CN101766617A - 色甘酸钠和他定类药物的复方组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含色甘酸钠和他定类抗过敏药物的复方组合物。本发明由以下成分组成：a)一定量的色甘酸钠；b)一定量的奥洛他定、氯雷他定、地氯雷他定、脂氯雷他定、地洛他定、卢帕他定和培他定之一种；c)其他可药用的赋形剂。该复方组合物可以制成滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂、凝胶剂、眼膏剂、软膏剂或贴剂等外用制剂。该复方组合物可用于过敏性眼部疾病、过敏性鼻炎、皮肤刺痒、荨麻疹和过敏性哮喘等疾病，能明显改善过敏症状，具有高效、稳定、安全、不良反应率低、使用方便等特点。

Description

色甘酸钠和他定类药物的复方组合物

技术领域

本发明涉及一种包含色甘酸钠和他定类药物的复方组合物，该组合物可用于治疗变应性结膜炎、过敏性鼻炎、皮肤刺痒、荨麻疹和过敏性哮喘等过敏性疾病。该组合物可以制成滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂、凝胶剂、眼膏剂、软膏剂或贴剂等外用制剂。

背景技术

根据WHO的数据：目前全球有2.5亿人罹患过敏性疾病，且发病率呈现迅猛上升趋势。普通口服制剂治疗过敏性眼部疾病、过敏性鼻炎、皮肤过敏性疾病以及过敏性哮喘，主要是通过胃肠道吸收后，再通过血液循环分布于皮肤的真皮组织中，从而发挥药物的抗过敏作用。口服途径大剂量应用可能存在严重的全身不良反应的危险，而且对于各种过敏性疾病，其发病机理也很复杂，口服给药治疗过敏性疾病效果不是很理想，因此，寻找一种理想的治疗药物或药物剂型用于治疗此类过敏性疾病已成为迫切需要。

色甘酸钠作为抗变态反应药物，于1969年开发上市，美国、英国、日本和中国等药典都有收载。色甘酸钠因可防止或减轻支气管平滑肌痉挛、血管渗透性增加及黏膜组织水肿等而最早应用于支气管哮喘，是比较有效的非类固醇性气道抗炎药，对预防外源性哮喘，特别是季节性哮喘发作效果好。同时色甘酸钠还用于治疗慢性角膜炎及其他过敏性眼部疾病以及各种变态反应性皮肤病。其作用机制是选择性稳定肥大细胞的细胞膜，减少Ca²⁺向细胞内转运，从而阻止肥大细胞脱颗粒释放介质，抑制组胺、5-羟色胺慢反应物质释放。色甘酸钠的特点是：起效慢，一般用药2周左右才有防治作用，因此其应用具有一定的局限性，即对慢性变态反应效果较好。

他定类药物属于抗组胺类抗过敏药，包括奥洛他定、氯雷他定、地氯雷他定、脂氯雷他定、地洛他定、卢帕他定、培他定等，具有选择性抑制外周H₁受体的作用，与组胺竞夺平滑肌、毛细血管内皮细胞及神经组织等处组胺受体，进而制止组胺的有害作用。抗组胺药的特点是：局部应用优于全身用药，作用更快，对症状缓解更加佳。

奥洛他定作为一种相对选择性高的组胺H₁受体拮抗剂，既能够抑制肥大细胞释放组胺，又对组胺H₁受体具有选择性高、疗效强的拮抗作用，并对白三烯、血栓素、血小板活化因子等过敏性化学介质的产生和释放显示出抑制作用，对速激肽释放和嗜酸性粒细胞浸润也有抑制作用，对α肾上腺素受体、血清受体、多巴胺受体及M₁和M₂受体无作用，其中枢神经系统方面不良反应少。该药先后在欧美日等多国上市后，用于治疗一系列过敏病症包括变应性鼻炎、皮肤刺激、多形性渗出性红斑和荨麻疹。目前我国已有0.1％奥洛他定滴眼剂上市。奥洛他定可在数分钟内起效，维持时间长，患者用药依从性好。

研究发现由色甘酸钠和奥洛他定组成的复方组合物用于过敏性眼部疾病、过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性哮喘等疾病具有令人惊喜的疗效：色甘酸钠和奥洛他定的复方组合物作为治疗过敏性疾病的局部外用制剂，通过透皮吸收增加机体过敏性炎症部位皮肤的局部组织游离药物浓度，可更好地发挥局部抗过敏作用。奥洛他定起效较快，能在最早阶段制止引起变态反应的级联事件。色甘酸钠稳定肥大细胞的细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，抑制组胺、5-羟色胺慢反应物质的释放，对慢性变态反应效果较好。两者的复方组合物具有良好的协同作用，能使变态反应发生的各阶段得到及时有效控制。组合物可有效缓解眼部刺痒、充血、流泪和畏光，缓解喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞，皮肤过敏等症状，还可很好的预防和治疗过敏性哮喘。由于二者合用的剂量比单用时剂量有所减少，因此能够降低药物的刺激性、患处痒痛、红肿等不良反应的发生几率，提高患者的依从性。

发明内容

本发明公开一种可局部用于治疗变应性结膜炎、过敏性鼻炎、皮肤刺痒、荨麻疹和过敏性哮喘等过敏性疾病的复方组合物。目的旨在为临床提供一种实用、方便、可靠的制剂形式，以解决口服制剂治疗过敏性疾病易引起全身不良反应及局部单用一种药物刺激性强的问题。

该组合物的制剂形式可以为滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂、凝胶剂、眼膏剂、软膏剂或贴剂等。

本发明所述奥洛他定包括奥洛他定及其可药用的盐，如其盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐等，本发明优选奥洛他定的盐酸盐。

本发明所述的可药用的赋形剂包括等渗调节剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、增稠剂、清凉剂、抛射剂、软膏剂基质、溶剂、凝胶剂基质等。

所述等渗调节剂包括氯化钠、氯化钾、硼酸、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一种多种；

所述pH调节剂包括硼酸、硼酸铵、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、苛性钾、苛性钠、马来酸、葡甲胺、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸中的一种或多种；

所述稳定剂包括亚硫酸钠、亚硝酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫尿、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯甲醚中的一种或多种；

所述防腐剂包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、本扎氯铵、本扎溴铵、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、苯酚、甲酚、山梨酸中的一种或几种；

所述增稠剂包括透明质酸钠、硫酸软骨素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、壳聚糖、β环糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚体、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或几种；

所述清凉剂包括薄荷、桉油、樟脑、冰片、乙醇中的一种或几种；

所述抛射剂包括丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、二氧化碳、氮气、一氧化氮、二甲醚中的一种或多种；

所述软膏剂基质包括石蜡、液体石蜡、凡士林、硅酮、植物油、猪油、羊毛脂中的一种或多种；

所述凝胶基质包括增稠剂如羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚丙烯酰胺、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、瓜耳胶、黄原胶、琼脂、壳聚糖和角叉菜胶；脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯和丙二醇油菜酯；脂肪酸如乳酸、油酸、亚油酸和亚麻酸；脂族醇如月桂醇和油醇及烃类如角鲨烯和角鲨烷；

溶剂为纯水、甲醇、乙醇、1-丙醇、低级醇、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基甲基醚、吡咯烷酮、乙酸、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、氯仿、二甲苯中的一种或多种。

本发明中色甘酸钠和奥洛他定的复方组合物可通过常规方法制备。

具体实施例

下列实施例旨在进一步描述本发明而非限制本发明。

实施例1：吸入粉雾剂

色甘酸钠    20g

奥洛他定    1g

乳糖        20g

                   

总量        41g

制备工艺：将色甘酸钠和奥洛他定混合均匀制成极细粉末，与处方量的乳糖充分混合均匀分装到硬明胶胶囊中，使每粒含色甘酸钠20mg、奥洛他定1mg，即得。

实施例2：气雾剂

色甘酸钠        70g

奥洛他定        10g

乙醇            30ml

二氯二氟甲烷    150g

维生素C         7.5g

                          

无菌蒸馏水      加至1000ml

制备工艺：将处方量的色甘酸钠、奥洛他定、维生素C溶于无菌蒸馏水和乙醇的混合液中，砂芯漏斗过滤，用无菌蒸馏水加至1000ml，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别加压注入氮气，即得。

实施例3：软膏剂

色甘酸钠          0.6g

奥洛他定          0.3g

肉豆蔻酸异丙酯    1.3g

白凡士林          1.8g

                               

总量              4.0g

制备工艺：将色甘酸钠、奥洛他定与肉豆蔻酸异丙酯、白凡士林充分混合均匀，即得。

实施例4：眼膏剂

色甘酸钠          18g

奥洛他定          2g

凡士林            784g

液体石蜡          98g

羊毛脂            98g

无菌注射用水      适量

                         

总量              1000g

制备工艺：取色甘酸钠和奥洛他定置灭菌乳钵中，加灭菌注射用水研成细腻糊状，再分次递加眼膏基质使成全量，研匀，无菌分装，即得。

实施例5：滴眼液

色甘酸钠          18g

奥洛他定          1g

硼酸              12g

硼砂              0.6g

焦亚硫酸钠        1.5g

乙二胺四乙酸二钠  0.1g

薄荷              0.01g

                            

注射用水          加至1000ml

制备工艺：取处方量色甘酸钠、奥洛他定、硼酸、硼砂、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠加注射用水溶解，搅拌均匀后，用注射用水定容至1000ml，在百级环境下过滤，灌装，封口，即得。

实施例6：滴鼻液

色甘酸钠          18g

奥洛他定          1g

氯化钠            9g

乙二胺四乙酸二钠  0.1g

羟苯乙酯          0.3g

                            

蒸馏水            加至1000ml

制备工艺：取羟苯乙酯溶于适量热蒸馏水中，加色甘酸钠、奥洛他定、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠使之溶解，放冷，过滤，通过滤器加蒸馏水至1000ml，混匀，即得。

实施例7：喷雾剂

色甘酸钠        40g

奥洛他定        40g

聚山梨酯80      适量

透明质酸钠      适量

苯扎溴铵        适量

                           

蒸馏水          加至1000ml

制备工艺：将色甘酸钠、奥洛他定混合研成细粉，加入表面活性剂混合均匀，再加入到含防腐剂和增稠剂的水溶液中，分散均匀，分装于喷雾剂装置中，即得。

Claims (10)

1.一种新的复方组合物，其特征在于该组合物包含：

a)一定量的色甘酸钠；

b)一定量的奥洛他定、氯雷他定、地氯雷他定、脂氯雷他定、地洛他定、卢帕他定和培他定之一种；

c)可药用的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的复方组合物，本发明“他定类”药物优选奥洛他定及其盐。

3.根据权利要求1所述的复方组合物，其特征在于色甘酸钠与奥洛他定、氯雷他定、地氯雷他定、脂氯雷他定、地洛他定、卢帕他定和培他定之一种的重量比为(1～50)∶1，优选色甘酸钠与奥洛他定的重量比为(1～20)∶1。

4.根据权利要求1-3所述的复方组合物的应用，其特征在于该组合物可应用于过敏性眼部疾病、过敏性鼻炎、皮肤刺痒、荨麻疹和过敏性哮喘等过敏性疾病。

5.根据权利要求1-4所述的复方组合物的制剂，包括滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂、凝胶剂、眼膏剂和软膏剂、贴剂。

6.根据权利要求书5所述复方组合物应用于过敏性眼部疾病时，其制剂可以为滴眼剂、凝胶剂、眼膏剂。

7.根据权利要求5所述复方组合物应用于过敏性鼻炎时，其制剂可以为滴鼻剂、鼻喷雾剂、鼻用软膏。

8.根据权利要求5所述复方组合物应用于过敏性哮喘时，其制剂可以为气雾剂、吸入粉雾剂。

9.根据权利要求5所述复方组合物应用于皮肤刺痒、荨麻疹时，其制剂可以为喷雾剂、软膏    剂、贴剂。

10.根据权利要求1所述可药用的赋形剂包括等渗调节剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、增稠剂、清凉剂、抛射剂、软膏剂基质、溶剂、凝胶剂基质等。