JPS59500900A - 薬剤の送出装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

薬剤の送出装置および方法 本発明は、１９８１年１０月２９日に公開されたキイ・ファーマシューティカル ズの公開出ｍ　、ＰＣＴ／ＵＳ８］１００５３２の改良としての、目鼻用薬の投 与に適した吸入装置および方法に関する。 発明の概要 本発明の１弾様によれば、 （イ）空気袋開口のほかは空気を通さない、所定の最大寸法の押しつぶすことの できる空気袋、該空気袋は該空電裂開「」を提供する開口を有する第１の端部キ ャップおよび該開口を有する第１の端部キャップと対面する＠２の端部ギャップ を有し、該２つの端部キャップは押しつぶすことのできる材料により、該空気袋 が押しつぶれ、該端部キャップが一緒に移動するにつれ、該端部キャップが相互 に関連して回転するように連結されている、 （＋））目鼻通路に通じる一端を有する部品であって、該部品を通ってその反対 端まで達する二方向流路により該空気裂開「１と連結された部品、該部品は薬剤 含有噴霧導入用の薬剤導入口を有し、該薬剤は該部品および該空気袋開口を通り 、該一端Ｖ・ら離れた方向で該空気炭中へ直接導入される、 からなるエアゾル中に含有された薬剤をＬＩＭ通路に投与するだめの薬剤送出装 置を提供するもので、該薬剤送出装置は、該押しつぶすことのできる空気袋が少 なくとも部分的にふくらんでいる間に薬剤含有エアゾルを該薬剤導入口を通じて 収容し、該薬剤は該押しっふすことのできる空気袋の収縮によシ該１」鼻通路に 導入される。 また、本発明の１し様によれは、気管気管支構へ、６α−フルオロ−１１β、１ ６α、１７．２１−デトラヒドロキシブレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ オン環式１６．１７−アセタール、５−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃ：（１−メチ ルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールおよび４−ヒドロキシ−３−ヒド ロキシメチル−α−Ｃ（Ｌ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルアルコールからな る群から選ばれる薬剤を、気管気管支構における疾患の治療に有効な晴で投与す ることからなる該疾患をわずらう患者の治療方法を提供するものて、該方法は、 該化合物を該患者の目鼻通路に送る手段を有するふくらんだ空気袋に該化合物を エアゾル噴霧として導入し、該空気袋はそれ以外実質的に空気を通さす、ついで 、該空気袋を、該薬剤を目鼻通路に送るだめの該手段により該薬剤をそこへ送出 する状態に押しつぶし、これにより、計Ｍ’ｃされた量の該薬剤か該気管気管支 構へ送られて該疾患を軽減し、胃腸管への侵入をさけることからなる。 投、！：ｊ量計遍吸入器による治療は気道閉塞の患者において気管支拡張効果を 有するが、従来の投与量計量吸入器により送出された５−〔１−ヒドロキシ−２ −〔（１−メチルエチルＶ　）アミン〕エチル〕ペンセンジオールまだは４−ヒ ドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−〔〔ｔ−ブチルアミノ〕メチル〕ベンシ ルト比較して、本発明によシ送出された５−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃ（１−メ チルエチ／Ｉ／）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールはより大きな気管支拡張を 生しる。本発明に従う５−〔］−］ヒドロキシー２−Ｃ１−メチルエチル）アミ ノ〕エチル〕ベンゼンジオールによる他の治療を上鍔るＳ　Ｇ　ａ　Ｗの増加は 常時かなりのもので、従来の投与量計量吸入器とは異なり、その投与後、２４ 峙ＩＬｔｊでもよく維持された。本発明による５−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃ（ ］−メチルエチル）アミン〕エチル〕ペンセンジオールまたは他の気管支拡張剤 の２時間ことに１回の噴射は、従来の投与量計量吸入器による４〜６時間ことの 支持された通常の投与量の２回の噴射よりも症候性気管支痙撃の間の気管支拡張 達成のより効果的な手段である。 好ましくは、該二方向流路に信号手段を設け、該薬剤の通過速度が所望の限界を 超えたときを表示させ、これにより、該薬剤を吸入している患者に該空気袋の押 しつぶれ速度を減し、薬剤利用を最大にするよう気つかせる。該薬剤送出装置は 、押しつぶすことのできる空気袋が少なくとも部分的にふくらんでいるｒｉ−（ ＋、薬剤導入口を油して薬剤含有エアゾルを収容でき、薬剤は該押しつぶすこと のできる空気袋の収縮により該目鼻通路に導入される。設ける信号手段は空気か 該空気袋から該二方向流路へ所望の限界を超えた速度で通過することによυ作動 する笛、ことに、リード笛装置とすることがてき２゜ｎ４」記部品は口と通じる 管で、これにより該薬剤は気管気管皮相に送られる。押しつぶすことのできる袋 は有利にも該′！ｐ気袋開袋開口する第１ｎ表昭５９−５００９００　（ａ） ノ開ロ利端部キャンプおよび該第１の開口付端部キャップと対面する第２の端部 キャップを有し、２つの端部キャップは押しつぶすことのできる１才料で連結さ れている。押しつぶすことのできる材料は有利にも、空気袋が押しつぶれるにつ れ、対面した端部キャンプか相互に関連して回転するように２つの端部キャップ に取り付けられている。 別の具体例においては、該部品は鼻に通じる形をしたマスクであり、それにより 該薬剤か鼻粘膜に送られる。信号手段は好ましい具体例であり、かくして、本発 明はさらに広くは、目鼻通路に通じる一端を有する部品であって、該部品の反対 端を通る二方向流路によって空気袋開口と連結した部品、該部品が薬剤含有噴霧 導入用の薬剤導入口を有し、該薬剤導入口が該部品および該空気袋開口を通り、 該一端から離れた方向で薬剤か直接該空気袋に導入されるように配置され、これ と、所定の最大寸法の、該空気袋開口を除いて空気を通さない押しつぶすことの できる空気袋からなる薬剤送出装置で、該送出装置は該空気袋が少なくとも部分 的にふくらんでいる間、該薬剤導入口を通して薬剤含有エアゾルを収容でき、該 薬剤は該押しつぶすことのできる空気袋の収縮により目鼻通路に導入されるエア ゾルに含有される薬剤投与用の薬剤送出装置に向けられている。 空気袋（以下、時々、膨張式気嚢ともいう）は計ｔａされノこ量のエアツル化薬 剤（以下、時々、医薬ともいう）を受けるために設けられている。空気袋もしく は気筒は受け入れた薬剤もしくは医薬を」３ｊシ込める内面と、薬剤もしくは医 薬を患者に送る開口を有している。 該空気袋中の、所定量の空気と混合した薬剤を患者の口または鼻に韓くために、 該開口に連結して部品が設けられている。患者は該マウヌピース（部□品）に負 圧をかけることにより、空気袋を空にする。気嚢の内面にはそれらを離しておく ための手段か設けられており、これにより、気嚢の押しっぷれか妨けられる。本 発明による装置の好ましい態様においては、医薬は加圧吸大器瓶に接続した小さ な噴霧器を通して気嚢中−１噴射される。瓶から所定量のエアゾルおよび医薬か 噴射されると、噴射流は気嚢中に導かれる。気嚢は噴霧器と連続的に接続したマ ウヌピーヌと接続している。得られる構造は、医薬か第１の方向で気嚢中に入り 、患者によりマウスピーヌに負圧かかけられると、気嚢中の内容物か膨張する方 向と反対の第２の方向、すなわち、患者の肺組織へ送られることを可能にする。 ます、エアゾル化した医薬を気筒に満たし、２いで、気欽中の内容物を患者の呼 吸器系へ引き出すことにより、制御された医薬の吸入か生し、呼吸道への医薬投 与の速度および分布が改善される。 図面の説明 第１図は口腔吸入用の本発明のもう１つ別の態様の切欠き、部分断面図である。 第２図は第１図に示した本発明の態様の、たたし、薬剤の那投与用に改造した切 欠き、部分断面図である。 第３図は第１図の噴霧器部品およびマウヌピーメのもう１つ別の■様の部分切欠 図である。 第４図は第３図の発明で用いるディヌクを示す。 第５図は第３図の発明で用いるヌクリーンを示す。 発明の詳細な説明 硫酸塩の型の５−〔１−ヒドロキシ−２−ＣＣ１−ノチルエチ）Ｖ）アミノ〕エ チル：］−１，３−ペンセンジオールは広く用いられている気管支拡張剤である （メタプロプレツール、　Ａｌｕｐｅｎｔ　、Ｍｅｔａｐｒｃｌ　、Ａｌｏｔｃ ｃ。 Ｎｏｖ　ａ　ｓｍａ　ｓ　ｏ　Ｉ　）。これと同じ一般面カテゴリーの他の薬剤 ８ は４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−〔（（−ブチルアミノ）メチル 〕ベンジルアルコール（Ａｅｒｏｌｉｎ、Ｂｒｏｎｃｏｖａｌｅａｓ、５ｕｌｔ ａｎｏｌ、Ｖｅｎｔｌｉｎ。 Ｖｃｎｔｏｌｉｎ、Ｐｒｏｖｃｎｔｉｌ）テある。従来の適用方法によれは、５ −〔１−ヒドロキシ−２＜（１−メチルエア）Ｖ）アミン〕エチル〕ベンゼンジ オールの製造者は不活性噴射剤中、２２５〜の超微粉砕された粉末をイーする投 与量計量吸入器を推奨しており、これは約３００投与量を有している。該薬剤は 薬剤投与用のマウスピースに嵌めた１５ｍ１吸入器中に収容されている。 吸入薬剤の２〜３回の噴射か通常の１′回の投−リで、くり返し投与は約３〜４ 時間こと以上とはならず、１日の総投与は最大、かかる吸入薬剤の約１２回噴身 、１である。Ｆａｃｔｓ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ、ｐ５８６　（１９ ８０）によれは、吸入調製物の過剰な使用後の死亡か報告されており、正確な原 因は不明であるか、数例において、ｌ）停止が認められたと述べられＣいる。ま た、喘息持続状態および異常血液ガス圧の患者において、肺活量および゛血液カ ス圧の改善は気管痙矩の明白な軽減を併なわないかもしれないとも述べている。 まだ、５−〔１−ヒドロキシ−２−（（］−メチルエチル〕アミノ符表昭５９− ５００９００　（４） 〕エチル〕ベンゼンジオールについて報告されていることは、偶然の患者におい て、吸入調製物の反復過剰使用で激しい逆説気道抵抗か起ることの観察である。 ４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−プチルアミノ〕メチル〕 ベンジルアルコールについて、アドレナリン様エアゾルの過剰使用は危険な可能 性があると報告されている〔Ｐｈｙｓ　１ｃｉａｎ’ｓ　ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅ ｎｃｅ、ｐ　６６２　（］　９８　］）　〕。Ａｌｕｐｅｎｔ　（メクプロテレ ノール硫酸塩の商標名）の投与量計量吸入器の過剰使用後の致死率か他の交感神 経作用吸入調製物によると同様に報告されている。とのＰ　Ｉ）　Ｒ文献におい て、特に、「付加的交感仲経作用疋剤の投与に関して非常な注意か払われなけれ はならない。もう１つ別の交感神経作用剤を投与する前に充分な時間間隔を経過 させるべきである。　・高血圧、冠動脈疾患、うつ血性心不全、甲伏線元進症お よび糖尿病の患者において、あるいは文感神桿作用アミンＶこ過敏性かある場合 には充分注意して使用すべきである。−１と記されている。加えて、５−〔１− ヒドロキシ−２−Ｃ（１−メチルエア）Ｖ）アミノ〕エチル〕ペンセンジオール マタは４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−］０ Ｃ（Ｌ−フナルアミノ）メチル〕ベンジルアルコールのような薬剤に通常用いち れるような従来のエアゾルの噴射ては、薬剤の１７】中への急速投与は、エアゾ ルの作用を利用して実質的に薬剤を患者の気管気管支構へ送るだめの、患者の肺 への突発的な空屏のとり込みを伴なわず、薬剤の多くはこの所望の部位へ行く代 りに、胃腸上へ送り込まれ、５−１１−ヒドロキシ−２−Ｃ（］　−メチルエチ ／Ｉ／）アミン〕エチル〕ヘンセンジオールのようなエアツル薬剤、すなわち、 気管気管支構へ送り込むだめに設言１された薬剤のＳ力のまさしく反対になると 特にＪ忍識すべきである。この問題力Δ〕ニアツル４ーヒドロキ．：／−３−ヒ ドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブｆ！レアミノ〕メチル〕ベンジルアルコール製 物用のＰｒｏｖｃｎｔ　ｉｌ　（Ｓｃｌ＋ｃｒｉｎｇ）　’　Ｐａ　Ｉｉｃｎｔ ’ｓＩｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｕｓｅ“　において暗に認められてお り、これは以下の指示を包含している。 ２充分に息をはく、あなたの肺からできるたけ空気をはき出ｔ。・ ３深く息をすいなから、金属容器のｍ部を充分に押し下ける。・ ４、できるたけ長く息をとめる。− 換占すれは、エアゾル薬剤投与の従来の噴射は、患者がエアゾルの噴射を投与す るときに患者に非常に深く息をすわせ、ついて、患者にてきるたけ長く息をとめ させることにより、薬剤をできるたけ多く気管気管支構へ到達させようと試みて おり、専門家白身によっても完全に満足されてはいないように認められる。これ は従うのに困難な操作であり、前記Ｇａｙｒａｒｄらの公表された知見によれは 、彼の研究において観察した患者の１／４をほんのわずかに超えた患者かこの型 の指示に従っているのみであることは意外ではない。 吸入によって投与されているもう１つ別の薬剤は９−クロロ−１１β，１７．２ ］−トリヒドロキン−１６β−ノチループレクナー１，４−ジエン−３，２０− ジオン１７，２］−ンブロピオ不−ト、ヘクロメクソ゛ン・ジプロピオネート〔 Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（ＧＩａｘ．ｏ））て、投．！３量ｌ量噴射と同様な吸入器 から投与され、９−クロロ−１１β，　］、　７，　２　］　−　］１ーリヒド ロキシー１６βーメチループＩ／クナー１４−ジエン−３，２０−ジオン］．　 ７，　２　］−ジプロピオネート・トリクロロモノフルオロメタン包接化合物の 、トリクロロモノフルオロメタンおよびジクロロジフルオＩー１メタン噴射剤の オレイン酸中混合１２ 液中の微結晶懸濁液を含有する。各作動により４２μｆの９−クロロ−１１β、 、１７，２］−）リヒドロキシー１６β−ノチルプレクナ−１，４−ジエン−３ ，２ｏ−ジオン１７，２］−ジプロピオネ−トの噴射が送シ出され、約２００回 の経口噴射を提供する 本発明のもう１つの態様によれは、目鼻経路として薬剤の鼻投与の選択を提供す る。この投与経路は、鼻経路に接触させるだめの薬剤の局所投与がその部位のフ ェニルエフニリン塩酸塩（Ｎｅｏ　−５ｙｎｃｐｂｒ　ｉｎｅ　。 Ｗ　ｉ　ｎ　ｔ　ｈ　ｒ　ｏ　ｐ　）まだはオキシメタゾリン塩酸塩（Ａｆｒｉ ｎ。 Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）のような薬剤による軽減が必要な場合ならびに薬剤の経口投 与にしはしは伴なう問題をさけるだめに鼻粘膜組織を通して薬剤を全身体にとり 込む必要がある状態に必要とされる。例えば、ヌコポラミンは効果的な動揺病薬 ではあるが、肝臓を通過することがこの投与法を不満足にし、鼻粘膜を通じるこ とが該薬剤の経口投与に伴なう最初の肝臓通過をさけ、また、比較的急速な薬剤 の分配を与え、この点て、鼻投与に対して作用の遅くなる経皮投与よりもすくれ ている。 本発明による鼻充血抑制薬の投与は、従来の吸入薬よシ特に２つの点て有利であ ることが示される。従来の符表昭５９−５００９００　（５ン 吸入楽においては、薬剤は鼻に急速に唄身、Ｊすることにより投与され、その結 果、薬剤の大部分が鼻の前部で鼻通路に当り、はんの少量の薬剤が鼻通路の後部 に当るだけである。本発明に従って薬剤を普通にすい込むことにより、鼻粘膜域 全体にわたってより均一な薬剤の通過か生じることか見られる。加えて、従来の 鼻内へ「打ち込まれた」薬剤は、急速噴射投与後、患者がさらに呼吸するので体 内へ通過することかある。本発明によれば、薬剤の投与後、かつ、患者がさらに 呼吸の空気をｚ・通路から除き、これにより、薬剤が引出されるに従って鼻通路 を通る薬剤の第２の通過を与え、未吸収薬剤の全てを除去し、鼻粘膜組織を通っ て入ったものを除き、体内へ入る薬剤は実質的にない。 第１図は、マウスピース１９および加圧吸入器瓶２１を有する基本的な噴霧装置 ５６を示す。噴霧装置５６は、空気袋装置５０のマウント部５７にを付けられる 。 空気袋装置５０は、有孔端部キャップ５１および端部キャップ５２とこれらを結 合する側壁５３からなる。 有孔端部キャップ５１、端部キャップ５２および側壁４ ５３は、空間５４を形成する。有孔端部キャップ５１および端部キャ、ツブ５２ は、市販のプラスチック材料し、かつ軽量なものであればどのような材料でてき てトソールを行なうことにより、有孔端部５１および端△ 部キャップ５２に結合される。空気袋装置５４は、ガス不透過性で、噴霧装置５ ６に取付けることのできる活閉−された袋を与える適当な材料であれは、いかな るＡｇ　Ｕで作製することもてきる。有孔端部ギャップおよび端部キャップは、 容易に携帯できるよう、いかなる使用者のポケットにも入るように作製されるの か望ましい。有孔端部キャップ５１をねしって噴霧装置室５６より取りはずすと 、有孔端部キャップ５１は端部キャップ５２と関連して回転させられ、有孔端部 キャップ５］、該キャップが取り（＝１けられる端部キャップ５２およびこれら の間に自然に折りただまれた側壁５３をイ〕する平らな装置か形成される。これ らの部品は、共面して働らき、容易に組立てることかでき、容易に使用しえ、非 常に有効な装置を提供する。＠１図に示された装置は、エアゾルか噴射される７ ００ｒｎ！の押しつぶすことのできる袋を有する。マウスピース中の目鼻通路を 連絡する二方向性の手段は、リードで沖過され、を発する。患者は、呼吸中、静 かに吸入することが指示される。＠１図の装置により投与された１回の５−〔１ −ヒドロキシ−２−Ｃ（１−メチルエチル）アミン〕エチル〕ベンゼンジオール （６５０ＩＬｇ’）は、身体フレチスモグラフおよびスピロメータによる連続測 定を用いた通常の投与量計量吸入器による各１回の５−〔１−ヒドロキシ−２− Ｃ（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ヘンゼンジオール（６５０ｔｔ、９） および４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−ｃ　ｃ　Ｌ　−７’チルア ミノ）メチルベンジル（１００／Ｌｆ）に相当する。呼吸誘引プレチメモグラフ イ−は、投与量計量吸入器の動作の特徴、吸入容量、吸息流および息の休止の間 隔を測定する。喘息まだは慢性気管支炎による慢性的な空気流の制限を有する患 者１０人に、試験前に、投与量計量吸入器の使用法についての指示を与え、短期 間訓練する。第１図の装置より噴霧されだ５−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃ（］− メチルエチル）アミン〕エチル１６ 〕ペンセンジオールは、ＳＧａｗにおいて１９５±５２％（ＳＥ）を示し、従ｉ の投与量計量吸入器により噴鰺された５二〔］−］ヒドロキシー２−Ｃ］−メメ チルエチ／Ｉ／アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールマタは４−ヒドロキシ−３− ヒドロキシメチル−α−（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルの各１０１±２ ４％および８６±２６％に比べ、かなり大きな最大増加量を示す（Ｐ＜０．００ ３）。投与量計量吸入器の作動を吸気作用とともにてきない４人の患者の気管支 拡張反応は、うまく投与量計量吸入器を取扱う６人の患者よりかなシ小さい（ｐ ＜０．００５）。平均流速は、Ｓ　ｌ）　Ｔおよび５−（１−ヒドロキシ−２− Ｃ（１−メチルエチ／Ｉ／）アミノ〕エチル〕ペンセンジオールの吸入時、１． ０　：　＋　０．２９１７秒才よび０．５４　＋　０．１６　ＩＩ　／”ｂテあ り、各々、第１図の装置を用いた初回および２回目ノ吸入時（７）０．１９±０ ．０２７１／秒および０．２４−１−０．０３１７秒に相当する。この装置は、 患者に充分に許容され、従来の投与量計量吸入器よりも効果的に気管支拡張を促 進する。第１図の装置の効果は、１回分の５＝〔１−ヒドロキシ−２−〔（，１ −メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールの使用を行なうことに特表 昭５９−５００９００　（６） より、慢性の気道閉鎖症を荷する１０人の患者に従来の投与量計量吸入器によっ て与えられた１回分の５−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃ（］　−メメチルエチ／Ｌ ／アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールおよび４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ チル−α−Ｃ（Ｌ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルに相当することかわかる。 患者は全て試験前に２．３日間投与量計量吸入器の使用の訓練を受け、彼らの技 術は、目立たないようにして試験中、呼吸誘引プレチスモクフフィーを用いて評 価する。 慢性的な空気流通に制限を有する男性５名および女性５名、うち７名は喘息であ り、３名は気管支炎であるものを試験に用い、結果を以下の第１表に示す。 ８ 年令の幅は、４１〜７７オ（平均６４才）である。 試験中、患者はいずれも病気の悪化を経験しなかった。 試験前、全ての患者は、１秒間の強制呼気容積における増加量なくとも１５％を 示し、かつ１）３０発生器により与えられたエアゾル化したラセミ体のエビ不フ ィリンまたはイソエタリンを３回深呼吸した後、少なくとも４５％の比気道コン タクｐ　ンｙ、　（５ｐｅｃｉｆｉｃ　ａｉｒｗａｙｃｏｎｄｕｃＬａｎｃｃ、 　Ｓ　ＧａＷ）の増加を示す。患者には、各試験日の的、少なくとも９時１ｉＪ ｊ彼らが通常用いている投与量計量吸入器の使用を中止させ、少なくとも１６時 間テオフィリンの使用を中止することが要求される。 これらの経口コルチコステロイドの投与は、継続してイー了なわれる。 全ての患者は、座った状叶で肺機能テヌトを受ける。 １秒間の強制呼気容積（Ｆ　Ｅ　Ｖｌ）および強制生体容積（ｖｉｔａｌ　ｃａ ｐａｃｉｔｙ）の測定をドライローリングシ〜ｗ　ｙ、ピロメーク（ｄｒｙ　ｒ ｏｌｌ　ｉｎｇ　５ｅ２ＬＩ　Ｓｐｉｒｏｍｅｔｅｒ１オハイオ８００、オハイ オメディカルプロダクッ社製、テギザス州ヒユーストン）によって行なう。気道 抵抗（ｋａｗ）　オよび機能残留容積（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｒｅｓｉｄｕａ ｌｃａｐａｃｉｃγ　、ＦＲＣ）は、身体プレチヌモクラフィー２０ によってカ１１足される。。比気道コンタクタンヌは、ＲａＷの逆数をＲａｗを 測定した胸部ガス容量て割って計算される。ベースラインの値は、気管支拡張剤 の投与後、ｊ５．３０．６０および１２０分後にくり返し記録される。身体プレ チヌモク２フィーおよびスピロメトリーの３回の測定の平均および最大は、統旧 的分析法により処理される。 試駆は、第１図の装置を用い、該＠置は、拡張した形朗で直径９　ｏｎ　、長さ １　］、、　５　ｏｎの空気袋を有する。エアゾール化した５−〔１−ヒドロキ シ−２−Ｃ（］、　−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ペンセンジオ−ｔＩ／’ ｌｅ：含ム缶のノズルをマウスピースに挿入する。エアソール化した５−〔１− ヒト′ロキシー２−Ｃ（１−メチルエチル）アζノ〕エチル〕ベンゼンジオール を注入する。患者は、袋をふくらませ、エアゾール缶を作動させ、空になるまで 袋よシ吸入を行ない、ゆっくり５つ数える同胞を止め、袋へ息を吹き出し、つい て再び吸入して、ゆっくり５つ数える間怠をｔｌ、めるように指示される。患者 は、リードが音を発生しないようゆっくりと吸入するように要語される。 投写部”計量吸入器によシ与えられるエアゾールの粒符表顯５９−５００９００ 　（７） 径分布は、６膜力ヌケードインパクク−（アンダーソン・サンプルズ・インコー ホレーテッド製、アトランタ、ＧＡ）を用いて測定される。通常の投与方式の条 件下において口腔咽頭の表面における投与量計量吸入器の衝撃ロスは、市販のモ デル（ラエルダル・メディカル・コーポレイション、タッカホー　ＮＹ］０７０ ７）と同様の特徴を有する成人の口腔咽頭のがラメモデルを用いて測定した。投 与量計量吸入器をガラスモデルの口に取付け、０５１／秒の乾燥空気を該モデル に連続的に通しながら、エアゾルを該モデル中に直接与える。該モデルの咽頭の 端より逃けるエアゾール粒子をフィルターに集め重量をはかる。 気道内のエアゾールの付着を確実とする反復呼吸数の影響を評価するため、質量 中央値４．０μｎ〕の空気力学的直径を有する単分散エアゾールを第１図の装置 に与え、ついで、患者が３００回分の速度でエアゾルをくり返し呼吸する間、エ アゾル濃度の減少をライト・スキャタリング・エアゾール・フォトメータによシ 連続的にモニターする。エアゾルは、ジー２（エチルヘキシル）セバケートゾ山 をもちい、シンクルエアー−ラメ／Ｌ／　（Ｓｉｎｃｌａｉｒ−ＬａＭｅｒ）型 ニアゾル発生器ニヨり発２ 生させる。エアゾールの粒径分布は、マルチ分析器を倚するライフ（Ｒａｙｃｏ ）　２２０光学カウンターにより測定される。 薬剤投与計画案は、変形ランダム化−重盲検交叉法にもとついて試験か行なわれ る。患者は、投与用、計量吸入器から５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチ ルエチル）アミン〕エチル〕ペンセンジオールマタハ、４−ヒドロキシ−３−ヒ ドロキシメチル−α−〔（［−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルのいずれか投与 されるのか、肺機能テストを行なう技師かいずれの方法または薬剤を試験するの か知らない。本発明装置による１回分の５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メ チルエチ／ｌ／　）アミノ〕エチル〕ベンゼンンオール（６５０μｇ）の効果を 従来の投与量計ｔ？Ｊ吸入器により投与された１回分の５−〔１−ヒドロキシ− ２−Ｃ（１−メチルエチル）アミン〕エチル〕Ｉ＜ンゼンジオールおよび１回分 の４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−Ｃ（ｔ　−フチルアミノ）メチ ル〕ベンジｌしく１００μｇ）と比較する。患者は全て投与量計量吸入器を定期 的に用いており、少なくとも数ケ月前にそれらの投与か指示される。試験の直前 、全ての患者は、研究者の１人によってさらに訓練を受け、ニューマンラ（Ｎｅ ｗｍａｎ　ｃｔ　ａｌ　ｒｓｉｍｐ］ｃ　Ｉｎ５ｔｒｕｃｔｉｏｎｓ　ｆｏｒＬ Ｊｓｉｎｇ　Ｐｒｅｓｓｕｒ’１ｚｅｄ　Ａｅｒｏｓｏｌ　Ｂｒｏｃｈｏｄｉｌ ａｔｏｒｓｊ　、Ｊ、Ｒｏｙａｌ　Ｓｏｃ、Ｍｅｄ、Ｖｏｌ、７３、ｐｐ７７６ 〜７７９（１９８０））により開発された指示力Ｓ与えられる。 該指示は、缶を振り、ＦＲＣまて息を吐き出すｌ１５」に唇の間に投与量計量吸 入器のマウスピースを取付け、Ｈ市の′８量一杯にゆっくりと深く息を吸い込む 間、投与量計量吸入器の開放を行ない、この肺容量で１０数える間怠をＩＹ−め ることからなる。 呼吸誘引プレチヌモクラフイーは、つきの方法にて測定される。ＤＣ一連結呼吸 銹引プレチヌモク゛ラフおよびそのｎ１１１定（Ｒｃｓｐｉｔｒａｃｅ■び０ｌ −１ｎｖａｓｉｖ。へ１゜。ｉ　ｔ　ｏ　ｒｉｎｇＳｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ、、 Ａｒｄｓｌｅｙ、　Ｎ　Ｙ　）についての詳細な記載は、チャープら（Ｃｈａｈ ｄａ　ｅｔ　ａｌ　、ｌ　Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ　ｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ 　Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ　Ｐｌｃｔｌｌｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ　Ｕｔｉｌｉｚｉｎ ｇＤｉｆｆｅｒｅｎｔ　Ｃａ１ｉｂｒａｔｉｏｎ　ＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓＪ　、 Ａ＋ｎｅｔ　、Ｒｅｖ。 Ｒｅ５ｐｉｒ、Ｄｉｓ、（印刷中））により公開され−Ｃいる。これは、肋骨の 骨組みと腹部を包む弾性帯に縫いつけられた２木のテフロン絶縁ワイヤからなり 、これらは発振器部に連結されている。肋骨の骨組みおよび腹部の２４ 断面積の変化は、コイル０自己インダクタンスおよびその振動周期を変え、適当 な測定を行なうことにより肺活量測定法によ、！１ｌ１１１１１定された振動容 積を反映する。 呼吸系が２つの自由度をもって動くと仮定すると、該装置は、肋骨の骨組、腹部 およびスピロメータ容積を用いて、肋骨骨組／スピロメータ＋腹部／スピロノー ター１の式により測定される。患者は、二つの姿勢でスピロメータに息を叶き、 周期的に変動する容積に対する肋骨の骨組と腹部との寄与の差を生しさせ、明瞭 に式か解かれる。呼吸誘引プレチヌモクラフの測定の確認は、まっすぐ立った位 置およびあお向けの位置で、同時に行なう肺活量測定法に対して行なわれ、患者 の肺活量測定からの平均パーセント偏差（±Ｓ　Ｉ）　）は、各々４．」±２４ ％、４６±２８％である。 呼吸銹引ブレチヌモクラフから得られる信号は、マイクロプロセンサーシステム を基本とするＺ−８ＱＡ（Ｒｅｓｐｉｃｏｍｐ’Ｑ　Ｒｃｓｐｉｔｒａｃｅ　Ｃ ｏｒｐｌ、Ａｒｄｓｌｅｙ、ＮＹ）に記録され、これは、２０点／秒にて信号を 採取する。投与量計量吸入器を作動さぜたとき、観察者は、コンピューターにア ナログヌテツプ電圧によって信号−を送る。ついて、記録をカーソルプログラム によ２５　特表８Ｒ５９−５００９０１）　（８）り分析し、コンピュータは、 つきのパラメータを計算する。 （］）ＦＲＣから投与量計量吸入器の操作への肺容積の変化、 （２）投与量計量吸入器の操作から吸入のピークへの肺容積の変化、 （３）（月および（２）の持続期間、およびつきに息を吐くまでの息を止めてい る期間、 （４）　Ｆ　ＲＣから操作まで、および操作から吸入のピークにおける平均吸気 流速 肺機能改善のだめの３つの処置の間の統計的な差をヒック７．（１−Ｉｉｃｋｓ ）　らの子ステッド・ファクトリアル・デザイン（ＪＮｅｓｔｅｄ　ａｎｄ　Ｎ ｅ５ｔｅｄ　ＦａｃｔｏｒｉａｌＴｉｘｐｅｒｉｍｃｎｔｓＪ　、Ｆｕｎｄａｍ ｅｎｔａｌ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　１ｎｔｈｅ　Ｉ）ｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｅｘｐｅ ｒｉｍｅｎｔｓ　２　Ｅｄｉｔｉｏｎ　（１ｇ　７３　）　Ｈｏ１ｔ　、Ｒｃｎ ｃｈＸｌｒｔａｎｄ　Ｗｉｎｓｔｏｎ　Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、ｐｐ　 １．８８〜２０３　）により分析スル。 これを試験日間のベースライ′７測定における評価の偏差として用いる。有意差 があれは、データをさらにＱ統計表により分析し、よシ大きな反応を生ずる処置 を決定する。またペアドし一テストも行なわれ、気管支６ 拡張剤を用いた後の各期間における３つの処置の効果を比較する。気管支拡張剤 は、投与量計量吸入器の取扱いかうまい患者は、へたな患者とほぼ同じであるこ とをアンペアドＬ−テストによシ示した。結果を平均上標準誤差（Ｘ±Ｓ　Ｆ、 　）として表わす。 ６段カスケードインバクグーによυ測定された粒径分布は、はぼ対数−正規数の 関係にあり、５−　Ｃｉ　−ヒドロキシ−２−ＣＣ］−メチルエヂル）アミン〕 エチル〕ベンゼンジオールは、質搦平均弊気力学伜４９（ＳＤ±０．８　）　ｐ ”　、幾何標準偏差２．１を有し、４−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−α− 〔（（−ブチルアミ／）メチＩし〕ベンジルは、質量平均η】気力学径２．４（ ＳＤ±ｏ、　２８　）　μｍ　、幾何標準偏差】７を有する。 口腔咽頭モデルの表面における投４　ｆｊ計Ｈ士吸入器からの衝撃ロスは、５− 〔１−ヒドロキシ−２−［（’］−メチルエチ）Ｖ）アミノ〕エチル〕ベンゼン ジｔ　−ｔｕについては４３％、４−ヒドロキシ−３−ヒドロギシメチル−α− （（Ｌ−ブチフレアミノ）メチル〕ベンジルについては３］％である。５−〔１ −ヒトロギシー２−Ｃ（１−ノチルエチ／Ｖ）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオー ルを第１回に示すエアゾール送出システムの空気袋に供給すると、新鮮な空気で ５回洗うことにより、エアゾールの５０％は回収され、エアゾールの４】％は第 １図の装置中に失なわれる。ガラスモデＩしに取付けた場合、第１図の装置よシ 供給された５−ＣＩ−ヒドロキシ−２−Ｃ、（］−メチルエチＪＶ　）アミノ〕 エチル〕ベンゼンジオールのエアＶ”　−）Ｖ　６％が該モデルに付着する。し たかって、５−〔］−］ヒドロキシー２−Ｃ］−メチルエチ／Ｌ／　）アミノ〕 エチル〕ペンセンジオ〜ルについては、エアゾールの４７％か失なわれるととも に、５３％が潜在的にカラスモデルから離れ気道に入る。 エアゾールの気道への付着を行なうための呼吸数の決定は、４人の正常な検体お よび４人の慢性気管支炎患者によって得られる。正常な検体においては、第１図 の装置中の初めのエアゾルの９０％が肺に保持される呼吸回数は、４．．８（Ｓ Ｄ±０．８）回であり、一方、慢性気管支炎を有する患者においては、ｉ、５（ ｓＤ±０．８）回である。したがって、患者においては、第１図の装置からの１ 回の呼吸とこれに続く、該袋からの反復呼吸の２回目の呼吸およびこれらの呼吸 の間の息２８ を止めた期間により、肺胞内の二酸化炭素の目立った増加を伴なわずにエアゾル の最適付着が行なわれる。 気管支拡張剤に対する反応は、３種の治療における肺機能指標の平均変化量によ って分析される。３種の治療全てにおいて、ＳＧａｗは７０％以上増加するが、 第１図の装置による５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（］−メチルエチル）アミン 〕エチル〕ベンゼンジオールに対する反応は、全ての場合において、投与量計量 吸入器により投与された５−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃ（］−メチルエチル）ア ミン〕エチル〕ベンゼンジオールマタは４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル −α−Ｃ（Ｌ−ブチルアミノ）メチルジベンジルの場合よりもかなり顕著である （ｐ＜０．００３）。投与量計量吸入器により投与された４−ヒドロキシ−３− ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチルジベンジルおよび５−〔 １−ヒドロキシ−２−Ｃ（］−メチルエチ）Ｖ）アミン〕エチル〕ベンゼンジオ ールは、各々５ＧａＷの最大増加量８６±２６％および１０１±２４％であって ・顕暑な差はなく、これに対して、本発明により与えられた５−〔１−ヒドロキ シ−２−〔（］−メチルエチル〕アミン〕エチル〕ベンゼンジオ特表昭５９−５ ｆ１０９００　（９） −ルは、最大増加■１９５±５２％を示す。気管支拡張剤の投与２時間後、４− ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−（（１−ブチルアミノ）メチルジベン ジルおよび５−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃ、ＣＩ−メチルエチ）Ｖ　）アミン〕 エチル〕ベンゼンジオールについてＳＧａｗの最大値からの低下か認められたが １、第１図の装置によるｓ−ｅ＋−ヒドロキシ−２−ＣＣ１−メチルエチル）ア ミン〕エチル〕ベンゼンジオールニ対する反応は、良好に保持される。 Ｆ　Ｅ　Ｖｌの増加は、第１図の装置による５−〔］−］ヒドロキシー２−Ｃ１ −メチルエチ／ｌ／　）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールの場合は、４−ヒド ロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−ＣＣｔ−ブチルアミノ）メチルジベンジル または５−ＣＩ−ヒドロキシ−２−［（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベ ンゼンジオ−１しに比してより大きなことが多く、平均最大増加量は、各々４７ ±１３％、２４±８％および２２±８％であるが、これらの差は、統計的有意な 群には至らなかった。同様に　ＦＶＣの増加は、第１図の装置による５−〔１− ヒドロキシ−２−Ｃ（１−メチルエチル〕アミン〕エチル〕ベンゼンジオールの ＭＡ合、４−ヒ３．０ ドロキシ−３−ヒトＪｆｆキシメチル−α−Ｃｃ　ｔ−ブチルアミノ）メチル〕 ベンジルまたは５−［１−ヒト。 キシ−２−Ｃ（ｍ−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ペンセンジオールの場合よ りも大きいことが多く認められ、各最大増加量は、３６±１１％、】３±４％お よび９±４％であった。本発明による場合、従来の投与ｆｔ　ｈ量吸入Ｈ））に 比して５−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃ（１−メチルエチル）アミン〕エチル〕ベ ンゼンジオール投与３０分後、顕著な差異、３６±１１％および】３±４％か各 々認められる（Ｐ＜０．０５）。ＦＲＣの減少は、全ての治療で認められ、本発 明のものを用いた５−〔］−］ヒドロキシー２−Ｃ］−メチルエチル）アミン〕 エチル〕ベンゼンジオールの場合は、他の治療に比べてきりきりでよシ大きいと 認められる（ｐ＝０．０５４）。 投与量計量吸入器の取扱い技術は、つきの方法にて検討した。全ての患者は、通 常、投与ｍ゛計呈吸入器を用いており（平均１２６年使用）、試験の２．３日前 に再１１１１練を受けたか、彼らの受けだ指示に従って、従来の投与量計量吸入 器を操作できたものはわずかであった。４人の患者は、吸入ル」間中、投与量計 量吸入器の操作を行なえなかった。ひとりの患者は、はぼ１１を吸入し、６秒間 芯をとめた後、投与量計量吸入器を操作し、ついで直ちに息を吐いた。第２の患 者は、深呼吸した後の息を吐く期間に吸入器を操作し、第３の患者は、増減する 呼吸の吸気のピークでその操作を行ない、息を吐き、つきに深呼吸を延長した。 第４の患者は、息を吐く間に吸入器を操作し、ついで深い吸気に移った。これら の患者は全て、第１図の装置を困難なく使用できた。 吸気中に吸入器をうまく作動させた６人の患者のうち、大部分は、はぼ０．５７ ！の空気を吸入した後に、それを作動させた。作動につつく、平均吸入容量は２ １であり、息をとめる期間は］４秒である。吸入速度ではかなりの差かあり、良 好な投与量計量吸入器技術を持つ６人の患者において、その平均流速は４−ヒド ロヤシ−３−ヒドロキシメチル−α−〔（

【−ブチルアミノ）メチルジベンジル および５−（１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミン〕エチル〕ベ ンゼンジオールの吸入中、各々、１．０２±０．２９１／秒おにひ０．５４±０ ．１６Ａ／秒であるのに対して、第１図の装置を用いる１０人の患者全てにおい ては、第１３２ 管目と第２番目の吸入中、各々、０１９±０．０２７！／秒および０．２４±０ ．０３１／秒である。第１図の装置による最高吸入流速度は、従来の投与量計量 吸入器での１．９０１／秒に対して０．５０７！／＄である。 従来の投与量計量吸入器投与による気管支拡張反応において、流速に関係なく吸 気中に投与量計量吸入器の操作を行なう良好な技術を持つ患者と、それに対して 、息を止める間または息を吐く間に投与量計量吸入器の操作を行なう不十分な技 術を持つ患者の間に明確な差異か認められる。投与量計量吸入器による５−〔１ −ヒドロキシ−２−Ｃ（］−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオール の投与後のＳＧａ、Ａ、の最大増加は、良好な技術を持つ６人の患者か１５０± ２３％であるのに対し、不十分な技術を持つ４人の患者は２７±９．３％である （　＋）　＜　０．０’０５　）。後者が本発明を使用した場合、３人は１６３ ±９０％のＳＧａｗの最大平均増加量を示し、１人は従来の投与量計量吸入器に よる増加と同等である。良好な投与量計量吸入技術を持つ６人の患者においては 、第１図の装置によるＳＧａｗの最大反応は、２３６±７８％であり、５−〔１ −ヒドロキシ−２−Ｃ（１−メチルエチル）アミノ符表昭５９−５００９００　 （１ｏ） 〕エチル〕ペンセンジオールを送出する投与量計量吸入器による最大反応１５０ ±２３％よりかなり大きい。 第２図は、本発明の他の幹様を示す。この態様は鼻を介する吸入に使用できる構 造を有し、鼻通路に所望の薬剤を塗布することができる。第２図の態様では、第 １図で示したようなピース（部品）１９および加圧吸入瓶２１を備える基本的＠ 霧装置５６を使用する。 マスク４５は、ソフトガスケット４６とともに患者に取付けられ、該マスクの外 気からの密閉を改善する。 マスク４５は、図示したように、患者の鼻および口にぶせても使用できるように されている。マスク４５は、薬剤をマスク中に通すだめ、その底部に開口４８を 有する。チューブ４７は、マスク４５の開口部４８を噴霧装置５６のピースｊ９ に連結する。チューブ４７は、ピース１９の周囲に固定されるよう柔軟なプラス チイクヌまたは適当な材料で製造されてよい。当業者に周知のチューブ４７とマ ウスピース１９間の他のいずれの形式の連結もこの記載から考えられよう。噴霧 装置５６は空気表装＠５０の取付部５７に取付けられる。 空気袋装置５０は、封孔端部ギャップ５１および端部４ ギャップ５２からなり、側壁５３によシ共に連結されている。有孔端部キャップ ５１、端部５２および側壁５３は、空間５４を形成する。有孔端部キャップ５１ および端部キャップ５２は、市販の入子可能なプラスチック利料から製造してよ い。壁５３は、適宜の柔軟てｔｉ７＠ないずれの材料でできていてもよいか、２ ．２５ミルポリエチレンから製造されるのがよい。側壁５３は、その外１＾１５ ８の周囲にヒートンールを行なうことにより有孔端部キャップ５１および端部キ ャップ５２に連結される。空気袋装置５０は、噴霧装置５６に取付けうるガス不 透過性密閉袋を提供するような適当なイＪ料であれは、いかなる材料て設計され てもよい。有孔端部ギャップおよび端部キャップは、容易へ持ち運び−Ｃきるよ うに製造され、いずれの使用者のポケットにも適合しうることか、とくに、好ま しい。有孔端部キャンプ５１かねしりによシ噴霧装屑５６から分離されると、有 孔端部キャップ５１は、端部ギャップ５２に対して回転さぜられ側壁５３かその 間に自動的に押しつふされて平らな装置を形成する。さらに、噴霧器５６は、マ スク４５およびチューブ４７からとり離すことかでき、これらの部品は、また、 患者のポケットにきもんと納まるのかよい。とれらの部品は、協同して、容易に 組みたてられ、容易に使用できる非常に有効な装置を提供する。 本発明の薬剤送出装置は、従来の吸入器、例えば、公知の５−〔Ｊ−ヒドロキシ −２−Ｃ（Ｊ−ノチルエｊ（ｏｃｈｒｉｎｇｃｒ　ＴｎｇｃｌｈｅｉｍおよびＳ ｈｅｒｉｎｇ　（または、０、Ｉａｘｏ　）　）に用いられる加圧投与吸入器か ら薬剤が「噴射される」、従来の薬剤送出システムに対し明らかに利点を有する 。これまでに提案されているスペーサーシステムと比較すると、本発明において 具体化された空気袋システムは明確な利点を有する。空気袋システムは、薬剤投 与中に必要な、患者による調整が最小であるという点から好ましい。本発明の信 号手段は、薬剤投与中、空気の流速および流量を患者に知らせ、従来提案されて いるスペーサ−シヌデノ・よりさラニスぐれている。また、空気袋への薬剤の計 量用４．１による丙午薬剤投与は、先行技術において、５−１１−ヒドロキシ− ２−Ｃ（１−メチルエチル）アミノ〕エチル３６ 〕ペンセンジオールおよび４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−［（Ｌ −ブチルアミノ）メチル〕ペンシルアルコールのために提案されている公知の吸 入器よりも、とくに有利である。従来提案されている５−〔１−ヒトミｆｆキシ −２−Ｃ（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールおよび４−ヒ トロギシー３−ヒドロキシメチル−α−Ｌ（Ｌ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジ ルアルコール用の２つの吸入益紗よびスペーサーよりもさらに有利な点は、患者 による吸入処置中、より均一な薬剤分布か得られることである。より効果的な薬 剤分布による投薬の管理は、本発明の空気袋システムのさらに有利な点である。 患者にとって使用か容易であることは、本発明の空気袋システムの通常の使用の だめに患者にとって特に重要な最小の要求であって、この点は、多くの患者か従 来の、５−〔１−ヒドロキシ−２−４（］−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ペ ンセンジオールおよび４−ヒドロキシ−３−ヒドロヤシメチル−α−［（１−ブ チルアミノ）メチル〕ベンジルアルコール吸入ＨＡＫ対してさえそのシステムを 適切に使用できないことを示した本発明の背景の検討において記載の研究により 特表昭５９−５００９００　（１１） 強誠されている。信号手段、好ましくは、本発明の好ましい態様にて具体的に示 したり一ト笛は、薬剤投与のだめの適正な呼吸技術を患者に対して「訓練し」、 当然、空気流速の所望の最大儀を越えた場合には患者に合図するような付属の補 助器具となる。この方法により、患者は、肺薬剤の投与に有利なゆっくりとした 吸気流運動および大きな「深呼吸」を行なう方法を習得する。一度に多量の薬剤 を提供する５−〔１−ヒドロキシ−２−Ｃ（１−メチルエチル）アミノ〕エチル 〕ベンゼンジオールまたは４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルーα−Ｃ（ｔ −ブチルアミノ）メチル〕ベンジルアルコール用吸入器での薬剤の「噴射」に列 し、空気袋からの空気流による調整された薬剤の送出により、本発明使用の他の 効果である１」腔咽頭におけるエアゾル付着の最小化か達成される。気管気管支 構への再生投与は、同様にして最大となる。気管気管支構に均一な分布を与える には、吸気処置の間、均一な投薬分布とするのがよい。本発明装品の組み立てお よび携帯の容易性、並びに前記の他の利点とはまた別に、本発明の薬剤送出装置 を用い所望の気管気管支構以外から患者の器官中に導入される薬剤を最小化する とＢ とによつ″て、現任、市販の５−〔１−ヒドロキシ−２Ｃ（１−メチルエチル） アミノ〕エチ々〕ベンゼンジオールまたは４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ Ｒ−α−〔（Ｌ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルアルコール吸入器を用いるよ りも効果的な投与か行ないうろことがとくに認められる。 口を通して気管気管支構に薬剤を送出するための空気袋の容量は、空気袋が十分 に広かった状態で′は、代表的には７００　ＣＣであるか、約５００〜約１５０ ０ｃｃ　の幅か、本発明の好ましい態様において採用されうる。鼻粘膜通路への 送出には比較的少容量か用いられるへきてあって、１００　ＣＣかこの使用に適 した空気袋の好ましい最大拡張容量である。小容量でも、薬パリを鼻の粘膜域全 体を通すのには十分な空気量であり、さらに患者に空気袋の内容物を浸透させる だめに患者に実質的により多くの空気を与えることは、本発明の１つの態様（鼻 通路へだけの投与を望む場合）においては避けるべきである。薬剤が鼻通路を越 えて送出される場合には、最大空気容量のより大きな空気袋を用いることかでき るか、かかる場合においては、一般にに」を通して送出か行なわれることがわか る。 信号手段を作動させるのに用いられる空気速度に関して、当業者は、信号がルす る速度は、所望の速度に応じて変化させうろことを周知している。５１：１−ヒ ドロキシ−？Ｃ（］−メチルエチル）アミノコペンセンジオールの投与を行なう 本発明においては、その１つの態様として、２０７Ｉ／分を越える吸引流速にて 信号を生ずることか望ましい。リード笛は、代表的には、２０７Ｉ１分製上の速 度て空気か吸い込まれた場合に聞きとりうる笛の音を発するように二方向流路に 置かれ、それによって空気吸入速度を低下させるように患者に合図し、過剰な吸 入速度およびそれに伴なう前記の不利な点を回避する。 本発明による薬剤送出装置’ａ′を導く実験において、実際上、衝突による全て のエアゾルの損失は、カラス製１１腔咽頭モテルにおいて全く生じないで、空気 袋中で体じることか観察され、気管気管支構以外を通っての患者の器官への薬剤 侵入か避けられるという点において本発明が優れていることか示された。該袋で のエアゾル損失の程度は、計量エアゾルが該モデルに使用された場合の該モデル 中ての損失と同様である。質Ｉ６平均流体力羊径２．５７１ｍのジー２−エチル へギシルセバ４０ ケートのエアゾルを０．５１貯蔵袋から１０回／分で吸入する正常な被験者およ び気管支炎患者におけるエアゾル付着について調査する。本発明に用いたこの型 式の測定法についての考察は、ブラウンら（Ｂｒｏｗｎ　ｅＬａｌ　、１ｌｖｌ ｃｓｕ丁ｃｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｅｒｏｓｏｌ　Ｒｅｔｃｎｔ　ｉｏｎＵｓｉｎｇ 　ａ　Ｒｅ１〕ｒｅａｔｈｉｎｇ　−１１ｅｃｈ旧ｑｕｅ　ｉｎ　Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　ＢｒｏｎｃｈｉＬｉｃｓＪ　Ａｍ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５ｐ 。 Ｄｉｓ、に発表（印刷中））によってなされている。正常な被験者において、９ ０％付着は、４．６，５ｒ）０．７呼吸１、気管支炎患者においては、３．２． ＳＤｏ、７呼吸て生じた（ｐ＜０．０１）。気管支炎、叱名における前記テーク は、質量平均流体力学径４μＩＴＩのエアゾル（Ｗ１ｋＡエアゾル粒子の大きさ ）の９０％付着が２呼吸以内に生するはすであることを示す。空気袋での薬剤損 失の他に、本発明の薬剤送出装置は、従来からの５−〔１−ヒドロキシ−２（（ １−メチルエチル）アミン〕ベンゼンジオールおよび４−ヒドロキシ−３−ヒド ロキソメチル−α−Ｃ（Ｌ−ブチルアミノ）メチルジベンジルアルコール用吸入 器のような公知の装置と比較して１］樟経路により投与される薬剤の送出に優れ ており、かかる従来の吸入器と同様に組み立ての容易性とｙＩＩ表昭５ａ−５０ ０９０１１（１２）製造の経済性を有ｊ７、患者の通常の使用を容易にし、該患 者はつぶした空気袋を小さなポケットに入れて連び、空気袋および部品を簡単に 組立てることかでき、戸外においても必要なときに使用できる。 本発明の他の態様によれは、化合物６α−フルオロ−］］１β、１６α、１７． ２１−テトラヒドロキシブレクナ１，４−ジエン−３，２０−ジオン環式１６． １．７−アセクールは、第１図に示したようなマウスピースにより気管気管支構 を通して投与した場合、笈管支喘息の治療用薬剤として使用できる。該薬剤は第 １図と同様な方法で患者に投与され、気管支喘息の軽減を行なう。該薬剤６α− フルオロ−］］β、１６α、　］、　７．２１−テトラヒドロキシプレフナ−】 、４−ジエン−３，２０−ジオン環式１６．１７−アセタールは、現在、商標ナ ラライド（Ｎａｓａｌｉｄ）（Ｓｙｎｔｅｘ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ。 ｉＩ］ｃ、、Ｐｏ１ｏ　Ａｌｔｏ、Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ）　にて、鼻からの投 ４による他の用途か知られている。本発明により６α−フルオロ−１］β、１６ α、１．７，２］　−テトラヒドロプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ ン環式１６．１７−アセタールを気管支喘息軽減のために口を介して気管気管文 樹に投与する場合、ナラライドの噴霧２ 不−第１図の空気袋中へ行なってもよい。気管支喘息を治療する場合、′；４− 発明の１つの因様としてナナライド１回の噴射３Ｑｍｃｇを１日当たり２回投与 する用量か推契される。 本発明のさらに別の態様によれは、化合物６α−フルオロ−１１β、１６α、１ ７．２１−テトラヒドロキシプレフナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン環式 １６゜］７−アセタールは、第２図の態様に従って鼻に投与した場合、アレルギ ー性鼻炎に使用できると考えられる。アレルギー性鼻炎の治療用の６α−フルオ ロ−１］β、１６α、１７．２１−テトラヒドロキシプレフナ−１，４−ジエン −３，２０−ジオン環式１６．１７−アセタールの使用は、鼻に投与する市販の ナラライドの使用により公知である。第２図の具体例に示しだことく鼻からの投 与は、薬剤の鼻粘膜通路へのより均一な分布を提供するとともに、他の手段によ り生ずる薬剤の患者の器官への侵入を最少にするもので、６α−フルオロ−１１ β、１６α、１７．２１−テトラヒドロブレフナ−１，４−ジエン−３，２０− ジオン環式１６．１７−アセクールの投与において得られる利点は非常に多い。 ナラライドの噴霧にあっては、１日につき２回投与で１回の噴射３０ｍｃｇを本 発明のこの態様の一具体例に従い行なうへきであると考えられる。 本発明の空気袋は、薬剤の通過に対して「不透過」であると記載されていること に注目すべきである。本発明の空気袋の材料として考えられるポリエチレンのよ うな月相は、例えは、経皮薬剤投与方法の溶解性膜にて用いられる比４り的低速 の薬剤分子の通過を許容すると理解すべきである。したかって、「不透過」なる 語から、薬剤が短時間たけ空気袋と接触する本発明での使用には、薬剤分子の通 過に対して実質的に不透過である利料か採用され、ポリエチレンおよび本発明の 空気袋の構辺に適した本発明の範囲内にある他の材料か採用されると理解すべき である。また、本発明の一つの態様におりでは、薬剤に対しては実質的に不透過 であるか、そこからの空気の通過は許容しうる空気袋材料か本発明にお匹て何イ １」に使用てきることが認められる。しかし、現在、本発明のこの特別の態様を 満足する材料は実際には存在しない。 また、ある患者に対して、とくに小児寂よび老人の患者の場合には、リードｔｎ のような（ＰＩ号丁段は満足な結果を示さないことかありうることに注意すべき てあ４４ る。子供は、理解の欠如、または大人の場合にめられる医者の指示に従う訓練か 一般的に欠如しており、笛の「命令」に従うことか少ないよってある。老人の患 者にあっては、しばしば、聴力の問題に遭遇する。 したかって、第１図の空気袋は、前記二方向流路内に空気抵抗手段を有するよう に変形してもよく、それにより、患者側が大きな努力をはらったとしても、該二 方向流路を通る一定の最大空気流通過量を越えることは容易でなくなる。すなわ ち、他の場合には信号手段によって制御される一定の最大空気流量は、二方向流 路に抵抗手段を包含することによって、該二方向流路に固有の最大空気流量とす ることができる。第３図に示した抵抗手段（第１図の態様のマウスピースの一部 だけを示す）のごとく、ワッシャー形ディスク６５が備えられ、該二方向流路を 通って通過てきる空気量は、オリフィス６７を有するワッシャー形ディスク６５ によって制限されている。ワッシャー形ディスク６５は、第４図にも示す。ワッ シャー形ディスク６５に加えて、他の抵抗手段としては、第５図に示すフレーム ６８に張られたスクリーン６９を備えたフレーム６８を有するスクリーン部材６ ６が挙げられ、これは、第詩表確５９−５００９００　（１３） ４図における他の形態のワッシャー形ディスク６５を置き換えたものである。第 ４図および第５図に示した抵抗手段の代りとして、二方向流路全通る単位時間当 とつながる地点までの間の二方向流路の一部まだは全部が、噴霧された薬剤の侵 入地点と空気袋の間の二方向流路の断面積よりも狭い断面積を有してもよい。 非常に微小な粒子を気管気管支樹に投与することが必要な本発明の他の態様にお いては、第５図に示したような非常に小さな粒子だけを許容するスクリーンを用 いてもよい。例えば、グラム陰性肺炎の場合には、活性薬剤、例えば、ゲンチミ シンサルフェート（ｇｅｎｔｉｍｉｃｉｎ　５ｕｌｆａｔｅ）テ肺の最も深い区 域を治療することが望ましい。薬剤の霧が大きな粒子を有する場合、大きな粒子 は、肺の深い区域に到達する前に気管気管支樹を「打撃する」。例えば、粒径約 ０．１ミクロン以下の小さな粒子だけを通過させうるスクリーンを備えることに より、患者はその薬剤の笑質部分が肺の所望の最も深い区域に達するように薬剤 の噴霧を受ける。ゲンチミシンサルフェートをグラム陰性肺炎の６ 治療に用いる本発明の弾様の一具体例において、第５図に従って改良した０、１ ミクロン以下の直径を有する粒子だけを通過させるスクリーンにて変形した第１ 図の装τｋによる一回の噴霧薬剤級は代表的には６ｏＩＮｙである。 ＦＩ６．３ 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１（ａｌ空気袋開口のほかは空気を通さない、所定の最大寸法の押しつぶす ことのできる空気袋、該空気袋は、該空気袋開口を提供する開口を有する第１の 端部キャップおよび該開口を有する第１の端部キャップと対面する第２の端部キ ャップを有し、該２つの端部キャップは押しつぶすことのできる材料により、該 空気袋が押しつぶれ、該端部キャップか一緒に移動するにつれ、該端部キャップ か相互に関連して回転するように連結されている、 ｉｂ１口鼻通路に通じる一端を有する部品であって、該部品を通ってその反対端 まで遅する二方向流路により該空気袋開口と連結された部品、該部品は薬剤含有 噴霧心入用の薬剤導入口を有し、該薬剤は該部品および該空気袋開口を通り、該 一端から離れた方向で該空気袋中へ直接導入される、 該薬剤送出装置は、押しつぶす亡とのできる空気袋が少すくと゛も部分Ｃ［りに ふくらんでいる間に薬剤含有エアゾｌしを該薬剤導入口を通じて収容し、該薬剤 は該押しつふすことのできる空気袋の収縮により該目鼻通路に導入される、 からなる仁とを特徴とするエアゾル中に含有された薬剤を目鼻通路に投与するた めの薬剤送出装置。 （２）該薬剤が、気管支拡張剤である前記第１項の薬剤送出袋装置。 ＋３１Ｍ過する薬剤の流れに列して抵抗を提供するために該部品内に配置された 抵抗手段を包含する前記＠１項の薬剤送出装置。 （４）６α−フルオロ−１１β、１６α、１７．２１−テトラヒドロキシブレフ ナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン環式１６．１７−アセクール、５−〔１ −ヒドロキシ−２−Ｃ（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ペンセンジオール および４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−Ｃ（Ｌ−ブチルアミノ）メ チル〕ベンジルアｌレコールからなる群から選ばれた薬剤を、気管気管支構にお ける疾患の治療に有効な量投与することからなる該疾患をわずらう患者の治療方 法であって、該化合物を該患者の目鼻通路に送る手段を有するふくらんだ空気袋 に該化合物をエアゾル噴霧として導入し、該空気袋は他において実質的に空気を 通さす、ついて、該薬剤を送出する場合、該空気袋を、該薬剤を口４つ ４通路に送る手段により該薬剤を送出するために押しつぶし、これにより、態量 された情の該薬剤を該気管電管支構へ送り、該疾患を、軽減し、胃腸管への侵入 をさけることからなる治療方法。 （５）該薬剤手、６α−フルオロ−】１β、】６α、１７．２ｊ−テトラヒトＹ １キシプレゲナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン環式］　６．　Ｉ　７−ア セクールである前記第４項の方法。 （６）該薬剤か、５−〔１−ヒドロキシ−２〔（１−メチルエチル）アミノ〕エ チル〕ベンゼンジオールでする前記第４項の方法。 （７）　該薬剤か、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−（（Ｌ−ブチ ルアミノ）メチル〕べ／ジルアルコールであるｌ１ｉｌ記第４項の方法。 １績昭５９−５００９１）１１（２）