TWI752007B - 失智症治療藥或預防藥 - Google Patents

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TWI752007B
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Abstract

本發明提供含有式(I)、(II)、(III)或(IV)表示之化合物或該等之醫藥上容許之鹽等之黃嘌呤氧化酶抑制藥作為有效成分的失智症之治療藥或預防藥。

Description

失智症治療藥或預防藥
本發明係關於失智症治療藥或預防藥。具體而言，本發明係關於含有具有優良之改善認知機能的效果之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽等之黃嘌呤氧化酶抑制藥作為有效成分的失智症治療藥或預防藥。
失智症係指已發達之智能因某種後天性理由而降低，而呈現社會適應困難之狀態者。失智症性之疾病，係分類為神經退化疾病、血管性失智症、普里昂(prion)病、感染性疾病、代謝/內分泌疾病、外傷及腦外科疾病、中毒性疾病等(非專利文獻1)。於我國(日本)2010年目前存在有約210萬名左右的失智症患者，於65歳以上之高齡者的盛行率有據稱8~10%左右亦有據稱10%以上者，其被認知為於世界性高齡化潮流中的大問題(非專利文獻2)。探討失智症當中的基礎病因時，約35%為阿茲海默型失智症(以下亦稱為「阿茲海默症」或「AD」)、約15%為AD與腦血管性的混合型，AD之治療在社會上已成為重要課題(非專利文獻2)。目前，AD 之治療藥，係有使用膽鹼酯酶抑制藥之多奈派齊(Donepezil)、Galanthamine、Rivastigmine、NMDA受體拮抗藥之Memantine，但該等的效果尚未足稱充分。
專利文獻1中，已知藉由將黃嘌呤氧化酶抑制藥與NADPH氧化酶抑制藥及/或凋亡蛋白酶抑制藥合併使用，而發揮AD之預防及治療效果，但以黃嘌呤氧化酶抑制藥單獨作為AD等失智症之治療藥或預防藥，則尚為未知。
本發明中所用的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸(一般名：Febuxostat)等之2-苯基噻唑化合物，藉由表現強力的黃嘌呤氧化酶抑制作用，而具有降低尿酸值的作用，已知為高尿酸血症及痛風之治療藥(非專利文獻3)。又，高尿酸血症及痛風以外，亦已知可成為腎臟病(專利文獻2)、高血壓(專利文獻3)、多發性硬化症(專利文獻4)及糖尿病(專利文獻5)等之治療藥。又，本發明中所用的唑苯化合物、吡唑化合物及唑羧酸化合物，藉由表現強力的黃嘌呤氧化酶抑制作用，而具有降低尿酸值的作用，已知為高尿酸血症及痛風之治療藥(專利文獻6、專利文獻7及專利文獻8)。但是，此等化合物可成為AD等之失智症之治療藥，則尚為未知。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]日本特開2003-201255號公報
[專利文獻2]日本特表2010-509372號公報
[專利文獻3]日本特表2009-503094號公報
[專利文獻4]WO2013/054940號公報
[專利文獻5]WO2013/111870號公報
[專利文獻6]WO2014/119681號公報
[專利文獻7]WO2014/157740號公報
[專利文獻8]WO2016/017699號公報
〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]岸本年史、高橋茂樹編、STEP Series精神科 第2版、P103~104、海馬書房、2008年
[非專利文獻2]淺田隆、別冊醫學的進展「失智症」、p5~10、醫齒藥出版、2011年
[非專利文獻3]Arthritis and Rheumatism.2008；59：1540-1548
本發明之目的為提供新穎的失智症之治療藥或預防藥。
本發明者等人，對於該課題進行努力研究 後，發現式(I)表示之2-苯基噻唑化合物、式(II)表示之唑苯化合物、式(III)表示之吡唑化合物或式(IV)表示之唑羧酸化合物或該等之醫藥上容許之鹽，具有治療或預防AD等之失智症的效果。
亦即，本發明為如以下者。
(1)一種失智症之治療藥或預防藥，其含有式(I)：
Figure 106105469-A0202-12-0004-1
(式中，R1a表示C1~C8烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶基；R2a表示硝基或氰基；Xa表示羧基或C2~C7烷氧基羰基；Ya表示氫原子或C1~C6烷基)
表示之2-苯基噻唑化合物；式(II)：
Figure 106105469-A0202-12-0005-2
(式中，R1b表示ORb、可形成環之NRbRb’，或SRb，此處，Rb及Rb’係獨立地表示氫原子；可經1或複數之C1~C8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代的C1~C8之烷基；可經1或複數之C1~C8之烷基、C1~C8之烷氧基或鹵素原子取代的芳基；或可經1或複數之C1~C8之烷基、C1~C8之烷氧基或鹵素原子取代的雜芳基；R2b表示氫原子或C1~C8之烷基；X1b、X2b，及X3b係獨立地為CR3b或氮原子；或者X1b為CR3b或氮原子，且X2b與X3b一起形成苯環；R3b表示氫原子或C1~C8之烷基)
表示之唑苯化合物；式(III)：
Figure 106105469-A0202-12-0006-3
(式中，Ac表示C6~C10之芳基或雜芳基，此處，芳基或雜芳基為無取代、或者可相同或互異地經選自由鹵素原子、-CN、-NO2、C1~C6之烷基、C3~C7之環烷基、C1~C6之鹵代烷基、苯基、-CH2-O-R2c、-O-R2c、-O-(C1~C6之鹵代烷基)、-O-苄基、-O-苯基、-O-CO-R2c、-NR3cR4c、-NH-CO-R2c、-CO2-R2c、-CO-R2c、-CO-NR3cR4c、-NH-SO2-R2c、-CO-芳基、-S-R2c、-SO2-(C1~C6之烷基)、及-SO2-苯基所成之群的1~3個基Qc取代；Xc、Yc、及Zc表示CR5c或氮原子，此處，Xc、Yc、及Zc當中之1個表示氮原子、剩餘2個表示CR5c；Rc表示氫原子、或C1~C6之烷基；R1c表示氫原子、胺基或C1~C6之烷基；R2c表示氫原子或C1~C6之烷基；R3c及R4c係相同或互異地為氫原子或C1~C6之烷基，此處，R3c及R4c亦可成為一體，而與此等所鍵結之氮原子一起形成單環式含氮飽和雜環； R5c表示氫原子、鹵素原子或C1~C6之烷基)
表示之吡唑化合物；或式(IV)：
Figure 106105469-A0202-12-0007-4
(式中，R0d表示如下之R01d或R02d；
Figure 106105469-A0202-12-0007-5
R1d表示可經1或複數之C1~C6之烷基、C1~C6之烷氧基或鹵素原子取代的芳基；ORd、可形成環之NRdRd’、或SRd，此處，Rd及Rd’係獨立地表示氫原子；可經1或複數之C1~C8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代的C1~C8之烷基；可經1或複數之C1~C6之烷基、C1~C6之烷氧基、鹵素原子或氰基取代的芳基；或可經1 或複數之C1~C6之烷基、C1~C6之烷氧基或鹵素原子取代的雜芳基；R2d表示氫原子、胺基，或可經1或複數之鹵素原子取代的C1~C8之烷基；X1d表示CR3d或氮原子，此處，R3d表示氫原子，或鹵素原子；環Ad表示可經選自由可經1或複數之C1~C3之烷氧基或鹵素原子取代的C1~C6之烷基、可經1或複數之鹵素原子取代的C1~C6之烷氧基、及鹵素原子所成之群的1~4個基取代之5或6員之單環性雜芳烴)
表示之唑羧酸化合物；或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分。
(2)如(1)之治療藥或預防藥，其中化合物為2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸或其醫藥上容許之鹽。
(3)如(1)之治療藥或預防藥，其中化合物為由本說明書中記載的化合物B-1至B-42中選擇之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(4)如(1)之治療藥或預防藥，其中化合物為由本說明書中記載的化合物C-1至C-7中選擇之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(5)如(1)之治療藥或預防藥，其中化合物為由本說明書中記載的化合物D-1至D-3中選擇之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(6)如(1)~(5)中任一項之治療藥或預防藥，其中失智症為阿茲海默型失智症。
依照本發明，藉由使用式(I)表示之2-苯基噻唑化合物、式(II)表示之唑苯化合物、式(III)表示之吡唑化合物或式(IV)表示之唑羧酸化合物、或該等之醫藥上容許之鹽，可治療或預防AD等之失智症。
[圖1]表示對小鼠經口投與的樣子。
[圖2]表示人類阿茲海默症患者及阿茲海默症模式小鼠的中樞神經系統之病理組織影像。
[圖3]表示阿茲海默症模式小鼠之老年斑與神經原纖維變化的好發部位，及治療效果之評估方法。
[圖4]表示老年斑的大小之評估方法。
[圖5]表示包含Placebo投與控制群之個體的海馬廻之乳頭狀體冠狀面切面的病理組織標本之HE染色結果。
[圖6]表示包含Placebo投與控制群之個體的海馬廻之乳頭狀體冠狀面切面的病理組織標本之Aβ42染色結果。
[圖7]表示包含Placebo投與控制群之個體的海馬廻之乳頭狀體冠狀面切面的病理組織標本之Aβ40染色結 果。
[圖8]表示包含化合物A投與群之個體的海馬廻之乳頭狀體冠狀面切面的病理組織標本之HE染色結果。
[圖9]表示包含化合物A投與群之個體的海馬廻之乳頭狀體冠狀面切面的病理組織標本之Aβ42染色結果。
[圖10]表示包含化合物A投與群之個體的海馬廻之乳頭狀體冠狀面切面的病理組織標本之Aβ40染色結果。
[圖11]表示化合物A與控制群之老年斑數。
[圖12]表示包含Placebo投與控制群之個體大腦的杏仁核及下視丘之大腦冠狀面切面的病理組織標本之HE染色結果。
[圖13]表示包含Placebo投與控制群之個體大腦的杏仁核及下視丘之大腦冠狀面切面的病理組織標本之AT8免疫染色結果。
[圖14]表示包含化合物A投與群之個體大腦的杏仁核及下視丘之大腦冠狀面切面的病理組織標本之HE染色結果。
[圖15]表示包含化合物A投與群之個體大腦的杏仁核及下視丘之大腦冠狀面切面的病理組織標本之AT8免疫染色結果。
[圖16]表示化合物A與控制群之具有神經原纖維變化的神經細胞數。
本發明中，「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子，及碘原子。
本發明中，「烷基」意指1價之飽和的直鏈、環狀或分支狀脂肪族烴基。
本發明中，「伸烷基」意指由前述「烷基」進一步去除1個任意位置之氫原子所衍生的二價基。
本發明中，「烷氧基」意指1價之飽和的直鏈、環狀或分支狀脂肪族烴氧基。
本發明中，「烷氧基羰基」意指由上述烷氧基與羰基所成之基。「C2~C7烷氧基羰基」意指由C1~C6之烷氧基與羰基所成之基。
本發明中，「芳基」意指碳數為6~10個之單環性或二環性的1價芳香族烴基。
本發明中，「雜芳烴」意指具有由氧原子、硫原子、及氮原子中選擇之1~5個雜原子的單環性或二環性之芳香族雜環。「5或6員之單環性雜芳烴」意指上述「雜芳烴」當中之5或6員之單環性者。
本發明中，「雜芳基」意指具有由氧原子、硫原子、及氮原子中選擇之1~5個雜原子的單環性或1價之二環性的芳香族雜環基。
本發明中，「可經取代之碳數1~8之烷基」，表示於可取代之位置可具有1或複數個取代基的碳數1~8之烷基。取代基存在複數個時，各取代基可相同亦可相異。「可經取代」之其他取代基亦表示相同意義。
本發明中，烷基經烷氧基取代的情況時，烷基與烷氧基亦可一起形成含氧飽和環。該環可列舉環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃等。
本發明中之下述式(I)：
Figure 106105469-A0202-12-0012-6
(式中，R1a表示C1~C8烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶基，R2a表示硝基或氰基，Xa表示羧基或C2~C7烷氧基羰基，Ya表示氫原子或C1~C6烷基)
表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽，可列舉例如2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸(化合物A)。
又，式(I)表示之化合物，可藉由WO92/09279記載之方法等公知方法製造。
上述式(I)中之R1a中的「C1~C8烷氧基」之較佳具體例子，可列舉甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、n- 丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、異戊氧基、新戊氧基等。更佳為可列舉異丁氧基。作為R1a，較佳之基為C1~C8烷氧基、更佳之基為異丁氧基。
作為R2a，較佳之基為氰基。
Xa中的「C2~C7烷氧基羰基」之較佳具體例子，可列舉甲氧基羰基、乙氧基羰基等。作為Xa，較佳之基為羧基。
上述式(I)中之Ya中的「C1~C6烷基」之較佳具體例子，可列舉甲基、乙基、丙基及異丙基等。更佳可列舉甲基。作為Ya，較佳之基為C1~C6烷基、更佳之基為甲基。
上述式(I)中之取代基的組合，分別較佳為組合上述較佳之基彼此者、更佳為組合更佳之基彼此者。
式(I)表示之化合物，較佳為上述化合物A。
本發明中的式(II)之化合物或其醫藥上容許之鹽係如下所述。
Figure 106105469-A0202-12-0014-7
(式中，R1b表示ORb、可形成環之NRbRb，，或SRb，此處，Rb及Rb’係獨立地表示氫原子；可經1或複數之C1~C8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代的C1~C8之烷基；可經1或複數之C1~C8之烷基、C1~C8之烷氧基或鹵素原子取代的芳基；或可經1或複數之C1~C8之烷基、C1~C8之烷氧基或鹵素原子取代的雜芳基。
R2b表示氫原子或C1~C8之烷基。
X1b、X2b，及X3b係獨立地為CR3b或氮原子；或者X1b為CR3b或氮原子，且X2b與X3b一起形成苯環)；X2b與X3b一起形成苯環時之式(II)構造係如下所述。
Figure 106105469-A0202-12-0015-8
(R3b表示氫原子或C1~C8之烷基)。
式(II)表示之唑苯化合物或該等之醫藥上容許之鹽，可列舉例如
(B-1)2-[3-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-2)4-甲基-2-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-3)2-[3-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-4)4-甲基-2-[3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-5)4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-6)4-甲基-2-[3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-7)4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-8)4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3- 三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-9)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-10)2-[4-(環丁基甲氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-11)2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-12)2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-13)4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-14)4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-15)2-[4-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-16)2-[4-(環丁基甲氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-17)2-[4-(環戊氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-18)2-[4-(3-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-19)2-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-20)2-[4-(丙烷-2-基氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四 唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-21)2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-22)4-甲基-2-[4-苯氧基-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-23)2-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-24)2-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-25)2-[4-(2,6-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-26)2-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-27)2-[4-(3-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-28)2-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-29)2-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-30)2-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-31)2-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-32)2-[4-(2-氟-6-甲氧基苯氧基)-3-(1H- 1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-33)2-[4-(2-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-34)2-[4-(4-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-35)2-[4-(3-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-36)2-[4-(2,5-二氟苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-37)2-[4-(2-氟-5-甲基苯氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-38)4-甲基-2-{4-[(2-甲基丙基)氫硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-39)4-甲基-2-[4-(丙烷-2-基氫硫基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-40)4-甲基-2-{4-[(4-甲基苯基)氫硫基]-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基}-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-41)2-[4-(N,N-二乙基胺基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(B-42)4-甲基-2-[4-(吡咯啶-1-基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-羧酸。
又，式(II)表示之化合物，可藉由WO2014/119681記載之方法等公知方法製造。
R1b為ORb或SRb時，Rb較佳為可經1或複數 之C1~C8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代的C1~C8之烷基；或可經1或複數之C1~C8之烷基、C1~C8之烷氧基或鹵素原子取代的芳基。更佳為可經1或複數之C1~C8之烷氧基或羥基取代的C1~C8之烷基。特佳為異丙基、異丁基、新戊基。R1b為可形成環之NRbRb’當中，「NRbRb’形成環」，係指Rb及Rb’與該等所鍵結之氮原子一起形成含氮飽和環。式(IV)中之NRdRd’亦為相同。R1b為可形成環之NRbRb’時，較佳為Rb及Rb’係獨立地為可經羥基取代的C1~C8之烷基；更佳為Rb及Rb’獨立地為甲基、乙基、異丙基，或Rb及Rb’與該等所鍵結之氮原子一起形成吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-1-基的情況。
R2b較佳為氫原子或C1~C3之烷基，具體而言，可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基。更佳為氫原子及甲基。特佳為甲基。
較佳為X1b、X2b、及X3b係獨立地為CR3b或氮原子。更佳為X1b為氮原子、X2b為CR3b或氮原子、且X3b為CR3b之組合。不管何種組合，均以R3b為氫原子較佳。
上述式(II)中之取代基的組合，分別較佳為組合上述較佳之基彼此者、更佳為組合更佳之基彼此者、又更佳為於其適用特佳之取代基者。又，較佳之取代基的組合，亦記載於WO2014/119681。
式(II)表示之化合物，較佳為化合物B-1至B-42之化合物；更佳為化合物B-8、B-13、B-14及B-15。
本發明中之下述式(III)：
Figure 106105469-A0202-12-0020-9
(式中，Ac表示C6~C10之芳基或雜芳基，此處，芳基或雜芳基為無取代、或者可相同或互異地經選自由鹵素原子、-CN、-NO2、C1~C6之烷基、C3~C7之環烷基、C1~C6之鹵代烷基、苯基、-CH2-O-R2c、-O-R2c、-O-(C1~C6之鹵代烷基)、-O-苄基、-O-苯基、-O-CO-R2c、-NR3cR4c、-NH-CO-R2c、-CO2-R2c、-CO-R2c、-CO-NR3cR4c、-NH-SO2-R2c、-CO-芳基、-S-R2c、-SO2-(C1~C6之烷基)、及-SO2-苯基所成之群的1~3個基Qc取代。
Xc、Yc、及Zc表示CR5c或氮原子，此處，Xc、Yc、及Zc當中之1個表示氮原子、剩餘2個表示CR5c。
Rc表示氫原子、或C1~C6之烷基。
R1c表示氫原子、胺基或C1~C6之烷基。
R2c表示氫原子或C1~C6之烷基。
R3c及R4c係相同或互異地為氫原子或C1~C6之烷 基，此處，R3c及R4c亦可成為一體，而與此等所鍵結之氮原子一起形成單環式含氮飽和雜環。
R5c表示氫原子、鹵素原子或C1~C6之烷基)
表示之吡唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽，可列舉例如
(C-1)1-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸
(C-2)1-[4-氰基-5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(C-3)1-[4-氰基-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(C-4)1-[4-氰基-5-(4-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(C-5)1-[4-氰基-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(C-6)1-[4-氰基-5-(噻吩-3-基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸
(C-7)1-[4-氰基-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-羧酸。
又，式(III)表示之化合物，可藉由WO2014/157740記載之方法等公知方法製造。
Ac之較佳的「芳基」或「雜芳基」，可列舉苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑 基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基等，更佳為苯基、噻吩基。
Ac為無取代、或者可相同或互異地經選自由鹵素原子、-CN、-NO2、C1~C6之烷基、C3~C7之環烷基、C1~C6之鹵代烷基、苯基、-CH2-O-R2c、-O-R2c、-O-(C1~C6之鹵代烷基)、-O-苄基、-O-苯基、-O-CO-R2c、-NR3cR4c、-NH-CO-R2c、-CO2-R2c、-CO-R2c、-CO-NR3cR4c、-NH-SO2-R2c、-CO-芳基、-S-R2c、-SO2-(C1~C6之烷基)、及-SO2-苯基所成之群的1~3個基Qc取代。Ac經Qc取代時，Qc的個數較佳為1或2個。Ac較佳為無取代；或經選自由鹵素原子、C1~C6之烷基、C3~C7之環烷基、C1~C6之鹵代烷基、苯基、-O-R2c，及-O-(C1~C6之鹵代烷基)所成之群的基Qc取代。Ac更佳為無取代；或經選自由鹵素原子、甲基、及甲氧基所成之群的基Qc取代。鹵素原子較佳為氟原子。
特佳之Ac例如可由以下構造式表示。
Figure 106105469-A0202-12-0022-10
前述式(III)中，Rc表示氫原子、或C1~C6之烷基。較佳之「C1~C6之烷基」，可列舉甲基、乙基、 n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、異丙基、異丁基、s-丁基、t-丁基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、t-戊基、及異己基等，Rc更佳為氫原子，或甲基；特佳為氫原子。
前述式(III)中，R1c之較佳的「C1~C6之烷基」，可列舉甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、異丙基、異丁基、s-丁基、t-丁基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、t-戊基、及異己基等，R1c更佳為氫原子、胺基或甲基；特佳為氫原子。
就R2c而言，較佳之「C1~C6之烷基」，可列舉甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、異丙基、異丁基、s-丁基、t-丁基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、t-戊基、及異己基等，R2c更佳為氫原子、或甲基；特佳為甲基。
R3c及R4c中，較佳之「C1~C6之烷基」，可列舉甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基、n-己基、異丙基、異丁基、s-丁基、t-丁基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、t-戊基、及異己基等，較佳之「單環式含氮飽和雜環」，可列舉吡咯啶、哌啶、哌嗪、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、嗎啉、硫代嗎啉、四氫吡啶環等。「單環式含氮飽和雜環」，更佳為氫原子、甲基、吡咯啶、哌啶、哌嗪及嗎啉；特佳為氫原子、甲基及嗎啉。
Xc、Yc及Zc表示CR5c或氮原子，此處，Xc、Yc及Zc當中之1個表示氮原子、剩餘2個表示CR5c。Xc、Yc、Zc當中任一者為氮原子時，Yc較佳為氮原子。
R5c可列舉氫原子、鹵素原子或C1~C6之烷基，較佳為氫原子。
上述式(III)中之取代基的組合，分別較佳為組合上述較佳之基彼此者、更佳為組合更佳之基彼此者、又更佳為於其適用特佳之取代基者。又，上述式(III)的較佳之取代基的組合，亦記載於WO2014/157740。
式(III)表示之化合物中，較佳為化合物C-1至C-7之化合物；更佳為化合物C-1、C-3及C-4。
本發明中之式(IV)：
Figure 106105469-A0202-12-0025-11
(式中，R0d表示如下之R01d或R02d。
Figure 106105469-A0202-12-0025-12
R1d表示可經1或複數之C1~C6之烷基、C1~C6之烷氧基或鹵素原子取代的芳基；ORd、可形成環之NRdRd’，或SRd，此處，Rd及Rd’係獨立地表示氫原子；可經1或複數之C1~C8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代的C1~C8之烷基；可經1或複數之C1~C6之烷基、C1~C6之烷氧基、鹵素原子或氰基取代的芳基；或可經1或複數之C1~C6之烷基、C1~C6之烷氧基或鹵素原子取代的雜芳基。
R2d表示氫原子、胺基，或可經1或複數之鹵素原子取代的C1~C8之烷基。
X1d表示CR3或氮原子，此處，R3表示氫原子、或鹵素原子。
環Ad表示可經選自由可經1或複數之C1~C3之烷氧基或鹵素原子取代的C1~C6之烷基、可經1或複數之鹵素原子取代的C1~C6之烷氧基、及鹵素原子所成之群的1~4個基取代之5或6員之單環性雜芳烴)
表示之唑羧酸化合物或該等之醫藥上容許之鹽，可列舉例如
(D-1)2-(4-異丁氧基-3-噻唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(D-2)2-(4-異丁氧基-3-噁唑-5-基-苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸
(D-3)2-[4-異丁氧基-3-(1-甲基四唑-5-基)-苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸。
又，式(IV)表示之化合物，可藉由WO2016/017699記載之方法等公知方法製造。
式(IV)中，R1d較佳為ORd。R1d為ORd或SRd時，Rd較佳為可經1或複數之C1~C8之烷氧基、鹵素原子或羥基取代的C1~C8之烷基；或可經1或複數之C1~C6之烷基、C1~C6之烷氧基、鹵素原子或氰基取代的芳基。更佳為可經1或複數之C1~C8之烷氧基或鹵素原子取代的C1~C8之烷基。特佳為異丙基、異丁基、新戊 基。
R1d為可經1或複數之C1~C6之烷基、C1~C6之烷氧基、鹵素原子或氰基取代的芳基時，較佳為可經1或複數之C1~C3之烷基、C1~C3之烷氧基或鹵素原子取代的芳基；更佳為可經氟原子取代的苯基。
R2d較佳為氫原子或C1~C3之烷基，具體而言，可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基。更佳為氫原子及甲基。特佳為甲基。
R0d不管為R01d或R02d，較佳之R1d及R2d均如上所述。再者，R0d為R02d時，較佳之R2d，亦可列舉胺基及可經1或複數之鹵素原子取代的C1~C3之烷基。R0d為R02d時，更佳之R2d為氫原子及胺基。
X1d表示CR3d或氮原子，R3d表示氫原子或鹵素原子。
環Ad係藉由環Ad上之碳原子，而與包含X1d之苯或吡啶環鍵結。環Ad中之5或6員之單環性的雜芳烴，可列舉如下之構造。
Figure 106105469-A0202-12-0028-13
環Ad較佳表示：可經1或2個之C1~C3之烷氧基取代的1或2個之C1~C3之烷基取代的5或6員之單環性雜芳烴。更佳表示可經1或2個甲基取代的5或6員之單環性雜芳烴。較佳之環Ad的具體例子，例如為如以下所示。
Figure 106105469-A0202-12-0028-14
上述式(IV)中之取代基的組合，分別較佳為組合上述較佳之基彼此者、更佳為組合更佳之基彼此者、又更佳為於其適用特佳之取代基者。又，上述式(IV)的較佳之取代基的組合，亦記載於WO2016/017699。
式(IV)表示之化合物中，較佳為化合物D-1、D-2及D-3。
本發明中之失智症，係以由世界衛生組織之國際疾病分類第10版(ICD-10)、美國精神醫學會之精神疾病的診斷/統計手冊修正第3版(DSM-III-R)及第4版教科書修正版(DSM-IV-TR)以及該等之修正版中診斷為失智症之疾病來定義，包含阿茲海默型失智症、路易氏體型失智症、額顳葉型失智症、腦血管性失智症、早發性失智症、巴金森氏症等。
本發明中，「預防」係指於尚未罹患或發病之個體中，防範罹患或發病於未然，「治療」係指於已罹患或發病之個體中，治癒、抑制或改善疾病或症狀。
上述式(I)、(II)、(III)及(IV)表示之化合物，可依需要轉換為醫藥上容許之鹽。該鹽可列舉例如與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等之無機酸的鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸等之有機酸的鹽；與離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、麩胺酸、天門冬胺酸等之胺基酸的鹽；與鈉、鉀、鋰等之鹼金屬的鹽；與鈣、鎂等之鹼土類金屬的鹽；與鋁、鋅、鐵等之金屬的鹽；與甲胺、乙胺、t-辛胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己 胺、二環己胺、N-甲基還原葡糖胺、參(羥基甲基)胺基甲烷、N,N’-二苄基乙二胺等之有機鹼的鹽；銨鹽等。
本發明之有效成分，係固體製劑、半固體製劑、及液狀製劑等之任意劑型；經口劑及非經口劑(注射劑、經皮劑、點眼劑、栓劑、經鼻劑、及吸入劑等)之任意適用製劑均可使用。
含有本發明之化合物或該等之醫藥上容許之鹽作為有效成分的AD等之失智症之治療藥或預防藥，通常係使用製劑化所用之載體或賦形劑、其他添加劑來配製。製劑用之載體或賦形劑，係固體或液體均可，可列舉例如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石、明膠、寒天、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用者。投與可為錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與；或靜脈注射、肌肉注射等之注射劑；栓劑、經皮等之非經口投與的任意形態。
本發明之有效成分之投與量，係AD等之失智症的治療或預防所有效之量，且可依患者之症狀、年齡、體重、併用療法的種類、治療的頻率、所期望效果的種類、或投與法等來規定。投與可為連日投與或間歇性投與，投與次數通常為1~3次/日，通常成人每1人，1次為0.5~1000mg左右(較佳為10~120mg)，每1日為0.5~3000mg(較佳為10~360mg、更佳為10~120mg)。又，投與次數亦可為1~3次/週，此時，通常成人每1人，1次為0.5~1000mg左右。較佳為以滿足如此條件的 方式來配製製劑。
〔實施例〕
以下，藉由實施例以更具體說明本發明，但本發明之範圍不受下述實施例所限定。
〔實施例1〕2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸(化合物A)之阿茲海默症進展抑制作用 1.材料及方法
使用2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸(化合物A)，作為具有強力抑制黃嘌呤氧化酶之作用的化合物。
化合物A之濃度配製與投與量/投與方法係由如下要領進行。
製作0.5%甲基纖維素作為基劑。為了避免微量藥劑之計量誤差與藥效之降低，化合物A投與藥劑之配製，係於將化合物A溶解於作為溶劑之0.5%甲基纖維素時，暫時製作10倍濃度之儲備原液。亦即，將化合物A於瑪瑙製之研缽中磨碎後，添加少量之0.5%甲基纖維素，使其懸浮。之後，慢慢地添加少量之0.5%甲基纖維素，完全地懸浮/溶解。最終係於10mL之0.5%甲基纖維素中懸浮/溶解50mg化合物A，製作50mg化合物A/0.5%甲基纖維素10mL(50mg/10mL)之10倍濃度的儲備原液。10倍濃度之儲備原液[50mg化合物A/0.5%甲基纖維素10mL (50mg/10mL)]係每週製作並冷藏保存，每當投與當日即將10倍濃度之儲備原液一邊充分攪拌一邊稀釋10倍，對小鼠投與時亦在攪拌的狀態下將藥劑吸引至胃管，成為投與濃度。
藉由以上方法，亦即，最終係製作於10mL之0.5%甲基纖維素中懸浮/溶解有5mg之化合物A之濃度，亦即5mg化合物A/0.5%甲基纖維素10mL(5mg/10mL)之試驗液，作為投與濃度，以小鼠體重每1kg為5mg(5mg/kg)將化合物A進行1日1次經口投與。
作為安慰劑，係僅將溶劑之0.5%甲基纖維素，以小鼠體重每1kg為10mL(10mL/kg)，亦即與藥劑投與小鼠之溶劑為等容量進行1日1次經口投與。
經口投與之方法，係於塑膠注射器中正確地測量容量，將塑膠注射器直接與小鼠用胃管連接，以經口/經食道方式確實地投與。
作為實驗動物，係使用高表現具有編碼人類阿茲海默症之類澱粉蛋白β前驅物蛋白質的695胺基酸之基因的瑞典突變之基因，及人類Tau蛋白質基因之第301號之脯胺酸突變為白胺酸(P301L)的突變基因之兩個人類基因之Tg(APPSWE)2576KhaTg(Prnp-MAPT*P301L)JNPL3HImc系統的阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠(Taconic Farms,Inc.,)。該阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠係於SPF(specific pathogen free：無特定病原體之微生物控制狀態)下飼育，約可生存2年。
為了使實驗期間及於長期間，係以將保有自然定殖微生物之小鼠中的感染症等排除，使個體差儘可能最小為目的，而於購入該阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠後，個別地隔離4週，再度確認其係SPF。將雄性小鼠10隻以各5隻分為2群(化合物A治療投與群(n=5)與控制群(n=5)之甲基纖維素投與群)。
該小鼠中，作為自然經過，於生後1年齡(365日齡)以上之腦中確認到出現人類阿茲海默症之病理組織影像的特徵即老年斑(Senile Plaque(SP))與神經原纖維變化(Neurofibrillary Tangle)，但於生後2年齡之正常小鼠的腦中未觀察到老年斑與神經原纖維變化。基於該見解與人類阿茲海默症之神經病理見解，而得到該小鼠於生後1年齡會使相當於人類之阿茲海默症的疾病發病的結論。基於該結論，且亦考慮實際對人類之臨床應用，而在於該小鼠出現阿茲海默症之病理組織影像的特徵即老年斑與神經原纖維變化之生後1年齡的時間點(阿茲海默症發病後)開始投與。
至生後1年齡之時間點為止係觀察經過，自生後1年齡之時間點起，於化合物A治療群(n=5)係使用胃管將5mg/kg之化合物A進行連日經口投與。於0.5%甲基纖維素控制群(n=5)係小鼠體重每1kg僅將0.5%甲基纖維素10mL(10mL/kg)使用胃管進行連日經口投與(圖1)。
生後690日以前之0.5%甲基纖維素控制群當中，有1隻小鼠猝死，故而採用生後生存690日以上之化合物A治 療群5隻與0.5%甲基纖維素控制群4隻之合計9隻來作為實驗動物。
於生後690-700日齡之時間點，如以下般實施化合物A治療群之小鼠5隻與控制群小鼠4隻之合計9隻的各個體之臟器組織的取樣方法。
對9隻小鼠以個體每1g體重進行腹腔內注射1mL之戊巴比妥鈉(商品名：Nembutal；大日本住友製藥)施行全身麻醉。確認完全於麻醉下後，將麻醉下之各個體以二氧化碳處理進行安樂死，進行開腹及開胸。自右心室採血後，經由左心室之大動脈以生理的食鹽水去除全身臟器之血液。之後立即採取大腦之右前額葉的一部分、脊髓的一部分、心臟之左右兩心室的一部分、右肺的一部分、肝臟的一部分、左右腎臟的一部分、左睪丸之各新鮮臟器，以乾冰瞬間冷凍。之後，將各新鮮臟器與血清保存於-80℃之超低溫冷凍櫃。將採取為各新鮮臟器之部分以外的殘存臟器部分與其他全部之臟器以4%多聚甲醛/0.1M二甲次砷酸(cacodylic acid)緩衝液(pH7.3)立即進行浸潤固定，作為與各新鮮臟器之瞬間冷凍操作同時並行的操作。
將大腦/小腦/腦幹/脊髓等之全部臟器包埋於石蠟，以微切片機薄切。臟器組織之處理，係藉由臟器組織之固定、脫水、脫乙醇、石蠟滲透、石蠟包埋，及石蠟切片製作之下述6步驟的操作來實施。
(1)臟器組織之固定，係將各組織以4%多聚甲醛/0.1M二甲次砷酸緩衝液(pH7.3)進行浸潤固定。
(2)臟器組織之脫水，係以磷酸緩衝生理食鹽水(Phosphate buffered saline：PBS)洗淨3次。之後，以自來水的流水洗淨一晚後，以70%乙醇室溫滲透12小時、80%乙醇室溫滲透12小時、90%乙醇室溫滲透12小時、99.5%乙醇室溫滲透12小時、再一次以99.5%乙醇室溫滲透12小時、100%乙醇室溫滲透12小時、無水乙醇室溫滲透12小時，將臟器組織之水分完全取代為乙醇。
(3)為了去除脫水用之乙醇，係以氯仿取代。氯仿取代，係於氯仿槽內室溫2小時滲透3次。
(4)臟器組織之石蠟滲透步驟，係藉由將臟器組織由氯仿槽移至60℃石蠟槽來實施。
(5)於60℃石蠟槽內，2小時滲透4次，藉以完全去除氯仿，對臟器組織完全實施石蠟滲透。之後，以包埋用石蠟，將臟器組織包埋於石蠟內。
(6)石蠟切片之製作，係將包埋於石蠟之臟器組織的石蠟塊，以微切片機薄切為6μm厚。
以評估小鼠之大腦的神經病理組織影像、特別是老年斑與神經原纖維變化之神經病理組織影像的正當性為目的，而使用臨床神經病理學上經確定診斷的阿茲海默症之4例的剖檢病例之大腦石蠟塊。
自底面觀察小鼠大腦，確認乳頭狀體。於碳鋼兩面刃(FA-10；Feather安全剃刀)之中央，切斷兩面刃，使兩面刃成為二個單刃。使用如此方式所製作之碳鋼單刃，於阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠之大腦的乳頭狀體中央 部，製作最初之冠狀面的切面。
由該乳頭狀體冠狀切面，朝鼻口側方向與尾側方向之兩個方向連續切出約2mm厚之大腦冠狀切面。於腦幹小腦之部位，係於包含橋腦左右之三叉神經、且與腦幹長軸呈直角的切面平面製作最初之切面。與大腦同樣地朝鼻口側方向與尾側方向之兩個方向連續切出約2mm厚之腦幹小腦切面。
由以下方法進行組織化學染色與免疫組織化學染色。
(1)於石蠟切片之組織化學及免疫組織化學染色之前，進行以下之脫石蠟/親水操作。作為脫石蠟操作，係將石蠟切片置入二甲苯槽內5分鐘4次，隨後作為親水操作，係將脫石蠟切片於100%乙醇槽內置入5分鐘2次、95%乙醇槽內置入5分鐘1次、90%乙醇槽內置入5分鐘1次、80%乙醇槽內置入5分鐘1次。之後，以自來水之流水進行洗淨5分鐘。
(2)作為組織化學染色，係進行蘇木素/伊紅(hematoxylin and eosin：HE)染色。HE染色操作後之切片，係實施脫水/滲透/封入之各步驟。首先由以下順序進行脫水步驟。50%乙醇1分鐘1次、70%乙醇1分鐘1次、80%乙醇1分鐘1次、90%乙醇1分鐘1次、95%乙醇1分鐘1次、100%乙醇5分鐘1次、及無水乙醇5分鐘1次。滲透步驟係使二甲苯滲透5分鐘4次。封入步驟係將封入劑(New M．X；松浪硝子工業)少量滴下於蓋玻 片，以不使空氣進入的方式被覆組織切片。
(3)關於免疫組織化學染色，由以下方法實施老年斑之核心蛋白質即類澱粉蛋白β蛋白質(Aβ)的檢測與神經原纖維變化之核心蛋白質即磷酸化Tau蛋白的檢測。
1)類澱粉蛋白β蛋白質檢測方法：使用類澱粉蛋白β蛋白質免疫組織化學染色套組(Code No.299-56701；和光純藥工業)。石蠟切片中之Aβ40的檢測，係使用套組內之抗類澱粉蛋白β蛋白質(1-40)小鼠單株抗體(殖株No.BA27)。Aβ42的檢測，係使用套組內之抗類澱粉蛋白β-蛋白質(1-42)小鼠單株抗體(殖株No.BC05)。最終係使用3,3’-diaminobenzidine tetrahydrochloride(DAB；Dako)作為顯色劑，以進行可見化。
2)磷酸化Tau蛋白之檢測方法：藉由以下之一次抗體與ABC(avidin-biotin-immunoperoxidase complex)法的組合來施行。
作為一次抗體，係使用抗磷酸化Tau蛋白(phosphorylated tau protein；PHF-tau)小鼠單株抗體(殖株：AT8；Innogenetics(現公司名 富士rebio(Fujirebio))。ABC套組係使用Vectastain ABC Kit(Vector Laboratories)。
最終係以DAB為顯色劑來進行可見化。封入步驟，係與HE染色同樣地以封入劑封入組織切片。
封入劑乾燥後，將HE染色、Aβ40免疫染色、Aβ42免疫染色、AT8免疫染色之各染色標本以影像解析軟體(FLVFS-LS Ver.1.12；奧林巴斯)搭載之3CCD數位相機系統(FX380：奧林巴斯)裝備的光學顯微鏡(BX41：奧林巴斯)進行檢視，以該裝置實施照片攝影以及影像解析。
為了證明阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠之病態於神經病理學上係與人類阿茲海默症相同，作為預備實驗，係使用雄性小鼠10隻。依免疫組織化學解析，阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中，人類阿茲海默症之神經病理診斷學上的特徵即Aβ40與Aβ42為核心蛋白質之類澱粉蛋白老年斑與磷酸化Tau蛋白質為核心蛋白質之神經原纖維係於690日齡以上之小鼠上出現有多數，但經Age-match之正常小鼠中未出現。關於阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠之老年斑，僅以例行染色之HE染色，即可輕易地與人類阿茲海默症之老年斑同樣地鑑定其構造。阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中所出現之老年斑與神經原纖維變化，與人類阿茲海默症之神經病理組織學的特徵之老年斑或神經原纖維變化，在神經病理學上為相同構造物(圖2)。
阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中，以免疫染色所鑑定之Aβ40及Aβ42為核心蛋白質之類澱粉蛋白老年斑及以HE染色所鑑定之老年斑的好發部位，為海馬廻(Ammon角)、海馬下腳、大腦皮質(特別是entorhinal cortex(內嗅皮質))。磷酸化Tau蛋白質為核心蛋白質 之神經原纖維變化的好發部位，為下視丘、杏仁核。基於該神經病理學的解析預備實驗，作為藥劑治療效果之評估方法，係於阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠之大腦切面與腦幹/小腦切面，以人類阿茲海默症之神經病理組織學的特徵即老年斑與神經原纖維變化之好發部位的切面為中心，組織化學及免疫組織化學性地進行定量性解析(圖3)。
藥劑對阿茲海默症之治療效果判定，係遵照以下方法定量解析小鼠中，人類阿茲海默症之神經病理組織學的特徵即老年斑之出現數與具有神經原纖維變化之神經細胞數的抑制來進行判定。
關於老年斑，係考慮老年斑數與老年斑之大小(老年斑之成長程度)的二個要素來檢索。亦即，老年斑之直徑為100μm以上者分類為大型老年斑、直徑50μm以下者分類為小型老年斑、老年斑之直徑為50μm與100μm之中間的老年斑者分類為中型老年斑，之後計測各自之數目(圖4)。數目計測時，係以雙盲測試來實施。亦即，於神經病理學的定量性解析中，於標本僅記載個體識別編號，測定標本中之細胞數時，於無法得知其為安慰劑或化合物A之哪個投與群的狀況下實施。
關於神經原纖維變化，僅以具有神經原纖維變化之神經細胞的個數來評估。數目計測時，係與老年斑數同樣地以雙盲測試來實施。
老年斑之出現數與有神經原纖維變化的神經細胞數之 定量性數值，係以平均值±標準偏差來表示。該研究相關之統計解析係使用軟體Statview(Ver.5.0,SAS Institute Inc.,)來實施。顯著差檢定係使用Mann-Whitney之U檢定或Kruskal-Wallis檢定，以顯著水準P<0.05來判定具有統計上顯著差。
2.結果 (1)老年斑 1)老年斑之神經病理學的形態特徵
阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠之大腦中的包含海馬廻的乳頭狀體冠狀面切面之病理組織標本示於圖5、圖6、圖7、圖8、圖9、及圖10。690日齡以下與超過690日齡之正常小鼠中未出現之老年斑，於阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠之海馬廻中，可經HE染色容易地鑑定到。於阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中出現的老年斑，作為神經病理學的形態特徵，係存在有中心部具有稱為於HE染色中呈現濃染色之核心的部位，且其周邊具有於HE染色中呈現淡染色之hallo的構造物所成之形態的老年斑、與僅由於HE染色中呈現淡染色的halo所成之老年斑的二種老年斑。與人類阿茲海默症中出現之老年斑於HE染色上為相同。HE染色上，於阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中出現的老年斑當中，前者之老年斑相當於人類阿茲海默症中出現之老年斑的典型老年斑，後者之老年斑相當於人類阿茲海默症中出現之老年斑的鬆散型老年斑。
阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中出現之可以HE染色所鑑定的老年斑，能夠以抗Aβ40抗體與抗Aβ42抗體之任一者或兩方的抗體鑑定。於0.5%甲基纖維素投與控制群中出現之老年斑(圖5、圖6，及圖7)、與於化合物A治療群中出現之老年斑(圖8、圖9，及圖10)，於神經病理學的形態上及染色學上為相同。又，兩群之阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中出現的Aβ40/Aβ42免疫染色陽性老年斑，與人類阿茲海默症中出現之Aβ40/Aβ42免疫染色陽性老年斑在神經病理學的形態上及染色學上為相同。
2)老年斑數之定量解析結果
阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中之老年斑的神經病理組織學的特徵，係與人類阿茲海默症之老年斑的神經病理組織學的特徵相同，且控制群與化合物A治療群之兩者中的老年斑之神經病理組織學的特徵相同，故關於老年斑而言，係以老年斑數與其直徑之大小(成長程度)的定量性解析結果，評估以化合物A抑制人類阿茲海默症之有效性。
考慮到阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中之老年斑的好發部位，基於HE染色/Aβ40免疫染色/Aβ42免疫染色之三連續染色，計測於乳頭狀體之冠狀面切面(包含海馬廻/海馬下腳)與內嗅皮質(entorhinal cortex)之大腦冠狀面切面(包含海馬廻/海馬下腳/entorhinal cortex(內嗅 皮質)之大腦皮質)中出現的老年斑。
化合物A治療群之大腦每1冠狀面切面的大型老年斑數目之平均值±標準誤差，為7.9±1.3、控制群為14.5±2.6，中型老年斑數目為31.2±3.9、控制群為51.4±6.8，小型老年斑數目為148.5±13.2、控制群為112.0±8.0(圖11)。
統計學解析之結果，於大型老年斑之數目與中型老年斑之數目的比較中，化合物A治療群相較於控制群而言，老年斑之數目顯著意義地減少(p=0.033，p=0.006，Mann-Whitney之U檢定)。小型老年斑之數目未觀察到顯著差(p=0.055，Mann-Whitney之U檢定)(圖11)。
(2)神經原纖維變化 1)神經原纖維變化之神經病理學的形態特徵
阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠之大腦中包含杏仁核及下視丘之大腦冠狀面切面的病理組織標本示於圖12、圖13、圖14，及圖15。
700日齡以下與超過700日齡之正常小鼠中未出現之神經原纖維變化，於阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠之下視丘與杏仁核中，能夠以鑑定神經原纖維變化之核心蛋白質即磷酸化Tau蛋白質的AT8免疫染色而輕易地鑑定。0.5%甲基纖維素投與控制組(對照)群之小鼠中出現的具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞(圖12(HE染色)、圖13(AT8染色))，與化合物A投與治 療群之小鼠中出現的具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞(圖14(HE染色)、圖15(AT8染色))，於神經病理學的形態上及染色學上為相同。又，兩群小鼠中出現之具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化的神經細胞，與人類阿茲海默症中出現之具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化的神經細胞，於神經病理學的形態上及染色學上為相同。
阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中之AT8免疫染色陽性神經原纖維變化，於例行染色之HE染色中難以鑑定。另一方面，人類阿茲海默症中所出現之AT8免疫染色陽性神經原纖維變化，於精通人類阿茲海默症之神經病理學者中，僅以HE染色，則具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞的一部分為鑑定可能之構造物。若基於該經驗事實，於HE染色上，阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中之AT8免疫染色陽性神經原纖維變化，與人類阿茲海默症中出現之AT8免疫染色陽性神經原纖維變化，於該見解的觀點被認為是不相同之點。但是，人類阿茲海默症中出現之AT8免疫染色陽性神經原纖維變化與阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中之AT8免疫染色陽性神經原纖維變化，神經原纖維變化之檢測感度上均為AT8免疫染色遠較HE染色為高，基於此事實，關於具有神經原纖維變化之神經細胞，係以AT8免疫染色陽性神經原纖維變化來評估。
2)具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞數的定量解析
阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中之具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞的神經病理組織學的特徵，係與人類阿茲海默症之具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞的神經病理組織學的特徵相同、且控制群與化合物A治療群之兩者中具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞的神經病理組織學的特徵為相同。基於該結果，關於AT8免疫染色陽性神經原纖維變化，係以具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞的定量解析結果，來評估以化合物A抑制人類阿茲海默症之有效性。
考慮到阿茲海默症模式雙基因轉殖小鼠中具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞的好發部位，計測包含下視丘之大腦冠狀面切面與杏仁核之最大直徑所出現的大腦冠狀面切面中所出現之具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化的神經細胞。
化合物A治療群之大腦每1冠狀面切面的具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞的數目平均值±標準誤差，為70.2±32.8，0.5%甲基纖維素投與控制群之大腦每1冠狀面切面的具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細胞數目，為287.3±29.3。
統計學解析之結果，化合物A治療群，相較於控制群而言，具有AT8免疫染色陽性神經原纖維變化之神經細 胞數目顯著地減少(p=0.014，Kruskal-Wallis檢定)(圖16)。
如以上所述，黃嘌呤氧化酶之選擇性的抑制劑之化合物A，對於阿茲海默症之原因基因的模式小鼠，由其病理學的見解而言係顯示出顯著抑制疾病進展。亦即，可知黃嘌呤氧化還原酵素之選擇性的抑制劑之化合物A，藉由經口投與，而顯著性地抑制阿茲海默症模式小鼠之大型老年斑與中型老年斑的數目。又，可知化合物A藉由經口投與會大幅抑制阿茲海默症模式小鼠中之神經原纖維變化，亦即經磷酸化之tau蛋白對神經細胞內之累積。
與上述化合物A同樣地，以本實施例記載之方法，對於本說明書記載之其他化合物，例如化合物B-1~B-42、C-1~C-7及D-1~D-3，亦可確認到藥效。
由以上所述，可認為式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物，係有用於阿茲海默症等之失智症的治療或預防。
〔產業上之可利用性〕
本發明可使用於AD等之失智症的治療或預防。

Claims (6)

  1. 一種式(I)表示之2-苯基噻唑化合物、或該等之醫藥上容許之鹽之用途，其係用於製造失智症之治療藥或預防藥，
    Figure 106105469-A0305-02-0048-1
     (式中，R1a表示C1~C8烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶基；R2a表示硝基或氰基；Xa表示羧基或C2~C7烷氧基羰基；Ya表示氫原子或C2~C6烷基)
  2. 如請求項1之用途，其中，前述化合物為以下之(A)：(A)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之化合物或其醫藥上容許之鹽。
  3. 如請求項1之用途，其中失智症為阿茲海默型失智症。
  4. 一種式(I)表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫 藥上容許之鹽之用途，其係用於製造減少大腦中之老年斑數之醫藥，
    Figure 106105469-A0305-02-0049-2
     (式中，R1a表示C1~C8烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶基；R2a表示硝基或氰基；Xa表示羧基或C2~C7烷氧基羰基；Ya表示氫原子或C1~C6烷基)。
  5. 一種式(I)表示之2-苯基噻唑化合物或該等之醫藥上容許之鹽之用途，其係用於製造減少具有神經原纖維變化之神經細胞數之醫藥，
    Figure 106105469-A0305-02-0049-3
     (式中，R1a表示C1~C8烷氧基、嗎啉基、4-甲基哌嗪-1-基或 哌啶基；R2a表示硝基或氰基；Xa表示羧基或C2~C7烷氧基羰基；Ya表示氫原子或C1~C6烷基)。
  6. 如請求項4或5之用途，其中前述化合物為以下之(A)：(A)2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之化合物或其醫藥上容許之鹽。
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