、C 2-C 30炔基(較佳地C 2-C 12炔基或C 2-C 6炔基)、C 3-C 6環烷基、苯基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中每一者視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； -R bbbb-為一鍵、-CO-、-CO 2-、-CONH-、-CONR xx-、-R bb-CO-、-R bb-CO 2-、-R bb-CONH-、-R bb-CONR xx-、-R bb-O-、-R bb-NH-或-R bb-NR xx-； 或-R a及-R b與其附接之氮原子合起來形成4員至7員雜環基團，該雜環基團視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-R a、-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2及-OPH(O)(OH)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 各-R c獨立地為氫、鹵基、-R cc-R ccc、-R cc-OR ccc、-R cc-SR ccc、-R cc-OH、-R cc-SH、-R cc-CHO、-R cc-COR ccc、-R cc-CO 2H、-R cc-CO 2R ccc、-R cc-OCOR ccc、-R cc-SOR ccc、-R cc-SONH 2、-R cc-SONHR ccc、-R cc-SON(R ccc) 2、-R cc-SO 2H、-R cc-SO 2R ccc、-R cc-SO 2NH 2、-R cc-SO 2NHR ccc、-R cc-SO 2N(R ccc) 2、-R cc-SO 3H、-R cc-SO 3R ccc、-R cc-NH 2、-R cc-NHR ccc、-R cc-N(R ccc) 2、-R cc-CONH 2、-R cc-CONHR ccc、-R cc-CON(R ccc) 2、-R cc-C(NH)NH 2、-R cc-C(NH)NHR ccc、-R cc-C(NH)N(R ccc) 2、-R cc-C(NR ccc)NHR ccc、-R cc-C(NR ccc)N(R ccc) 2、-R cccc-(R cccccO) r-H、-R cccc-(R cccccO) r-R ccc、-R cccc-(R cccccO) r-COR ccc、-R cccc-(R cccccNR y) r-H、-R cccc-(R cccccNR y) r-R ccc、-R cccc-(R cccccNR y) r-COR ccc、-R cccc-(R cccccNR y) r-CONH 2、-R cccc-(R cccccNR y) r-CONHR ccc、-R cccc-(R cccccNR y) r-CON(R ccc) 2、-R cccc-(R cccccNR y) r-C(NH)NH 2、-R cccc-(R cccccNR y) r-C(NH)NHR ccc、-R cccc-(R cccccNR y) r-C(NH)N(R ccc) 2、-R cccc-(R cccccNR y) r-C(NR ccc)NHR ccc或-R cccc-(R cccccNR y) r-C(NR ccc)N(R ccc) 2； 各-R cc-獨立地為一鍵、C 1-C 6伸烷基、C 2-C 6伸烯基或-(CH 2) n-(C 6H 4)-(CH 2) n-，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 各-R ccc獨立地為C 1-C 12烷基(較佳地C 1-C 6烷基)、C 2-C 12烯基(較佳地C 2-C 6烯基)、C 2-C 12炔基(較佳地C 2-C 6炔基)、C 3-C 6環烷基、苯基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中每一者視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 各-R cccc-獨立地為一鍵、-CO-、-CO 2-、-CONH-、-CONR y-、-R ccccc-CO-、-R ccccc-CO 2-、-R ccccc-CONH-、-R ccccc-CONR y-、-R ccccc-O-、-R ccccc-NH-或-R ccccc-NR y-； 各-R ccccc-獨立地為C 1-C 4伸烷基或C 1-C 4鹵基伸烷基； 及/或-R b及任何-R c與其附接之原子合起來形成4員至7員雜環基團，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)、-CO 2-(C 1-C 4烷基)、-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH) 2及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，其中各C 1-C 4烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2及-OPH(O)(OH)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 及/或任何兩個-R c與其附接之碳原子合起來形成C 4-C 7環烷基或4員至7員雜環基團，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)、-CO 2-(C 1-C 4烷基)、-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，其中各C 1-C 4烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2及-OPH(O)(OH)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 及/或附接於同一碳原子之任何-R c及任何-R d與其附接之碳原子合起來形成C=O或C 4-C 7環烷基或4員至7員雜環基團，其中該C 4-C 7環烷基或4員至7員雜環基團視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)、-CO 2-(C 1-C 4烷基)、-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，其中各C 1-C 4烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2及-OPH(O)(OH)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 任何-(CR cR d)-均可由-O-或-NR z-置換，使得各-O-及-NR z-直接地附接於兩個-(CR cR d)-基團； 各-R d獨立地為氫、羥基、鹵基、C 1-C 6烷基、苯基或苄基，其中各C 1-C 6烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 各-R x為氫或C 1-C 4烷基； 各-R xx為氫或C 1-C 4烷基； 各-R y為氫或C 1-C 4烷基； 各-R z為氫、C 1-C 4烷基或-R a； m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 各n獨立地為0、1或2； 各p為1、2、3、4、5或6； q為1、2、3、4、5或6；且 各r為1、2、3、4、5或6； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基磺酸具有結構 R aR bN-(CR cR d) m-SO 3H     (式I) 其中： -R a獨立地為氫、-R aaa、-CHO、-COR aaa、-CO 2R aaa、-SOR aaa、-SONH 2、-SONHR aaa、-SON(R aaa) 2、-SO 2H、-SO 2R aaa、-SO 2NH 2、-SO 2NHR aaa、-SO 2N(R aaa) 2、-SO 3H、-SO 3R aaa、-CONH 2、-CONHR aaa、-CON(R aaa) 2、-C(NH)NH 2、-C(NH)NHR aaa、-C(NH)N(R aaa) 2、-C(NR aaa)NHR aaa、-C(NR aaa)N(R aaa) 2、-R aa-R aaa、-R aa-OR aaa、-R aa-SR aaa、-R aa-OH、-R aa-SH、-R aa-CHO、-R aa-COR aaa、-R aa-CO 2H、-R aa-CO 2R aaa、-R aa-OCOR aaa、-R aa-SOR aaa、-R aa-SONH 2、-R aa-SONHR aaa、-R aa-SON(R aaa) 2、-R aa-SO 2H、-R aa-SO 2R aaa、-R aa-SO 2NH 2、-R aa-SO 2NHR aaa、-R aa-SO 2N(R aaa) 2、-R aa-SO 3H、-R aa-SO 3R aaa、-R aa-NH 2、-R aa-NHR aaa、-R aa-N(R aaa) 2、-R aa-CONH 2、-R aa-CONHR aaa、-R aa-CON(R aaa) 2、-R aa-C(NH)NH 2、-R aa-C(NH)NHR aaa、-R aa-C(NH)N(R aaa) 2、-R aa-C(NR aaa)NHR aaa或-R aa-C(NR aaa)N(R aaa) 2； -R aa-獨立地為C 1-C 4伸烷基或C 1-C 4鹵基伸烷基； 各-R aaa獨立地為C 1-C 30烷基(較佳地C 1-C 12烷基或C 1-C 6烷基)、C 2-C 30烯基(較佳地C 2-C 12烯基或C 2-C 6烯基)、C 2-C 30炔基(較佳地C 2-C 12炔基或C 2-C 6炔基)、C 3-C 6環烷基、苯基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中每一者視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； -R b為氫、-R bbb、-CHO、-COR bbb、-CO 2R bbb、-SOR bbb、-SONH 2、-SONHR bbb、-SON(R bbb) 2、-SO 2H、-SO 2R bbb、-SO 2NH 2、-SO 2NHR bbb、-SO 2N(R bbb) 2、-SO 3H、-SO 3R bbb、-CONH 2、-CONHR bbb、-CON(R bbb) 2、-C(NH)NH 2、-C(NH)NHR bbb、-C(NH)N(R bbb) 2、-C(NR bbb)NHR bbb、-C(NR bbb)N(R bbb) 2、-R bb-R bbb、-R bb-OR bbb、-R bb-SR bbb、-R bb-OH、-R bb-SH、-R bb-CHO、-R bb-COR bbb、-R bb-CO 2H、-R bb-CO 2R bbb、-R bb-OCOR bbb、-R bb-SOR bbb、-R bb-SONH 2、-R bb-SONHR bbb、-R bb-SON(R bbb) 2、-R bb-SO 2H、-R bb-SO 2R bbb、-R bb-SO 2NH 2、-R bb-SO 2NHR bbb、-R bb-SO 2N(R bbb) 2、-R bb-SO 3H、-R bb-SO 3R bbb、-R bb-NH 2、-R bb-NHR bbb、-R bb-N(R bbb) 2、-R bb-CONH 2、-R bb-CONHR bbb、-R bb-CON(R bbb) 2、-R bb-C(NH)NH 2、-R bb-C(NH)NHR bbb、-R bb-C(NH)N(R bbb) 2、-R bb-C(NR bbb)NHR bbb或-R bb-C(NR bbb)N(R bbb) 2； -R bb-獨立地為C 1-C 4伸烷基或C 1-C 4鹵基伸烷基； 各-R bbb獨立地為C 1-C 30烷基(較佳地C 1-C 12烷基或C 1-C 6烷基)、C 2-C 30烯基(較佳地C 2-C 12烯基或C 2-C 6烯基)、C 2-C 30炔基(較佳地C 2-C 12炔基或C 2-C 6炔基)、C 3-C 6環烷基、苯基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中每一者視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 或-R a及-R b與其附接之氮原子合起來形成4員至7員雜環基團，該雜環基團視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2及-OPH(O)(OH)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 各-R c獨立地為氫、鹵基、-R cc-R ccc、-R cc-OR ccc、-R cc-SR ccc、-R cc-OH、-R cc-SH、-R cc-CHO、-R cc-COR ccc、-R cc-CO 2H、-R cc-CO 2R ccc、-R cc-OCOR ccc、-R cc-SOR ccc、-R cc-SONH 2、-R cc-SONHR ccc、-R cc-SON(R ccc) 2、-R cc-SO 2H、-R cc-SO 2R ccc、-R cc-SO 2NH 2、-R cc-SO 2NHR ccc、-R cc-SO 2N(R ccc) 2、-R cc-SO 3H、-R cc-SO 3R ccc、-R cc-NH 2、-R cc-NHR ccc、-R cc-N(R ccc) 2、-R cc-CONH 2、-R cc-CONHR ccc、-R cc-CON(R ccc) 2、-R cc-C(NH)NH 2、-R cc-C(NH)NHR ccc、-R cc-C(NH)N(R ccc) 2、-R cc-C(NR ccc)NHR ccc或-R cc-C(NR ccc)N(R ccc) 2； 各-R cc-獨立地為一鍵、C 1-C 6伸烷基、C 2-C 6伸烯基或-(CH 2) n-(C 6H 4)-(CH 2) n-，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 各-R ccc獨立地為C 1-C 12烷基(較佳地C 1-C 6烷基)、C 2-C 12烯基(較佳地C 2-C 6烯基)、C 2-C 12炔基(較佳地C 2-C 6炔基)、C 3-C 6環烷基、苯基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中每一者視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 及/或-R b及任何-R c與其附接之原子合起來形成4員至7員雜環基團，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)、-CO 2-(C 1-C 4烷基)、-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH) 2及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，其中各C 1-C 4烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2及-OPH(O)(OH)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 及/或任何兩個-R c與其附接之碳原子合起來形成C 4-C 7環烷基或4員至7員雜環基團，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)、-CO 2-(C 1-C 4烷基)、-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，其中各C 1-C 4烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2及-OPH(O)(OH)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 及/或附接於同一碳原子之任何-R c及任何-R d與其附接之碳原子合起來形成C=O或C 4-C 7環烷基或4員至7員雜環基團，其中該C 4-C 7環烷基或4員至7員雜環基團視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)、-CO 2-(C 1-C 4烷基)、-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2、-OPH(O)(OH)及側氧基(=O)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，其中各C 1-C 4烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H、-CONH 2、-OP(O)(OH) 2及-OPH(O)(OH)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 任何-(CR cR d)-均可由-O-或-NR z-置換，使得各-O-及-NR z-直接地附接於兩個-(CR cR d)-基團； 各-R d獨立地為氫、羥基、鹵基、C 1-C 6烷基、苯基或苄基，其中各C 1-C 6烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 各-R z為氫或C 1-C 4烷基； m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；且 各n獨立地為0、1或2； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基磺酸具有結構 R aR bN-(CR cR d) m-SO 3H     (式I) 其中： -R a獨立地為氫、-R aaa、-CHO、-COR aaa、-CO 2R aaa、-R aa-R aaa、-R aa-OR aaa、-R aa-SR aaa、-R aa-OH、-R aa-SH、-R aa-CHO、-R aa-COR aaa、-R aa-CO 2H、-R aa-CO 2R aaa、-R aa-OCOR aaa、-R aa-NH 2、-R aa-NHR aaa或-R aa-N(R aaa) 2； -R aa-獨立地為C 1-C 4伸烷基或C 1-C 4鹵基伸烷基； 各-R aaa獨立地為C 1-C 12烷基(較佳地C 1-C 6烷基)、C 2-C 12烯基(較佳地C 2-C 6烯基)、C 2-C 12炔基(較佳地C 2-C 6炔基)、C 3-C 6環烷基、苯基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中每一者視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H及-CONH 2之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； -R b為氫、-R bbb、-CHO、-COR bbb、-CO 2R bbb、-R bb-R bbb、-R bb-OR bbb、-R bb-SR bbb、-R bb-OH、-R bb-SH、-R bb-CHO、-R bb-COR bbb、-R bb-CO 2H、-R bb-CO 2R bbb、-R bb-OCOR bbb、-R bb-NH 2、-R bb-NHR bbb或-R bb-N(R bbb) 2； -R bb-獨立地為C 1-C 4伸烷基或C 1-C 4鹵基伸烷基； 各-R bbb獨立地為C 1-C 12烷基(較佳地C 1-C 6烷基)、C 2-C 12烯基(較佳地C 2-C 6烯基)、C 2-C 12炔基(較佳地C 2-C 6炔基)、C 3-C 6環烷基、苯基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中每一者視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H及-CONH 2之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 或-R a及-R b與其附接之氮原子合起來形成4員至7員雜環基團，該雜環基團視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H及-CONH 2之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H及-CONH 2之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 各-R c獨立地為氫、鹵基、-R cc-R ccc、-R cc-OR ccc、-R cc-SR ccc、-R cc-OH、-R cc-SH、-R cc-CHO、-R cc-COR ccc、-R cc-CO 2H、-R cc-CO 2R ccc、-R cc-OCOR ccc、-R cc-NH 2、-R cc-NHR ccc或-R cc-N(R ccc) 2； 各-R cc-獨立地為一鍵、C 1-C 6伸烷基或C 2-C 6伸烯基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 各-R ccc獨立地為C 1-C 12烷基(較佳地C 1-C 6烷基)、C 2-C 12烯基(較佳地C 2-C 6烯基)、C 2-C 12炔基(較佳地C 2-C 6炔基)、C 3-C 6環烷基、苯基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中每一者視情況經以下取代：(i)一或多個鹵基，及/或(ii)獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H及-CONH 2之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，及/或(iii)獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)及-CO 2-(C 1-C 4烷基)之一個、兩個、三個、四個或五個取代基，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 及/或任何兩個-R c與其附接之碳原子合起來形成C 4-C 7環烷基或4員至7員雜環基團，其中每一者視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、苯基、苄基、-O-(C 1-C 4烷基)、-O-CO-(C 1-C 4烷基)、-CO 2-(C 1-C 4烷基)、-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H及-CONH 2之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，其中各C 1-C 4烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或獨立地選自-OH、-SH、-NH 2、-CN、-CO 2H、-SO 2H、-SO 3H及-CONH 2之一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代； 任何-(CR cR d)-均可由-O-或-NR z-置換，使得各-O-及-NR z-直接地附接於兩個-(CR cR d)-基團； 各-R d獨立地為氫、羥基、鹵基、C 1-C 6烷基、苯基或苄基，其中各C 1-C 6烷基、苯基或苄基視情況經一或多個鹵基及/或-OH基團取代； 各-R z為氫或C 1-C 4烷基；且 m為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基磺酸具有結構 R aR bN-(CR cR d) m-SO 3H     (式I) 其中： -R a為氫或C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中該C 1-C 4烷基、該C 3-C 6環烷基、該雜環基團或該雜芳基視情況經一或多個氟基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基、SO 3H及CONH 2之一個、兩個或三個取代基取代； -R b為氫或C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中該C 1-C 4烷基、該C 3-C 6環烷基、該雜環基團或該雜芳基視情況經一或多個氟基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基、SO 3H及CONH 2之一個、兩個或三個取代基取代；或 -R a及-R b與其附接之氮原子合起來形成4員至7員雜環基團或5員至6員雜芳基，其中該雜環基團或該雜芳基視情況經一或多個氟基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基、SO 3H及CONH 2之一個、兩個或三個取代基取代，其中各C 1-C 4烷基視情況經一或多個氟基及/或獨立地選自羥基、SO 3H及CONH 2之一個、兩個或三個取代基取代； 各-R c係獨立地選自氫、羥基及氟，及/或任何兩個-R c與其附接之碳原子合起來形成C 5-C 6環烷基或4員至7員雜環基團，其中該C 5-C 6環烷基或該雜環基團視情況經一或多個氟基及/或獨立地選自C 1-C 4烷基、羥基、SO 3H及CONH 2之一個、兩個或三個取代基取代； 各-R d係獨立地選自氫及氟，且 m為1、2、3或4。
當-R a及-R b兩者均為氫時，則式(I)之胺基磺酸為N-未取代之胺基磺酸。當-R a及-R b之一或兩者非氫時，則式(I)之胺基磺酸為N-取代之胺基磺酸。
在一實施例中，-R a及-R b與其附接之氮原子合起來形成嗎啉基或哌嗪基，其中該哌嗪基視情況經C 1-C 4烷基取代，該C 1-C 4烷基視情況經獨立地選自羥基及SO 3H之一個、兩個或三個取代基取代。
在另一實施例中，-R a為H且-R b為環己基。
在另一實施例中，-R a為H或經一個、兩個或三個羥基取代之C 1-C 4烷基，且-R b係經獨立地選自羥基及CONH 2之一個、兩個或三個取代基取代之C 1-C 4烷基。
在另一實施例中，-R a及-R b為氫。
在一實施例中，-R c為氫或羥基。
在一實施例中，-R d為氫。
在一實施例中，m為2、3、4、5、6、7、8、9或10。在另一實施例中，m為2、3、4、5、6、7或8。在另一實施例中，m為2、3、4、5或6。在另一實施例中，m為2、3或4。在另一實施例中，m為2或3。
在一實施例中，式(I)之胺基磺酸不包含任何-OP(O)(OH) 2或-OPH(O)(OH)基團。
在一實施例中，式(I)之胺基磺酸具有4,000 Da或更低、2,000 Da或更低或1,000 Da或更低或500 Da或更低之分子量。
合適胺基磺酸亦由Grygorenko等人(Tetrahedron, 2018, 第74卷, 第1355-1421頁)及WO 2015/073648教示，兩者均以引用之方式整體併入本文中。 胺基亞磺酸緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含胺基亞磺酸。在一實施例中，該胺基亞磺酸以1至100 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度，或以3至8 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基亞磺酸為胺基烷基亞磺酸，諸如胺基(C 1-C 4烷基)亞磺酸或胺基(C 1-C 4羥基烷基)亞磺酸。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基亞磺酸為N-取代之胺基亞磺酸。在一實施例中，該N-取代之胺基亞磺酸為(HOCH 2CH 2) 2N-CH 2CH 2-SO 2H。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基亞磺酸為N-未取代之胺基亞磺酸。在一實施例中，該N-未取代之胺基亞磺酸為2-胺基乙烷-1-亞磺酸[H 2N-CH 2CH 2-SO 2H]、3-胺基丙烷-1-亞磺酸[H 2N-CH 2CH 2CH 2-SO 2H]、3-胺基-2-羥基丙烷-1-亞磺酸[H 2N-CH 2-CH(OH)-CH 2-SO 2H]、4-胺基丁烷-1-亞磺酸[H 2N-CH 2CH 2CH 2CH 2-SO 2H]或胺基苯亞磺酸(包括2-胺基苯亞磺酸、3-胺基苯亞磺酸及4-胺基苯亞磺酸)。在一實施例中，該N-未取代之胺基亞磺酸為2-胺基乙烷-1-亞磺酸或結合於透明質酸之2-胺基乙烷-1-亞磺酸，或結合於幾丁聚醣之2-胺基乙烷-1-亞磺酸，或結合於角叉菜膠之2-胺基乙烷-1-亞磺酸。在一實施例中，該N-未取代之胺基亞磺酸為2-胺基乙烷-1-亞磺酸。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基亞磺酸具有結構 R aR bN-(CR cR d) m-SO 2H     (式II) 其中-R a、-R b、-R c、-R d及m係如上文關於式(I)所定義。為避免疑義，應注意上文關於式(I)所概述之-R a、-R b、-R c、-R d及m的實施例同樣適用於式(II)之-R a、-R b、-R c、-R d及m。
在一實施例中，式(II)之胺基亞磺酸不包含任何-OP(O)(OH) 2或-OPH(O)(OH)基團。
在一實施例中，式(II)之胺基亞磺酸具有4,000 Da或更低、2,000 Da或更低或1,000 Da或更低或500 Da或更低之分子量。
胺基亞磺酸具有對掌性硫原子。本發明涵蓋胺基亞磺酸之外消旋混合物，及對映異構體增濃及對映異構體純胺基亞磺酸。
不希望受理論束縛，目前咸信胺基亞磺酸可活體內氧化為相應胺基磺酸。 磷酸鹽緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含磷酸鹽。在一實施例中，該磷酸鹽以1至500 mmol/L之濃度，或以1至200 mmol/L之濃度，或以1至100 mmol/L之濃度，或以1至50 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該磷酸鹽為無機磷酸鹽，諸如磷酸鈉(諸如NaH 2PO 4或Na 2HPO 4)、磷酸鉀(諸如KH 2PO 4或K 2HPO 4)、磷酸鈣(諸如Ca 3(PO 4) 2、CaHPO 4、Ca(H 2PO 4) 2或Ca 2P 2O 7)、磷酸鎂(諸如Mg 3(PO 4) 2、MgHPO 4或Mg(H 2PO 4) 2)、磷酸鋅(諸如Zn 3(PO 4) 2、ZnHPO 4或Zn(H 2PO 4) 2)、磷酸鐵(諸如Fe 3(PO 4) 2、FeHPO 4、Fe(H 2PO 4) 2或FePO 4)或其組合。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該磷酸鹽係選自NaH 2PO 4、Na 2HPO 4、KH 2PO 4、K 2HPO 4或其組合之無機磷酸鹽。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該磷酸鹽為有機磷酸鹽，諸如烷基二氫磷酸鹽(諸如甲基二氫磷酸鹽、乙基二氫磷酸鹽、丙基二氫磷酸鹽或丁基二氫磷酸鹽)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該磷酸鹽為有機磷酸鹽，諸如二烷基氫磷酸鹽(諸如二甲基氫磷酸鹽、二乙基氫磷酸鹽、二丙基氫磷酸鹽或二丁基氫磷酸鹽)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該磷酸鹽為有機磷酸鹽，諸如叁(全氟烷基)三氟磷酸鹽(諸如叁(五氟乙基)三氟磷酸鹽)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該磷酸鹽為有機磷酸鹽，諸如胺基磷酸鹽。在一實施例中，該胺基磷酸鹽為胺基(C 1-C 4烷基)磷酸鹽或胺基(C 1-C 4羥基烷基)磷酸鹽。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基磷酸鹽具有結構 R aR bN-(CR cR d) m-OP(O)(OH) 2(式III) 其中-R a、-R b、-R c、-R d及m係如上文關於式(I)所定義。為避免疑義，應注意上文關於式(I)所概述之-R a、-R b、-R c、-R d及m的實施例同樣適用於式(III)之-R a、-R b、-R c、-R d及m。
在一實施例中，式(III)之胺基磷酸鹽具有4,000 Da或更低、2,000 Da或更低或1,000 Da或更低或500 Da或更低之分子量。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物不包含無機磷酸鹽。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物不包含磷酸鹽。 亞磷酸鹽緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含亞磷酸鹽。在一實施例中，該亞磷酸鹽以1至500 mmol/L之濃度，或以1至200 mmol/L之濃度，或以1至100 mmol/L之濃度，或以1至50 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該亞磷酸鹽為無機亞磷酸鹽，諸如亞磷酸鈉(諸如NaH 2PO 3或Na 2HPO 3)、亞磷酸鉀(諸如KH 2PO 3或K 2HPO 3)、亞磷酸鈣(諸如Ca 3(PO 3) 2、CaHPO 3或Ca(H 2PO 3) 2)、亞磷酸鎂(諸如Mg 3(PO 3) 2、MgHPO 3或Mg(H 2PO 3) 2)、亞磷酸鋅(諸如Zn 3(PO 3) 2、ZnHPO 3或Zn(H 2PO 3) 2)、亞磷酸鐵(諸如Fe 3(PO 3) 2、FeHPO 3、Fe(H 2PO 3) 2或FePO 3)或其組合。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該亞磷酸鹽為有機亞磷酸鹽，諸如烷基二氫亞磷酸鹽(諸如甲基二氫亞磷酸鹽或乙基二氫亞磷酸鹽)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該亞磷酸鹽為有機亞磷酸鹽，諸如二烷基氫亞磷酸鹽(諸如二甲基氫亞磷酸鹽或二乙基氫亞磷酸鹽)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該亞磷酸鹽為有機亞磷酸鹽，諸如胺基亞磷酸鹽。在一實施例中，該胺基亞磷酸鹽為胺基(C 1-C 4烷基)亞磷酸鹽或胺基(C 1-C 4羥基烷基)亞磷酸鹽。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基亞磷酸鹽具有結構 R aR bN-(CR cR d) m-OPH(O)(OH) (式IV) 其中-R a、-R b、-R c、-R d及m係如上文關於式(I)所定義。為避免疑義，應注意上文關於式(I)所概述之-R a、-R b、-R c、-R d及m的實施例同樣適用於式(IV)之-R a、-R b、-R c、-R d及m。
在一實施例中，式(IV)之胺基亞磷酸鹽具有4,000 Da或更低、2,000 Da或更低或1,000 Da或更低或500 Da或更低之分子量。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物不包含無機亞磷酸鹽。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物不包含亞磷酸鹽。 雜芳基緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含包含一個、兩個或三個氮原子之5員或6員雜芳基，諸如吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、噁二唑或噻二唑，其中每一者可視情況經例如一個、兩個或三個C 1-C 6烷基取代。在一實施例中，該包含一個、兩個或三個氮原子之5員或6員雜芳基以1至100 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度，或以3至8 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含咪唑。在一實施例中，該咪唑以1至100 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度，或以3至8 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在。 酚酸緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含酚酸，諸如羥基苯甲酸或羥基肉桂酸。在一實施例中，該酚酸以1至100 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度，或以3至8 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在。 胺基酸、肽及肽等效物緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含胺基酸、肽或肽等效物。在一實施例中，該胺基酸、肽或肽等效物以1至100 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度，或以3至8 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基酸為α-胺基酸。在一實施例中，該α-胺基酸為天然α-胺基酸。在一實施例中，該α-胺基酸為半胱胺酸、甘胺酸、脯胺酸、羥基脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺或瓜胺酸。在一實施例中，該α-胺基酸為脯胺酸、羥基脯胺酸、半胱胺酸、白胺酸、組胺酸或瓜胺酸。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基酸為β-胺基酸。在一實施例中，該β-胺基酸為3-胺基丙酸或2-胺基苯甲酸(鄰胺基苯甲酸)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該胺基酸為γ-胺基酸或δ-胺基酸，諸如4-胺基丁酸或5-胺基戊酸。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該肽為二肽。在一實施例中，該二肽包含α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸或δ-胺基酸，或由α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸或δ-胺基酸組成。在一實施例中，該二肽包含α-胺基酸、β-胺基酸或γ-胺基酸，或由α-胺基酸、β-胺基酸或γ-胺基酸組成。在一實施例中，該二肽由α-胺基酸、β-胺基酸或γ-胺基酸組成。在一實施例中，該二肽由α-胺基酸或β-胺基酸組成。在一實施例中，該二肽由α-胺基酸組成。在一實施例中，該二肽為兩性的。在一實施例中，該二肽為甘胺醯基甘胺酸、丙胺醯基麩醯胺、β-丙胺醯基組胺酸(肌肽)、β-丙胺醯基3-甲基組胺酸(甲肌肽)、甘胺醯基麩醯胺或其N-取代之衍生物(諸如N-乙醯化衍生物)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該肽為三肽。在一實施例中，該三肽包含α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸或δ-胺基酸，或由α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸或δ-胺基酸組成。在一實施例中，該三肽包含α-胺基酸、β-胺基酸或γ-胺基酸，或由α-胺基酸、β-胺基酸或γ-胺基酸組成。在一實施例中，該三肽由α-胺基酸、β-胺基酸或γ-胺基酸組成。在一實施例中，該三肽由α-胺基酸或β-胺基酸組成。在一實施例中，該三肽由α-胺基酸組成。在一實施例中，該三肽為兩性的。在一實施例中，該三肽為麩胱甘肽、離胺酸-脯胺酸-纈胺酸(KPV)或其N-取代之衍生物(諸如N-乙醯化衍生物)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該肽等效物為二肽等效物。在一實施例中，該二肽等效物包含α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸、胺基磺酸及/或胺基亞磺酸，或由α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸、胺基磺酸及/或胺基亞磺酸組成。在一實施例中，該二肽等效物由α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸、胺基磺酸及/或胺基亞磺酸組成。在一實施例中，該二肽等效物為兩性的。在一實施例中，該二肽等效物為牛磺醯基牛磺酸(牛磺酸二聚物)、麩胺醯基牛磺酸、天冬胺醯基牛磺酸、絲胺醯基牛磺酸或其N-取代之衍生物(諸如N-乙醯化衍生物)。在一實施例中，該二肽等效物包含牛磺酸及α-胺基酸、β-胺基酸或γ-胺基酸，例如該二肽等效物為麩胺醯基牛磺酸、天冬胺醯基牛磺酸、絲胺醯基牛磺酸或其N-取代之衍生物(諸如N-乙醯化衍生物)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該肽等效物為三肽等效物。在一實施例中，該三肽等效物包含α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸、胺基磺酸及/或胺基亞磺酸，或由α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸、胺基磺酸及/或胺基亞磺酸組成。在一實施例中，該三肽等效物由α-胺基酸、β-胺基酸、γ-胺基酸、胺基磺酸及/或胺基亞磺酸組成。在一實施例中，該三肽等效物為兩性的。在一實施例中，該三肽等效物為牛磺酸三聚物或其N-取代之衍生物(諸如N-乙醯化衍生物)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該肽等效物為二肽等效物、三肽等效物或四肽等效物，其包含α-胺基酸及牛磺酸，或由α-胺基酸及牛磺酸組成。
合適肽等效物亦由Grygorenko等人(Tetrahedron, 2018, 第74卷, 第1355-1421頁)、Vertesaljai等人(J Org Chem, 2014, 第79(6)卷, 第2688-2693頁)及Ienaga等人(Chem Pharm Bull, 1988, 第36(1)卷, 第70-77頁)教示，其均以引用之方式整體併入本文中。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含氟化胺基酸、氟化肽或氟化肽等效物。 聚合物 緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含聚合物緩衝液。
在一實施例中，該聚合物緩衝液係獨立地為緩衝液之聚合物，諸如幾丁聚醣、聚陽離子(諸如聚乙烯亞胺或聚離胺酸)、血紅蛋白、卵白蛋白或其衍生物。
在另一實施例中，該聚合物緩衝液為結合緩衝液，亦即已經緩衝基團修飾之聚合物，諸如經N-取代之胺基磺酸(諸如BES)、N-未取代之胺基磺酸(諸如牛磺酸)、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基(諸如咪唑)、酚酸、胺基酸(諸如脯胺酸)、肽、肽等效物或脲修飾之樹突狀聚合物、肽、透明質酸、幾丁聚醣或角叉菜膠。
在一實施例中，該聚合物緩衝液之緩衝基團以1至500 mmol/L之濃度，或以1至200 mmol/L之濃度，或以1至100 mmol/L之濃度，或以1至50 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該N-取代之胺基磺酸(諸如BES)、N-未取代之胺基磺酸(諸如牛磺酸)、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基(諸如咪唑)、酚酸、胺基酸(諸如脯胺酸)、肽、肽等效物或脲結合於聚合物，諸如透明質酸或幾丁聚醣。典型地，在此類實施例中，與N-取代之胺基磺酸、N-未取代之胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物或脲結合之聚合物溶解或懸浮於水中。在一實施例中，該聚合物為水溶性幾丁聚醣。在一實施例中，該聚合物係與尿刊酸偶合之幾丁聚醣。在一實施例中，該聚合物係與尿刊酸偶合之水溶性幾丁聚醣。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含角叉菜膠衍生物或類似物作為緩衝液。角叉菜膠及其衍生物及類似物及其製備係由例如Yamada等人, Carbohydrate Polymers, 1997, 第32卷, 第51-55頁揭示，其以引用之方式整體倂入本文中。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含樹突狀聚合物作為緩衝液。
樹突狀聚合物係高度有序、高度分支之聚合物分子。樹突狀聚合物由三種組分定義：中央核心、內部樹突狀結構(分支)及具有表面官能基之外部表面。典型地，樹突狀聚合物圍繞該核心對稱，且通常採用球形三維型態。其分支架構相對於總分子體積產生大量表面位點。
Figure 02_image001
聚(醯胺-胺)或PAMAM係一類樹突狀聚合物，其由醯胺及胺官能基之重複分支次單元製成。類似其他樹突狀聚合物，PAMAM具有整體球狀形狀及由樹狀分支組成之內部分子架構，該內部分子架構具有各向外『層』，或世代，含有呈指數形式增多的分支點。
PAMAM可藉由使用乙二胺作為核心起始劑且在以下兩個反應之間交替來實現向外生長而合成： 1. 胺基封端表面邁克爾加成至丙烯酸甲酯上，從而產生酯封端外層，及 2. 與乙二胺偶合以實現新的胺基封端表面。
Figure 02_image003
習知PAMAM可例如藉由將表面酯水解成相應羧酸(參見以下流程中之(a))或藉由用諸如羧酸(參見以下流程中之(b))或磺酸(參見以下流程中之(c)及(d))之酸對表面胺進行末端封端而轉化為緩衝液。所得PAMAM樹突狀聚合物具有富胺鹼性核心及酸封端表面，係有效緩衝液。
Figure 02_image005
流程
可例如經如上文所述之羧酸或磺酸表面修飾的合適樹突狀聚合物亦由Dykes, J Chem Technol Biotechnol, 2001, 第76卷, 第903-918頁；Abbasi等人, Nanoscale Research Letters, 2014, 第9卷, 文章247；Baig等人, IJAPBC, 2015, 第4(1)卷, 第44-59頁；Shahi等人, Int J Pharm Sci Rev Res, 2015, 第33(1)卷, 第187-198頁；及Gupta等人, J Appl Pharm Sci, 2015, 第5(3)卷, 第117-122頁教示；其均以引用之方式整體倂入本文中。 脲 緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含脲R 2N-CO-NR 2，其中各R係獨立地選自氫或C 1-C 6烷基。在一實施例中，該脲以1至100 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度，或以3至8 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含脲(H 2N-CO-NH 2)。在一實施例中，該脲以1至100 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度，或以3至8 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在。 離子液體緩衝液
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含離子液體緩衝液。離子液體緩衝液由陰離子及陽離子構成。在一實施例中，該緩衝組合物包含離子液體緩衝液，其包含(i)源於Good氏緩衝液(諸如圖1中列出的彼等)、α-胺基酸(諸如天然α-胺基酸，諸如上文所述之彼等，包括脯胺酸、羥基脯胺酸、半胱胺酸、白胺酸、組胺酸及瓜胺酸)、β-胺基酸(諸如上文所述之彼等)、胺基磺酸(諸如上文所述之彼等，包括BES及牛磺酸)或胺基亞磺酸(諸如上文所述之彼等)的陰離子，及(ii)選自四烷基銨(諸如膽鹼鹽、[Me 2N(CH 2CH 2OH) 2] +、四甲基銨、四乙基銨或四丁基銨)、二烷基咪唑鎓(諸如1-乙基-3-甲基-咪唑鎓或1-丁基-3-甲基-咪唑鎓)、烷基吡啶鎓(諸如甲基吡啶鎓)、烷基吡咯啶鎓(諸如N-丁基-N-甲基-吡咯啶鎓)或四烷基鏻(諸如四丁基鏻或三丁基甲基鏻)陽離子之陽離子。在一實施例中，該緩衝組合物包含離子液體緩衝液，其包含(i)源於Good氏緩衝液的陰離子(詳言之，Tricine、TES、CHES、HEPES、BES或MES)，及(ii)膽鹼鹽陽離子。或者，該陰離子可能為FeCl 4 ―、NH 2SO 3 ―、雙(三氟甲基磺醯基)亞胺、鹵化物(諸如氯化物、溴化物或碘化物)、羧酸鹽(諸如乙酸鹽、甲氧基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、草酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、丙酮酸鹽、特戊酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽或七氟丁酸鹽)、硫酸鹽(諸如烷基硫酸鹽(諸如甲基硫酸鹽或乙基硫酸鹽))、磺酸鹽(諸如烷基磺酸鹽(諸如甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽或羥基甲烷磺酸鹽))、磷酸鹽(諸如二氫磷酸鹽、烷基氫磷酸鹽(諸如甲基氫磷酸鹽、乙基氫磷酸鹽、丙基氫磷酸鹽或丁基氫磷酸鹽)、二烷基磷酸鹽(諸如二甲基磷酸鹽、二乙基磷酸鹽、二丙基磷酸鹽或二丁基磷酸鹽)或叁(全氟烷基)三氟磷酸鹽(諸如叁(五氟乙基)三氟磷酸鹽))或亞磷酸鹽(諸如烷基氫亞磷酸鹽(諸如甲基氫亞磷酸鹽或乙基氫亞磷酸鹽)或二烷基亞磷酸鹽(諸如二甲基亞磷酸鹽或二乙基亞磷酸鹽))。或者，該陽離子可能為銨(諸如[Me 2NH(CH 2CH 2OH)] +)、五烷基胍鹽(諸如N,N,N’,N’,N’’-五甲基-胍鹽)、二烷基嗎啉鎓(諸如乙基-甲基-嗎啉鎓)或烷基嘧啶鎓(諸如甲基-嘧啶鎓)陽離子。
在本發明之第一或第三態樣的一實施例中，該離子液體緩衝液用於水性組合物，諸如水溶液中。在本發明之第一或第三態樣的另一實施例中，該離子液體緩衝液用於非水性培養基中。在本發明之第一或第三態樣的另一實施例中，該離子液體緩衝液自身用作培養基。
在本發明之第二、第四或第五態樣的一實施例中，該離子液體緩衝液用於水溶液中。
離子液體緩衝液可如MacFarlane等人(Chemical Communications, 2010, 第46卷, 第7703-7705頁)、Matias等人(RSC Advances, 2014, 第4卷, 15597-15601)、Taha等人(Green Chemistry,2014, 第16(6)卷, 第3149-3159頁)或Taha等人(Chemistry, 2015, 第21(12)卷, 第4781-4788頁)所述加以製備，該等文獻均以引用之方式整體併入本文中。例如，氫氧化膽鹼可與Good氏緩衝液反應以製備離子液體緩衝液。 緩衝液的量
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，Good氏緩衝液、N-取代之胺基磺酸(諸如BES)、N-未取代之胺基磺酸(諸如牛磺酸)、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基(諸如咪唑)、酚酸、胺基酸(諸如脯胺酸)、肽、肽等效物、脲或該聚合物緩衝液之緩衝基團以1至500 mmol/L之濃度，或以1至200 mmol/L之濃度，或以1至100 mmol/L之濃度，或以1至50 mmol/L之濃度，或以1至12 mmol/L之濃度存在於本發明組合物中。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，若此等緩衝液中之超過一者用於本發明組合物中，亦即若使用Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、脲或聚合物緩衝液中之超過一者，則存在於該組合物中之緩衝液或緩衝基團的總濃度為1至500 mmol/L，或1至200 mmol/L，或1至100 mmol/L，或1至50 mmol/L，或1至12 mmol/L。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，在20℃下需要至少700 µl 1M HCl水溶液(典型地至少1000 µl 1M HCl水溶液，更典型地至少1300 µl 1M HCl水溶液)來使100 mL該組合物之pH改變1個單位。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例中，在20℃下需要至少200 µl 1M NaOH水溶液(典型地至少250 µl 1M NaOH水溶液，更典型地至少300 µl 1M NaOH水溶液)來使100 mL該組合物之pH改變1個單位。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，本發明組合物在20℃下具有至少0.002、較佳地至少0.01、較佳地至少0.02之緩衝能力。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，用於本發明組合物中之緩衝液係醫藥學上可接受的。在一實施例中，用於本發明組合物中之緩衝液係在FDA (US Food and Drug Administration) GRAS (公認安全的)清單上。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一較佳實施例中，該組合物為水性組合物，其包含； i. 選自BES、咪唑及牛磺酸之一或多種組分； ii. 碳酸氫根離子或其等效物；及 iii. 視情況，α-胺基酸或β-胺基酸(諸如天然α-胺基酸，諸如脯胺酸、羥基脯胺酸、半胱胺酸、白胺酸、組胺酸或瓜胺酸)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的第一特定較佳實施例中，該組合物為水性組合物，其包含(i) BES；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。較佳地，該組合物為水性組合物，其包含(i) BES及(ii)碳酸氫根離子。較佳地，該水性組合物進一步包含鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的第二特定較佳實施例中，該組合物為水性組合物，其包含(i)咪唑；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。較佳地，該組合物為水性組合物，其包含(i)咪唑及(ii)碳酸氫根離子。較佳地，該水性組合物進一步包含鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的第三特定較佳實施例中，該組合物為水性組合物，其包含(i)咪唑；(ii) α-胺基酸或β-胺基酸(諸如天然α-胺基酸，諸如脯胺酸)；及(iii)碳酸氫根離子或其等效物。較佳地，該組合物為水性組合物，其包含(i)咪唑、(ii) α-胺基酸或β-胺基酸(諸如天然α-胺基酸，諸如脯胺酸)及(iii)碳酸氫根離子。較佳地，該水性組合物進一步包含鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的第四特定較佳實施例中，該組合物為水性組合物，其包含(i)咪唑；(ii)牛磺酸；及(iii)碳酸氫根離子或其等效物。較佳地，該組合物為水性組合物，其包含(i)咪唑、(ii)牛磺酸及(iii)碳酸氫根離子。較佳地，該水性組合物進一步包含鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的第五特定較佳實施例中，該組合物為水性組合物，其包含(i)牛磺酸；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。較佳地，該組合物為水性組合物，其包含(i)牛磺酸及(ii)碳酸氫根離子。較佳地，該水性組合物進一步包含鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的第六特定較佳實施例中，該組合物為水性組合物，其包含(i)牛磺酸；(ii) α-胺基酸或β-胺基酸(諸如天然α-胺基酸，諸如脯胺酸)；及(iii)碳酸氫根離子或其等效物。較佳地，該組合物為水性組合物，其包含(i)牛磺酸、(ii) α-胺基酸或β-胺基酸(諸如天然α-胺基酸，諸如脯胺酸)及(iii)碳酸氫根離子。較佳地，該水性組合物進一步包含鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的第七特定較佳實施例中，該組合物為水性組合物，其包含(i)咪唑；(ii)牛磺酸；(iii) α-胺基酸或β-胺基酸(諸如天然α-胺基酸，諸如脯胺酸)；及(iv)碳酸氫根離子或其等效物。較佳地，該組合物為水性組合物，其包含(i)咪唑、(ii)牛磺酸、(iii) α-胺基酸或β-胺基酸(諸如天然α-胺基酸，諸如脯胺酸)及(iv)碳酸氫根離子。較佳地，該水性組合物進一步包含鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含以0.1至2.5 mmol/L之濃度，或以1至2.5 mmol/L之濃度，或以1.1至1.4 mmol/L之濃度，或以約1.25 mmol/L之濃度存在的鈣離子。在一實施例中，藉由將氯化鈣、硫酸鈣、乙酸鈣或抗壞血酸鈣溶解於水中來提供至少一些鈣離子。在一實施例中，藉由將氯化鈣溶解於水中來提供至少一些鈣離子。在另一實施例中，藉由將氯化鈣溶解於水中來提供實質上所有鈣離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含以0.1至2.5 mmol/L之濃度，或以0.2至0.6 mmol/L之濃度，或以0.3至0.5 mmol/L之濃度，或以約0.45 mmol/L之濃度存在的鎂離子。在一實施例中，藉由將氯化鎂、硫酸鎂、乙酸鎂或抗壞血酸鎂溶解於水中來提供至少一些鎂離子。在一實施例中，藉由將氯化鎂溶解於水中來提供至少一些鎂離子。在另一實施例中，藉由將氯化鎂溶解於水中來提供實質上所有鎂離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，鈣離子及鎂離子以5:1至1:1 (鈣離子:鎂離子)之莫耳濃度比率，或以4:1至2:1之莫耳濃度比率，或以約3:1之莫耳濃度比率存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，鈣離子以1至2.5 mmol/L之濃度存在，且鎂離子以0.2至0.6 mmol/L之濃度存在。在另一實施例中，鈣離子以1.1至1.4 mmol/L之濃度存在，且鎂離子以0.3至0.5 mmol/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含以1至45 mmol/L之濃度，或以10至40 mmol/L之濃度，或以21至35 mmol/L之濃度，或以22至29 mmol/L之濃度，或以約25 mmol/L之濃度存在的碳酸氫根離子。1至小於21 mmol/L之範圍及大於35至45 mmol/L之濃度為次較佳範圍，但仍在本發明範圍內。在一實施例中，藉由將碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀溶解於水中來提供至少一些碳酸氫根離子。在一實施例中，藉由將碳酸氫鈉溶解於水中來提供至少一些碳酸氫根離子。在另一實施例中，藉由將碳酸氫鈉溶解於水中來提供實質上所有碳酸氫根離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含碳酸氫根離子之等效物。在一實施例中，碳酸氫根離子之等效物係能夠轉化(例如水解)為碳酸氫根離子之化合物。在一實施例中，碳酸氫根離子之等效物為乙酸根離子。不希望受理論束縛，目前咸信乙酸根離子活體內轉化為碳酸氫根離子。在一實施例中，該等乙酸根離子以1至45 mmol/L之濃度，或以10至40 mmol/L之濃度，或以21至35 mmol/L之濃度，或以22至29 mmol/L之濃度，或以約25 mmol/L之濃度存在。1至小於21 mmol/L之範圍及大於35至45 mmol/L之濃度為次較佳範圍，但仍在本發明範圍內。在一實施例中，藉由將乙酸鈉、乙酸鋅、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鎂或乙酸亞鐵溶解於水中來提供至少一些乙酸根離子。在一實施例中，藉由將乙酸鈉或乙酸鋅溶解於水中來提供至少一些乙酸根離子。在一實施例中，藉由將乙酸鈉溶解於水中來提供至少一些乙酸根離子。在另一實施例中，藉由將乙酸鈉溶解於水中來提供實質上所有乙酸根離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含碳酸氫根離子及碳酸氫根離子之等效物，諸如乙酸根離子。在一實施例中，碳酸氫根離子及乙酸根離子合起來以1至45 mmol/L之濃度，或以10至40 mmol/L之濃度，或以21至35 mmol/L之濃度，或以22至29 mmol/L之濃度，或以約25 mmol/L之濃度存在。1至小於21 mmol/L之範圍及大於35至45 mmol/L之濃度為次較佳範圍，但仍在本發明範圍內。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含以2.5至200 mmol/L之濃度，或以2.5至100 mmol/L之濃度，或以2.5至50 mmol/L之濃度，或以2.5至20 mmol/L之濃度，或以2.5至6.2 mmol/L之濃度，或以3至6 mmol/L之濃度，或以約5 mmol/L之濃度存在的鉀離子。在一實施例中，藉由將氯化鉀、硫酸鉀、乙酸鉀、抗壞血酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸鉀溶解於水中來提供至少一些鉀離子。在一實施例中，藉由將氯化鉀、硫酸鉀或乙酸鉀溶解於水中來提供至少一些鉀離子。在一實施例中，藉由將氯化鉀溶解於水中來提供至少一些鉀離子。在另一實施例中，藉由將氯化鉀溶解於水中來提供實質上所有鉀離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含以96至126 mmol/L之濃度，或以100至122 mmol/L之濃度，或以約118 mmol/L之濃度存在的氯離子。在一實施例中，藉由將氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、氯化鋅、氯化亞鐵、氯化鐵、氯化膽鹼、氯化焦磷酸硫胺素及/或氯化肉鹼溶解於水中來提供至少一些氯離子。在一實施例中，藉由將氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、氯化鋅、氯化膽鹼、氯化焦磷酸硫胺素及/或氯化肉鹼溶解於水中來提供至少一些氯離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含以100至400 mmol/L之濃度，或以100至300 mmol/L之濃度，或以100至200 mmol/L之濃度，或以100至150 mmol/L之濃度，或以115至140 mmol/L之濃度，或以約135 mmol/L之濃度存在的鈉離子。在一實施例中，藉由將碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、硫酸鈉、乙酸鈉或抗壞血酸鈉溶解於水中來提供至少一些鈉離子。在一實施例中，藉由將碳酸氫鈉、氯化鈉、硫酸鈉或乙酸鈉溶解於水中來提供至少一些鈉離子。在一實施例中，藉由將碳酸氫鈉及/或氯化鈉溶解於水中來提供至少一些鈉離子。在另一實施例中，藉由將碳酸氫鈉及/或氯化鈉溶解於水中來提供實質上所有鈉離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含以0.1至200 µmol/L之濃度，或以0.1至150 µmol/L之濃度，或以0.1至100 µmol/L之濃度，或以0.1至50 µmol/L之濃度，或以1至10 µmol/L之濃度存在的鋅離子。在一實施例中，藉由將氯化鋅、硫酸鋅、乙酸鋅、磷酸鋅(諸如Zn 3(PO 4) 2、ZnHPO 4或Zn(H 2PO 4) 2)、亞磷酸鋅(諸如Zn 3(PO 3) 2、ZnHPO 3或Zn(H 2PO 3) 2)、抗壞血酸鋅、葡萄糖酸鋅、氧化鋅、特戊酸鋅、吡啶甲酸鋅或鋅吡啶硫酮溶解於水中來提供至少一些鋅離子。在一實施例中，藉由將氯化鋅溶解於水中來提供至少一些鋅離子。在另一實施例中，藉由將氯化鋅溶解於水中來提供實質上所有鋅離子。在一實施例中，至少一些鋅離子與胸腺素一起或呈鋅胸腺素複合物之形式提供。在一實施例中，實質上所有鋅離子與胸腺素一起或呈鋅胸腺素複合物之形式提供。
細胞內鋅離子(Zn 2+)濃度可用鋅-離子載體，諸如抗壞血酸離子、卡西黴素、氯喹、羥基氯喹、氯碘羥喹、二碘羥基喹啉、二硫代胺基甲酸酯(諸如吡咯啶二硫代胺基甲酸酯)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、檜木醇、PBT2、吡啶硫酮、槲皮素或鋅卟啉增加。因此，在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含鋅離子且進一步包含鋅-離子載體。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含鋅離子且進一步包含抗壞血酸離子、卡西黴素、氯喹、羥基氯喹、氯碘羥喹、二碘羥基喹啉、二硫代胺基甲酸酯(諸如吡咯啶二硫代胺基甲酸酯)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、檜木醇、PBT2、吡啶硫酮、槲皮素或鋅卟啉。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含鋅離子且進一步包含吡啶硫酮。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含鋅吡啶硫酮。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含抗壞血酸鋅。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含以1至100 µmol/L之濃度，或以1至50 µmol/L之濃度，或以1至25 µmol/L之濃度存在的轉鐵蛋白。轉鐵蛋白可以全鐵轉鐵蛋白、脫鐵轉鐵蛋白或單鐵轉鐵蛋白之形式使用。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含以1至100 µmol/L之濃度，或以10至100 µmol/L之濃度存在的鐵離子。鐵離子可以Fe 2+或Fe 3+之形式使用。在一實施例中，藉由將反丁烯二酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、丁二酸亞鐵、硫酸亞鐵、檸檬酸鐵銨、雙甘胺酸亞鐵、硝酸鐵、乙酸亞鐵、抗壞血酸亞鐵、氯化亞鐵或氯化鐵溶解於水中來提供至少一些鐵離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其進一步包含以下一或多者： (a) 2至11 mmol/L           葡萄糖； (b) 50至150 µmol/L        甘油； (c) 7至15 µmol/L            膽鹼離子； (d) 5至400 µmol/L          麩胺酸； (e) 5至200 µmol/L          天冬胺酸； (f) 100至2000 µmol/L     麩醯胺； (g) 20至215 µmol/L        焦麩胺酸； (h) 20至200 µmol/L        精胺酸； (i) 1至250 nmol/L           焦磷酸硫胺素離子； (j) 40至100 µmol/L         肉鹼； (k) 5至600 mIU/L           豬或人類胰島素； (l) 20至200 µmol/L         透明質酸； (m) 1至100 µmol/L         轉鐵蛋白； (n) 20至250 µmol/L        白胺酸； (o) 10至100 µmol/L        亞油酸； (p) 200至1000 µmol/L    膽固醇； (q) 20至500 µmol/L        吡哆醛-5-磷酸；或 (r) 10至250 µmol/L         幾丁聚醣。
在一實施例中，若本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物包含葡萄糖，則其可以D-葡萄糖之形式使用。在一實施例中，若第一、第二、第三、第四或第五態樣之組合物包含麩胺酸，則其可以L-麩胺酸之形式使用。在一實施例中，若第一、第二、第三、第四或第五態樣之組合物包含天冬胺酸，則其可以L-天冬胺酸之形式使用。在一實施例中，若第一、第二、第三、第四或第五態樣之組合物包含麩醯胺，則其可以L-麩醯胺之形式使用。在一實施例中，若第一、第二、第三、第四或第五態樣之組合物包含肉鹼，則其可以L-肉鹼之形式使用。在一實施例中，若第一、第二、第三、第四或第五態樣之組合物包含白胺酸，則其可以L-白胺酸之形式使用。
在一實施例中，若本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物包含胰島素，則此胰島素可為人類胰島素，諸如人類重組胰島素。
在一實施例中，若本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物包含膽鹼離子、焦磷酸硫胺素離子及/或肉鹼，則此等可作為氯化物、硫酸鹽、乙酸鹽或其他鹽獨立地投與至該組合物。在一實施例中，使用氯鹽。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含透明質酸、轉鐵蛋白、白胺酸、亞油酸、膽固醇或吡哆醛-5-磷酸中之一或多者。目前咸信此等組分可保留細胞膜功能。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物包含幾丁聚醣。幾丁聚醣可充當抗真菌及抗細菌劑。幾丁聚醣亦可充當緩衝液、增稠劑或膠凝劑或toll樣受體調節劑。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (a) 1至12 mmol/L                    N-取代之胺基磺酸(較佳地BES)；及 (b) 21至35 mmol/L                  碳酸氫根離子。
在此實施例中，該組合物可視情況進一步包含一或多種額外組分，諸如選自鋅離子、鈣離子、鎂離子、鉀離子、氯離子、鈉離子、葡萄糖(較佳地D-葡萄糖)、甘油、膽鹼離子、麩胺酸(較佳地L-麩胺酸)、天冬胺酸(較佳地L-天冬胺酸)、麩醯胺(較佳地L-麩醯胺)、肉鹼(較佳地L-肉鹼)、焦磷酸硫胺素離子及豬或人類胰島素(較佳地重組人類胰島素)之彼等。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (a) 1至12 mmol/L           N-取代之胺基磺酸(較佳地BES)； (b) 21至35 mmol/L         碳酸氫根離子；及 (c) 0.1至200 µmol/L       鋅離子。
在此實施例中，該組合物可視情況進一步包含一或多種額外組分，諸如選自鈣離子、鎂離子、鉀離子、氯離子、鈉離子、葡萄糖(較佳地D-葡萄糖)、甘油、膽鹼離子、麩胺酸(較佳地L-麩胺酸)、天冬胺酸(較佳地L-天冬胺酸)、麩醯胺(較佳地L-麩醯胺)、肉鹼(較佳地L-肉鹼)、焦磷酸硫胺素離子及豬或人類胰島素(較佳地重組人類胰島素)之彼等。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (a) 1至12 mmol/L                                    N-取代之胺基磺酸(較佳地BES)； (b) 0.1至2.5 mmol/L                                 鈣離子； (c) 0.02至2.5 mmol/L                               鎂離子； (d) 21至35 mmol/L                                  碳酸氫根離子； (e) 2.5至6.2 mmol/L                                 鉀離子； (f) 96至126 mmol/L                                 氯離子； (g) 100至150 mmol/L                               鈉離子；及 (h) 視情況，0.1至200 µmol/L                 鋅離子。
在此實施例中，該組合物可視情況進一步包含一或多種額外組分，諸如選自葡萄糖(較佳地D-葡萄糖)、甘油、膽鹼離子、麩胺酸(較佳地L-麩胺酸)、天冬胺酸(較佳地L-天冬胺酸)、麩醯胺(較佳地L-麩醯胺)、肉鹼(較佳地L-肉鹼)、焦磷酸硫胺素離子及豬或人類胰島素(較佳地重組人類胰島素)之彼等。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (a) 1至12 mmol/L                            N-取代之胺基磺酸(較佳地BES)； (a) 1至12 mmol/L                            N-取代之胺基磺酸(較佳地BES)； (b) 0.1至2.5 mmol/L                        鈣離子； (c) 0.02至2.5 mmol/L                       鎂離子； (d) 21至35 mmol/L                          碳酸氫根離子； (e) 2.5至6.2 mmol/L                         鉀離子； (f) 96至126 mmol/L                         氯離子； (g) 100至150 mmol/L                      鈉離子； (h) 2至11 mmol/L                            葡萄糖(較佳地D-葡萄糖)； (i) 50至150 µmol/L                          甘油； (j) 7至15 µmol/L                              膽鹼離子； (k) 5至400 µmol/L                           麩胺酸(較佳地L-麩胺酸)； (l) 5至200 µmol/L                            天冬胺酸(較佳地L-天冬胺酸)； (m) 100至2000 µmol/L                    麩醯胺(較佳地L-麩醯胺)； (n) 40至100 µmol/L                         肉鹼(較佳地L-肉鹼)； (o) 視情況，1至250 nmol/L           焦磷酸硫胺素離子； (p) 視情況，5至600 mIU/L            豬或人類胰島素(較佳地重組人類胰島素)；及 (q) 視情況，0.1至200 µmol/L        鋅離子。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (a) 約5 mmol/L                         N-取代之胺基磺酸(較佳地BES)； (b) 約1.25 mmol/L                    鈣離子； (c) 約0.45 mmol/L                    鎂離子； (d) 約25 mmol/L                       碳酸氫根離子； (e) 約5 mmol/L                         鉀離子； (f) 約118-119 mmol/L              氯離子； (g) 約135 mmol/L                     鈉離子； (h) 約10 mmol/L                       D-葡萄糖； (i) 約110 µmol/L                       甘油； (j) 約10 µmol/L                         膽鹼離子； (k) 約300 µmol/L                      L-麩胺酸； (l) 約20 µmol/L                         L-天冬胺酸； (m) 約400 µmol/L                     L-麩醯胺； (n) 約50 µmol/L                        L-肉鹼； (o) 視情況，約40 nmol/L        焦磷酸硫胺素離子； (p) 視情況，約28 mIU/L         重組人類胰島素； (q) 視情況，約50 µmol/L        鋅離子(或者，約10 µmol/L之鋅離子)； (r) 視情況，約50 µmol/L        轉鐵蛋白(或者，約25 µmol/L之轉鐵蛋白)； (s) 視情況，約120 µmol/L      L-白胺酸； (t) 視情況，約70 µmol/L         亞油酸； (u) 視情況，約400 µmol/L      膽固醇；及 (v) 視情況，約100 µmol/L      吡哆醛-5-磷酸。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至500 mmol/L          緩衝液(較佳地磷酸鹽緩衝液，諸如KH 2PO 4及Na 2HPO 4之組合)；及 (ii) 0.1至200 g/L             具有抗病毒活性之精油(較佳地丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、此等精油中之任一者的提取物或組分或其組合)。
在此實施例中，該組合物可視情況進一步包含一或多種額外組分，諸如選自鋅離子(較佳地ZnCl 2)、NaCl、KCl、MgCl 2、NaHCO 3、木糖醇、EDTA、CaCl 2、甘油、HPMC、PEG 400、泊洛沙姆188、氯苄烷胺及透明質酸鈉之彼等。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 1至500 mmol/L          緩衝液(較佳地磷酸鹽緩衝液，諸如KH 2PO 4及Na 2HPO 4之組合)； (ii) 0.1至200 µmol/L       鋅離子(較佳地ZnCl 2)； (iii) 0.1至50 g/L              丁香油或其提取物或組分； (iv) 0.1至50 g/L              桉葉油或其提取物或組分； (v) 0.1至50 g/L               羅勒油或其提取物或組分；及 (vi) 0.1至50 g/L              薑油或其提取物或組分。
在此實施例中，該組合物可視情況進一步包含一或多種額外組分，諸如選自NaCl、KCl、MgCl 2、NaHCO 3、木糖醇、EDTA、CaCl 2、甘油、HPMC、PEG 400、泊洛沙姆188、氯苄烷胺及透明質酸鈉之彼等。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例中，該組合物為水性組合物，其包含： (i) 25至250 mmol/L        磷酸鹽緩衝液，諸如KH 2PO 4及Na 2HPO 4之組合； (ii) 0.1至50 µmol/L         鋅離子(較佳地ZnCl 2)； (iii) 21至35 mmol/L        碳酸氫根離子； (iv) 0.1至10 g/L              丁香油或其提取物或組分； (v) 0.1至10 g/L               桉葉油或其提取物或組分； (vi) 0.1至10 g/L              羅勒油或其提取物或組分；及 (vii) 0.1至10 g/L             薑油或其提取物或組分。
在此實施例中，該組合物可視情況進一步包含一或多種額外組分，諸如選自NaCl、KCl、MgCl 2、木糖醇、EDTA、CaCl 2、甘油、HPMC、PEG 400、泊洛沙姆188、氯苄烷胺及透明質酸鈉之彼等。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含抗氧化劑。在一實施例中，該抗氧化劑為維他命E或其衍生物(諸如α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(TPGS)或α-生育酚丁二酸酯)、抗壞血酸或偏亞硫酸氫鈉。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含乳化劑。較佳地，該乳化劑係醫藥學上可接受的或可接受用於食物(參見例如Encyclopedia for Food and Health, 2016, Elsevier, ScienceDirect, 編輯Caballero, Finglas及Toldra，其以引用之方式整體併入本文中)。典型地，藉由用多元醇(諸如甘油、丙二醇或山梨糖醇)醇解或直接酯化脂肪酸(諸如乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、單乙醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、硬脂酸或亞油酸)來製備乳化劑。藉由與環氧乙烷反應或用有機酸酯化進行進一步加工，產生多種具有不同特性之乳化劑。典型乳化劑為卵磷脂；脂肪酸及其酯之單酸甘油酯及二酸甘油酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯)；丙二醇脂肪酸酯；山梨醇酐脂肪酸酯(Span)；硬脂醯乳酸酯；及蔗糖酯。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含活性劑。在一實施例中，該活性劑為抗生素、抗病毒劑、一氧化氮產生劑、免疫球蛋白、toll樣受體調節劑、質子泵抑制劑、脂質、免疫刺激劑、消炎劑、防腐劑或抗真菌劑。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含抗生素。在一實施例中，該抗生素為氯黴素、鏈黴素、青黴素、奈米木黴素、大環內酯抗生素(諸如阿奇黴素、紅黴素、克拉黴素、羅紅霉素、非達黴素或泰利黴素)或偃麥草。在一實施例中，該抗生素以10至150 mg/L之濃度，或以60至120 mg/L之濃度，或以約100 mg/L之濃度存在。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含抗病毒劑。在一實施例中，該抗病毒劑為氯苯那敏、卡比沙明、奧司他韋、法匹拉韋、瑞德西韋、利巴韋林、利托那韋、洛匹那韋、達蘆那韋、D-木糖、樹突狀聚合物(諸如SPL7013)、肽病毒融合抑制劑、肽酶抑制劑(諸如組織蛋白酶抑制劑)、蛋白酶抑制劑、解螺旋酶抑制劑、抗體(諸如多株或單株抗體，諸如抗CD3單株抗體，諸如福雷蘆單抗)、奈米抗體(諸如妨礙刺突蛋白-ACE2相互作用之奈米抗體，例如Nb6或mNb6-tri，如https://doi.org/10.1101/2020.08.08.238469中所揭示，其以引用之方式整體併入本文中)、硫酸化多醣[角叉菜膠(諸如κ-角叉菜膠、ι-角叉菜膠、λ-角叉菜膠或Carragelose ®)、岩藻依聚糖、硫酸化去氧半乳聚糖、硫酸化半乳聚糖或硫酸化葡萄胺聚醣(諸如肝素、6- O-去硫酸化肝素、依諾肝素或6- O-去硫酸化依諾肝素)]、伊維菌素、葡萄柚籽提取物、氯喹或其衍生物或類似物(諸如羥基氯喹、二茂鐵氯喹、去乙基阿莫地喹或乙胺嘧啶)、奎寧或其鹽、衍生物或類似物(諸如奎寧定或甲氟奎)、咯萘啶、醇(諸如乙醇或異丙醇)、芳基磺酸或二氮烯基芳基磺酸(諸如描述於Becht等人, J Gen Vir, 1968, 第2(2)卷, 第261-268頁；Akerfeldt等人, J Med Chem, 1971, 第14(7)卷, 第596-600頁；及Hoffmann等人, Front Microbiol, 2017, 第8卷, 文章205中；其均以引用之方式整體倂入本文中)、聚維酮-碘、過氧化氫、界面活性劑、甘草素、18β-甘草酸、甘草提取物、雷諾二醇、虎杖提取物、枇杷提取物、吡唑呋喃菌素、環糊精(諸如經巰基十一烷磺酸修飾之環糊精)、萜烯(諸如β-石竹烯、桉油精或檸檬醛)、大麻二酚、羥甲唑啉、賽洛唑啉、干擾素或其混合物。在一實施例中，該抗病毒劑為脂肪酸[諸如飽和脂肪酸(例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸或硬脂酸)、ω-3不飽和脂肪酸(例如α-亞麻酸、二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸)、ω-6不飽和脂肪酸(例如亞油酸、γ-次亞麻油酸或花生四烯酸)、ω-7不飽和脂肪酸(例如棕櫚油酸或十七碳烯酸)或ω-9不飽和脂肪酸(例如油酸或芥子酸)]或其衍生物(諸如酯、醯胺、胺基甲酸酯或氟化衍生物)或其混合物；詳言之，在一實施例中，該抗病毒劑為亞油酸或其衍生物(諸如酯、醯胺、胺基甲酸酯或氟化衍生物)。脂肪酸為親脂性的且可經調配為本發明組合物中之微胞。在一實施例中，該抗病毒劑為格瑞弗森多肽或其類似物(諸如Q-格瑞弗森)。在一實施例中，該抗病毒劑係包含SEQ ID NO: 1 (其與WO 2007/064844中揭示之SEQ ID NO: 3相同，該案以引用之方式整體併入本文中)或其片段之多肽，其包含至少八個相鄰胺基酸、編碼該多肽之核酸或該多肽之抗體。在一較佳實施例中，該抗病毒劑係具有抗病毒活性之精油，諸如丁香油(丁香)、羅勒油(羅勒)、薑油(薑)、桉葉油(藍桉)、番紅花油(番紅花)、大麻油(大麻)、茶樹油(茶樹)、黑種草籽油(黑種草)、蒔蘿油、蒔蘿籽油、肉豆蔻油、肉桂油、月桂葉油、大蒜油或香葉油。在另一較佳實施例中，該抗病毒劑係對精油賦予抗病毒活性之抗病毒劑，諸如丁子香酚、薑烯、桉油精、傑森酮、熊果酸、石竹烯、草蒿腦、1,8-桉醚、樟腦、百里酚、環氧丁子香酚、洋芫荽黃、沈香醇、迷迭香酸、6-薑油、6-薑酚、薑酮A、番紅花酸、番紅花苷、苦番紅花素、番紅花醛、卡夫蘭酮、四氫大麻酚、大麻二酚(或其代謝物7-羥基大麻二酚)、大麻酚、四氫次大麻酚、萜品烯-4-醇、萜品油烯、α-萜品醇、瑞香草醌、ar-薑黃烯、β-倍半水芹烯、α-菌綠烯、α-水芹烯、β-水芹烯、莰烯、β-甜沒藥烯、α-萜品烯、γ-萜品烯、p-蒔蘿烴、α-蒎烯或單不飽和或多不飽和脂肪酸(諸如棕櫚油酸(16:1 n-7)、十七碳烯酸(17:1 n-7)、油酸(18:1 n-9)、亞油酸(18:2 n-6)、α-次亞麻油酸(18:3 n-3)、γ-次亞麻油酸(18:3 n-6)、花生四烯酸(20:4 n-6)或芥子酸(22:1 n-9))。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含非精油或其提取物或組分之抗病毒劑。在一實施例中，該組合物實質上不含非丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、此等油中之任一者的提取物或組分或其組合之抗病毒劑。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，其中該組合物包含丁香油、羅勒油、薑油、桉葉油、番紅花油、大麻油、茶樹油、黑種草籽油、蒔蘿油、蒔蘿籽油、肉豆蔻油、肉桂油、月桂葉油、大蒜油、香葉油或其組合，該組合物中之此等油的總濃度為0.1至100 g/L，或0.1至50 g/L，或0.1至40 g/L，或0.1至25 g/L，或0.1至20 g/L，或0.5至40 g/L，或0.5至25 g/L，或1至20 g/L。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含一氧化氮(NO)產生劑。在一實施例中，該一氧化氮產生劑為S-亞硝基-N-乙醯基-青黴胺、精胺酸、丙酮酸鈉、絲胺酸、半胱胺酸、離胺酸、奎寧或其鹽、衍生物或類似物(諸如奎寧定或甲氟奎)、氯喹或其衍生物或類似物(諸如羥基氯喹、二茂鐵氯喹、去乙基阿莫地喹或乙胺嘧啶)、地那胺鹽(諸如苯甲地那胺)、苦艾素、水楊苷、苯硫脲、高絲胺酸內酯、倍半萜烯內酯、硫氰酸鈉、亞油酸或其衍生物(諸如酯、醯胺、胺基甲酸酯或氟化衍生物)或6-正丙基硫尿嘧啶。
鼻腔中天然存在之一氧化氮係人類的初級防禦。需要一氧化氮來殺死侵入病毒且預防/降低諸如鼻病毒、流感病毒及冠狀病毒之病毒的病毒感染及病毒複製之速率及嚴重程度。因此，在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含一氧化氮供體，諸如S-亞硝基-N-乙醯基-青黴胺。一氧化氮藉由一氧化氮合酶之作用活體內產生，該一氧化氮合酶催化由L-精胺酸產生一氧化氮。因此，在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含刺激或允許鼻黏膜產生一氧化氮之化合物，諸如精胺酸(典型地L-精胺酸，典型地約40-140 µmol/L之量)、丙酮酸鈉(典型地約10-115 µmol/L之量)、絲胺酸(典型地L-絲胺酸，典型地約25-160 µmol/L之量)、半胱胺酸(典型地L-半胱胺酸，典型地約1-110 µmol/L之量)或離胺酸(典型地L-離胺酸，典型地約45-205 µmol/L之量)。苦味受體促效劑可刺激鼻上皮細胞上之苦味受體以刺激一氧化氮產生。因此，在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含苦味受體促效劑，諸如奎寧或其鹽、衍生物或類似物(諸如奎寧定或甲氟奎)、氯喹或其衍生物或類似物(諸如羥基氯喹、二茂鐵氯喹、去乙基阿莫地喹或乙胺嘧啶)、地那胺鹽(諸如苯甲地那胺)、苦艾素、水楊苷、苯硫脲、高絲胺酸內酯(諸如C4HSL、C6HSL或C12HSL)、倍半萜烯內酯、硫氰酸鈉或6-正丙基硫尿嘧啶。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含免疫球蛋白。在一實施例中，該免疫球蛋白為免疫球蛋白IgY，諸如雞免疫球蛋白IgY。在一實施例中，該免疫球蛋白為病毒特異性免疫球蛋白。在一實施例中，該免疫球蛋白為病毒特異性免疫球蛋白IgY，諸如病毒特異性雞免疫球蛋白IgY。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含toll樣受體調節劑(諸如TLR2、TLR3或TLR4調節劑)。在一實施例中，該toll樣受體調節劑為幾丁聚醣、透明質酸、透明質酸降解產物、角叉菜膠(諸如λ-角叉菜膠)、氯喹或其衍生物或類似物(諸如羥基氯喹、二茂鐵氯喹、去乙基阿莫地喹或乙胺嘧啶)、奎寧或其鹽、衍生物或類似物(諸如奎寧定或甲氟奎)、Pam2Cys或其衍生物或類似物、Pam3Cys或其衍生物或類似物或其混合物。Pam2Cys及Pam3Cys及其衍生物及類似物具高度親脂性且可經調配為本發明組合物中之微胞。在一實施例中，該toll樣受體調節劑為TLR3調節劑，諸如聚肌苷酸及/或聚胞苷酸及/或其衍生物，例如如WO 2018/091965中所揭示，該案以引用之方式整體併入本文中。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含質子泵抑制劑。在一實施例中，該質子泵抑制劑為奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、右蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑或艾普拉唑。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含脂質。在一實施例中，該脂質為鞘胺醇或其類似物。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含免疫刺激劑。在一實施例中，該免疫刺激劑為大蒜或紫錐菊。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含消炎劑。在一實施例中，該消炎劑為德國洋甘菊或三色堇。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含防腐劑。在一實施例中，該防腐劑為西吡氯銨。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含抗真菌劑。在一實施例中，該抗真菌劑為幾丁聚醣、泊沙康唑、奈米木黴素或兩性黴素B。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物進一步包含增稠劑或膠凝劑。在一實施例中，該增稠劑或膠凝劑係選自聚乙二醇(諸如PEG400)、微晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、單甘油酸酯、二甘油酸酯、刺槐豆膠、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鹽、幾丁聚醣、瓊脂糖、結冷膠及角叉菜膠(諸如κ-角叉菜膠、ι-角叉菜膠、λ-角叉菜膠或Carragelose ®)。不希望受理論束縛，目前咸信增稠劑或膠凝劑可幫助該組合物在使用期間附著於個體之細胞膜。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含卡波姆。在一實施例中，該組合物實質上不含角叉菜膠。在一實施例中，該組合物實質上不含增稠劑或膠凝劑。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含檸檬酸鹽緩衝液。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含乳酸鹽緩衝液。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含磷酸鹽緩衝液。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含硼酸鹽緩衝液。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含甘胺酸緩衝液。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含檸檬酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽、硼酸鹽及甘胺酸緩衝液。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含非Good氏緩衝液之任何緩衝液。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含非N-取代之胺基磺酸緩衝液之任何緩衝液。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含非N-取代之胺基磺酸Good氏緩衝液之任何緩衝液。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含血清及/或血清提取物。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含腫瘤劑。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含血漿擴張劑。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含葡聚糖。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含丙酮酸鹽。該組合物實質上不含葡聚糖。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物實質上不含膦乙酸。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲或離子液體緩衝液在水溶液中在37℃溫度下具有6.7至7.9，或在37℃溫度下具有6.7至7.7，或在37℃溫度下7.1至7.5之pK a值。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該N-取代之胺基磺酸在水溶液中在37℃下具有7.1至7.5之pK a值。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物在37℃溫度下具有6.7至7.9之pH。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物在37℃溫度下具有6.7至7.7之pH。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物在37℃溫度下具有7.0至7.5之pH。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為非膠狀的。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物在20℃下具有0.1-99厘泊、典型地0.1-90厘泊、典型地0.2-80厘泊、典型地0.2-70厘泊、典型地0.3-60厘泊、典型地0.3-50厘泊、典型地0.4-40厘泊、典型地0.4-30厘泊、典型地0.5-20厘泊、典型地0.5-10厘泊、典型地0.9-3.1厘泊之黏度。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物在20℃下具有3.1-99厘泊、典型地大於3.1-90厘泊、典型地大於3.1-80厘泊、典型地大於3.1-70厘泊、典型地大於3.1-60厘泊、典型地大於3.1-50厘泊、典型地大於3.1-40厘泊、典型地大於3.1-30厘泊、典型地大於3.1-20厘泊、典型地大於3.1-10厘泊之黏度。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物具有268 - 290 mOsmol/L之容積滲透濃度，或275 - 289 mOsmol/L之容積滲透濃度。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物具有268 - 298 mOsmol/L之容積滲透濃度。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物對人類血清等滲(約290 mOsmol/L)。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物具有12.1 - 14.3 mS/cm之傳導率。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物之傳導率可與人類血清之傳導率(約12.6 mS/cm)相當。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為溶液、懸浮液、分散液、混合物或乳液，或該組合物包含微滴。典型地，該組合物為水性組合物。在一實施例中，該組合物為水溶液、水性懸浮液、水性分散液、水性混合物或水性乳液，或為包含微滴之水性組合物。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物呈乳膏、凝膠、乳液或軟膏形式提供。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為無菌的。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物為醫藥學上可接受的。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物針對冠狀病毒(諸如MERS-CoV、SARS-CoV或SARS-CoV-2)或流感病毒(諸如A型流感病毒(諸如H1N1)、B型流感病毒、C型流感病毒或副流感病毒)為殺病毒的。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物適合抑制蛋白酶(諸如組織蛋白酶L、3CL、弗林蛋白酶或DPP4)。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物適合抑制冠狀病毒(諸如MERS-CoV、SARS-CoV或SARS-CoV-2)之刺突蛋白與宿主受體(諸如ACE2受體)之間的相互作用。
在本發明之第二或第五態樣的一實施例中，該水性組合物適合用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或適合用於降低或預防(典型地，降低)經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物適合吸入至口腔、上呼吸道、下呼吸道、鼻腔、咽、喉、氣管、支氣管或肺中。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物適合藉由吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑，或呈乳膏、凝膠、乳液、軟膏形式，或此等及相似塗覆方法之任何組合投與。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物適合塗覆於遮罩或其他面罩。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物適合用於一種容器，該容器經組態以允許含氧氣體在由個體吸入該氣體之前鼓泡通過該組合物。在一實施例中，該組合物含於一種容器，在該容器中含氧氣體在由個體吸入該氣體之前鼓泡通過該組合物。在一實施例中，該容器可為通風機或醫用供氧系統之部分，且典型地，該含氧氣體包含約95%氧氣及約5%二氧化碳。在另一實施例中，該容器為空氣調節機之部分，且典型地，該含氧氣體為空氣。在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，該組合物適合在由個體吸入空氣之前擴散或噴霧至空氣中。該空氣可為建築物(例如旅館、辦公室或零售、娛樂或運動產所)或車輛(例如汽車、卡車、公交車、電車、飛機、火車、小船或輪船)中之空氣。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的一實施例中，空氣傳播病毒感染係由RNA病毒，諸如冠狀病毒、流感病毒、鼻病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、德國麻疹病毒或人類呼吸道融合病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由RNA病毒，諸如冠狀病毒、流感病毒、鼻病毒、麻疹病毒或腮腺炎病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由選自MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2之冠狀病毒引起的。在一較佳實施例中，空氣傳播病毒感染係由SARS-CoV-2引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由選自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒及副流感病毒之流感病毒引起的。
在本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的另一實施例中，空氣傳播病毒感染係由DNA病毒，諸如微小病毒B19、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒、多瘤病毒或痘瘡病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由DNA病毒，諸如E-B病毒或微小病毒B19引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由選自水痘帶狀疱狀病毒(VZV或HHV-3)、E-B病毒(EBV或HHV-4)、人類疱疹病毒6 (HHV-6A及HHV-6B)及人類疱疹病毒7 (HHV-7)之疱疹病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染並非由疱疹病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由選自BK多瘤病毒及WU多瘤病毒之多瘤病毒引起的。
本發明之第六態樣提供一種製備本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物之方法，該方法包含組合所有組分與溶劑(較佳地，水)，視情況補足所需體積，視情況過濾及視情況儲存於密封容器中。在一實施例中，該方法進一步包含攪動該組合物，例如藉由攪拌或震盪。在一實施例中，該密封容器為無菌的。在一實施例中，該密封容器不透氧氣、二氧化碳及水蒸氣。
本發明之第七態樣提供一種用於製備本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物之濃縮物，該濃縮物包含所有組分及水，其中該濃縮物可用水稀釋以形成本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物。在一實施例中，與本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物相比，該濃縮物經濃縮1至50倍，或5至20倍。在一實施例中，該濃縮物為無菌的。
在一實施例中，本發明之第七態樣的濃縮物可為水性濃縮物，其包含： (i) 10至1000 mmol/L (較佳地10至120 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在1.0至25 mmol/L之濃度下； (iii) 210至350 mmol/L                     碳酸氫根離子或其等效物； (iv) 25至62 mmol/L                         鉀離子； (v) 960至1260 mmol/L                    氯離子； (vi) 1000至1500 mmol/L                  鈉離子；及 (vii) 視情況，1至2000 µmol/L       鋅離子。
應理解，在此類實施例中，該濃縮物可用水稀釋10倍以形成本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物。
在另一實施例中，本發明之第七態樣的濃縮物可為水性濃縮物，其包含： (i) 10至120 mmol/L                         N-取代之胺基磺酸； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在1.0至25 mmol/L之濃度下； (iii) 210至350 mmol/L                     碳酸氫根離子； (iv) 25至62 mmol/L                         鉀離子； (v) 960至1260 mmol/L                    氯離子； (vi) 1000至1500 mmol/L                  鈉離子；及 (vii) 視情況，1至2000 µmol/L       鋅離子。
應理解，在此類實施例中，該濃縮物可用水稀釋10倍以形成本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物。
本發明之第八態樣提供一種用於製備本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物之濃縮物，該濃縮物包含水及除碳酸氫根離子或其等效物及其抗衡陽離子以外的所有組分，其中該濃縮物可用包含碳酸氫根離子或其等效物及其抗衡陽離子之水稀釋以形成本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物。在一實施例中，與本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物相比，該濃縮物經濃縮1至50倍，或5至20倍。在一實施例中，該濃縮物為無菌的。包含碳酸氫根離子及其抗衡陽離子之水可藉由將諸如碳酸氫鈉之碳酸氫鹽溶解於水中來製備。包含碳酸氫根離子之等效物及其抗衡陽離子之水可藉由將諸如乙酸鈉之等效物的鹽溶解於水中來製備。
在一實施例中，本發明之第八態樣的濃縮物可為水性濃縮物，其包含： (i) 10至1000 mmol/L (較佳地10至120 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在1.0至25 mmol/L之濃度下； (iii) 25至62 mmol/L                         鉀離子； (iv) 960至1260 mmol/L                   氯離子； (v) 1000至1500 mmol/L                 鈉離子；及 (vi) 視情況，1至2000 µmol/L        鋅離子。
應理解，在此類實施例中，該濃縮物可用包含碳酸氫根離子或其等效物及其抗衡陽離子之水稀釋10倍，以形成本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物。
在另一實施例中，本發明之第八態樣的濃縮物可為水性濃縮物，其包含： (i) 10至120 mmol/L                         N-取代之胺基磺酸； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在1.0至25 mmol/L之濃度下； (iii) 25至62 mmol/L                         鉀離子； (iv) 960至1260 mmol/L                   氯離子； (v) 1000至1500 mmol/L                 鈉離子；及 (vi) 視情況，1至2000 µmol/L        鋅離子。
應理解，在此類實施例中，該濃縮物可用包含碳酸氫根離子或其等效物及其抗衡陽離子之水稀釋10倍，以形成本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的水性組合物。
本發明之第九態樣提供一種治療、預防性治療或改善個體之空氣傳播病毒感染之方法，該方法包含向該個體投與有效量的本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物。
本發明之第九態樣亦提供一種降低或預防(典型地，降低)經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製之方法，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染，該方法包含向該個體投與有效量的本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物。
在本發明之第九態樣的一實施例中，本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物經塗覆於該個體之口腔、上呼吸道(包括鼻腔、咽及/或喉)及/或下呼吸道(包括氣管、支氣管及/或肺)，例如藉由使用噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、乳膏、凝膠、乳液、軟膏，或此等及相似塗覆方法之任何組合。在一實施例中，一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次或更多次塗覆該組合物。不希望受理論束縛，目前咸信該組合物中之碳酸氫根離子可在該組合物之使用期間由呼出氣體中之二氧化碳補充。此舉可降低投與頻率，這將為其他方面所需的。不希望受理論束縛，目前咸信本發明組合物不僅可塗佈該個體之細胞膜，而且可進入間隙液，其增加該組合物之有效性。
在本發明之第九態樣的一實施例中，該個體為哺乳動物，較佳地人類。
在本發明之第九態樣的一實施例中，空氣傳播病毒感染係由RNA病毒，諸如冠狀病毒、流感病毒、鼻病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、德國麻疹病毒或人類呼吸道融合病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由RNA病毒，諸如冠狀病毒、流感病毒、鼻病毒、麻疹病毒或腮腺炎病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由選自MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2之冠狀病毒引起的。在一較佳實施例中，空氣傳播病毒感染係由SARS-CoV-2引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由選自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒及副流感病毒之流感病毒引起的。
在本發明之第九態樣的另一實施例中，空氣傳播病毒感染係由DNA病毒，諸如微小病毒B19、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒、多瘤病毒或痘瘡病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由DNA病毒，諸如E-B病毒或微小病毒B19引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由選自水痘帶狀疱狀病毒(VZV或HHV-3)、E-B病毒(EBV或HHV-4)、人類疱疹病毒6 (HHV-6A及HHV-6B)及人類疱疹病毒7 (HHV-7)之疱疹病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染並非由疱疹病毒引起的。在一實施例中，空氣傳播病毒感染係由選自BK多瘤病毒及WU多瘤病毒之多瘤病毒引起的。
本發明之第十態樣提供一種降低空氣傳播病毒引起個體之病毒感染的風險之方法，該方法包含將本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物塗覆於遮罩或其他面罩。典型地，該組合物經塗覆於該遮罩或面罩之一部分，個體通過該部分呼吸。
本發明之第十態樣亦提供一種降低空氣傳播病毒引起個體之病毒感染的風險之方法，該方法包含使含氧氣體在由該個體吸入該氣體之前鼓泡通過本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物。典型地，該組合物含於一容器中且該含氧氣體鼓泡通過該容器中之該組合物。在一實施例中，該容器可為通風機或醫用供氧系統之部分。在一實施例中，該含氧氣體包含約95%氧氣及約5%二氧化碳。在另一實施例中，該容器可為空氣調節機之部分，且該含氧氣體為空氣。
本發明之第十態樣亦提供一種降低空氣傳播病毒引起個體之病毒感染的風險之方法，該方法包含在由該個體吸入空氣之前使本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物擴散或噴霧至空氣中。該空氣可為建築物(例如旅館、辦公室或零售、娛樂或運動產所)或車輛(例如汽車、卡車、公交車、電車、飛機、火車、小船或輪船)中之空氣。
本發明之第十一態樣提供一種噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏，其包含水性組合物，該水性組合物包含(i) Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第十一態樣亦提供一種噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏，其包含水性組合物，該水性組合物包含N-取代之胺基磺酸及碳酸氫根離子。
本發明之第十一態樣亦提供一種噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏，其包含本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物。
本發明之第十一態樣亦提供一種噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏，其包含(i)本發明之第七態樣的濃縮物，及(ii)水，其中部分(i)及(ii)可單獨地或合起來在該噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏中。
本發明之第十一態樣亦提供一種噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏，其包含(i)本發明之第八態樣的濃縮物，及(ii)包含碳酸氫根離子或其等效物及其抗衡陽離子之水，其中部分(i)及(ii)可單獨地或合起來在該噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏中。
本發明之第十一態樣的噴霧劑可用於將本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物塗覆於遮罩或其他面罩。
本發明之第十一態樣的噴霧劑、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、乳膏、凝膠、乳液或軟膏可用於將本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物投與至個體之口腔及/或上呼吸道(包括鼻腔、咽及/或喉)。
本發明之第十一態樣的吸入器、噴霧器或支氣管噴霧劑可用於將本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物投與至個體之口腔、上呼吸道(包括鼻腔、咽及/或喉)及/或下呼吸道(包括氣管、支氣管及/或肺)。在一實施例中，該噴霧器為振動網噴霧器(VMN)、射流噴霧器(JN)或超音波噴霧器。在一實施例中，該噴霧器為振動網噴霧器(VMN)。
本發明之第十二態樣提供一種經水性組合物塗佈或浸漬之遮罩或其他面罩，該水性組合物包含(i) Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
本發明之第十二態樣亦提供一種經水性組合物塗佈或浸漬之遮罩或其他面罩，該水性組合物包含N-取代之胺基磺酸及碳酸氫根離子。
本發明之第十二態樣亦提供一種經本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物塗佈或浸漬之遮罩或其他面罩。
在本發明之第十二態樣的一實施例中，該遮罩或其他面罩包含可透氣材料，其中該可透氣材料經該組合物塗佈或浸漬，且其中該遮罩或其他面罩經組態以允許佩戴者通過該可透氣材料呼吸。
本發明之第十三態樣提供一種清潔物體之方法，該方法包含將本發明之第一、第二、第三、第四或第五態樣的組合物塗覆於該物體。在一較佳實施例中，該組合物包含具有抗病毒、抗細菌或抗真菌活性之精油或其提取物或組分。較佳地，該精油或其提取物或組分係選自丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、番紅花油、大麻油、茶樹油、黑種草籽油或此等油中之任一者的提取物或組分。較佳地，該精油或其提取物或組分係選自丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油或此等油中之任一者的提取物或組分。在一較佳實施例中，該組合物進一步包含緩衝液。
待清潔之物體可為任何物體，需要自該物體移除或降低病毒、細菌及/或真菌之量。典型物體為鋼筆、櫃檯、購物車、桌子、門把手、燈開關、手柄、樓梯扶手、欄杆、電梯按鈕、書桌、鍵盤、電話、盥洗室、水龍頭、水槽及作為或具有高頻接觸點之其他物體。
在本發明之第一至第十三態樣的一實施例中，所用之水為蒸餾水。在本發明之第一至第十三態樣的另一實施例中，所用之水為無菌水。在本發明之第一至第十三態樣的另一實施例中，所用之水為超純水。 定義
出於本發明之目的，術語「抗感染」包括抗微生物、抗病毒及殺病毒，其中術語「抗微生物」包括抗細菌及抗真菌。術語「感染」係指由「傳染劑」引起之疾病、病症或疾患，其中該傳染劑可為細菌、真菌或病毒。
「殺病毒」劑藉由殺死病毒或藉由改變病毒之表面結構使病毒不活化，使得其無法進入宿主細胞。若病毒由於劑喪失複製之能力，則該劑係「抗病毒的」。
出於本發明之目的，「空氣傳播病毒感染」係由空氣傳播病毒傳播之感染。「空氣傳播病毒」係其中疾病以呼出氣體中之粒子形式傳播之彼等。此等粒子包括氣溶膠，其直徑小於5微米且可維持空氣傳播持續延長時期，以及較大的小滴，通過該等小滴可在相對較短距離內發生傳播。空氣傳播病毒包括(i) RNA病毒，諸如冠狀病毒(諸如MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2)、流感病毒(諸如A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒及副流感病毒)、鼻病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、德國麻疹病毒及人類呼吸道融合病毒，及(ii) DNA病毒，諸如微小病毒B19、腺病毒及腺相關病毒、疱疹病毒(諸如水痘帶狀疱狀病毒(VZV或HHV-3)、E-B病毒(EBV或HHV-4)、人類疱疹病毒6 (HHV-6A及HHV-6B)及人類疱疹病毒7 (HHV-7))、多瘤病毒(諸如BK多瘤病毒及WU多瘤病毒)及痘瘡病毒。
空氣傳播病毒感染引起多種疾病，例如SARS-CoV-2引起COVID-19，流感病毒引起流感，且多種空氣傳播病毒可引起病毒性扁桃體炎。
如本文所用，術語「治療」同樣係指治愈性療法，及改善或緩和療法。該術語包括獲得有益或所需生理學結果，該等結果可或可不在臨床上建立。有益或所需臨床結果包括但不限於症狀減輕、症狀預防、病毒感染程度減弱、病毒感染穩定化(亦即，不惡化)、病毒感染/症狀之進展/惡化的延遲或減慢、病毒感染/症狀之改善或緩和以及緩解(部分抑或全部)，無論可偵測或不可偵測。如本文所用，術語「改善」意謂如與未投與本發明組合物相比，病毒感染或症狀之程度及/或非所需顯現有所減輕，及/或進展時程有所減慢或延長。如本文所用，術語「預防性治療」係關於預防性療法，以及降低發展病毒感染之風險之療法。術語「預防性治療」包括避免病毒感染之發生，及延遲病毒感染之發作兩者。
「烷基」可為線性(亦即，直鏈)或分支鏈。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基及正戊基。除非另外規定，否則術語「烷基」不包括「環烷基」。典型地，烷基為C 1-C 12烷基。更典型地，烷基為C 1-C 6烷基。「伸烷基」同樣地定義為二價烷基。
除非另外規定，否則在由術語「鹵基」作為基團之字首的情況下，諸如「鹵烷基」或「鹵甲基」，應理解所討論之基團係經獨立地選自氟、氯、溴及碘之一或多個鹵基取代。典型地，鹵基取代基之最大數目僅受可用於無鹵基字首之相應基團上的取代之氫原子之數目限制。例如，鹵甲基可含有一個、兩個或三個鹵基取代基。鹵乙基或鹵苯基可含有一個、兩個、三個、四個或五個鹵基取代基。同樣，除非另外規定，否則在由特定鹵基作為基團之字首的情況下，應理解所討論之基團係經一或多個特定鹵基取代。例如，術語「氟甲基」係指經一個、兩個或三個氟基取代之甲基。
同樣，在由術語「羥基」作為基團之字首的情況下，諸如「羥基烷基」，應理解所討論之基團係經一或多個(諸如一個、兩個、三個、四個或五個)羥基取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之不飽和烷基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基及1,4-己二烯基。除非另外規定，否則術語「烯基」不包括「環烯基」。典型地，烯基為C 2-C 12烯基。更典型地，烯基為C 2-C 6烯基。「伸烯基」同樣地定義為二價烯基。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳叁鍵之不飽和烷基。炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基及丁-2-炔基。典型地，炔基為C 2-C 12炔基。更典型地，炔基為C 2-C 6炔基。「伸炔基」同樣地定義為二價炔基。
「環烷基」係指含有例如3至7個碳原子之飽和烴基環，其實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。除非另外規定，否則環烷基可包括單環、雙環或多環烴基環。
「環烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且含有3至7個碳原子之非芳族不飽和烴基環，其實例包括環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基及環己-1,3-二烯-1-基。除非另外規定，否則環烯基可包括單環、雙環或多環烴基環。
「雜環基」係環結構中包括一或多個碳原子及一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個)雜原子(例如N、O或S)之非芳族環狀基團。雜環基之實例為氮雜環丁烯基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、二氧戊環基、氧硫雜戊環基、哌啶基、四氫哌喃基、噻烷基、哌嗪基、二噁烷基、嗎啉基及硫代嗎啉基。在一實施例中，雜環基為4員至7員。在另一實施例中，雜環基為5員至6員。
「雜芳基」係環結構中包括一或多個碳原子及一或多個(諸如一個、兩個、三個或四個)雜原子(例如N、O或S)之芳族環狀基團。雜芳基之實例為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。在一實施例中，雜芳基為5員至6員。
術語「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。
出於本說明書之目的，在陳述第一原子或基團「直接地附接」於第二原子或基團時，應理解該第一原子或基團共價鍵結至該第二原子或基團，而未存在介入原子或基團。例如，對於基團-(C=O)N(CH 3) 2，各甲基之碳原子直接地附接於氮原子且羰基之碳原子直接地附接於氮原子，但羰基之碳原子未直接地附接於任一甲基之碳原子。
肽包含由肽鍵連接之兩個或兩個以上胺基酸。肽係包含兩個或兩個以上胺基酸單體之聚合物。肽鍵係在一胺基酸之羧酸基團與另一胺基酸之胺基之間形成的醯胺鍵(-CO-NH-)。出於本發明之目的，「肽等效物」可包含一或多個胺基酸，但其亦包含至少一個胺基酸等效物，諸如胺基磺酸或胺基亞磺酸。肽等效物係可包含一或多個胺基酸單體，但亦包含至少一個胺基酸等效物單體，諸如胺基磺酸單體或胺基亞磺酸單體之聚合物。因此，肽等效物具有(i) C端胺基酸等效物或(ii)連接兩個單體之至少一個鍵，其並非肽鍵，例如胺基磺酸藉由磺醯胺鍵(-SO 2-NH-)連接至另一單體，或胺基亞磺酸藉由亞磺醯胺鍵(-SO-NH-)連接至另一單體。
出於本發明之目的，可如歐洲藥典5.0, 第1卷, 2005, 段落2.2.3中所陳述量測pH。
緩衝能力(β)定量緩衝液組合物藉由吸收或解吸H +及OH -離子來抵抗pH改變之能力。當酸或鹼添加至緩衝液組合物中時，對pH改變之影響可為大的或小的，視該緩衝液組合物之初始pH及抵抗pH改變之能力而定。緩衝能力(β)係定義為使緩衝液組合物之pH改變1所必需的酸或鹼之莫耳數除以該緩衝液組合物之體積(公升)；其為無單位數字。
雖然明確地說明本發明組合物之一些組分作為離子(亦即，呈離子形式)存在於該組合物中，但應理解多種其他組分亦可以離子形式存在於本發明組合物中。
本發明組合物之任何組分均可以鹽形式存在。
本發明組合物之任何組分均可含有任何合適同位素，包括但不限於 12C、 13C、 1H、 2H (D)、 14N、 15N、 16O、 17O、 18O、 19F及 127I，及任何放射性同位素，包括但不限於 11C、 14C、 3H (T)、 13N、 15O、 18F、 123I、 124I、 125I及 131I。例如，組胺酸可呈L-組胺酸-d 3(α-d 1, 咪唑-2,5-d 2)形式。
在本發明背景中，「實質上所有」意謂以重量計98%或更高，或99%或更高，或99.5%或更高，或99.9%或更高。
在本發明背景中，在說明組合物「實質上不含」組分時，這意謂該組合物包含以重量計2%或更少，或1%或更少，或0.5%或更少，或0.1%或更少之彼組分。
出於本發明之目的，化合物之「對映異構體增濃」異構體包含以重量計少於40%之同一化合物的其他異構體。化合物之「對映異構體純」異構體包含以重量計少於5%，更典型地少於2%，且最典型地少於0.5%之同一化合物的其他異構體。
實例 實例 1
藉由在1 L無菌水中攪拌表1中陳述之組分來製備水性緩衝溶液。
以重量計之量 莫耳量 組分
1.066 g 5 mmol N,N-雙(2-羥基乙基)-2-胺基乙烷磺酸(BES)
138.725 mg 1.25 mmol 氯化鈣
42.845 mg 0.45 mmol 氯化鎂
2.100 g 25 mmol 碳酸氫鈉
372.757 mg 5 mmol 氯化鉀
6.428 g 110 mmol 氯化鈉
表 1 實例 2 ( 假設 )
藉由在1 L無菌水中攪拌表2中陳述之組分來製備水性緩衝溶液。
以重量計之量 莫耳量 組分
1.066 g 5 mmol N,N-雙(2-羥基乙基)-2-胺基乙烷磺酸(BES)
138.725 mg 1.25 mmol 氯化鈣
42.845 mg 0.45 mmol 氯化鎂
2.100 g 25 mmol 碳酸氫鈉
372.757 mg 5 mmol 氯化鉀
6.428 g 110 mmol 氯化鈉
6.814 mg 50 µmol 氯化鋅
表 2 實例 3 ( 假設 )
可使用諸如Harcourt等人(J Vis Exp, 2013, 第72卷, e50157)所述之方法的方法來測試本發明緩衝溶液預防或降低人類支氣管上皮細胞之病毒感染的能力。在所揭示之方法中，可在Transwell中之液體覆蓋培養物(LCC)中製備人類氣道上皮Calu-3細胞之極化層。
可藉由測定跨上皮電阻(TEER)及/或螢光素鈉之平衡(兩種方法均如Harcourt等人所述)來評估LCC之極化。可如Harcourt等人所述來評估該細胞層之病毒誘導性去極化。
在無血清培養基，諸如無血清EMEM中洗滌LCC。本發明緩衝溶液添加至所有測試Transwell之基側隔室中。對於「未感染」對照組，本發明緩衝溶液亦添加至適當Transwell之頂端隔室中。對於「模擬感染」對照組，在本發明緩衝溶液中稀釋之不活化病毒添加至適當Transwell之頂端隔室中，且對於「病毒感染」測試組，在本發明緩衝溶液中稀釋之病毒添加至適當Transwell之頂端隔室中。
接著，可如Harcourt等人所述藉由量測TEER及/或螢光素鈉之平衡來測定本發明緩衝溶液對該細胞層之病毒誘導性去極化的影響。 實例 4
藉由在1 L超純水(ATSM I型，18.2 MΩ/cm，在25℃下)中攪拌表3中陳述之組分來製備水性緩衝溶液A、B、C及D。
組分 分子量 緩衝液A 緩衝液B 緩衝液C 緩衝液D
莫耳量 莫耳量 莫耳量 莫耳量
N,N-雙(2-羥基乙基)-2-胺基-乙烷磺酸(BES) 213.25 5.00 mmol 5.00 mmol 5.00 mmol 5.00 mmol
CaCl 2· 2 H 2O 147.0146 1.25 mmol 1.25 mmol 1.25 mmol 1.25 mmol
MgCl 2· 6 H 2O 203.30 0.45 mmol 0.45 mmol 0.45 mmol 0.45 mmol
NaHCO 3 84.01 25.00 mmol 25.00 mmol 25.00 mmol 25.00 mmol
KCl 74.55 5.00 mmol 5.00 mmol 5.00 mmol 5.00 mmol
NaCl 58.50 110.00 mmol 110.00 mmol 110.00 mmol 110.00 mmol
ZnCl 2 136.30 - 0.1 mmol - 0.1 mmol
D-葡萄糖· H 2O 198.17 10.00mmol 10.00 mmol 10.00 mmol 10.00 mmol
甘油 92.0938 0.11 mmol 0.11 mmol 0.11 mmol 0.11 mmol
L-麩胺酸 147.1293 0.30 mmol 0.30 mmol 0.30 mmol 0.30 mmol
L-麩醯胺 146.146 0.40 mmol 0.40 mmol 0.40 mmol 0.40 mmol
L-天冬胺酸 133.11 0.02 mmol 0.02 mmol 0.02 mmol 0.02 mmol
L-肉鹼『內鹽』 161.20 0.05 mmol 0.05 mmol 0.05 mmol 0.05 mmol
氯化膽鹼 139.62 0.01 mmol 0.01 mmol 0.01 mmol 0.01 mmol
氯化焦磷酸硫胺素 460.77 - - 40.00 nmol 40.00 nmol
人類重組胰島素    - - 28 mIU 28 mIU
經量測之重量滲透濃度[mOsmol/L]    270 272 286 288
傳導率[mS/cm]    12.33 12.37 12.21 12.25
pH，在37℃下    7.29 7.15 7.30 7.22
黏度，在20℃下[厘泊]       0.91      
表 3 實例 5 - 用緩衝液進行之抗病毒試驗測試以分析冠狀病毒進入干擾 宿主：Vero-CCL81 病毒：SARS-CoV-2 (在Vero中之儲備液滴度1.67×10 6PFU/mL) (PFU = 斑塊形成單元) I. 目標：在經設計以預防(或減少)內體酸化及病毒進入至細胞中之測試緩衝液存在或不存在下，用SARS-CoV-2感染Vero細胞。 II. 研究設計：1. 在測試之前一天，將7e4個細胞接種至24孔培養盤之各孔中。24小時之後，就在感染之前，每孔計數之細胞數目為1e5。 2. 用於該實驗之感染複數(Moi)為0.1 (1 PFU/10個細胞)。 3. 在感染之前1小時，藉由用0.5 mL測試緩衝液或對照培養基替換覆蓋培養基(DMEM-10)而用測試緩衝液或對照培養基預處理細胞。 4. 在4℃下進行吸附，其中病毒接種體在測試緩衝液或對照培養基中製備。製備在100 µL/孔中具有經計算病毒效價之病毒接種體。 5. 在吸附之後，藉由用冷結合緩衝液(DMEM + 0.2% BSA)洗滌單層兩次來移除未結合病毒。 6. 在吸附之後，在37℃下在測試緩衝液或對照培養基存在下培育經感染細胞持續1小時以同步感染且促進進入。 7. 1小時之後，該單層用DMEM-2 (FBS 2%)洗滌3次(額外步驟)以移除未結合病毒。接著，用0.5 mL DMEM-2覆蓋該單層持續下文收集該覆蓋層中之病毒且藉由Vero細胞之斑塊分析以滴定法測定感染力時所指示之時間。 8. 時間點：感染後1小時(在37℃下培育1小時之後)、3小時、6小時、24小時及48小時(hpi)。 9. 用Graphpad Prism 6軟體執行曲線及統計學分析。數據以3個重複樣品之平均值± SD作圖；* p＜ 0.05；*** p＜ 0.001；**** p＜ 0.0001。 III. 條件：試驗A。培養基 = 無血清低pH = 5.5調節對照(陰性對照) ○ 強行進入 試驗B。培養基 = 無血清低pH + 100 mM NH 4Cl (陽性對照) ○ 阻斷進入 註釋：在用低pH培養基處理之後，Vero細胞變圓且自孔剝離。由於該方案涉及多個洗滌步驟，損失過多細胞。在用DMEM-2替換低pH培養基之後回收剩餘細胞，但對於與其他組之統計學比較，其總數差異較大。用測試緩衝液未觀察到相同情況，Vero細胞在用測試緩衝液處理之後未顯示細胞毒性跡象。 試驗C。培養基 = 實例4之緩衝液A 試驗D。培養基 = 實例4之緩衝液B 試驗E。培養基 = 實例4之緩衝液C 試驗F。培養基 = 實例4之緩衝液D 試驗G。培養基 = 未感染對照 - DMEM-2 ○ Vero細胞之單層係完整的且在用DMEM-2處理之後未顯示損壞或細胞毒性跡象。 試驗H。= 未處理對照。感染moi 0.1 - DMEM-2 24孔培養盤設計(每個時間點一個培養盤)：
   1 2 3 4 5 6
A A A A E E E
B B B B F F F
C C C C G G G
D D D D H H H
IV. 病毒：Sars-CoV-2在實驗當天在Vero細胞中進行滴定。 斑塊計數：在稀釋度10 -4(10倍稀釋)下19 PFU 在感染當天之滴度：1,9 × 10 6PFU/ml V. 結果：結果以圖表形式表示於圖2中，圖2顯示經測試緩衝液或對照培養基處理之經感染Vero細胞的SARS-CoV-2生長曲線分析。如可見，實例4之所有四種測試緩衝液均抑制病毒複製持續至少24小時，與DMEM-2中之未處理對照相比達到統計學顯著程度。 實例 6 - 對作用模式之洞察 宿主：HuH7細胞(人類肝細胞) 病毒：SARS-CoV-2刺突蛋白假型報告粒子 I. 目標：測試緩衝液預防或減少病毒進入/第一個複製週期之效應。調查降低緩衝液中之ZnCl 2濃度(100 µM至0.39 µM)之效應 II. 研究設計：藉由刺突S蛋白介導冠狀病毒進入宿主細胞中。SARS-CoV-2刺突蛋白假型報告粒子用作模型，該模型藉由用刺突S蛋白替換載體病毒中之包膜蛋白來刺激SARS-CoV-2感染。該載體病毒含有報告發光基因。藉由偵測標靶細胞中之發光，有可能篩選測試緩衝液中和該病毒之能力，亦即測試緩衝液降低病毒感染力之能力。因此，此實驗調查早期感染階段，亦即進入及僅第一個複製週期。
緩衝液稀釋及用假病毒培育： 1. 在平底96孔培養盤(ThermoFisher, #136101)中製備實例4之緩衝液A及B的稀釋液(一式兩份)，在每孔100 µl之總體積中緩衝液之最終稀釋度為1/256。 2. 1 ×10 5RLU之SARS-CoV-2假型慢病毒粒子添加至各孔中且在37℃下培育持續1小時。 3. 第一列 (8個對照孔)僅接受SARS-CoV-2假型慢病毒粒子及細胞(病毒對照)且第二列僅接受細胞(背景對照)。
HuH7細胞製備及攻擊： 1. 自含有黏附HuH7細胞之T75移除培養基且用PBS沖洗該等細胞。 2. 2 ml胰蛋白酶添加至該等細胞中且使該等細胞返回培育器持續5分鐘。 3. 使用顯微鏡確認細胞已剝離且使該等細胞再懸浮於8 ml含FBS之DMEM中，用移液管上下吸移以產生單一細胞之懸浮液。 4. 使用細胞計數器測定細胞之濃度。 5. 將該等細胞稀釋於DMEM中至4 ×10 5個細胞/ml之最終濃度。 6. 將含有4 ×10 4個細胞之100 µl細胞懸浮液添加至96孔培養盤之各孔中。 7. 該培養盤在37℃及5% CO 2下培育持續72小時。
分析緩衝液對感染之中和： 1. 自各孔移除150 µl培養基/上清液且添加50 µl Steady-Glo ®螢光素酶分析系統(Promega)。 2. 使用CLARIOstar板式讀取器(BMG Labtech)量測發光/螢光素酶活性。
使用PRISM 8進行分析： 1. 使用Prism 8 (GraphPad)對與緩衝液稀釋度(log10值)相對之相對感染率(%)針對2016年之前收集的匯集血清之陰性對照(Sigma)及陽性中和器之血清的曲線作圖。 2. 使用非線性回歸(曲線擬合)方法來測定中和50%之稀釋倍數。 III. 結果：結果以圖表形式表示於圖3中，圖3顯示與緩衝液稀釋度(log10值)相對之中和%。如可見，實例4之緩衝液A及B有效地抑制SARS-CoV-2刺突蛋白假型報告粒子對HuH7細胞之感染，即使在256x稀釋度下。 實例 7 - 合成
如下製備根據本發明之八種組合物。組合物A、B及C在其包含之精油(薑油、桉葉油、羅勒油及丁香油)之量方面變化，即分別總計2%、1%及0.4%。組合物D與組合物B相同，但不具有氯化鋅。組合物E、F、G及H在精油之類型方面變化，各組合物分別包含薑油、桉葉油、羅勒油或丁香油中之僅一者。
組分 量
KH 2PO 4 0.3532 g
Na 2HPO 4 1.4542 g
注射用水 適量
總計 100 ml
表 4 - 磷酸鹽緩衝液之組分
組分 量 組合物 A 量 組合物 B 量 組合物 C 量 組合物 D
NaCl 0.6 g 0.6 g 0.6 g 0.6 g
KCl 0.0075 g 0.0075 g 0.0075 g 0.0075 g
MgCl 2· 6 H 2O 0.009 g 0.009 g 0.009 g 0.009 g
NaHCO 3 0.21 g 0.21 g 0.21 g 0.21 g
木糖醇 1 g 1 g 1 g 1 g
EDTA 0.1 g 0.1 g 0.1 g 0.1 g
CaCl 2· 2 H 2O 0.0183 g 0.0183 g 0.0183 g 0.0183 g
ZnCl 2 0.0001 g 0.0001 g 0.0001 g -
甘油 0.001 g 0.001 g 0.001 g 0.001 g
HPMC 0.5 g 0.5 g 0.5 g 0.5 g
薑油 0.5 g 0.25 g 0.1 g 0.25 g
桉葉油 0.5 g 0.25 g 0.1 g 0.25 g
羅勒油 0.5 g 0.25 g 0.1 g 0.25 g
丁香油 0.5 g 0.25 g 0.1 g 0.25 g
注射用水 40 ml 40 ml 40 ml 40 ml
PEG 400 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml
泊洛沙姆188 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g
氯苄烷胺 0.01 g 0.01 g 0.01 g 0.01 g
磷酸鹽緩衝液 適量 適量 適量 適量
透明質酸鈉 0.2 g 0.2 g 0.2 g 0.2 g
總計 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
表 5 A
組分 量 組合物 E 量 組合物 F 量 組合物 G 量 組合物 H
NaCl 0.6 g 0.6 g 0.6 g 0.6 g
KCl 0.0075 g 0.0075 g 0.0075 g 0.0075 g
MgCl 2· 6 H 2O 0.009 g 0.009 g 0.009 g 0.009 g
NaHCO 3 0.21 g 0.21 g 0.21 g 0.21 g
木糖醇 1 g 1 g 1 g 1 g
EDTA 0.1 g 0.1 g 0.1 g 0.1 g
CaCl 2· 2 H 2O 0.0183 g 0.0183 g 0.0183 g 0.0183 g
ZnCl 2 0.0001 g 0.0001 g 0.0001 g 0.0001 g
甘油 0.001 g 0.001 g 0.001 g 0.001 g
HPMC 0.5 g 0.5 g 0.5 g 0.5 g
薑油 0.25 g - - -
桉葉油 - 0.25 g - -
羅勒油 - - 0.25 g -
丁香油 - - - 0.25 g
注射用水 40 ml 40 ml 40 ml 40 ml
PEG 400 5 ml 5 ml 5 ml 5 ml
泊洛沙姆188 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g
氯苄烷胺 0.01 g 0.01 g 0.01 g 0.01 g
磷酸鹽緩衝液 適量 適量 適量 適量
透明質酸鈉 0.2 g 0.2 g 0.2 g 0.2 g
總計 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
表 5B
製造方法： I期： 製備磷酸鹽緩衝液 1. KH 2PO 4溶解於注射用水(24 ml)中以獲得澄清溶液。 2. Na 2HPO 4添加至該溶液中且攪拌以獲得澄清溶液。 3. 用注射用水將體積補足至100 ml。 4. 檢查該緩衝液之pH且發現在7.2至7.5範圍內。 II期： 製備水相 1. 泊洛沙姆溶解於注射用水(10 ml)中。接著添加透明質酸鈉且使該混合物膨脹以生成混合物A。 2. 使HPMC在注射用水(10 ml)中膨脹以生成混合物B。 3. NaCl、KCl、MgCl 2· 6 H 2O、NaHCO 3、木糖醇、EDTA、CaCl 2· 2 H 2O及ZnCl 2(在使用時)以此次序一個接一個地溶解於注射用水(20 ml)中以生成混合物C。 III期： 製備油相且混合 1. 一起添加PEG 400及所有精油(薑油、桉葉油、羅勒油及/或丁香油)以生成混合物D。 2. 使混合物A及B混合在一起，且接著添加混合物C以形成摻合物。 3. 混合物D添加至此摻合物中，且接著添加甘油及氯苄烷胺。 4. 用先前製備之磷酸鹽緩衝液將體積補足至100 ml。 5. 在8000-9000 rpm下使此混合物均質化持續15-20分鐘。 6. 該均質化組合物經由Whatman過濾器(大小11 µm之紙)過濾。 7. 檢查該組合物之pH且發現在7.2至7.7範圍內。發現關於1M HCl之緩衝能力為0.02。發現組合物7B之黏度在20℃下為36厘泊。 8. 將該組合物分配至噴霧瓶中。
製備不具有緩衝液之五種其他組合物(I-M)。
組分 量 組合物 I 量 組合物 J 量 組合物 K 量 組合物 L 量 組合物 M
HPMC 0.5 g 0.5 g 0.5 g 0.5 g 0.5 g
薑油 0.25 g 0.25 g - - -
桉葉油 0.25 g - 0.25 g - -
羅勒油 0.25 g - - 0.25 g -
丁香油 0.25 g - - - 0.25 g
注射用水 適量 適量 適量 適量 適量
泊洛沙姆188 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g 1.2 g
總計 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
表 5C製造方法： 1. 泊洛沙姆溶解於注射用水(10 ml)中以生成混合物A。 2. 使HPMC在注射用水(10 ml)中膨脹以生成混合物B。 3. 使混合物A及B混合在一起。 4. 精油(薑油、桉葉油、羅勒油及/或丁香油)添加至此摻合物中。 5. 用注射用水將體積補足至100 ml。 6. 在8000-9000 rpm下使此混合物均質化持續15-20分鐘。 7. 該均質化組合物經由Whatman過濾器(大小11 µm之紙)過濾。 8. 檢查該組合物之pH且發現在6.7-7.0範圍內。 9. 將該組合物分配至噴霧瓶中。
製備不具有緩衝液之兩種其他組合物(N及O)。
組分 量 組合物 N 量 組合物 O
NaCl 0.6 g 0.6 g
KCl 0.0075 g 0.0075 g
MgCl 2· 6 H 2O 0.009 g 0.009 g
木糖醇 1 g 1 g
EDTA 0.1 g 0.1 g
CaCl 2· 2 H 2O 0.0183 g 0.0183 g
ZnCl 2 0.0001 g -
甘油 0.001 g 0.001 g
HPMC 0.5 g 0.5 g
薑油 0.25 g 0.25 g
桉葉油 0.25 g 0.25 g
羅勒油 0.25 g 0.25 g
丁香油 0.25 g 0.25 g
注射用水 適量 適量
PEG 400 5 ml 5 ml
泊洛沙姆188 1.2 g 1.2 g
氯苄烷胺 0.01 g 0.01 g
透明質酸鈉 0.2 g 0.2 g
總計 100 ml 100 ml
表 5D
製造方法： I期： 製備水相 1. 泊洛沙姆溶解於注射用水(10 ml)中。接著添加透明質酸鈉且使該混合物膨脹以生成混合物A。 2. 使HPMC在注射用水(10 ml)中膨脹以生成混合物B。 3. NaCl、KCl、MgCl 2· 6 H 2O、木糖醇、EDTA、CaCl 2· 2 H 2O及ZnCl 2(在使用時)以此次序一個接一個地溶解於注射用水(20 ml)中以生成混合物C。 II期： 製備油相且混合 1. 一起添加PEG 400及所有精油(薑油、桉葉油、羅勒油及/或丁香油)以生成混合物D。 2. 使混合物A及B混合在一起，且接著添加混合物C以形成摻合物。 3. 混合物D添加至此摻合物中，且接著添加甘油及氯苄烷胺。 4. 用注射用水將體積補足至100 ml。 5. 在8000-9000 rpm下使此混合物均質化持續15-20分鐘。 6. 該均質化組合物經由Whatman過濾器(大小11 µm之紙)過濾。 7. 將該組合物分配至噴霧瓶中。 實例 8 - 抗微生物 / 病菌殺死分析
進行此研究已評估實例7B及7C之組合物之抗微生物活性。當測試項目(實例7B及7C之組合物)存在時，該分析量測在規定取樣時間(30或60秒)內需氧微生物群體之變化。
使測試項目(實例7B或7C之組合物)在室溫下與已知微生物群體接觸持續規定時期(30或60秒)。接著中和該樣品以淬滅該測試項目之抗微生物活性，且列舉存活之微生物。藉由與處理之前的微生物群體比較來計算降低百分比。
微生物 30 sec 之後的降低 % 60 sec 之後的降低 %
阿博尼沙門氏菌 99.998 99.999
金黃色葡萄球菌 99.874 99.895
大腸桿菌 99.912 99.942
巴西曲黴 99.954 99.980
白色念珠菌 99.979 99.984
單核細胞增生性李斯特氏菌 99.852 99.891
表皮葡萄球菌 99.953 99.967
表 6 - 實例 7B 之組合物
微生物 30 sec 之後的降低 % 60 sec 之後的降低 %
阿博尼沙門氏菌 99.992 99.999
金黃色葡萄球菌 99.998 99.998
大腸桿菌 99.998 99.999
巴西曲黴 93.239 94.376
白色念珠菌 99.999 99.999
單核細胞增生性李斯特氏菌 99.999 99.999
表皮葡萄球菌 99.998 99.999
表 7 - 實例 7C 之組合物
研究結果概述於表6及表7中。實例7B及7C之組合物均顯示針對細菌(諸如阿博尼沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、單核細胞增生性李斯特氏菌及表皮葡萄球菌)以及及真菌(諸如巴西曲黴及白色念珠菌)之實質抗微生物活性。 實例 9 - 針對 SARS-CoV-2 及 A 型流感 (H1N1) 之殺病毒效應 研究 A
進行此研究以評估實例7A之組合物活體外針對SARS-COV-2及A型流感(H1N1)病毒之殺病毒活性。藉由病毒溶液與測試項目之液體-液體接觸來測試測試項目(實例7A之組合物)之殺病毒活性。在兩種測試濃度下之測試項目與新穎冠狀病毒(SARS-CoV-2菌株USA-WA1/2020)及A型流感(H1N1 pdm09)之病原體一起培育持續5分鐘。隨後，中和與測試項目一起培育之病毒且添加至宿主細胞之匯合層中。藉由標準終點稀釋分析來定量存活之病毒。使用Reed-Muench方法來測定該等樣品之終點滴度(50%細胞培養感染劑量，CCID50)，且計算與陰性(水)對照相比測試項目之對數降低值(LRV) (LRV＜1指示無殺病毒活性，LRV＞1指示殺病毒活性)。 研究設計 A 宿主細胞 -SARS-COV-2：VeroE6，流感：MDCK 測試項目與病毒一起預培育 -5分鐘 細胞在感染後與病毒一起培育 -5天 - 藉由使病毒在VeroE6細胞中生長來製備SARS-CoV-2病毒儲備液。藉由使病毒在MDCK細胞中生長來製備A型流感(H1N1)病毒儲備液。所用之測試培養基係補充有10 U/mL胰蛋白酶、1 μg/mL EDTA及50 μg/mL正大黴素之MEM。 - 測試項目與在兩種濃度下之病毒溶液(稱作90%及50%)混合且在室溫下一起培育持續5分鐘。90% - 測試項目與病毒溶液混合，使得以體積計存在90%實例7A之組合物及10%病毒。50% - 測試項目與病毒溶液混合，使得以體積計存在50%實例7A之組合物及50%病毒。 - 在接觸期之後，在測試培養基中以1/10稀釋度中和溶液。 - 藉由標準終點稀釋分析來定量存活之病毒。 - 使用測試培養基中之八種10倍稀釋液連續地稀釋樣品且添加至宿主細胞中。 - 在37℃及5% CO 2下培育培養盤。 - 在感染後第5天，針對病毒細胞病變效應(CPE)之存在或不存在對培養盤評分。使用Reed-Muench方法來測定該等樣品之終點滴度(50%細胞培養感染劑量，CCID50)，及測試項目之對數降低值(LRV)。 結果 A
研究結果概述於表8及表9中。
與 SARS-CoV-2 病毒一起培育之測試項目之濃度 (% v/v) 最終精油濃度 LRV 殺病毒效應 %
90% 1.8% ＞1.8 log 90%
50% 1% ＞1.8 log 90%
表 8
與 A 型流感病毒一起培育之測試項目之濃度 (% v/v) 最終精油濃度 LRV 殺病毒效應 %
90% 1.8% ＞3.8 log 99.9%
50% 1% 1.8 log 90%
表 9
當在兩種不同濃度下測試持續5分鐘時，實例7A之組合物證明針對SARS-CoV-2及A型流感(H1N1)之殺病毒活性。 研究 B
進行此研究以評估實例7E至7G之經緩衝組合物及實例7J至7M之未經緩衝組合物活體外針對SARS-COV-2的殺病毒活性，所有該等組合物各自僅包含一種精油。 研究設計 B 宿主細胞 -SARS-COV-2：Vero76 測試項目與病毒一起預培育 -5分鐘 細胞在感染後與病毒一起培育 -7天 - 藉由使病毒在Vero76細胞中生長來製備SARS-CoV-2病毒儲備液。 - 所用之測試培養基係補充有青黴素(100單位/mL)、鏈黴素(100 µg/mL)、兩性黴素B (0.25 µg/mL)及2% FBS之DMEM。 - 測試項目與病毒溶液混合，使得以體積計存在90%實例7E至7G或7J至7M之一的組合物及10%病毒，且在室溫下培育持續5分鐘。 - 在接觸期之後，在測試培養基中以1/10稀釋度中和溶液。 - 藉由標準終點稀釋分析來定量存活之病毒。 - 使用測試培養基中之六種10倍稀釋液連續地稀釋樣品且添加至宿主細胞中。 - 在37℃及5% CO 2下培育培養盤。 - 在感染後第7天，針對病毒細胞病變效應(CPE)之存在或不存在對培養盤評分。使用Reed-Muench方法來測定該等樣品之終點滴度(50%細胞培養感染劑量，CCID50)，及測試項目之對數降低值(LRV)。 結果 B
研究結果概述於表16中。
組合物 LRV 殺病毒效應 %
7E 2.27 log ＞99%
7F 1.27 log ＞94%
7G 2.27 log ＞99%
7J 0.94 log ＞88%
7K 1.10 log ＞92%
7L 0.27 log ＞46%
7M 2.27 log ＞99%
表 16
當在未經緩衝組合物中測試持續5分鐘時，丁香油、桉葉油、薑油及羅勒油均顯示針對SARS-CoV-2之殺病毒活性。此外，當該等油用於經緩衝組合物中時，殺病毒活性經改良。 實例 10 - 活體外蛋白酶抑制
在此研究中，使用無細胞分析來研究實例7B之組合物對與COVID-19相關之蛋白酶(諸如組織蛋白酶L、3CL、弗林蛋白酶或DPP4)之抑制作用的影響。組織蛋白酶L介導冠狀病毒表面刺突醣蛋白之S1次單元的裂解且因此促進冠狀病毒進入人類宿主細胞中、病毒及宿主細胞內體膜融合以及病毒RNA釋放用於下一輪複製。3C樣蛋白酶(3CLpro)係SARS-CoV複製所必需的。DPP4與刺突醣蛋白S1b域相互作用以促進病毒進入。弗林蛋白酶在SARS-CoV-2裂解及其進入宿主細胞中發揮作用。
經純化蛋白酶與測試項目(實例7B之組合物)/陽性對照一起培育且使用相應螢光受質來評估測試項目/陽性對照之抑制效應。 研究設計 程序- 使用來自BPS Bioscience, US之無細胞生物化學套組，根據製造商之方案執行蛋白酶抑制分析。 - 陽性對照(PC)在該等套組中提供。 - 實例7B之組合物用來自該套組之分析緩衝液稀釋以獲得所需最終濃度%之精油，如表10-13中所指示。 - 與酶對照(亦即，無測試項目/陽性對照)相比來測定以螢光值表示之抑制百分率。
樣品 濃度 抑制百分率
GC376 (μM) (PC) 0.1 24.2 **
1 65.4 **
10 82.4 **
100 79.1 **
實例7B之組合物(精油%) 0.001 -16.6
0.005 -1.9
0.01 0.0
0.1 -1.9
0.2 16.0 **
表 10 - 3CL 蛋白酶(**表示顯著值，其中p＜0.001，如與對照相比)
樣品 濃度 抑制百分率
西格列汀(μM) (PC) 0.001 32.4 **
0.01 76.2 **
0.1 87.1 **
1 99.5 **
實例7B之組合物(精油%) 0.001 18.4 *
0.005 16.1 *
0.01 15.4 *
0.025 14.4 *
0.05 9.4
表 11 - DPP4 蛋白酶(*及**表示顯著值，其中分別地p＜0.01且p＜0.001，如與對照相比)
樣品 濃度 抑制百分率
E-64 (μM) (PC) 0.0001 -15.5
0.001 -1.1
0.01 17.2 **
0.1 56.3 **
實例7B之組合物(精油%) 0.001 -93.1
0.01 43.7 **
0.025 66.7 **
0.05 48.9 **
0.1 31.0 **
表 12 - 組織蛋白酶 L 蛋白酶(**表示顯著值，其中p＜0.001，如與對照相比)
樣品 濃度 抑制百分率
氯甲基酮(μM) (PC) 0.001 45.6 **
0.01 95.3 **
0.05 100.6 **
實例7B之組合物(精油%) 0.001 -13.4
0.01 -3.2
0.025 10.3 **
0.05 26.2 **
0.1 45.7 **
表 13 - 弗林蛋白酶蛋白酶(**表示顯著值，其中p＜0.001，如與對照相比) 結果
研究結果概述於表10-13中。實例7B之組合物分別導致3CL、DPP4、組織蛋白酶L及弗林蛋白酶蛋白酶之16%、18.4%、66.7%及45.7%抑制。該等結果證明如與酶對照相比，實例7B之組合物導致3CL、DPP4、組織蛋白酶L及弗林蛋白酶蛋白酶之顯著抑制(p＜0.01或p＜0.001)。 實例 11 - 刺突 S1-ACE2 相互作用之抑制
SARS-CoV2經由與存在於鼻黏膜及肺之細胞上的ACE2受體結合之刺突S1蛋白進入人體。刺突S1蛋白及ACE2受體之結合的抑制已廣泛地被視為用於COVID-19之預防性策略。在此研究中，在無細胞分析中使用ELISA樣比色套組來研究實例7B之組合物對刺突S1蛋白與ACE2受體之結合抑制的影響。在96孔培養盤(經兔Fc標記之SARS-Cov-2刺突S1 RBD預塗佈)中添加不同濃度的測試項目(實例7B之組合物)及陽性對照連同ACE2抑制劑篩選試劑，且培育。此外，將刺突抑制劑篩選試劑添加至該培養盤中且培育。最後，用抗His-HRP結合物處理該培養盤，隨後添加TMB受質以產生吸光度，接著使用分光光度計在450 nm波長下量測吸光度。 研究設計 程序- 使用來自Cayman Chemical Company, US之無細胞分析套組SARS-CoV-2刺突-ACE2相互作用抑制劑篩選分析套組，根據製造商之方案研究刺突S1-ACE2相互作用之抑制。 - 大黃素用作陽性對照(PC)。 - 實例7B之組合物用無血清培養基稀釋以獲得所需最終濃度%之精油，如表14中所指示。 - SARS-CoV2抑制劑對照用作內部套組對照(在該套組中提供)。 - 如與100%初始活性相比，測定刺突S1-ACE2相互作用之抑制百分率。
樣品 濃度 抑制百分率 ( 關於100% 初始活性)
100%初始活性 0.0
SARS-CoV2抑制劑 81.9 **
大黃素(PC) (μg/ml) 0.01 35.5 **
0.1 38.9 **
1 44.3 **
10 48.9 **
50 62.8 **
實例7B之組合物(精油%) 0.001 48.5 **
0.005 52.1 **
0.01 42.8 **
0.05 47.5 **
0.1 55.2 **
0.33 63.9 **
表 14 - **表示顯著值，其中p＜0.001，如與對照相比 結果
如與對照相比，實例7B之組合物顯著(p＜0.001)抑制刺突S1-ACE2結合達63.9%。基於此等結果，可推斷實例7B之組合物抑制刺突S1蛋白及ACE2抑制劑之結合。 實例 1 2
進行此實例以顯示BES (如實例4所用)可由本發明之緩衝液組合物中的牛磺酸替代。
藉由在1 L超純水(ATSM I型，18.2 MΩ/cm，在25℃下)中攪拌表15中陳述之組分來製備水性緩衝溶液A至F。
組分 分子量 緩衝液A 緩衝液B 緩衝液C 緩衝液D 緩衝液E 緩衝液F
      莫耳量 莫耳量 莫耳量 莫耳量 莫耳量 莫耳量
BES 213.25 5 mmol 10 mmol 20 mmol - - -
牛磺酸 125.14 - - - 5 mmol 10 mmol 20 mmol
NaHCO 3 84.01 25 mmol 25 mmol 25 mmol 25 mmol 25 mmol 25 mmol
pH，在37℃下    7.18 6.99 6.81 7.70 7.57 7.43
表 15
發現所有六種緩衝溶液A至F均係具有用於本發明治療之合適pH的緩衝液組合物。 實例 13 - 製造 實例
將氯化焦磷酸硫胺素製備為MilliQ無內毒素純水中之0.4 mg/mL儲備溶液且冷凍儲存於深色玻璃小瓶中。將氯化肉鹼製備為MilliQ無內毒素純水中之17.45 mg/mL儲備溶液且冷凍儲存於玻璃小瓶中。將人類重組胰島素製備為用0.1N鹽酸酸化至pH 2.4的MilliQ無內毒素純水中之0.5 mIU/mL儲備溶液且冷凍儲存於玻璃小瓶中。
在以下製備中，在初始攪拌中且在最終稀釋中均使用MilliQ無內毒素純水。
關於製備，用8公升MilliQ無內毒素純水填充不鏽鋼容器且以以下次序添加以下組分，同時不斷攪拌：642.96公克氯化鈉、37.28公克氯化鉀、18.38公克二水合氯化鈣、9.14公克六水合氯化鎂、1.363公克氯化鋅、106.61公克N,N-雙(2-羥基乙基)-2-胺基乙烷磺酸(BES)、視情況1.84毫克氯化焦磷酸硫胺素(使用4.6 mL儲備溶液)、0.9899公克L-肉鹼、0.1396公克氯化膽鹼(使用8 mL儲備溶液)、1.013公克甘油、視情況2.8 mIU人類重組胰島素(使用5.6 mL儲備溶液)、0.310公克L-天冬胺酸鈉鹽、180.2公克無水D-葡萄糖、5.07公克L-麩胺酸鈉鹽及5.84公克L-麩醯胺。攪拌該混合物直至完全溶解且接著藉由進一步添加MilliQ無內毒素純水來產生10公升最終體積。該溶液經由無菌過濾器(0.2 µm Sartobran PH)過濾至100 mL無菌密封玻璃瓶中。此溶液為意欲使用之溶液的10x濃縮物。該濃縮物可在3-8℃下儲存於黑暗條件下持續長達五年。
關於使用，用900 mL雙去離子水或MilliQ無內毒素純水將100 mL該濃縮物稀釋至1公升，並添加2.1公克無內毒素碳酸氫鈉，且在使用之前儲存於8-10℃下。關於儲存穩定性，較佳在儲存該濃縮物之前不向其中添加碳酸氫鈉。 實例 14 - 離體滲透研究
丁子香酚係丁香油及羅勒油之活性組分。進行離體滲透研究以確定丁子香酚是否滲透通過山羊鼻黏膜。
使山羊鼻黏膜保持於磷酸鹽緩衝液pH 6.4中且接著小心地移除軟骨。在供體及接受者隔室兩者中，使鼻黏膜在含有磷酸鹽緩衝液pH 6.4之Franz擴散池(Logan Instrument Corporation, NJ USA)中穩定化。將實例7B、7D、7N或7O之組合物(3 ml)分配至供體隔室中。使丁子香酚滲透通過0.15 cm 2面積。以5 min至8小時之時間間隔自接受者隔室移出1 ml樣品且添加相等體積之PBS pH 6.4以維持水槽條件。藉由GC-MS分析樣品。使用下式來計算已滲透通過鼻黏膜之丁子香酚的量：
Figure 02_image007
滲透之丁子香酚的量對時間之曲線顯示於圖4中。斜率給出穩態通量(J)之值。 結果：發現在8小時內丁子香酚通過山羊鼻黏膜之離體滲透針對組合物7B為94%，針對組合物7N (不具有緩衝液)為84%，針對組合物7D (不具有鋅離子)為75%，且針對組合物7O (不具有緩衝液且不具有鋅離子)為72%。這顯示緩衝液及鋅離子均增加丁子香酚滲透。
應理解，上文已僅舉例描述本發明。該等實例不意欲限制本發明之範圍。可進行多種修改及實施例，而不偏離本發明之範圍及精神，其範圍及精神僅由以下申請專利範圍限定。
SEQ ID NO: 1係以下序列，其中Xaa可為任何天然存在之胺基酸：
Figure 02_image008
無
圖 1列出本發明之緩衝液。圖1中列出之所有緩衝液均被視為Good氏緩衝液。Good氏緩衝液可歸類為N-取代之胺基磺酸Good氏緩衝液及非磺酸Good氏緩衝液，如圖1所指示。 圖 2顯示經測試緩衝液或對照培養基處理之經感染Vero細胞的SARS-CoV-2生長曲線分析。在用SARS-CoV-2以moi 0.1感染之前1小時用測試緩衝液或對照培養基預處理每孔1×10 5個Vero細胞。在4℃下進行吸附。經感染單層接著用冷DMEM + 0.2% BSA洗滌兩次，隨後在37℃下在測試緩衝液或對照培養基存在下進行1-小時培育。1小時之後，該單層再用DMEM-2(FBS 2%)洗滌以移除未結合病毒。接著培育細胞，持續收集病毒產率且以滴定法測定感染力時所指示之時間。用Graphpad Prism 6軟體執行曲線及統計學分析。數據以3個重複樣品之平均值± SD作圖；* p＜ 0.05；*** p＜ 0.001；**** p＜ 0.0001。 圖 3顯示與對照相比，測試緩衝液在多種稀釋度下對SARS-CoV-2刺突蛋白假型報告粒子之中和%。SARS-CoV-2刺突蛋白假型報告粒子在37℃下用測試緩衝液在多種稀釋度下或用對照培育持續1小時。接著添加4 ×10 4個HuH7細胞(人類肝細胞)且在37℃下培育持續72小時，之後藉由量測發光/螢光素酶活性來測定感染率。 圖 4顯示使用四種組合物(包含丁子香酚、緩衝液及鋅離子之組合物7B；包含丁子香酚及緩衝液但不具有鋅離子之組合物7D；包含丁子香酚及鋅離子但不具有緩衝液之組合物7N；及包含丁子香酚但不具有緩衝液且不具有鋅離子之組合物7O)時，滲透通過山羊鼻黏膜之丁子香酚的量對時間。斜率給出穩態通量(J)之值。 
                         
          <![CDATA[<110>  愛爾蘭商普候克斯生物有限公司(PHOXBIO LIMITED)]]>
          <![CDATA[<120>  新穎組合物及治療方法]]>
          <![CDATA[<140>  TW 110144033]]>
          <![CDATA[<141>  2021-11-25]]>
          <![CDATA[<150>  GB 2018571.6]]>
          <![CDATA[<151>  2020-11-25]]>
          <![CDATA[<150>  GB 2020320.4]]>
          <![CDATA[<151>  2020-12-21]]>
          <![CDATA[<150>  GB 2105509.0]]>
          <![CDATA[<151>  2021-04-18]]>
          <![CDATA[<150>  PCT/EP2021/068425]]>
          <![CDATA[<151>  2021-07-02]]>
          <![CDATA[<160>  1     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  121]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_特徵]]>
          <![CDATA[<222>  (31)..(31)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 可為任何天然存在的胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Ser Leu Thr His Arg Lys Phe Gly Gly Ser Gly Gly Ser Pro Phe Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Leu Ser Ser Ile Ala Val Arg Ser Gly Ser Tyr Leu Asp Xaa Ile 
                      20                  25                  30          
          Ile Ile Asp Gly Val His His Gly Gly Ser Gly Gly Asn Leu Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Thr Phe Thr Phe Gly Ser Gly Glu Tyr Ile Ser Asn Met Thr Ile Arg 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Asp Tyr Ile Asp Asn Ile Ser Phe Glu Thr Asn Met Gly Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Phe Gly Pro Tyr Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ala Asn Thr Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Asn Val Lys Val Ile Gln Ile Asn Gly Ser Ala Gly Asp Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Ser Leu Asp Ile Tyr Tyr Glu Gln Tyr 
                  115                 120
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002

Claims (51)

  1. 一種組合物，該組合物包含丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、此等油中之任一者的提取物或組分或其組合中之一或多者，其用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
  2. 如請求項1之組合物，其進一步包含緩衝液。
  3. 一種水性組合物，其包含： (i)  1至500 mmol/L      緩衝液；及 (ii) 0.1至200 g/L  精油，或其提取物或組分，具有抗病毒、抗細菌或抗真菌活性。
  4. 如請求項3之組合物，其中該精油係選自丁香油、桉葉油、羅勒油、薑油、番紅花油、大麻油、茶樹油、黑種草籽油、此等油中之任一者的提取物或組分或其組合。
  5. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該精油之提取物或組分係選自丁子香酚、薑烯、桉油精、傑森酮(jensenone)、熊果酸、石竹烯、草蒿腦、1,8-桉醚、樟腦、百里酚、環氧丁子香酚、洋芫荽黃、沈香醇、迷迭香酸、6-薑油、6-薑酚、薑酮A、番紅花酸、番紅花苷、苦番紅花素、番紅花醛、卡夫蘭酮、四氫大麻酚、大麻二酚(或其代謝物7-羥基大麻二酚)、大麻酚、四氫次大麻酚、萜品烯-4-醇、萜品油烯、α-萜品醇、瑞香草醌、ar-薑黃烯、β-倍半水芹烯、α-菌綠烯、α-水芹烯、β-水芹烯、莰烯、β-甜沒藥烯、α-萜品烯、γ-萜品烯、p-蒔蘿烴、α-蒎烯或單不飽和或多不飽和脂肪酸(諸如棕櫚油酸、十七碳烯酸、油酸、亞油酸、α-次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、花生四烯酸或芥子酸)。
  6. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該精油或其提取物或組分具有抗病毒活性。
  7. 如請求項2至6中任一項之組合物，其中該緩衝液包含碳酸氫根離子或其等效物。
  8. 如請求項2至7中任一項之組合物，其中該緩衝液包含以下，由以下組成或基本上由以下組成：(i) Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
  9. 如請求項2至8中任一項之組合物，其中該緩衝液包含以下，由以下組成或基本上由以下組成： (i)  1至100 mmol/L      Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及 (ii) 21至35 mmol/L      碳酸氫根離子或其等效物。
  10. 如請求項2至9中任一項之組合物，其中該緩衝液包含以下，由以下組成或基本上由以下組成：(i)一或多種磷酸鹽，及(ii)碳酸氫根離子。
  11. 如請求項2至10中任一項之組合物，其中該緩衝液包含以下，由以下組成或基本上由以下組成：KH 2PO 4、Na 2HPO 4及NaHCO 3。
  12. 如前述請求項中任一項之組合物，其進一步包含0.1至200 µmol/L之鋅離子。
  13. 如前述請求項中任一項之組合物，其進一步包含1至100 µmol/L之轉鐵蛋白及/或鐵離子。
  14. 如前述請求項中任一項之組合物，其包含： (i)  1至500 mmol/L      緩衝液； (ii) 0.1至50 g/L    丁香油或其提取物或組分； (iii) 0.1至50 g/L    桉葉油或其提取物或組分； (iv) 0.1至50 g/L    羅勒油或其提取物或組分；及 (v) 0.1至50 g/L    薑油或其提取物或組分。
  15. 如前述請求項中任一項之組合物，其包含： (i)  1至500 mmol/L      緩衝液； (ii) 0.1至200 µmol/L    鋅離子； (iii) 0.1至50 g/L    丁香油或其提取物或組分； (iv) 0.1至50 g/L    桉葉油或其提取物或組分； (v) 0.1至50 g/L    羅勒油或其提取物或組分；及 (vi) 0.1至50 g/L    薑油或其提取物或組分。
  16. 如前述請求項中任一項之組合物，其包含： (i)  25至250 mmol/L     一或多種磷酸鹽； (ii) 1至45 mmol/L                 碳酸氫根離子； (iii) 0.1至10 g/L    丁香油或其提取物或組分； (iv) 0.1至10 g/L    桉葉油或其提取物或組分； (v) 0.1至10 g/L    羅勒油或其提取物或組分；及 (vi) 0.1至10 g/L    薑油或其提取物或組分。
  17. 如前述請求項中任一項之組合物，其包含： (i)  25至250 mmol/L     一或多種磷酸鹽； (ii) 1至45 mmol/L                 碳酸氫根離子； (iii) 0.1至50 µmol/L      鋅離子； (iv) 0.1至10 g/L    丁香油或其提取物或組分； (v) 0.1至10 g/L    桉葉油或其提取物或組分； (vi) 0.1至10 g/L    羅勒油或其提取物或組分；及 (vii)        0.1至10 g/L    薑油或其提取物或組分。
  18. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含： (i)  在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (ii) 2.5至20 mmol/L      鉀離子； (iii) 96至126 mmol/L     氯離子；及 (iv) 100至300 mmol/L   鈉離子。
  19. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含選自NaCl、KCl、MgCl 2、木糖醇、EDTA、CaCl 2、甘油、HPMC、PEG 400、泊洛沙姆188、氯苄烷胺及透明質酸鈉之一或多種額外組分。
  20. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物為乳液或包含微滴。
  21. 一種在37℃溫度下具有6.7至7.9之pH的緩衝組合物，其用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低或預防經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
  22. 一種水性組合物，其包含(i) Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物；其中該水性組合物係用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低或預防經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
  23. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物為水性組合物，其包含： (i)  1至100 mmol/L (較佳地1至12 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (iii) 21至35 mmol/L      碳酸氫根離子或其等效物； (iv) 2.5至6.2 mmol/L     鉀離子； (v) 96至126 mmol/L     氯離子；及 (vi) 100至150 mmol/L   鈉離子。
  24. 一種水性組合物，其包含(i) Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)鋅離子。
  25. 一種水性組合物，其包含(i) Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；(ii)碳酸氫根離子或其等效物；及(iii)轉鐵蛋白及/或鐵離子。
  26. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物為水性組合物，其包含： (i)  1至100 mmol/L (較佳地1至12 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (iii) 21至35 mmol/L               碳酸氫根離子或其等效物； (iv) 2.5至6.2 mmol/L             鉀離子； (v) 96至126 mmol/L             氯離子； (vi) 100至150 mmol/L           鈉離子；及 (vii)        0.1至200 µmol/L    鋅離子。
  27. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物為水性組合物，其包含： (i)  1至100 mmol/L (較佳地1至12 mmol/L)之Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合； (ii) 在5:1至1:1之莫耳濃度比率下的鈣離子及鎂離子，其中該等鈣離子係在0.1至2.5 mmol/L之濃度下； (iii) 21至35 mmol/L               碳酸氫根離子或其等效物； (iv) 2.5至6.2 mmol/L             鉀離子； (v) 96至126 mmol/L             氯離子； (vi) 100至150 mmol/L           鈉離子； (vii)        1至100 µmol/L       轉鐵蛋白；及 (viii)       1至100 µmol/L       鐵離子。
  28. 如前述請求項中任一項之組合物，其進一步包含以下一或多者： (a)  2至11 mmol/L                 葡萄糖； (b) 50至150 µmol/L     甘油； (c)  7至15 µmol/L         膽鹼離子； (d) 5至400 µmol/L       麩胺酸； (e)  5至200 µmol/L       天冬胺酸； (f)  100至2000 µmol/L 麩醯胺； (g) 20至215 µmol/L     焦麩胺酸； (h) 20至200 µmol/L     精胺酸； (i)  1至250 nmol/L       焦磷酸硫胺素離子； (j)  40至100 µmol/L     肉鹼； (k) 5至600 mIU/L                 豬或人類胰島素； (l)  20至200 µmol/L     透明質酸； (m) 1至100 µmol/L       轉鐵蛋白； (n) 20至250 µmol/L     白胺酸； (o) 10至100 µmol/L     亞油酸； (p) 200至1000 µmol/L 膽固醇； (q) 20至500 µmol/L     吡哆醛-5-磷酸；或 (r)  10至250 µmol/L     幾丁聚醣。
  29. 如前述請求項中任一項之組合物，其進一步包含抗生素、乳化劑及/或抗氧化劑。
  30. 如前述請求項中任一項之組合物，其在37℃溫度下具有6.7至7.9之pH。
  31. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物適合吸入至口腔、上呼吸道、下呼吸道、鼻腔、咽、喉、氣管、支氣管或肺中。
  32. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物適合藉由吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑，或呈乳膏、凝膠、乳液或軟膏形式投與。
  33. 如前述請求項中任一項之組合物，其中該組合物適合塗覆於遮罩或其他面罩，或其中該組合物適合用於容器，該容器經組態以允許含氧氣體在由個體吸入該氣體之前鼓泡通過該組合物，或其中該組合物適合在由個體吸入空氣之前擴散或噴霧至空氣中。
  34. 如前述請求項中任一項之組合物，其用於治療、預防性治療或改善空氣傳播病毒感染，或用於降低或預防經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染。
  35. 如請求項34之組合物，其中該空氣傳播病毒感染係由(i) RNA病毒，諸如冠狀病毒(包括選自MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2之冠狀病毒)、流感病毒(包括選自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒及副流感病毒之流感病毒)、鼻病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、德國麻疹病毒或人類呼吸道融合病毒，或(ii) DNA病毒，諸如微小病毒B19、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒(包括選自水痘帶狀疱狀病毒(VZV或HHV-3)、E-B病毒(EBV或HHV-4)、人類疱疹病毒6 (HHV-6A及HHV-6B)及人類疱疹病毒7 (HHV-7)之疱疹病毒)、多瘤病毒(包括選自BK多瘤病毒及WU多瘤病毒之多瘤病毒)或痘瘡病毒引起的。
  36. 一種製備如請求項1至35中任一項之組合物的方法，其包含組合所有組分與溶劑(較佳地，水)，視情況補足所需體積，視情況過濾及視情況儲存於密封容器中。
  37. 一種用於製備如請求項1至35中任一項之組合物的濃縮物，其包含水及所有組分，其中該濃縮物可用水稀釋以形成如請求項1至35中任一項之組合物。
  38. 一種用於製備如請求項1至35中任一項之組合物的濃縮物，其包含水及除該等碳酸氫根離子或其等效物及其抗衡陽離子以外的所有組分，其中該濃縮物可用包含該等碳酸氫根離子或其等效物及其抗衡陽離子之水稀釋以形成如請求項1至35中任一項之組合物。
  39. 一種治療、預防性治療或改善個體之空氣傳播病毒感染之方法，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至35中任一項之組合物。
  40. 一種降低或預防經空氣傳播病毒感染或暴露於空氣傳播病毒之個體的病毒複製之方法，該空氣傳播病毒能夠在該個體中引起空氣傳播病毒感染，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1至35中任一項之組合物。
  41. 如請求項39或40之方法，其中該空氣傳播病毒感染係由(i) RNA病毒，諸如冠狀病毒(包括選自MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2之冠狀病毒)、流感病毒(包括選自A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒及副流感病毒之流感病毒)、鼻病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、德國麻疹病毒或人類呼吸道融合病毒，或(ii) DNA病毒，諸如微小病毒B19、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒(包括選自水痘帶狀疱狀病毒(VZV或HHV-3)、E-B病毒(EBV或HHV-4)、人類疱疹病毒6 (HHV-6A及HHV-6B)及人類疱疹病毒7 (HHV-7)之疱疹病毒)、多瘤病毒(包括選自BK多瘤病毒及WU多瘤病毒之多瘤病毒)或痘瘡病毒引起的。
  42. 一種降低空氣傳播病毒引起個體之病毒感染的風險之方法，該方法包含將如請求項1至35中任一項之組合物塗覆於遮罩或其他面罩。
  43. 一種降低空氣傳播病毒引起個體之病毒感染的風險之方法，該方法包含使含氧氣體在由該個體吸入該氣體之前鼓泡通過如請求項1至35中任一項之組合物。
  44. 一種降低空氣傳播病毒引起個體之病毒感染的風險之方法，該方法包含在由該個體吸入空氣之前使如請求項1至35中任一項之組合物擴散或噴霧至空氣中。
  45. 一種噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏，其包含水性組合物，該水性組合物包含(i) Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
  46. 一種噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏，其包含如請求項1至35中任一項之組合物。
  47. 一種噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏，其包含(i)如請求項37之濃縮物，及(ii)水。
  48. 一種噴霧劑、吸入器、噴霧器、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、支氣管噴霧劑、鼻滴劑、鼻洗劑、鼻灌洗劑、洗鼻壺、鼻填塞劑、漱口劑或含漱劑、容器、乳膏、凝膠、乳液或軟膏，其包含(i)如請求項38之濃縮物，及(ii)包含碳酸氫根離子或其等效物及其抗衡陽離子之水。
  49. 一種經水性組合物塗佈或浸漬之遮罩或其他面罩，該水性組合物包含(i) Good氏緩衝液、胺基磺酸、胺基亞磺酸、磷酸鹽、亞磷酸鹽、雜芳基、酚酸、胺基酸、肽、肽等效物、聚合物緩衝液、脲、離子液體緩衝液或其組合；及(ii)碳酸氫根離子或其等效物。
  50. 一種經如請求項1至35中任一項之組合物塗佈或浸漬之遮罩或其他面罩。
  51. 一種清潔物體之方法，該方法包含將如請求項1至35中任一項之組合物塗覆於該物體。
TW110144033A 2020-11-25 2021-11-25 新穎組合物及治療方法 TW202237165A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB2018571.6A GB202018571D0 (en) 2020-11-25 2020-11-25 Viral infections
GB2018571.6 2020-11-25
GB2020320.4 2020-12-21
GBGB2020320.4A GB202020320D0 (en) 2020-12-21 2020-12-21 Viral infections
GB2105509.0 2021-04-18
GBGB2105509.0A GB202105509D0 (en) 2021-04-18 2021-04-18 Viral infections
PCT/EP2021/068425 WO2022003200A1 (en) 2020-07-03 2021-07-02 Reduction of viral infections
WOPCT/EP2021/068425 2021-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202237165A true TW202237165A (zh) 2022-10-01

Family

ID=81755354

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110144033A TW202237165A (zh) 2020-11-25 2021-11-25 新穎組合物及治療方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240050512A1 (zh)
EP (1) EP4250991A1 (zh)
JP (1) JP2023550838A (zh)
AU (1) AU2021388910A1 (zh)
IL (1) IL303225A (zh)
MX (1) MX2023006136A (zh)
TW (1) TW202237165A (zh)
WO (1) WO2022112430A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023027939A1 (en) * 2021-08-22 2023-03-02 Viron, Inc. Method for preventing entry and replication of enveloped viruses
WO2024035526A1 (en) * 2022-08-08 2024-02-15 Viron, Inc. Combined use of nanobody, cyclodextrin and quercetin for protection from enveloped viruses

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5863563A (en) * 1994-10-20 1999-01-26 Alphagene Inc. Treatment of pulmonary conditions associated with insufficient secretion of surfactant
GB9814377D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment of airborne microorganisms
US7048953B2 (en) * 2000-04-03 2006-05-23 Inhalation, Inc. Methods and apparatus to prevent, treat and cure infections of the human respiratory system by pathogens causing severe acute respiratory syndrome (SARS)
US20040071757A1 (en) * 2001-11-20 2004-04-15 David Rolf Inhalation antiviral patch
CN1315388C (zh) * 2004-05-31 2007-05-16 汕头市双骏生物工程有限公司 一种可杀灭病毒病菌的制剂及其制备方法
US20090169487A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-02 Hedayat Kamyar Malek Essential Oil Diffusion
WO2015073648A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
WO2017212422A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Novartis Consumer Health Sa Topical compositions comprising carbomer for the treatment and prevention of viral infections and allergic conditions
US11246312B2 (en) * 2017-01-05 2022-02-15 Crowpierce Technologies, Llc Antimicrobial compositions and methods of using same
WO2021191886A1 (en) * 2020-03-25 2021-09-30 Eybna Technologies Ltd. Compositions comprising terpenes and terpenoids and use thereof for preventing and treating viral-induced infections of the respiratory system
WO2021222535A1 (en) * 2020-05-01 2021-11-04 Irazu Bio Method for treating respiratory viral infections comprising administration of fatty acid compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IL303225A (en) 2023-07-01
EP4250991A1 (en) 2023-10-04
JP2023550838A (ja) 2023-12-05
MX2023006136A (es) 2023-06-28
AU2021388910A1 (en) 2023-06-29
WO2022112430A1 (en) 2022-06-02
US20240050512A1 (en) 2024-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202237165A (zh) 新穎組合物及治療方法
RU2524304C2 (ru) Применение соли ацетилсалициловой кислоты для лечения вирусных инфекций
AU2021388910A9 (en) Reduction of viral infections
CA2641502A1 (en) Metal-containing virucidal compositions and uses
BR112014008602A2 (pt) composição farmacêutica, recipiente vedado, inalador de dosagem medida, métodos para o tratamento de um paciente que sofre ou provavelmente sofre de um distúrbio respiratório, e, método para fabricação de uma composição farmacêutica
US20230301948A1 (en) Reduction of viral infections
US11013687B1 (en) Preventive and therapeutic treatment for COVID 19 and any other disease caused by SARS CoV 2
US20100196285A1 (en) Use of Deuterium Oxide to Treat Virus-Based Diseases of the Respiratory Tract
WO2020037095A1 (en) Egcg-palmitate compositions and methods of use thereof
US20210069098A1 (en) Ribavirin perflubron emulsion composition for treating viral diseases
AU2021290329B2 (en) Method of prophylaxis of coronavirus and/or respiratory Syncytial virus infection
US20230165851A1 (en) 6&#39;-methoxycinchonan-9-ols for the treatment of coronaviral infections
CN117580477A (zh) 降低病毒感染
CN115209954B (zh) 用于治疗呼吸系统病变的组合物
WO2011142484A1 (ja) ポリアルキレンイミンを含むウイルス感染症治療薬
WO2015065219A1 (ru) Раствор ипратропия бромида
US20230226136A1 (en) A synergistic formulation for management of respiratory pathogens including coronaviruses
US20230372264A1 (en) Composition for the prevention of infection by sars-cov-2
CA3237442A1 (en) Combination of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phtalazinedione and a 6&#39;-methoxycinchonan-9-ol for use in the treatment of coronaviral infections
WO2023023424A1 (en) Compositions and methods for treatment of sars cov-2