JPS6349511B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ (a) 空気袋開口のほかは空気を通さない、所
定の最大寸法を押しつぶすことのできる空気
袋、 (b) 口および鼻通路に通じる一端を有し、それを
通つてその反対端まで達する二方向流路により
該空気袋開口と連結された部品であつて、該部
品は所定量の薬剤を含有するエアゾル噴霧導入
用の薬剤導入口を有し、該薬剤導入口は、該エ
アゾル噴霧が該部品および該空気袋開口を通つ
て該一端から離れた方向で該空気袋中に直接導
入されるように配置される部品、および (c) 該エアゾル噴霧の通過速度が所望の限界を超
えた時を表示し、これによつて薬剤を吸入して
いる患者に該空気袋の押しつぶれ速度を減じ、
薬剤利用を最大にするように気づかせる該二方
向流路内の信号手段からなり、 該薬剤送出装置は、該押しつぶすことのできる空
気袋が少なくとも部分的にふくらんでいる間に薬
剤含有エアゾルを該薬剤導入口を通じて収容し、
該薬剤は該押しつぶすことのできる空気袋の収縮
により該患者の吸入を通じて該口および鼻通路に
導入されることを特徴とするエアゾル中に含有さ
れた薬剤を患者の粘膜組識で吸収するための患者
の口および鼻通路への投与用薬剤送出装置。 ２ 該薬剤が、気管支拡張剤である前記第１項の
薬剤送出装置。 ３ 通過する薬剤の流れに対して抵抗を提供する
ために該部品内に配置された抵抗手段を包含する
前記第１項の薬剤送出装置。 明細書 本発明は、1981年10月29日に公開されたキイ・
フアーマシユーテイカルズの公開出願、PCT／
US81／00532の改良としての、口および鼻用薬の
投与に適した吸入装置に関する。 発明の概要 本発明の１態様によれば、 (a) 空気袋開口のほかは空気を通さない、所定の
最大寸法を押しつぶすことのできる空気袋、 (b) 口および鼻通路に通じる一端を有し、それを
通つてその反対端まで達する二方向流路により
該空気袋開口と連結された部品であつて、該部
品は所定量の薬剤を含有するエアゾル噴霧導入
用の薬剤導入口を有し、該薬剤導入口は、該エ
アゾル噴霧が該部品および該空気袋開口を通つ
て該一端から離れた方向で該空気袋中に直接導
入されるように配置される部品、および (c) 該エアゾル噴霧の通過速度が所望の限界を超
えた時を表示し、これによつて薬剤を吸入して
いる患者に該空気袋の押しつぶれ速度を減じ、
薬剤利用を最大にするように気づかせる該二方
向流路内の信号手段からなるエアゾル中に含有
された薬剤を患者の粘膜組識で吸収するための
患者の口および鼻通路への投与用薬剤送出装置
を提供するもので、該薬剤送出装置は、該押し
つぶすことのできる空気袋が少なくとも部分的
にふくらんでいる間に薬剤含有エアゾルを該薬
剤導入口を通じて収容し、該薬剤は押しつぶす
ことのできる空気袋の収縮により該患者の吸入
を通じて該口および鼻通路に導入される。 投与量計量吸入器による治療は気道閉塞の患者
において気管支拡張効果を有するが、従来の投与
量計量吸入器により送出された５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチ
ル〕ベンゼンジオールまたは４−ヒドロキシ−３
−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）
メチル〕ベンジルと比較して、本発明により送出
された５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル
エチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールはよ
り大きな気管支拡張を生じる。本発明に従う５−
〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）ア
ミノ〕エチル〕ベンゼンジオールによる他の治療
を上廻るSG_awの増加は常時かなりのもので、従
来の投与量計量吸入器とは異なり、その投与後、
２時間でもよく維持された。本発明による５−
〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）ア
ミノ〕エチル〕ベンゼンジオールまたは他の気管
支拡張剤の２時間ごとに１回の噴射は、従来の投
与量計量吸入器による４〜６時間ごとの支持され
た通常の投与量の２回の噴射よりも症候性気管支
痙攣の間の気管支拡張達成のより効果的な手段で
ある。 好ましくは、該二方向流路に信号手段を設け、
該薬剤の通過速度が所望の限界を超えたときを表
示させ、これにより、該薬剤を吸入している患者
に該空気袋の押しつぶれ速度を減じ、薬剤利用を
最大にするよう気づかせる。該薬剤送出装置は、
押しつぶすことのできる空気袋が少なくとも部品
的にふくらんでいる間、薬剤導入口を通して薬剤
含有エアゾルを収容でき、薬剤は該押しつぶすこ
とのできる空気袋の収縮により該口および鼻通路
に導入される。設ける信号手段は空気が該空気袋
から該二方向流路へ所望の限界を超えた速度で通
過することにより作動する笛、ことに、リード笛
装置とすることができる。前記部品は口と通じる
管で、これにより該薬剤は気管気管支樹に送られ
る。押しつぶすことのできる袋は有利にも該空気
袋開口を有する第１の開口付端部キヤツプおよび
該第１の開口付端部キヤツプと対面する第２の端
部キヤツプを有し、２つの端部キヤツプは押しつ
ぶすことのできる材料で連結されている。押しつ
ぶすことのできる材料は有利にも、空気袋が押し
つぶれるにつれ、対面した端部キヤツプが相互に
関連して回転するように２つの端部キヤツプに取
り付けられている。 別の具体例においては、該部品は鼻に通じる形
をしたマスクであり、それにより該薬剤が鼻粘膜
に送られる。信号手段は好ましい具体例であり、
かくして、本発明はさらに広くは、口および鼻通
路に通る一端を有する部品であつて、該部品の反
対端を通る二方向流路によつて空気袋開口と連結
した部品、該部品が薬剤含有噴霧導入用の薬剤導
入口を有し、該薬剤導入口が該部品および該空気
袋開口を通り、該一端から離れた方向で薬剤が直
接該空気袋に導入されるように配置され、これ
と、所定の最大寸法の、該空気袋開口を除いて空
気を通さない押しつぶすことのできる空気袋から
なる薬剤送出装置で、該送出装置は該空気袋が少
なくとも部分的にふくらんでいる間、該薬剤導入
口を通して薬剤含有エアゾルを収容でき、該薬剤
は該押しつぶすことのできる空気袋の収縮により
口および鼻通路に導入されるエアゾルに含有され
る薬剤投与用の薬剤送出装置に向けられている。 空気袋（以下、時々、膨張式気嚢ともいう）は
計算された量のエアゾル化薬剤（以下、時々、医
薬ともいう）を受けるために設けられている。空
気袋もしくは気嚢は受け入れた薬剤もしくは医薬
を封び込める内面と、薬剤もしくは医薬を患者に
送る開口を有している。該空気袋中の、所定量の
空気と混合した薬剤を患者の口または鼻に導くた
めに、該開口に連結して部品が設けられている。
患者は該マウスピース（部品）に負圧をかけるこ
とにより、空気袋を空にする。気嚢の内面にはそ
れらを離しておくための手段が設けられており、
これにより、気嚢の押しつぶれが妨げられる。本
発明による装置の好ましい態様においては、医薬
は加圧吸入器瓶に接続した小さな噴霧器を通して
気嚢中に噴射される。瓶から所定量のエアゾルお
よび医薬が噴射されると、噴射流は気嚢中に導か
れる。気嚢は噴霧器と連続的に接続したマウスピ
ースと接続している。得られる構造は、医薬が第
１の方向で気嚢中に入り、患者によりマウスピー
スに負圧がかけられると、気嚢中の内容物が膨張
する方向と反対の第２の方向、すなわち、患者の
肺組織へ送られることを可能にする。まず、エア
ゾル化した医薬を気嚢に満たし、ついで、気嚢中
の内容物を患者の呼吸器系へ引き出すことによ
り、制御された医薬の吸入が生じ、呼吸道への医
薬投与の速度および分布が改善される。 図面の説明 第１図は口腔吸入用の本発明のもう１つ別の態
様の切欠き、部品断面図である。 第２図は第１図に示した本発明の態様の、ただ
し、薬剤の鼻投与用に改造した切欠き、部分断面
図である。 第３図は第１図の噴霧器部品およびマウスピー
スのもう１つ別の態様の部分切欠図である。 第４図は第３図の発明で用いるデイスクを示
す。 第５図は第３図の発明で用いるスクリーンを示
す。

【発明の詳細な説明】

硫酸塩の型の５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１
−メチルエチル）アミノ〕エチル〕−１，３−ベ
ンゼンジオールは広く用いられている気管支拡張
剤である（メタプロテレノール、Alupent、
Metaprel、Alotec、Novasmasol）。これと同じ
一般的カテゴリーの他の薬剤は４−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミ
ノ）メチル〕ベンジルアルコール（Aerolin、
Broncovaleas、Sultanol、Ventlin、Ventolin、
Proventil）である。従来の適用方法によれば、
５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）
アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールの製造者は不
活性噴射剤中、225mgの超微粉砕された粉末を有
する投与量計量吸入器を推奨しており、これは約
300投与量を有している。該薬剤は薬剤投与用の
マウスピースに嵌めた15ml吸入器中に収容されて
いる。吸入薬剤の２〜３回の噴射が通常の１回の
投与で、くり返し投与は約３〜４時間ごと以上と
はならず、１日の総投与は最大、かかる吸入薬剤
の約12回噴射である。Facts and Comparisons、
p586（1980）によれば、吸入調製物の過剰な使用
後の死亡が報告されており、正確な原因は不明で
あるが、数例において心停止が認められたと述べ
られている。また、喘息持続状態および異常血液
ガス圧の患者において、肺活量および血液ガス圧
の改善は気管痙攣の明白な軽減を併なわないかも
しれないとも述べている。また、５−〔１−ヒド
ロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチ
ル〕ベンゼンジオールについて報告されているこ
とは、偶然の患者において、吸入調製物の反復過
剰使用で激しい逆説気道抵抗が起ることの観察で
ある。４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルアル
コールについて、アドレナリン様エアゾルの過剰
使用は危険な可能性があると報告されている
〔Physician′s Desk Reference、p662（1981）〕。
Alupent（メタプロテレノール硫酸塩の商標名）
の投与量計量吸入器の過剰使用後の致死率が他の
交感神経作用吸入調製物によると同様に報告され
ている。このPDR文献において、特に、「付加的
交感神経作用薬剤の投与に関して非常な注意が払
われなければならない。もう１つ別の交感神経作
用剤を投与する前に充分な時間間隔を経過させる
べきである。………高血圧、冠動脈疾患、うつ血
性心不全、甲状線亢進症および糖尿病の患者にお
いて、あるいは交感神経作用アミンに過敏性があ
る場合には充分注意して使用すべきである。」と
記されている。加えて、５−〔１−ヒドロキシ−
２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベン
ゼンジオールまたは４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕
ベンジルアルコールのような薬剤に通常用いられ
るような従来のエアゾルの噴射では、薬剤の口中
への急速投与は、エアゾルの作用を利用して実質
的に薬剤を患者の気管気管支樹へ送るための、患
者の肺への突発的な空気のとり込みを伴なわず、
薬剤の多くはこの所望の部位へ行く代りに、胃腸
管へ送り込まれ、５−〔１−ヒドロキシ−２−
〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼン
ジオールのようなエアゾル薬剤、すなわち、気管
気管支樹へ送り込むために設計された薬剤の投与
のまさしく反対になると特に認識すべきである。
この問題がエアゾル４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕
ベンジルアルコール調製物用のProventil
（Schering）“Patient′s Instructions for Use”
において暗に認められており、これは以下の指示
を包含している。 ２ 充分に息をはく、あなたの肺からできるだけ
空気をはき出す。……… ３ 深く息をすいながら、金属容器の頂部を充分
に押し下げる。……… ４ できるだけ長く息をとめる。……… 換言すれば、エアゾル薬剤投与の従来の噴射
は、患者がエアゾルの噴射を投与するときに患者
に非常に深く息をすわせ、ついで、患者にできる
だけ長く息をとめさせることにより、薬剤をでき
るだけ多く気管気管支樹へ到達させようと試みて
おり、専門家自身によつても完全に満足されては
いないように認められる。これは従うのに困難な
操作であり、前記Gayrardらの公表された知見に
よれば、彼の研究において観察した患者の1/4を
ほんのわずかに超えた患者がこの型の指示に従つ
ているのみであることは意外ではない。 吸入によつて投与されているもう１つ別の薬剤
は９−クロロ−11β，17，21−トリヒドロキシ−
16β−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン17，21−ジプロピオネート、ベクロメ
タゾン・ジプロピオネート〔Beclovent（Glaxo）〕
で、投与量計量噴射と同様な吸入器から投与さ
れ、９−クロロ−11β，17，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン17，21−ジプロピオネート・トリクロ
ロモノフルオロメタン包接化合物の、トリクロロ
モノフルオロメタンおよびジクロロジフルオロメ
タン噴射剤のオレイン酸中混合液中の微結晶懸濁
液を含有する。各作動により42μｇの９−クロロ
−11β，17，21−トリヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン17，
21−ジプロピオネートの噴射が送り出され、約
200回の経口噴射を提供する。 本発明のもう１つの態様によれば、投与経路と
して薬剤の鼻投与の選択を提供する。この投与経
路は、鼻経路に接触させるための薬剤の局所投与
がその部位のフエニルエフエリン塩酸塩（Neo−
Synephrine、Winthrop）またはオキシメタゾリ
ン塩酸塩（Afrin、Schering）のような薬剤によ
る軽減が必要な場合ならびに薬剤の経口投与にし
ばしば伴なう問題をさけるために鼻粘膜組織を通
して薬剤を全身体にとり込む必要がある状態に必
要とされる。例えば、スコポラミンは効果的な動
揺病薬ではあるが、肝臓を通過することがこの投
与法を不満足にし、鼻粘膜を通じることが該薬剤
の経口投与に伴なう最初の肝臓通過をさけ、ま
た、比較的急速な薬剤の分配を与え、この点で、
鼻投与に対して作用の遅くなる経皮投与よりもす
ぐれている。本発明による鼻充血抑制薬の投与
は、従来の吸入薬より特に２つの点で有利である
ことが示される。従来の吸入薬においては、薬剤
は鼻に急速に噴射することにより投与され、その
結果、薬剤の大部分が鼻の前部で鼻通路に当り、
ほんの少量の薬剤が鼻通路の後部に当るだけであ
る。本発明に従つて薬剤を普通にすい込むことに
より、鼻粘膜域全体にわたつてより均一な薬剤の
通過が生じることが見られる。加えて、従来の鼻
内へ「打ち込まれた」薬剤は、急速噴射投与後、
患者がさらに呼吸するので体内へ通過することが
ある。本発明によれば、薬剤の投与後、かつ、患
者がさらに呼吸する前、本発明の装置は投与した
と同じ量の空気を除去するように作動し、すなわ
ち、投与されたと同じ量の空気を鼻通路から除
き、これにより、薬剤が引出されるに従つて鼻通
路を通る薬剤の第２の通過を与え、未吸収薬剤の
全てを除去し、鼻粘膜組織を通つて入つたものを
除き、体内へ入る薬剤は実質的にない。 第１図は、マウスピース１９および加圧吸入器
瓶２１を有する基本的な噴霧装置５６を示す。噴
霧装置５６は、空気袋装置５０のマウント部５７
に取付けられる。空気袋装置５０は、有孔端部キ
ヤツプ５１および端部キヤツプ５２とこれらを結
合する側壁５３からなる。有孔端部キヤツプ５
１、端部キヤツプ５２および側壁５３は、空間５
４を形成する。有孔端部キヤツプ５１および端部
キヤツプ５２は、市販のプラスチツク材料より作
られていてよい。壁５３は、適当な柔軟性を有
し、かつ軽量なものであればどのような材料でで
きていてもよいが、２ 1/4ミルポリエチレンで作
製されるのが好ましい。側壁５３は、その外周５
８の周囲にヒートシールを行なうことにより、有
孔端部キヤツプ５１および端部キヤツプ５２に結
合される。空気袋装置５４は、ガス不透過性で、
噴霧装置５６に取付けることのできる密閉された
袋を与える適当な材料であれば、いかなる材料で
作製することもできる。有孔端部キヤツプおよび
端部キヤツプは、容易に携帯できるよう、いかな
る使用者のポケツトにも入るように作製されるの
が望ましい。有孔端部キヤツプ５１をねじつて噴
霧装置５６より取りはずすと、有孔端部キヤツプ
５１は端部キヤツプ５２と関連して回転させら
れ、有孔端部キヤツプ５１、該キヤツプが取り付
けられる端部キヤツプ５２およびこれらの間に自
然に折りたたまれた側壁５３を有する平らな装置
が形成される。これらの部品は、共同して働ら
き、容易に組立てることができ、容易に使用し
え、非常に有効な装置を提供する。第１図に示さ
れた装置は、エアゾルが噴射される700mlの押し
つぶすことのできる袋を有する。マウスピース中
の口鼻通路を連絡する二方向性の手段は、リード
で過され、該リードは、0.3／秒以上の吸息
流にて振動しノイズを発する。患者は、呼吸中、
静かに吸入することが指示される。第１図の装置
により投与された１回の５−〔１−ヒドロキシ−
２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベン
ゼンジオール（650μｇ）は、身体プレチスモグ
ラフおよびスピロメータによる連続測定を用いた
通常の投与量計量吸入器による各１回の５−〔１
−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕ベンゼンジオール（650μｇ）およ
び４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−
〔（ｔ−ブチルアミノ）メチルベンジル（100μｇ）
に相当する。呼吸誘引プレチスモグラフイーは、
投与量計量吸入器の動作の特徴、吸入容量、吸息
流および息の休止の間隔を測定する。喘息または
慢性気管支炎による慢性的な空気流の制限を有す
る患者10人に、試験前に、投与量計量吸入器の使
用法についての指示を与え、短期間訓練する。第
１図の装置より噴霧された５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベ
ンゼンジオールは、SG_awにおいて195±52％
（SE）を示し、従来の投与量計量吸入器により噴
霧された５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチ
ルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールま
たは４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α
−〔ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルの各101
±24％および86±26％に比べ、かなり大きな最大
増加量を示す（ｐ＜0.003）。投与量計量吸入器の
作動を吸気作用とともにできない４人の患者の気
管支拡張反応は、うまく投与量計量吸入器を取扱
う６人の患者よりかなり小さい（ｐ＜0.005）。平
均流速は、SPTおよび５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼ
ンジオールの吸入時、1.02±0.29／秒および
0.54±0.16／秒であり、各々、第１図の装置を
用いた初回および２回目の吸入時の0.19±0.02
／秒および0.24±0.03／秒に相当する。この
装置は、患者に充分に許容され、従来の投与量計
量吸入器よりも効果的に気管支拡張を促進する。
第１図の装置の効果は、１回分の５−〔１−ヒド
ロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチ
ル〕ベンゼンジオールの使用を行なうことによ
り、慢性の気道閉鎖症を有する10人の患者に従来
の投与量計量吸入器によつて与えられた１回分の
５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）
アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールおよび４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブ
チルアミノ）メチル〕ベンジルに相当することが
わかる。患者は全て試験前に２、３日間投与量計
量吸入器の使用の訓練を受け、彼らの技術は、目
立たないようにして試験中、呼吸誘引プレチスモ
グラフイーを用いて評価する。慢性的な空気流通
に制限を有する男性５名および女性５名、うち７
名は喘息であり、３名は気管支炎であるものを試
験に用い、結果を以下の第１表に示す。

【表】 年令の幅は、41〜77才（平均64才）である。試
験中、患者はいずれも病気の悪化を経験しなかつ
た。試験前、全ての患者は、１秒間の強制呼気容
積における増加少なくとも15％を示し、かつD₃₀
発生器により与えられたエアゾル化したラセミ体
のエピネフイリンまたはイソエタリンを３回深呼
吸した後、少なくとも45％の比気道コンダクタン
ス（Specific airway conductance.S G_aw）の増
加を示す。患者には、各試験日の前、少なくとも
９時間彼らが通常用いている投与量計量吸入器の
使用を中止させ、少なくとも16時間テオフイリン
の使用を中止することが要求される。これらの経
口コルチコステロイドの投与は、継続して行なわ
れる。 全ての患者は、座つた状態で肺機能テストを受
ける。１秒間の強制呼気容積（FEV₁）および強
制生体容積（vital capacity）の測定をドライロ
ーリングシールスピロメータ（dry rolling seal
Spirometer、オハイオ800、オハイオメデイカル
プロダクツ社製、テキサス州ヒユーストン）によ
つて行なう。気道抵抗（R_aw）および機能残留容
積（functional residual capacity、FRC）は、
身体プレチスモグラフイーによつて測定される。
比気道コンダクタンスは、R_awの逆数をR_awを測
定した胸部ガス容量で割つて計算される。ベース
ラインの値は、気管支拡張剤の投与後、15、30、
60および120分後にくり返し記録される。身体プ
レチスモグラフイーおよびスピロメトリーの３回
の測定の平均および最大は、統計的分折法により
処理される。 試験は、第１図の装置を用い、該装置は、拡張
した形態で直径９cm、長さ11.5cmの空気袋を有す
る。エアゾール化した５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼ
ンジオールを含む缶のノズルをマウスピースに挿
入する。エアゾール化した５−〔１−ヒドロキシ
−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベ
ンゼンジオールを注入する。患者は、袋をふくら
ませ、エアゾール缶を作動させ、空になるまで袋
より吸入を行ない、ゆつくり５つ数える間息を止
め、袋へ息を吹き出し、ついで再び吸入して、ゆ
つくり５つ数える間息を止めるように指示され
る。患者は、リードが音を発生しないようゆつく
りと吸入するように要請される。 投与量計量吸入器により与えられるエアゾール
の粒径分布は、６段カスケードインパクター（ア
ンダーソン・サンプルズ・インコーポレーテツド
製、アトランタ、GA）を用いて測定される。通
常の投与方式の条件下において口腔咽頭の表面に
おける投与量計量吸入器の衝撃ロスは、市販のモ
デル（ラエルダル・メデイカル・コーポレイシヨ
ン、タツカホー、NY10707）と同様の特徴を有
する成人の口腔咽頭のガラスモデルを用いて測定
した。投与量計量吸入器をガラスモデルの口に取
付け、0.5／秒の乾燥空気を該モデルに連続的
に通しながら、エアゾルを該モデル中に直接与え
る。該モデルの咽頭の端より逃げるエアゾール粒
子をフイルターに集め重量をはかる。 気道内のエアゾールの付着を確実とする反復呼
吸数の影響を評価するため、質量中央値4.0μｍの
空気力学的直径を有する単分散エアゾールを第１
図の装置に与え、ついで、患者が30回／分の速度
でエアゾルをくり返し呼吸する間、エアゾル濃度
の減少をライト・スキヤタリング・エアゾール・
フオトメータにより連続的にモニターする。エア
ゾルは、ジ−２（エチルヘキシル）セバケート油
をもちい、シンクルエアー−ラメル（Sinclair−
LaMer）型エアゾル発生器により発生させる。
エアゾールの粒径分布は、マルチ分析器を有する
ライコ（Rayco）220光学カウンターにより測定
される。 薬剤投与計画案は、変形ランダム化一量盲検交
叉法にもとづいて試験が行なわれる。患者は、投
与量計量吸入器から５−〔１−ヒドロキシ−２−
〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼン
ジオールまたは、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベ
ンジルのいずれかが投与されるのか、肺機能テス
トを行なう技師がいずれの方法または薬剤を試験
するのか知らない。本発明装置による１回分の５
−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）
アミノ〕エチル〕ベンゼンジオール（650μｇ）
の効果を従来の投与量計量吸入器により投与され
た１回分の５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メ
チルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオール
および１回分の４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベン
ジル（100μｇ）と比較する。患者は全て投与量
計量吸入器を定期的に用いており、少なくとも数
ケ月前にそれらの投与が指示される。試験の直
前、全ての患者は、研究者の１人によつてさらに
訓練を受け、ニユーマンら（Newman et al
「Simple Instructions for Using Pressurized
Aerosol Brochodilators」、J.Royal Soc.Med.
Vol.73、pp776〜779（1980））により開発された
指示が与えられる。該指示は、缶を振り、FRC
まで息を吐き出す間に唇の間に投与量計量吸入器
のマウスピースを取付け、肺の容量一杯にゆつく
りと深く息を吸い込む間、投与量計量吸入器の開
放を行ない、この肺容量で10数える間息を止める
ことからなる。 呼吸誘引プレチスモグラフイーは、つぎの方法
にて測定される。DC−連結呼吸誘引プレチスモ
グラフおよびその測定（Respitrace、Non−
Invasive Monitoring Systems、Inc.、Ardsley、
NY）についての詳細な記載は、チヤーダら
（Chahda et al、「Validation of Respiratory
Inductive Plethysmography Utilizing
Different Calibration Procedures」、Amer.
Rev.Respir.Dis.（印刷中））により公開されてい
る。これは、肋骨の骨組みと復部を包む弾性帯に
縫いつけられた２本のテフロン絶縁ワイヤからな
り、これらは発振器部に連結されている。肋骨の
骨組みおよび腹部の断面積の変化は、コイルの自
己インダクタンスおよびその振動周期を変え、適
当な測定を行なうことにより肺活量測定法により
測定された振動容積を反映する。呼吸系が２つの
自由度をもつて動くと仮定すると、該装置は、肋
骨の骨組、腹部およびスピロメータ容積を用い
て、肋骨骨組／スピロメータ＋腹部／スピロメー
タ＝１の式により測定される。患者は、二つの姿
勢でスピロメータに息を吐き、周期的に変動する
容積に対する肋骨の骨組と腹部との寄与の差を生
じさせ、明瞭に式が解かれる。呼吸誘引プレチス
モグラフの測定の確認は、まつすぐ立つた位置お
よびあお向けの位置で、同時に行なう肺活量測定
法に対して行なわれ、患者の肺活量測定からの平
均パーセント偏差（±SD）は、各々4.1±2.4％、
4.6±2.8％である。 呼吸誘引プレチスモグラフから得られる信号
は、マイクロプロセツサーシステムを基本とする
Ｚ−80A（RespicompRespitrace Corp.、
Ardsley、NY）に記録され、これは、20点／秒
にて信号を採取する。投与量計量吸入器を作動さ
せたとき、観察者は、コンピユーターにアナログ
ステツプ電圧によつて信号を送る。ついで、記録
をカーソルプログラムにより分析し、コンピユー
タは、つぎのパラメータを計算する。 (1) FRCから投与量計量吸入器の操作への肺容
積の変化、 (2) 投与量計量吸入器の操作から吸入のピークへ
の肺容積の変化、 (3) (1)および(2)の持続時間、およびつぎに息を吐
くまでの息を止めている期間、 (4) FRCから操作まで、および操作から吸入の
ピークにおける平均吸気流速 肺機能改善のための３つの処置の間の統計的な
差をヒツクス（Hicks）らのネステツド・フアク
トリアル・デザイン（「Nested and Nested
Factorial Experiments」、Fundamental
Concepts in the Design of Experiments ２
Edition（1973）Holt、Renehart and Winston
Inc.、New York、pp188〜203）により分析す
る。これを試験日間のベースライン測定における
評価の偏差として用いる。有意差があれば、デー
タをさらにＱ統計表により分析し、より大きな反
応を生ずる処置を決定する。またペアドｔ−テス
トも行なわれ、気管支拡張剤を用いた後の各期間
における３つの処置の効果を比較する。気管支拡
張剤は、投与量計量吸入器の取扱いがうまい患者
は、へたな患者とほぼ同じであることをアンペア
ドｔ−テストにより示した。結果を平均±標準誤
差（Ｘ±SE）として表わす。 ６段カスケードインパクターにより測定された
粒径分布は、ほぼ対数−正規数の関係にあり、５
−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）
アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールは、質量平均
空気力学径4.9（SD±0.8）μｍ、幾何標準偏差2.1
を有し、４−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−
α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルは、
質量平均空気力学径2.4（SD±0.28）μｍ、幾何標
準偏差1.7を有する。 口腔咽頭モデルの表面における投与量計量吸入
器からの衝撃ロスは、５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼ
ンジオールについては43％、４−ヒドロキシ−３
−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）
メチル〕ベンジルについては31％である。５−
〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）ア
ミノ〕エチル〕ベンゼンジオールを第１図に示す
エアゾール送出システムの空気袋に供給すると、
新鮮な空気で５回洗うことにより、エアゾールの
50％は回収され、エアゾールの41％は第１図の装
置中に失なわれる。ガラスモデルに取付けた場
合、第１図の装置により供給された５−〔１−ヒ
ドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル〕ベンゼンジオールのエアゾール６％が該モ
デルに付着する。したがつて、５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチ
ル〕ベンゼンジオールについては、エアゾールの
47％が失なわれるとともに、53％が潜在的にガラ
スモデルから離れて気道に入る。 エアゾールの気道への付着を行なうための呼吸
数の決定は、４人の正常な検体および４人の慢性
気管支炎患者によつて得られる。正常な検体にお
いては、第１図の装置中に初めのエアゾルの90％
が肺に保持される呼吸回数は、4.8（SD±0.8）回
であり、一方、慢性気管支炎を有する患者におい
ては、1.8（SD±0.8）回である。したがつて、患
者においては、第１図の装置からの１回の呼吸と
これに続く、該袋からの反復呼吸の２回目の呼吸
およびこれらの呼吸の間の息を止めた期間によ
り、肺胞内の二酸化炭素の目立つた増加を伴なわ
ずにエアゾルの最適付着が行なわれる。 気管支拡張剤に対する反応は、３種の治療にお
ける肺機能指標の平均変化量によつて分析され
る。３種の治療全てにおいて、Ｓ G_awは70％以
上増加するが、第１図の装置による５−〔１−ヒ
ドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル〕ベンゼンジオールに対する反応は、全ての
場合において、投与量計量吸入器により投与され
た５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチ
ル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールまたは４
−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ
−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルの場合よりも
かなり顕著である（ｐ＜0.003）。投与量計量吸入
器により投与された４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕
ベンジルおよび５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１
−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオ
ールは、各々Ｓ G_awの最大増加量86±26％およ
び101±24％であつて顕著な差はなく、これに対
して、本発明により与えられた５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチ
ル〕ベンゼンジオールは、最大増加量195±52％
を示す。気管支拡張剤の投与２時間後、４−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブチ
ルアミノ）メチル〕ベンジルおよび５−〔１−ヒ
ドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル〕ベンゼンジオールについてＳ G_awの最大
値からの低下が認められたが、第１図の装置によ
る５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチ
ル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールに対する
反応は、良好に保持される。 FEV₁の増加は、第１図の装置による５−〔１
−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕ベンゼンジオールの場合は、４−ヒ
ドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブ
チルアミノ）メチル〕ベンジルまたは５−〔１−
ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕
エチル〕ベンゼンジオールに比してより大きなこ
とが多く、平均最大増加量は、各々47±13％、24
±８％および22±８％であるが、これらの差は、
統計的有意な群には至らなかつた。同様に、
FVCの増加は、第１図の装置による５−〔１−ヒ
ドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エ
チル〕ベンゼンジオールの場合、４−ヒドロキシ
−３−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミ
ノ）メチル〕ベンジルまたは５−〔１−ヒドロキ
シ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕
ベンゼンジオールの場合よりも大きいことが多く
認められ、各最大増加量は、36±11％、13±４％
および９±４％であつた。本発明による場合、従
来の投与量計量吸入器に比して５−〔１−ヒドロ
キシ−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチ
ル〕ベンゼンジオール投与30分後、顕著な差異、
36±11％および13±４％が各々認められる（ｐ＜
0.05）。FRCの減少は、全ての治療で認められ、
本発明のものを用いた５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼ
ンジオールの場合は、他の治療に比べてぎりぎり
でより大きいと認められる（ｐ＝0.054）。 投与量計量吸入器の取扱い技術は、つぎの方法
にて検討した。全ての患者は、通常、投与量計量
吸入器を用いており（平均12.6年使用）、試験の
２、３目前に再訓練を受けたが、彼らの受けた指
示に従つて、従来の投与量計量吸入器を操作でき
たものはわずかであつた。４人の患者は、吸入期
間中、投与量計量吸入器の操作を行なえなかつ
た。ひとりの患者は、ほぼ１を吸入し、６秒間
息を止めた後、投与量計量吸入器を操作し、つい
で直ちに息を吐いた。第２の患者は、深呼吸した
後の息を吐く期間に吸入器を操作し、第３の患者
は、増減する呼吸の吸気のピークでその操作を行
ない、息を吐き、つぎに深呼吸を延長した。第４
の患者は、息を吐く間に吸入器を操作し、ついで
深い吸気に移つた。これらの患者は全て、第１図
の装置を困難なく使用できた。 吸気中に吸入器をうまく作動させた６人の患者
のうち、大部分は、ほぼ0.5の空気を吸入した
後に、それを作動させた。作動につづく、平均吸
入容量は２であり、息をとめる期間は14秒であ
る。吸入速度ではかなりの差があり、良好な投与
量計量吸入器技術を持つ６人の患者において、そ
の平均流速は４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジ
ルおよび５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチ
ルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールの
吸入中、各々、1.02±0.29／秒および0.54±
0.16／秒であるのに対して、第１図の装置を用
いる10人の患者全てにおいては、第１番目と第２
番目の吸入中、各々、0.19±0.02／秒および
0.24±0.03／秒である。第１図の装置による最
高吸入流速度は、従来の投与量計量吸入器での
1.90／秒に対して0.50／秒である。 従来の投与量計量吸入器投与による気管支拡張
反応において、流速に関係なく吸気中に投与量計
量吸入器の操作を行なう良好な技術を持つ患者
と、それに対して、息を止める間または息を吐く
間に投与量計量吸入器の操作を行なう不十分な技
術を持つ患者の間に明確な差異が認められる。投
与量計量吸入器による５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼ
ンジオールの投与後のSG_awの最大増加は、良好
な技術を持つ６人の患者が150±23％であるのに
対し、不十分な技術を持つ４人の患者は27±9.3
％である（ｐ＜0.005）。後者が本発明を使用した
場合、３人は163±90％のSG_awの最大平均増加量
を示し、１人は従来の投与量計量吸入器による増
加と同等である。良好な投与量計量吸入技術を持
つ６人の患者においては、第１図の装置による
SG_awの最大反応は、236±78％であり、５−〔１
−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕ベンゼンジオールを送出する投与量
計量吸入器による最大反応150±23％よりかなり
大きい。 第２図は、本発明の他の態様を示す。この態様
は鼻を介する吸入に使用できる構造を有し、鼻通
路に所望の薬剤を塗布することができる。第２図
の態様では、第１図で示したようなピース（部
品）１９および加圧吸入瓶２１を備える基本的噴
霧装置５６を使用する。マスク４５は、ソフトガ
スケツト４６とともに患者に取付けられ、該マス
クの外気からの密閉を改善する。マスク４５は、
図示したように、患者の鼻および口にかぶせて使
用されるが、該マスクは患者の鼻だけにかぶせて
も使用できるようにされている。マスク４５は、
薬剤をマスク中に通すため、その底部に開口４８
を有する。チユーブ４７は、マスク４５の開口部
４８を噴霧装置５６のピース１９に連結する。チ
ユーブ４７は、ピース１９の周囲に固定されるよ
う柔軟なプラスチイクスまたは適当な材料で製造
されてよい。当業者に周知のチユーブ４７とマウ
スピース１９間の他のいずれの形式の連結もこの
記載から考えられよう。噴霧装置５６は空気袋装
置５０の取付部５７に取付けられる。空気袋装置
５０は、有孔端部キヤツプ５１および端部キヤツ
プ５２からなり、側壁５３により共に連結されて
いる。有孔端部キヤツプ５１、端部５２および側
壁５３は、空間５４を形成する。有孔端部キヤツ
プ５１および端部キヤツプ５２は、市販の入手可
能なプラスチツク材料から製造してよい。壁５３
は、適宜の柔軟で軽量ないずれの材料でできてい
てもよいが、2.25ミルポリエチレンから製造され
るのがよい。側壁５３は、その外周５８の周囲に
ヒートシールを行なうことにより有孔端部キヤツ
プ５１および端部キヤツプ５２に連結される。空
気袋装置５０は、噴霧装置５６に取付けうるガス
不透過性密閉袋を提供するような適当な材料であ
れば、いかなる材料で設計されてもよい。有孔端
部キヤツプおよび端部キヤツプは、容易に持ち運
びできるように製造され、いずれの使用者のポケ
ツトにも適合しうることが、とくに、好ましい。
有孔端部キヤツプ５１がねじりにより噴霧装置５
６から分離されると、有孔端部キヤツプ５１は、
端部キヤツプ５２に対して回転させられ側壁５３
がその間に自動的に押しつぶされて平らな装置を
形成する。さらに、噴霧器５６は、マスク４５お
よびチユーブ４７からとり離すことができ、これ
らの部品は、また、患者のポケツトにきちんと納
まるのがよい。これらの部品は、協同して、容易
に組みたてられ、容易に使用できる非常に有効な
装置を提供する。 本発明の薬剤送出装置は、従来の吸入器、例え
ば、公知の５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メ
チルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオール
および４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルアル
コール（各々、Boehringer Ingelheimおよび
Shering（または、Glaxo））に用いられる加圧投
与吸入器から薬剤が「噴射される」、従来の薬剤
送出システムに対し明らかに利点を有する。これ
までに提案されているスペーサーシステムと比較
すると、本発明において具体化された空気袋シス
テムは明確な利点を有する。空気袋システムは、
薬剤投与中に必要な、患者による調整が最小であ
るという点から好ましい。本発明の信号手段は、
薬剤投与中、空気の流速および流量を患者に知ら
せ、従来提案されているスペーサーシステムより
さらにすぐれている。また、空気袋への薬剤の計
量噴射による再生薬剤投与は、先行技術におい
て、５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエ
チル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールおよび
４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−
〔（ｔ−プチルアミノ）メチル〕ベンジルアルコー
ルのために提案されている公知の吸入器よりも、
とくに有利である。従来提案されている５−〔１
−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕ベンゼンジオールおよび４−ヒドロ
キシ−３−ヒドロキシメチル−α−〔（ｔ−ブチル
アミノ）メチル〕ベンジルアルコール用の２つの
吸入器およびスペーサーよりもさらに有利な点
は、患者による吸入処置中、より均一な薬剤分布
が得られることである。より効果的な薬剤分布に
よる投薬の管理は、本発明の空気袋システムのさ
らに有利な点である。 患者にとつて使用が容易であることは、本発明
の空気袋システムの通常の使用のために患者にと
つて特に重要な最小の要求であつて、この点は、
多くの患者が従来の、５−〔１−ヒドロキシ−２
−〔（１−メチルエチル）アミノ〕エチル〕ベンゼ
ンジオールおよび４−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベ
ンジルアルコール吸入器に対してさえそのシステ
ムを適切に使用できないことを示した本発明の背
景の検討において記載の研究により強調されてい
る。信号手段、好ましくは、本発明の好ましい態
様にて具体的に示したリード笛は、薬剤投与のた
めの適正な呼吸技術を患者に対して「訓練し」、
当然、空気流速の所望の最大量を越えた場合には
患者に合図するような付属の補助器具となる。こ
の方法により、患者は、肺薬剤の投与に有利なゆ
つくりとした吸気流運動および大きな「深呼吸」
を行なう方法を習得する。一度に多量の薬剤を提
供する５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル
エチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールまた
は４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−
〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルアルコー
ル用吸入器での薬剤の「噴射」に対し、空気袋か
らの空気流による調整された薬剤の送出により、
本発明使用の他の効果である口腔咽頭におけるエ
アゾル付着の最小化が達成される。気管気管支樹
への再生投与は、同様にして最大となる。気管気
管支樹に均一な分布を与えるには、吸気処置の
間、均一な投薬分布とするのがよい。本発明装置
の組み立ておよび携帯の容易性、並びに前記の他
の利点とはまた別に、本発明の薬剤送出装置を用
い所望の気管気管支樹以外から患者の器官中に導
入される薬剤を最小化することによつて、現在、
市販の５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチル
エチル）アミノ〕エチル〕ベンゼンジオールまた
は４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−α−
〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルアルコー
ル吸入器を用いるよりも効果的な投与が行ないう
ることがとくに認められる。 口を通して気管気管支樹に薬剤を送出するため
の空気袋の容量は、空気袋が十分に広がつた状態
では、代表的には700c.c.であるが、約500〜約1500
c.c.の幅が、本発明の好ましい態様において採用さ
れうる。鼻粘膜通路への送出には比較的少容量が
用いられるべきであつて、100c.c.がこの使用に適
した空気袋の好ましい最大拡張容量である。少容
量でも、薬剤を鼻の粘膜域全体を通すのには十分
な空気量であり、さらに患者に空気袋の内容物を
浸透させるために患者に実質的により多くの空気
を与えることは、本発明の１つの態様（鼻通路へ
だけの投与を望む場合）においては避けるべきで
ある。薬剤が鼻通路を越えて送出される場合に
は、最大空気容量のより大きな空気袋を用いるこ
とができるが、かかる場合においては、一般に口
を通して送出が行なわれることがわかる。 信号手段を作動させるのに用いられる空気速度
に関して、当業者は、信号が生ずる速度は、所望
の速度に応じて変化させうることを周知してい
る。５−〔１−ヒドロキシ−２−〔（１−メチルエ
チル）アミノ〕ベンゼンジオールの投与を行なう
本発明においては、その１つの態様として、20
／分を越える吸引流速にて信号を生ずることが
望ましい。リード笛は、代表的には、20／分以
上の速度で空気が吸い込まれた場合に聞きとりう
る笛の音を発するように二方向流路に置かれ、そ
れによつて空気吸入速度を低下させるように患者
に合図し、過剰な吸入速度およびそれに伴なう前
記の不利な点を回避する。 本発明による薬剤送出装置を導く実験におい
て、実際上、衝突による全てのエアゾルの損失
は、ガラス製口腔咽頭モデルにおいて全く生じな
いで、空気袋中で生じることが観察され、気管気
管支樹以外を通つての患者の器官への薬剤侵入が
避けられるという点において本発明が優れている
ことが示された。該袋でのエアゾル損失の程度
は、計量エアゾルが該モデルに使用された場合の
該モデル中での損失と同様である。質量平均流体
力学径2.5μｍのジ−２−エチルヘキシルセバケー
トのエアゾルを0.5貯蔵袋から10回／分で吸入
する正常な被験者および気管支炎患者におけるエ
アゾル付着について調査する。本発明に用いたこ
の型式の測定法についての考察は、ブラウンら
（Brown et al、「Mesurement of Aerosol
Retention Using ａ Rebreathing Technique
in Normal and Chronic Bronchitics」Am.
Rev.Resp.Dis.に発表（印刷中））によつてなされ
ている。正常な被験者において、90％付着は、
4.6、SD0.7呼吸、気管支炎患者においては、3.2、
SD0.7呼吸で生じた（ｐ＜0.01）。気管支炎患者に
おける前記データは、質量平均流体力学径4μｍ
のエアゾル（計量エアゾル粒子の大きさ）の90％
付着が２呼吸以内に生ずるはずであることを示
す。空気袋での薬剤損失の他に、本発明の薬剤送
出装置は、従来からの５−〔１−ヒドロキシ−２
〔（１−メチルエチル）アミノ〕ベンゼンジオール
および４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−
α−〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕ベンジルアル
コール用吸入器のような公知の装置と比較して口
および鼻経路により投与される薬剤の送出に優れ
ており、かかる従来の吸入器と同様に組み立ての
容易性と製造の経済性を有し、患者の通常の使用
を容易にし、該患者はつぶした空気袋を小さなポ
ケツトに入れて運び、空気袋および部品を簡単に
組立てることができ、戸外においても必要なとき
に使用できる。 本発明の他の態様によれば、化合物6α−フル
オロ−11β，16α，17，21−テトラヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン環式
16，17−アセタールは、第１図に示したようなマ
ウスピースにより気管気管支樹を通して投与した
場合、気管支喘息の治療用薬剤として使用でき
る。該薬剤は第１図と同様な方法で患者に投与さ
れ、気管支喘息の軽減を行なう。該薬剤6α−フ
ルオロ−11β，16α，17，21−テトラヒドロキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン環式
16，17−アセタールは、現在、商標ナサライド
（Nasalid）（Syntex Laboratories、Inc.、Polo
Alto、California）にて、鼻からの投与による他
の用途が知られている。本発明により6α−フル
オロ−11β，16α，17，21−テトラヒドロプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン環式16，17
−アセタールを気管支喘息軽減のために口を介し
て気管気管支樹に投与する場合、ナサライドの噴
霧を第１図の空気袋中へ行なつてもよい。気管支
喘息を治療する場合、本発明の１つの態様として
ナサライド１回の噴射30mcgを１日当たり２回投
与する用量が推奨される。 本発明のさらに別の態様によれば、化合物6α
−フルオロ−11β，16α，17，21−テトラヒドロ
キシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
環式16，17−アセタールは、第２図の態様に従つ
て鼻に投与した場合、アレルギー性鼻炎に使用で
きると考えられる。アレルギー性鼻炎の治療用の
6α−フルオロ−11β，16α，17，21−テトラヒド
ロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン環式16，17−アセタールの使用は、鼻に投与す
る市販のナサライドの使用により公知である。第
２図の具体例を示したごとく鼻からの投与は、薬
剤の鼻粘膜通路へのより均一な分布を提供すると
ともに、他の手段により生ずる薬剤の患者の器官
への侵入を最少にするもので、6α−フルオロ−
11β，16α，17，21−テトラヒドロプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン環式16，17−アセタ
ールの投与において得られる利点は非常に多い。
ナサライドの噴密にあつては、１日につき２回投
与で１回の噴射30mcｇを本発明のこの態様の一
具体例に従い行なうべきであると考えられる。 本発明の空気袋は、薬剤の通過に対して「不透
過」であると記載されていることに注目すべきで
ある。本発明の空気袋の材料として考えられるポ
リエチレンのような材料は、例えば、経皮薬剤投
与方法の溶解性膜にて用いられる比較的低速の薬
剤分子の通過を許容すると理解すべきである。し
たがつて、「不透過」なる語から、薬剤が短時間
だけ空気袋と接触する本発明での使用には、薬剤
分子の通過に対して実質的に不透過である材料が
採用され、ポリエチレンおよび本発明の空気袋の
構造に適した本発明の範囲内にある他の材料が採
用されると理解すべきである。また、本発明の一
つの態様においては、薬剤に対しては実質的に不
透過であるが、そこからの空気の通過は許容しう
る空気袋材料が本発明において有利に使用できる
ことが認められる。しかし、現在、本発明のこの
特別の態様を満足する材料は実際には存在しな
い。 また、ある患者に対して、とくに小児および老
人の患者の場合には、リード笛のような信号手段
は満足な結果を示さないことがありうることに注
意すべきである。子供は、理解の欠如、または大
人の場合に求められる医者の指示に従う訓練が一
般的に欠如しており、笛の「命令」に従うことが
少ないようである。老人の患者にあつては、しば
しば、聴力の問題に遭遇する。したがつて、第１
図の空気袋は、前記二方向流路内に空気抵抗手段
を有するように変形してもよく、それにより、患
者側が大きな努力をはらつたとしても、該二方向
流路を通る一定の最大空気流通過量を越えること
は容易でなくなる。すなわち、他の場合には信号
手段によつて制御される一定の最大空気流量は、
二方向流路に抵抗手段を包含することによつて、
該二方向流路に固有の最大空気流量とすることが
できる。第３図に示した抵抗手段（第１図の態様
のマウスピースの一部だけを示す）のごとく、ワ
ツシヤー形デイスク６５が備えられ、該二方向流
路を通つて通過できる空気量は、オリフイス６７
を有するワツシヤー形デイスク６５によつて制限
されている。ワツシヤー形デイスク６５は、第４
図にも示す。ワツシヤー形デイスク６５に加え
て、他の抵抗手段としては、第５図に示すフレー
ム６８に張られたスクリーン６９を備えたフレー
ム６８を有するスクリーン部材６６が挙げられ、
これは、第４図における他の形態のワツシヤー形
デイスク６５を置き換えたものである。第４図お
よび第５図に示した抵抗手段の代りとして、二方
向流路を通る単位時間当たりの空気量を減少させ
る該二方向流路内の他の障害物が使用しえ、ま
た、薬剤が空気袋に入る地点から口とつながる地
点までの間の二方向流路の一部または全部が、噴
霧された薬剤の侵入地点と空気袋の間の二方向流
路の断面積よりも狭い断面積を有してもよい。 非常に微小な粒子を気管気管支樹に投与するこ
とが必要な本発明の他の態様においては、第５図
に示したような非常に小さな粒子だけを許容する
スクリーンを用いてもよい。例えば、グラム陰性
肺炎の場合には、活性薬剤、例えば、ゲンチミシ
ンサルフエート（gentimicin sulfate）で肺の最
も深い区域を治療することが望ましい。薬剤の霧
が大きな粒子を有する場合、大きな粒子は、肺の
深い区域に到達する前に気管気管支樹を「打撃す
る」。例えば、粒径約0.1ミクロン以下の小さな粒
子だけを通過させうるスクリーンを備えることに
より、患者はその薬剤の実質部分が肺の所望の最
も深い区域に達するように薬剤の噴霧を受ける。
ゲンチミシンサルフエートをグラム陰性肺炎の治
療に用いる本発明の態様の一具体例において、第
５図に従つて改良した0.1ミクロン以下の直径を
有する粒子だけを通過させるスクリーンにて変形
した第１図の装置による一回の噴霧薬剤量は代表
的には60mgである。