CN115515569A - 嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了(E)‑6‑(4‑苯基环己基)‑5‑(3‑三氟甲基苄基)‑1H‑嘧啶‑2,4‑二酮的制剂，及其制备方法和用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年5月6日提交的第63/020,919号美国临时申请的优先权，出于所有目的，将其全部并入本文。
背景
对于大多数物种，包括人类在内，生理性糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。糖皮质激素是响应ACTH(促肾上腺皮质激素)而分泌的，促肾上腺皮质激素显示了昼夜节律变化和对压力和食物的响应性升高。皮质醇水平可以在几分钟内对许多生理和心理压力做出反应，包括创伤、手术、运动、焦虑和抑郁。皮质醇是一种类固醇，通过与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合而发挥作用。盐皮质激素受体(MR)，也称为I型糖皮质激素受体(GR I)，可在人体中被醛固酮激活。包含GR和MR之一或两者的调节剂的组合物可用于治疗多种疾病和病症。在人类中，GR可能以两种形式存在：777个氨基酸的配体结合GR-α；以及缺少50个羧基末端残基的GR-β异构体。由于这些残基包括配体结合结构域，GR-β不能与天然配体结合，而是组成性地局限在细胞核中。
皮质醇的生物学效应，包括由肾上腺皮质醇增多症引起的生物学效应，可以使用受体调节剂(例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂)在GR水平上进行调节。几种不同类别的药剂能够抑制GR激动剂结合的生理效应。这些拮抗剂包括通过结合GR抑制激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。一种已知的GR拮抗剂，米非司酮，已被发现在人体中是一种有效的抗糖皮质激素药物(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司酮以高亲和力与GR结合，解离常数(Kd)为10-9M(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。
除皮质醇外，其他类固醇的生物效应可以使用受体调节剂(例如激动剂、部分激动剂和拮抗剂)在GR水平上进行调节。当向有需要的受试者施用时，类固醇可以提供预期的治疗效果以及负面的副作用。
肝脏脂肪变性，也称为脂肪肝病，是一种细胞病理学，表现为肝细胞内甘油三酯和脂质的积累。肝脏脂肪变性是一种常见的肝脏疾病，可能由多种病因引起。此类肝病包括脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、药物或酒精相关肝病、病毒性疾病、免疫介导的肝病、代谢性肝病，以及与肝功能不全和/或肝移植相关的并发症。非酒精性脂肪肝是一种常见的肝脏疾病，其组织学特征类似于酒精性脂肪肝病的组织学特征，发生在很少饮酒或不饮酒的个体中。对肝脏脂肪变性的有效治疗仍然不足。迄今为止，尚未为此类患者建立治疗药物治疗。因此，需要新的治疗方案来治疗肝脏脂肪变性。
施用抗精神病药物是许多精神疾病的重要治疗方法，并为近2000万患有此类疾病的患者提供了显著的缓解。不幸地是，抗精神病药物，如奥氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平、舍吲哚和其他此类药物，通常会导致体重显著增加并减轻精神病症状。大量报告表明，长期服用抗精神病药物的患者中，大约有40-80％的人体重大幅增加，最终超过理想体重20％或更多(参见，例如，Umbricht等人，J Clin.Psychiatry 55(增刊B)：157-160，1994；Baptista，Acta Psychiatr.Scand.100:3-16,1999)。这种体重增加会增加许多与肥胖相关的严重健康问题的风险，例如心血管疾病、中风、高血压、II型糖尿病和某些类型的癌症。此外，不希望体重增加是患者不遵守抗精神病药物治疗的最常见原因之一。
过度使用酒精、滥用药物、香烟等物质是一个严重的问题，通常会导致健康问题、疾病，甚至可能导致死亡。除了与这种过度使用相关的医疗问题外，还会出现其他问题，包括心理问题、过度使用此类物质的人的家庭问题、工作场所的问题以及整个社会的问题。
美国专利第8,685,973号中的化合物已证明可用于治疗这种病症中的一种或多种。需要的是这些组合物的新形式。令人惊奇地是，本发明满足了这些和其他需要。
发明概要
在一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含：
化合物I，(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮：
其含量为15.0至32.0％(w/w)；
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]，其含量为15.0至32.0％(w/w)；
含量为10.0至32.0％(w/w)的支撑聚合物；
含量为10.0至25.0％(w/w)的微晶纤维素；和
含量为5.0至11.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备本发明组合物的方法，包括：
a)形成包含溶剂、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]和化合物I，(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮的混合物：
b)将混合物喷雾干燥以形成中间混合物；
c)混合第一颗粒内混合物，所述的第一颗粒内混合物包含中间混合物、支撑聚合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；
d)碾压所述的第一颗粒内混合物以形成碾压混合物；和
e)混合包含所述碾压混合物和交联羧甲基纤维素钠的第一颗粒外混合物，从而制备所述组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，从而治疗疾病或病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种通过拮抗糖皮质激素受体来治疗病症或病症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，从而治疗疾病或病症。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗了一种治疗脂肪肝疾病的方法，包括向所需受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，从而治疗脂肪肝疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗抗精神病药引起的体重增加的方法，包括向所需受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，从而治疗抗精神病药引起的体重增加。
附图的简要说明
图1显示了化合物I晶型B的XRPD图。
图2显示了化合物I晶型B的XRPD峰。
图3显示了化合物I晶型B的DSC和TGA热谱图。
图4显示了使用化合物I(CORT118335)的制剂D1、D2、D3和E1的溶出图。
图5显示化合物I(miricorilant)在猴子体内的生物利用度结果，这些猴子施用根据组合物C1、D3和E1制备的片剂。用新配方制备的片剂比用早期配方制备的片剂性能更好；与早期配方相比，体内的生物利用度提高了数倍。
图6显示组合物D3和E1对C1的PK数据表。
图7显示组合物C1、D1和D2的PK数据表。
具体实施方式
I.通用
本文公开了(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物I)的制剂：
II.定义
除非另有说明，“约”是指规定值的正负5％。
如本文所用，“组合物”旨在包括由特定数量的特定成分组成的产品，以及由特定数量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
“支撑聚合物”是指相对于不包括支撑聚合物的比较组合物而言，能够提高活性剂在体内或体外环境中的溶解浓度的一种聚合物，并且在较长的时间内保持较大溶解浓度。
“药学上可接受的赋形剂”是指有助于向受试者施用活性物质并促进活性物质吸收的物质。可用于本发明的药用赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和色素。本领域技术人员将认识到其他药物赋形剂可用于本发明。
“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指治疗或改善损伤、病理或病症的任何成功指标，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；症状减轻或使损伤、病理或病症对患者更易耐受；减慢退化或衰退的速度；使退化的最后阶段不那么虚弱；改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体检、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。
“给药”是指对受试者口服给药。
“患者”或“受试者”是指患有或易于患有可通过施用本文提供的药物组合物来治疗的疾病或病症的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、奶牛、鹿、马和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，所述的患者是人。
“治疗有效量”是指对治疗或改善已确定的疾病或病症有用，或显示出可检测的治疗或抑制作用的化合物或药物组合物的量。确切的用量取决于治疗的目的，并且可以由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992年)；Lloyd,The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding(1999年)；Pickar,Dosage Calculations(1999年)；和Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第20版，2003年，Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。
“糖皮质激素受体”(“GR”)是指与皮质醇和/或皮质醇类似物如地塞米松特异性结合的细胞内受体家族之一(参见，例如，Turner&Muller,分子内分泌学杂志(J.Mol.Endocrinol)，2005年10月1日，35 283-292)。糖皮质激素受体也称为皮质醇受体。该术语包括GR的异构体、重组GR和突变GR。
皮质醇受体是糖皮质激素受体(GR)，特别是I I型GR，其特异性结合皮质醇和/或皮质醇类似物，例如地塞米松(参见，例如，Turner&Mul ler,分子内分泌学杂志(J.Mol.Endocrinol.)，2005年10月1日，35 283-292)。
“盐皮质激素受体”(MR)是指一种I型糖皮质激素受体(GR I)，它在人体中被醛固酮激活。
“糖皮质激素受体调节剂”(GRM)是指调节与糖皮质激素受体与激动剂结合相关的任何生物反应的任何化合物。如本文所用，关于GRM，糖皮质激素受体可以是GR，或两者都是。例如，作为激动剂的GRM，如地塞米松，可增加HepG2细胞(人肝肝癌细胞系；ECACC，UK)中酪氨酸氨基转移酶(TAT)的活性。作为拮抗剂的GRM，例如米非司酮，可抑制激动剂诱导的HepG2细胞中酪氨酸氨基转移酶(TAT)活性的增加。TAT活性可以按照文献A.Ali等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)2004,47,2441-2452中所述进行测量。
“糖皮质激素受体拮抗剂”(GRA)是指抑制与糖皮质激素受体与激动剂结合相关的任何生物反应的任何化合物。如本文所用，对于GRA，糖皮质激素受体可以是GR，或两者都是。因此，可以通过测量化合物抑制地塞米松作用的能力来鉴定GR拮抗剂。TAT活性可以按照文献A.Ali等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)2004,47,2441-2452中所述进行测量。抑制剂是IC50(半数最大抑制浓度)小于10微摩尔的化合物。参见美国专利8,685,973的实施例1，其全部内容通过引用整体并入本文。
“调节(Modulate)”和“调节(modulating)”是根据其简单的普通含义使用的，是指改变或变化一个或多个属性的行为。“调节(Modulation)”是指改变或变化一个或多个属性的过程。例如，当应用于调节剂对靶蛋白的作用时，调节是指通过增加或降低靶分子的性质或功能或靶分子的量来改变。
“调节剂”是指提高或降低靶分子水平或靶分子功能或分子靶物理状态的组合物。
“拮抗(Antagonize)”和“拮抗(antagonizing)”是指抑制激动剂与受体分子的结合或抑制受体-激动剂产生的信号。受体拮抗剂抑制或减弱激动剂介导的反应，例如基因表达。
“拮抗剂”是指能够可检测地降低给定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与不存在拮抗剂的对照相比，拮抗剂可抑制10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更少的表达或活性。在一些实施方案中，抑制作用是不存在拮抗剂时的表达或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。
“抑制作用(Inhibition)”、“抑制(inhibits)”和“抑制剂(inhibitor)”是指禁止特定作用或功能的化合物或禁止特定作用或功能的方法。
“疾病”或“病症”是指能够用本发明的糖皮质激素受体调节剂治疗的患者或受试者的存在状态或健康状况。在一些实施方案中，所述的疾病或病症的实例包括但不限于肥胖症、高血压、抑郁症、焦虑症和库欣综合征。
“脂肪肝病”是指至少部分由异常肝脏脂质沉积引起的疾病或病理状况。脂肪肝病包括例如酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝病和妊娠期急性脂肪肝。脂肪肝病可以是例如大泡性脂肪变性或微泡性脂肪变性。
“非酒精性脂肪性肝病”(“NAFLD”)是指由于过度饮酒以外的原因导致脂肪在肝脏中沉积(脂肪变性)时发生的脂肪肝疾病类型之一。NAFLD被认为涵盖了一系列疾病活动。所述的一系列疾病活动始于肝脏中的脂肪堆积(肝脏脂肪变性)。大多数患有NAFLD的人很少或没有症状。患者可能会抱怨疲劳、不适和右上腹隐隐作痛。可能会出现轻度黄疸，尽管这种情况很少见。更常见的是，在常规血液检查期间肝功能检查异常后诊断为NAFLD。根据定义，饮酒量超过20g/天(净乙醇量约25mL/天)的不包括在这种情况中。
“非酒精性脂肪性肝炎”(“NASH”)是指最极端的NAFLD形式。NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是一种脂肪变性与炎症和纤维化(脂肪性肝炎)相结合的状态。NASH是一种进展性疾病。在10年内，多达20％的NASH患者会发展为肝硬化，10％的患者会因肝病而死亡。
“物质使用障碍”是指强迫性使用某种物质，尽管这种使用会产生不佳或有害的后果。物质使用障碍可能涉及控制受损(例如，过量使用物质，或使用时间比原计划更长)、社会障碍(例如，未能在工作、学校或家庭中履行主要职责)、危险使用(例如，在对身体有害的情况下反复使用该物质)和药理学标准(例如，耐受性或戒断)。尽管物质使用障碍以前可能被称为成瘾，但是自从精神障碍诊断和统计手册第五版DSM-5(以下简称DSM-V)出版以来，术语“成瘾”和“成瘾者”等已被替换为术语“物质使用障碍”(替代“成瘾”)和患有物质使用障碍的人(替代“成瘾者”)。患有物质使用障碍的人可被称为患有与特定物质相关的物质使用障碍；在DSM-V出版之前，此类人可能已被描述为“沉迷于”该物质。例如，如果一个人患有与兴奋剂相关的物质使用障碍，那么在DSM-V出版之前，该人可能已被描述为“沉迷于”该兴奋剂。
“与该物质有关的物质使用障碍”和“与所述物质有关的物质使用障碍”等短语中的“物质”是指患者对这种物质有渴望，或者尽管使用会产生不佳或有害的后果，患者仍会强迫使用这种物质。因此，这种“物质”是由患有与该物质相关的物质使用障碍的人使用、摄入或以其他方式给予(包括自我给药)的物质。术语“成瘾物质”和“滥用物质”以前可能用于指代这种物质，该物质以前可能被称为“成瘾物质”(例如，在DSM-V出版之前)。
“患有物质使用障碍的人”是指患有与特定物质有关的物质使用障碍的人，或者在某些情况下，涉及一种以上的特定物质。这样的“物质”可以是药物、或酒精、或香烟或人们可能服用(摄入)的其他物质。例如，这样的“物质”可以是酒精、兴奋剂、阿片样物质或其他物质。
“一”、“一个”或“一(个)”在本文中用于提及一组取代基或“取代基团”时，是指至少一个。例如，当化合物被“一个”烷基或芳基取代时，所述的化合物任选地被至少一个烷基和/或至少一个芳基取代，其中每个烷基和/或芳基任选不同。在另一个实例中，当化合物被“一”取代基团取代时，所述的化合物被至少一个取代基取代，其中每个取代基任选不同。
III.组合物
本发明提供了(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物I；参见美国专利号8,685,973)的药学上可接受的组合物，其提供化合物I的生物利用度出人意料地提高。化合物I难以以适合用于药物组合物的形式溶解；事实证明，常规方法不能成功地提供该化合物的药学上可接受的组合物。令人惊奇的是，本文公开的组合物克服了先前的溶解度和生物利用度问题，并提供了具有提高的生物利用度的药学上可接受的组合物，适用于治疗可通过施用化合物I进行治疗的疾病和病症。
本发明提供了(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(化合物I；CORT118335；miricorilant；参见美国专利号8,685,973)的组合物。在一些实施方案中，本发明提供了包含具有以下结构的化合物I的组合物：
所述的化合物也可命名为6-(反式-4-苯基环己基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或6-((1r,4r)-4-苯基环己基)-5-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
在一些实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含：
化合物I，(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮：
其含量为15.0至32.0％(w/w)；
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]，其含量为15.0至32.0％(w/w)；
含量为10.0至32.0％(w/w)的支撑聚合物；
含量为10.0至25.0％(w/w)的微晶纤维素；和
含量为5.0至11.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。
化合物I可以以任何合适的量存在于组合物中。化合物I的代表性量包括但不限于约10mg，或20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450或约500mg。在一些实施方案中，所述组合物包含约150mg的化合物I。
化合物I可以以任何合适的重量百分比存在于组合物中。所述组合物中化合物I的代表性量包括但不限于1至50％(w/w)，或5至45％，或5至40％，或10至35％，或15至32％，或16至31％，或17至30％，或18至29％，或20至28％，或21至27％，或22至26％，或23至25％(w/w)。所述组合物中化合物I的其他量包括但不限于约15％(w/w)，或约16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或约35％(w/w)。在一些实施方案中，化合物I以20.0至28.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，化合物I以22.0至28.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，化合物I以约22.8％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，化合物I以约22.9％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，化合物I以约25.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，化合物I以约26.1％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，化合物I以约27.3％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，化合物I以约30.0％(w/w)的量存在。
在一些实施方案中，所述组合物包括
含量为20.0至28.0％(w/w)的化合物I；
含量为20.0至28.0％(w/w)的聚合物；和
含量为10.0至28.0％(w/w)的支撑聚合物。
所述组合物还可以包括一种或多种聚合物。代表性聚合物包括但不限于聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)、纤维素等。所述的聚合物包括均聚物和共聚物。所述的共聚物包括嵌段共聚物、无规则共聚物等。所述的共聚物的单体可以以任何合适的摩尔比存在，例如10:1至1:10。例如，所述聚合物可以包括聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]。
在一些实施方案中，所述组合物包括
含量为20.0至28.0％(w/w)的化合物I；
含量为20.0至28.0％(w/w)聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]；和
含量为10.0至28.0％(w/w)的支撑聚合物。
在一些实施方案中，所述的聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]是EudragitL100。
所述的聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]可以与化合物I以任何合适的比例存在。例如，化合物I与聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]的重量比可以是5:1到1:5，或4:1到1:2，3:1到1:2，2:1到1:1.5，或1.5:1到1:1.5。在一些实施方案中，化合物I与聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]的重量比为约1:1。
所述的聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]可以以任何合适的重量百分比存在于组合物中。所述组合物中聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]的代表性含量包括但不限于1至50％(w/w)、或5至45％、或5至40％，或10至35％，或15至32％，或16至31％，或17至30％，或18至29％，或20至28％，或21至27％，或22至26％，或23至25％(w/w)。所述组合物中聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]的其他量包括但不限于约15％(w/w)，或约16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或约35％(w/w)。在一些实施方案中，所述聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]的存在量为20.0至28.0％(w/w)。在一些实施方案中，所述聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]的存在量为22.0至28.0％(w/w)。在一些实施方案中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]以约22.8％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]以约22.9％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]以约25.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]以约26.1％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]以约27.3％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]以约30.0％(w/w)的量存在。
本发明的组合物还可以包括支撑聚合物。例如，所述支撑聚合物包括但不限于可电离纤维素聚合物、不可电离纤维素聚合物，可电离非纤维素聚合物、不可电离非纤维素聚合物，或其组合。
可电离纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、乙酸甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸乙基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、丙酸纤维素琥珀酸酯、丁酸羟丙基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸乙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、丁酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸甲基纤维素偏苯三酸酯、乙酸乙基纤维素偏苯三酸酯、醋酸羟丙基纤维素偏苯三酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯、醋酸羟丙基纤维素偏苯三酸酯琥珀酸酯、丙酸纤维素偏苯三酸酯、丁酸纤维素偏苯三酸酯、醋酸纤维素对苯二甲酸酯、醋酸纤维素间苯二酸酯、醋酸纤维素吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素醋酸酯、羟丙基水杨酸纤维素醋酸酯、乙基苯甲酸纤维素醋酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素醋酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素醋酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、乙基羧甲基纤维素、及其组合。
不可电离纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素，及其组合。
可电离非纤维素聚合物包括羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯、羧酸官能化聚丙烯酸酯、胺官能化聚丙烯酸酯、胺官能化聚甲基丙烯酸酯、蛋白质和羧酸官能化淀粉、及其组合。
不可电离非纤维素聚合物包括乙烯基聚合物和具有至少一个选自羟基、烷基酰氧基和环酰胺基的取代基的共聚物；具有至少一个亲水的、含羟基的重复单元和至少一个疏水的、含烷基或芳基的重复单元的乙烯基共聚物；具有至少一部分未水解形式重复单元的聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚乙烯醇共聚物，以及其组合。
在一些实施例中，所述的支撑聚合物包括乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVPVA)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)，或其组合。在一些实施例中，所述的支撑聚合物包括HPMCAS或PVPVA。所述的HPMCAS可以是例如HPMCAS-HF(也称为HPMCAS-H)或
126HPMCAS聚合物(陶氏化学公司)。HPMCAS-HF的平均粒度<10pm，例如平均粒度为5pm，如激光衍射测量结果。HPMCAS-HF和
126HPMCAS均具有10-14wt％的乙酰基、4-8wt％的琥珀酰基、22-26wt％的甲氧基和6-10wt％的羟基丙氧基。HPCMAS-HF和
126HPMCAS中的酸的含量为0.7mmol酸/g，在pH>6.5时可溶。所述的PVPVA可以是，例如，PVPVA64——一种线性无规共聚物，其中V-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的比例为6:4。一个市售的实施例是
VA 64聚合物(巴斯夫公司)。在一些实施例中，所述的支撑聚合物包括PVPVA。
在一些实施例中，所述的支撑聚合物是乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)可以是几种不同等级之一，包括但不限于高精细等级(HPMCAS-H或HPMCAS-HF)、中等级(HPMCAS-M)和低等级(HPMCAS-L))。在一些实施例中，所述的支撑聚合物是高精细等级的乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-H)。
所述的支撑聚合物可以与化合物I以任何合适的比例存在。例如，化合物I与支撑聚合物的重量比可以为5:1至1:5、或4:1至1:2、3:1至1:2、2:1至1:1.5、或1.5:1至1:1.5。在一些实施方案中，化合物I与支撑聚合物的重量比为约2:1。在一些实施方案中，化合物I与支撑聚合物的重量比为约1.3:1。在一些实施方案中，化合物I与支撑聚合物的重量比为约1:1。在一些实施方案中，化合物I与HPMCAS-H的重量比为约1:1。
所述的支撑聚合物可以以任何合适的重量百分比存在于组合物中。组合物中支撑聚合物的代表性的含量包括但不限于1至50％(w/w)、或5至45％、或5至40％、或10至35％、或10至30％、或13至28％(w/w)。组合物中支撑聚合物的其他量包括但不限于约10％(w/w)，或约11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或约30％(w/w)。在一些实施方案中，所述的支撑聚合物以13.0至28.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，所述的支撑聚合物以约14.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，所述的支撑聚合物以约20.5％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，所述的支撑聚合物以约22.9％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，所述的支撑聚合物以约23.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，所述的支撑聚合物以约25.0％(w/w)的量存在。在一些实施方案中，所述的支撑聚合物以约26.1％(w/w)的量存在。
本发明的组合物还可以包括任何合适量的至少一种填料。代表性填料包括但不限于淀粉、乳糖醇、乳糖、无机钙盐、微晶纤维素、蔗糖及其组合。在一些实施例中，所述的填料包括微晶纤维素。在一些实施例中，所述的填料包括微晶纤维素(Avicel PH102)。在一些实施例中，所述的填料包括微晶纤维素(Avicel PH101)。
本发明的组合物还可以包括至少一种任何合适量的崩解剂。代表性崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、粘土、其他藻类、其他纤维素、树胶(如结冷胶)、低取代羟丙基纤维素，或其组合。在一些实施方案中，所述的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，所述的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。
在一些实施方案中，所述组合物包括：
含量为22.0至28.0％(w/w)的化合物I；
含量为22.0至28.0％(w/w)的Eudragit L100；
含量为13.0至28.0％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量为13.0至20.0％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；和
含量为5.0至11.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。
本发明的组合物还可以包括任何合适量的月桂基硫酸钠。所述组合物中月桂基硫酸钠的代表性量包括但不限于0.1至10％(w/w)、或0.2至9％、或0.3至8％、或0.4至7％、或0.4至6％，或0.5至5％，或1至5％，或1至4％，或1至3％或1至2％，或1.0至1.9％，或1.2至1.8％，或1.25至1.75％，或1.3至1.5％(w/w)。所述组合物中月桂基硫酸钠的其他量包括但不限于约1.0％(w/w)，或约1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或约2.0％(重量/重量)。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至5.0％(w/w)的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物包含1.25至1.75％(w/w)的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物包含1.3至1.5％(w/w)的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物包含1.4％(w/w)的月桂基硫酸钠。
本发明的组合物还可以包括润滑剂。代表性润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、植物基脂肪酸润滑剂、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂，或其组合。在一些实施例中，所述的润滑剂包括硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述组合物包括：
含量约为22.8％(w/w)的化合物I；
含量约为22.8％(w/w)的Eudragit L100；
含量约为1.4％(w/w)的月桂基硫酸钠；
含量约为23.0％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为19.4％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；和
含量约为0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述的组合物是片剂。所述片剂组合物可以具有任何合适的尺寸，例如但不限于25、50、75、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg片剂。在一些实施方案中，所述组合物是650mg片剂。
在一些实施方案中，所述组合物包括：
含量约150mg的化合物I；
含量约150mg的Eudragit L100；
含量约9.3mg的月桂基硫酸钠；
含量约152mg的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为128.1mg的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为66mg的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；和
含量约为3.3mg的硬脂酸镁。
本发明的组合物还可以包括任何合适量的至少一种助流剂。在一些实施方案中，所述组合物包括滑石和胶体二氧化硅。在一些实施方案中，所述组合物包括胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)。在一些实施例中，所述组合物包含0.1至2.0％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)。在一些实施例中，所述组合物包含0.1至1.5％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)。在一些实施例中，所述组合物包含0.5至2.0％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)。在一些实施例中，所述组合物包含0.50至1.5％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)。
在一些实施方案中，所述组合物包括：
含量约为22.8％(w/w)的化合物I；
含量约为22.8％(w/w)的Eudragit L100；
含量约为1.4％(w/w)的月桂基硫酸钠；
含量约为23.0％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为18.4％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；
含量约为1.0％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)；和
含量约为0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述组合物包括：
含量约150mg的化合物I；
含量约150mg的Eudragit L100；
含量约9.3mg的月桂基硫酸钠；
含量约150.9mg的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为120.7mg的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为65.6mg的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；
含量约为6.6mg的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)；和
含量约为3.3mg的硬脂酸镁。
本发明的组合物还可以包括任何合适量的至少一种填料。代表性填料包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、果糖、蜂蜜、无水乳糖、乳糖一水合物、乳糖和阿斯巴甜、乳糖和纤维素、乳糖和微晶纤维素、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、微晶纤维素、瓜尔豆胶、糖蜜、蔗糖，或其组合。在一些实施例中，所述组合物包括微晶纤维素。在一些实施例中，所述组合物包含10.0至30.0％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)。在一些实施例中，所述组合物包含13.0至20.0％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)。
在一些实施方案中，所述组合物包括：
含量约为25.0％(w/w)的化合物I；
含量约为25.0％(w/w)的Eudragit L100；
含量约为25.0％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为13.75％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；
含量约为0.75％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)；和
含量约为0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述组合物包括：
含量约为22.9％(w/w)的化合物I；
含量约为22.9％(w/w)的Eudragit L100；
含量约为22.9％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为19.8％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；
含量约为1.0％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)；和
含量约为0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
本发明的组合物可以制备成多种口服剂型给药。口服制剂包括适合患者摄入片剂、丸剂、散剂、糖衣丸、胶囊剂、浆剂、混悬剂等。因此，本发明还提供药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂以及化合物或化合物的药学上可接受的盐。
为了用化合物I制备组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可用作稀释剂、调味剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在科学和专利文献中详细描述了制剂和给药技术，例如，参见最新版本的雷明顿药学全书(Remington's Pharmaceutical Sciences),Maack Publishing Co,Easton PA(“Remington's”)。
在粉末中，所述的载体是细微分散的固体，它与细微的活性成分混合在一起。在片剂中，所述的活性成分与具有必要粘合特性的载体和所需的附加赋形剂以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。
合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意指包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，提供胶囊，其中含有或不含有其他赋形剂的活性组分被载体包围，从而与其结合。类似地，扁囊和锭剂也包括在内。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服给药的固体剂型。
合适的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；玉米、小麦、大米、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯树胶和黄蓍胶；以及明胶和胶原蛋白等蛋白质。如果需要，可以添加崩解剂或增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
糖衣丸芯具有合适的包衣，例如浓缩糖溶液，其还可以包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中以用于产品识别或表征活性化合物的量(即剂量)。本发明的药物制剂也可以口服使用，例如，由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和包衣如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有所述的组合物，与填充剂或粘合剂如乳糖或淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，所述的组合物可以在稳定剂存在或不存在的条件下，溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。
此外，本发明药物组合物中使用的载体或赋形剂是市售的。作为进一步说明，常规的配方技术的描述参见雷明顿药学科学与实践，第20版，Lippincott Williams&White，巴尔的摩，马里兰州.(2000)；和H.C.Ansel等人，药物剂型和药物递送系统(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版，Lippincott Williams&White，巴尔的摩，马里兰州.(1999)。
所述的药物制剂可以制成单位剂型。在这种形式中，所述的制剂被细分为含有适量活性成分的单位剂量。所述的单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，所述的单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，也可以是包装形式中任何一种的适当数量。
根据具体应用和活性成分的效力，单位剂量制剂中活性成分的量可以在0.1mg至10000mg、1.0mg至1000mg、或10mg至500mg之间变化或调整。如果需要，所述的组合物还可以包含其他相容的治疗剂。
给药方案还考虑了本领域熟知的药代动力学参数，即吸收速率、生物利用度、代谢、清除率等(参见，例如，Hidalgo-Aragones(1996)类固醇生物化学和分子生物学杂志(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.)，58：611-617；格罗宁(1996)药剂学(Pharmazie)51:337-341；Fotherby(1996)避孕(Contraception)54:59-69；约翰逊(1995)制药科学杂志(J.Pharm.Sci.)84：1144-1146；Rohatagi(1995)药剂学(Pharmazie)50:610-613；布罗菲(1983)欧洲临床药理学杂志(Eur.J.Clin.Pharmacol.)24：103-108；最新版的雷明顿，同上)。现有技术允许临床医生确定每个个体患者、GR和/或MR调节剂以及所治疗的疾病或病症的剂量方案。
根据患者需要和耐受的剂量和频率，可以单次或多次施用组合物。所述的化合物应提供足量的活性剂以有效治疗疾病状态。因此，在一些实施方案中，用于口服施用的化合物的药物制剂的每日剂量为每天每千克体重约0.5至约30mg。在一些实施方案中，使用的剂量为每名患者每天每公斤体重约1mg至约20mg。可以使用较低的剂量，特别是当药物被施用到解剖学上的隐蔽部位时，例如脑脊髓液(CSF)区域，与口服施用相反，进入血流，进入体腔或进入器官的内腔。制备可肠胃外给药的化合物制剂的实际方法对于本领域技术人员将是已知的或显而易见的，并且在诸如Remington's，同上的出版物中有更详细的描述。另见Nieman，在“受体介导的抗类固醇作用(Receptor Mediated Antisteroid Action)”中，Agarwal等人编辑，De Gruyter，纽约(1987)。
本文所述的化合物I可与已知可用于调节糖皮质激素受体的其他活性剂组合使用，或与单独使用可能无效但可能有助于活性剂发挥功效的辅助剂组合使用。
在一些实施方案中，共同给药包括在第二种活性剂的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用一种活性剂。共同施用包括同时、大约同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种活性剂。在一些实施方案中，共同给药可以通过共同配制来完成，即制备包含两种活性剂的单一药物组合物。在一些实施方案中，所述的活性剂可以单独配制。在一些实施方案中，所述的活性剂和/或辅助剂可以彼此连接或缀合。
在包含本申请化合物的药物组合物已在一种或多种可接受的载体中配制后，可将其置于合适的容器中并贴上标签用于治疗指定的病症。对于化合物I的施用，此类标记将包括例如关于施用量、频率和方法的说明。
IV.制备制剂的方法
本发明的组合物可以通过多种方法制备。在一些实施方案中，本发明提供了制备本发明组合物的方法，包括：
a)形成包含溶剂、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]和化合物I，(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮的混合物：
b)将混合物喷雾干燥以形成中间混合物；
c)混合第一颗粒内混合物，所述的第一颗粒内混合物包含中间混合物、支撑聚合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；
d)碾压所述的第一颗粒内混合物以形成碾压混合物；和
e)混合包含所述碾压混合物和交联羧甲基纤维素钠的第一颗粒外混合物，从而制备所述组合物。
所述混合物包括任何合适的溶剂或溶剂的组合。合适的溶剂包括但不限于石油醚、C1-C3醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、乙二醇和聚乙二醇如PEG400，链烷酸酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯；乙腈；烷酮类例如丙酮、丁酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丙基酮(MPK)、甲基异丁基酮(MIBK)、醚类如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二氧六环，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳、二甲亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)。合适的溶剂还包括但不限于卤代C1-C3醇(三氟甲醇、三氟乙醇(TFE)、六氟异丙醇(HFIPA)。例如，所述的溶剂可以是极性非质子溶剂，例如二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)、二甲亚砜(DMSO)等。所述的溶剂也可以是极性质子溶剂，例如叔丁醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸等。所述的溶剂也可以是非极性溶剂，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基-四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和1,4-二氧六环、氯仿和四氯化碳。
两种或更多种溶剂可以以任何合适的比例用于溶剂混合物中。例如，第一溶剂和第二溶剂的比例可以为10:1至约1:10(体积/体积或重量/重量)，或约10:1至1:5，或10:1至1:1，或10:1至5:1，或5:1至1:5，或5:1至1:1，或4:1至1:1，或3:1至1:1，或2:1到1:1。其他溶剂比例包括约10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或约1:10(体积/体积或重量/重量)。
在一些实施例中，所述的溶剂包括甲醇和二氯甲烷。在一些实施例中，所述的溶剂包括丙酮。
在一些实施方案中，所述的聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]是EudragitL100。
所述的方法可以包括任何合适形式的化合物I。例如，化合物I可以是无定形的或晶型。在一些实施方案中，化合物I是无水合物晶型。在一些实施方案中，化合物I是晶型B。
在一些实施方案中，本发明的方法包括化合物I的无水合物晶型。在一些实施方案中，所述的化合物I晶型B的XRPD图包括以下特征峰：16.7、17.0、17.3、17.7、19.0、19.6和23.6°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述的化合物I晶型B的XRPD图包括以下特征峰：9.8、10.4、11.2、11.8、13.4、13.7、14.8、15.8、16.2、16.6、16.7、17.0、17.3、17.7、18.0、19.0、19.6、20.3、20.5、20.8、21.0、21.3、22.0、22.3、22.7、23.6、23.8、24.4、25.4、25.6、25.7、26.3、28.1、28.7和37.2°2θ±0.2°2θ。在一些实施方案中，所述的化合物I晶型B的XRPD图基本如图1所示。
在一些实施方案中，所述化合物I晶型B的差示扫描量热法(DSC)热分析图具有至少一个起始温度为约255℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物I晶型B具有基本如图3所示的DSC热分析图。
在一些实施方案中，化合物I晶型B具有如下特征：(a)XRPD图具有以下特征峰：16.7、17.0、17.3、17.7、19.0、19.6和23.6°2θ±0.2°2θ；(b)差示扫描量热法(DSC)热分析图具有一个起始温度为约255℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物I晶型B具有如下特征：(a)XRPD图基本如图1所示；和(b)DSC热分析图基本如图3所示。
所述的支撑聚合物可以是如上所述的任何合适的支撑聚合物。在一些实施例中，所述的支撑聚合物是乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。在一些实施例中，所述的支撑聚合物是高精度等级的乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-H)。
在一些实施例中，所述的方法包括：
a)形成包含溶剂、Eudragit L100、月桂基硫酸钠(SLS)和化合物I的混合物；
b)将混合物喷雾干燥以形成中间混合物；
c1)混合包含中间混合物、HPMCAS-H、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的第一颗粒内混合物；
c2)混合包含第一颗粒内混合物和硬脂酸镁的第二颗粒内混合物；
d)碾压第二颗粒内混合物以形成碾压混合物；
e1)混合包含碾压混合物和交联羧甲基纤维素钠的第一颗粒外混合物；和
e2)混合包含第一颗粒外混合物和硬脂酸镁的第二颗粒外混合物，从而制备所述组合物。
所述方法还包括如上所述的任何合适的助流剂。在一些实施方案中，所述第一颗粒内混合物还包含第一助流剂；第一颗粒外混合物还包含第二助流剂。在一些实施例中，所述第一助流剂和第二助流剂各自包含胶体二氧化硅。
在一些实施例中，所述的方法包括：
a)形成包含溶剂、Eudragit L100、月桂基硫酸钠(SLS)和化合物I的混合物；
b)将混合物喷雾干燥以形成中间混合物；
c1)混合包含中间混合物、HPMCAS-H、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的第一颗粒内混合物；
c2)混合包含第一颗粒内混合物和硬脂酸镁的第二颗粒内混合物；
d)碾压第二颗粒内混合物以形成碾压混合物；
e1)混合包含碾压混合物、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的第一颗粒外混合物；和
e2)混合包含第一颗粒外混合物和硬脂酸镁的第二颗粒外混合物，从而制备所述组合物。
在一些实施例中，所述的方法包括：
a)形成包含溶剂、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]和化合物I的混合物；
b)将混合物喷雾干燥以形成中间混合物；
c1)混合包含中间混合物、HPMCAS-H、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的第一颗粒内混合物；
c2)混合包含第一颗粒内混合物和硬脂酸镁的第二颗粒内混合物；
d)碾压第二颗粒内混合物以形成碾压混合物；
e1)混合包含碾压混合物、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的第一颗粒外混合物；和
e2)混合包含第一颗粒外混合物和硬脂酸镁的第二颗粒外混合物，从而制备所述组合物。
所述方法可用于制备任何合适规模的组合物，例如从克到千克。例如，所述方法可以包括至少5g、10g、15g、20g、25g、30g、35g、40g、45g、50g、60g、70g、80g、90g、100g、200g、300g、400g、500g、600g、700g、800g、900g、1kg、2kg、3kg、4kg、5kg、10kg、20kg、30kg、40kg、50kg、60kg、70kg、80kg、90kg、100kg、200kg、250kg、300kg、400kg、500kg或至少1000kg或更多的化合物I。
所述混合物和反应步骤的温度可以是任何合适的温度，例如0℃至100℃，或20℃至50℃。
本发明的方法可以在任何合适的压力下进行。例如，所述方法在大气压下进行。所述方法的各个步骤也可以暴露于任何合适的环境，例如大气气体，或惰性气体，例如氮气或氩气。
V.使用方法
在一些实施方案中，本发明提供一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，从而治疗所述的疾病或病症。
在一些实施方案中，本发明提供了一种通过拮抗糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，从而治疗所述疾病或病症。
在一些实施方案中，本发明提供了使用本文所述技术调节糖皮质激素受体活性的方法。在一些实施方案中，所述的方法包括使GR与有效量的本发明的组合物接触，并检测GR活性的变化。
在一些实施方案中，本发明提供了使用本文所述技术调节糖皮质激素受体活性的方法。在一些实施方案中，所述的方法包括使GR或两者与有效量的本发明的组合物接触，并检测GR活性、MR活性或两者的变化。
在一些实施方案中，所述的糖皮质激素受体调节剂是GR活性、MR活性或GR和MR两者活性的拮抗剂(在本文中也称为“糖皮质激素受体拮抗剂”)。如本文所用，糖皮质激素受体拮抗剂是指部分或完全抑制(拮抗)糖皮质激素受体激动剂(例如皮质醇或醛固酮，以及合成或天然皮质醇或醛固酮类似物)与GR结合的任何组合物或化合物，从而抑制与GR与激动剂结合相关的任何生物学反应。
在一些实施方案中，所述的糖皮质激素受体调节剂是特异性糖皮质激素受体拮抗剂。如本文所用，特异性糖皮质激素受体拮抗剂是指通过优先结合GR而不是另一种核受体(NR)来抑制与GR结合激动剂相关的任何生物反应的组合物或化合物。在一些实施方案中，所述的特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR而不是雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)或孕酮受体(PR)。在一些实施方案中，所述的特异性糖皮质激素受体拮抗剂优先结合GR而不是孕酮受体(PR)。在一些实施方案中，所述的特异性糖皮质激素拮抗剂优先结合GR而不是雄激素受体(AR)。在一些实施方案中，所述的特异性糖皮质激素拮抗剂优先结合GR而不是雌激素受体(ER)。
在一些实施方案中，所述的特异性糖皮质激素受体拮抗剂以比AR或PR的结合常数(Kd)小至少10倍的结合常数(Kd)结合GR。在一些实施方案中，所述的特异性糖皮质激素受体拮抗剂以比AR或PR的Kd小至少100倍的结合常数(Kd)结合GR。在一些实施方案中，所述的特异性糖皮质激素受体拮抗剂以比AR、PR或ER的Kd小至少1000倍的结合常数(Kd)结合GR。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是物质使用障碍，其可以是成瘾障碍。成瘾性疾病，例如物质滥用和依赖，是涉及过度使用酒精或药物的常见疾病。物质滥用作为一种疾病，是指滥用非法物质或滥用合法物质(例如酒精)。物质依赖是一种成瘾性疾病，描述了持续使用药物或酒精，即使已经发展出与其使用相关的重大问题。迹象包括耐受性增加——即需要增加物质的用量才能达到预期的效果；使用减少的戒断症状；减少使用的失败；增加获取该物质的活动时间；退出社交和娱乐活动；即使在意识到物质使用程度所遇到的身体或心理问题的情况下，仍继续使用该物质。化学依赖也是一种成瘾性疾病，描述了强迫性使用化学物质(通常是药物或酒精)以及尽管使用这些化学物质会造成各种问题，但仍无法停止使用。经常滥用的物质，尤其是患有成瘾性疾病的青少年经常滥用的物质，包括但不限于酒精、大麻、致幻剂、可卡因、安非他明、鸦片、合成代谢类固醇、吸入剂、甲基苯丙胺或烟草。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗物质使用障碍的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的药物组合物，从而治疗物质使用障碍。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗脂肪肝疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，从而治疗脂肪肝疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是脂肪肝疾病是酒精相关性肝病(ARLD)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，所述的酒精相关性肝病是酒精性脂肪肝病(AFL)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或酒精性肝硬化。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是非酒精性脂肪肝病。在一些实施方案中，所述的非酒精性脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性肝硬化。在一些实施方案中，所述疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎。
NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是一种脂肪变性与炎症和纤维化(脂肪性肝炎)相结合的状态。NASH是一种进展性疾病。在10年内，多达20％的NASH患者会发展为肝硬化，10％的患者会因肝病而死亡。
在一些实施方案中，所述的方法包括施用一种或多种第二药剂(例如治疗剂)。在一些实施方案中，所述的方法包括以治疗有效量施用一种或多种第二药剂(例如治疗剂)。在一些实施方案中，所述的第二药剂是已知可用于调节糖皮质激素受体的药剂。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗抗精神病药引起的体重增加的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，从而治疗抗精神病药引起的体重增加。
VI.实施例
实施例1化合物I的制备
化合物I可以按照美国专利号No.8,685,973，实施例6，化合物3b中的描述进行制备。
实施例2化合物I晶型的制备
化合物I晶型可以按照2020年5月6日提交的题为“嘧啶环己基糖皮质激素受体调节剂的多晶型物”的美国临时申请第No.63/020,919号所述制备。
化合物I的晶型B可以通过下述方法制备。
·将二氯甲烷(8.4体积)加入到容器中，然后将干燥的粗制化合物I注入容器，根据其相对于残余乙酸的测定含量，其由1H-NMR测定。
·然后加入甲醇(1.7体积)，然后将所得混合物加热至30–35℃以获得溶液；
·将得到的溶液精过滤到第二个容器中，然后用二氯甲烷(DCM)(2.6体积)和甲醇(0.5体积)的混合物洗涤原容器并转移到第二个容器中，得到大约13.5体积的总批次体积；
·将所得溶液在大气压(约38至40℃)下加热至回流并蒸馏以除去20体积的溶剂。在蒸馏的同时，通过为收集的每一体积馏出物添加甲醇(大约1体积)来进行溶剂交换，以在蒸馏过程中保持大约13-14体积的总溶剂体积。根据需要提高蒸馏温度，以保持合理的蒸馏速率；
·在用甲醇交换了大约3体积的溶剂后，用含有大约0.05％wt/wt的重结晶化合物I晶型B的浆液接种到大约0.025体积的甲醇中，然后将该批次保持大约10分钟，同时注意批次外观的任何变化；
·在完成第四体积的溶剂与甲醇的交换后，通过再次将含有大约0.05％wt/wt的重结晶化合物I晶型B的浆料装入大约0.025体积的甲醇中进行第二次晶种操作，然后将该批次保持大约10分钟并注意批次外观的任何变化；
·接着用甲醇交换第五体积的溶剂并将该批次保持约10分钟，并目视检查该批次以确认是否发生结晶。如果此时没有发生结晶，则进行第三次引晶操作；
·一旦确认批次结晶，继续蒸馏并与甲醇进行溶剂交换，直到另外15体积的溶剂被交换或自粗化合物I溶解以来已收集到总共约20体积的溶剂；
·一旦内部批次温度达到大约65℃并稳定在大约64℃，再收集4体积的溶剂以将批次体积减少到大约10体积；
·然后在最少2小时内将所得浆液冷却至约10℃，然后在该温度下保持至少2小时并过滤；
·在大约10-15℃搅拌下，用大约2体积的甲醇洗涤原始容器；
·然后将甲醇转移到过滤器中，让其浸泡在滤饼上，然后在真空下除去。重复该洗涤操作，然后对固体进行取样，用于固体湿饼纯度的过程控制(IPC)分析；
·然后将滤饼在≤50℃下干燥长达72小时，在至少12小时的干燥时间后取样进行IPC分析以确定残留溶剂含量；
·一旦满足残留溶剂的IPC规范，将固体排放到抗静电聚乙烯衬垫中并称重；
·然后使用装有2mm筛网的振荡筛，以0.2m/s的目标振动速度对重结晶的化合物I进行筛分，以破坏任何大块固体；
·将筛分所得的化合物I转移到衬里并称重，然后对重结晶的化合物I取样用于分析，包括X射线粉末衍射(XRPD)以确认如上所述获得的化合物I批次与多晶型B一致。
实施例3化合物I的制剂
使用下表中描述的量制备片剂制剂。例如，具有150mg化合物I的单位剂量和656mg片重的制剂D3按如下制备。
中间混合物(喷雾干燥混合物)的制备。将化合物I、Eudragit L100和任选的月桂基硫酸钠溶解在甲醇和二氯甲烷中。化合物I、Eudragit L100和任选的月桂基硫酸钠占总溶液的5％至7％。
使用特定于所用设备的工艺条件将所得溶液喷雾干燥。当使用GEA Niro MobileMinor时，溶液以120g/min的速度喷洒，干燥气体流速为1300g/min，入口和出口温度分别为86℃和40℃。相反，当使用小型实验室规模的喷雾干燥器时，溶液以200g/min的速度喷洒，干燥气体流速为3300g/min，入口和出口温度分别为65℃和30℃。
喷雾干燥完成后，进行二次干燥过程以从中间混合物中去除多余的残留溶剂。二次干燥在对流盘式干燥器中进行，温度在40℃和60℃之间，总干燥时间取决于将残留溶剂去除到预定水平。
制备颗粒内混合物。将中间混合物和颗粒内材料(支撑聚合物、填料、崩解剂、助流剂)在200L容器中以9RPM混合7分钟。然后将润滑剂(硬脂酸镁)添加到容器中，并将内容物以9RPM混合5分钟。然后使用Gerteis Roller Compactor以3.0kN/cm的压力和2RPM的辊速对混合的混合物进行辊压。
颗粒外混合物的制备。将颗粒内混合物和颗粒外材料(崩解剂、助流剂)在200L容器中以9RPM混合20分钟。然后将润滑剂(硬脂酸镁)添加到容器中，并将内容物以9RPM混合5分钟。
片剂的制备。然后使用Korsch XM12旋转压片机将颗粒外混合物压制成片芯。任选地，可以使用水性或溶剂基着色剂溶液对片芯进行薄膜包衣。
实施例4猴子PK研究
四只食蟹猴被分配进行研究。每个阶段使用相同的动物，每个给药阶段之间至少有7天的洗脱期。所有动物在给药前禁食至少8小时，并在采集血样的前4小时内禁食(如果适用，在4小时采集间隔采集最后一个血样后30分钟内返回食物)。
每只动物接受如下研究设计表所示的合适的试验品配方的口服片剂剂量。在给药后(在移除管饲管之前)，用大约10mL的自来水冲洗管饲管。
数据汇总在图6中。
a所有片剂配方都是预先配制好的，并按原样使用。
b在给药后，在0.5(30分钟)、1、2、4、8、12、24和48小时收集血样。
实施例5猴子PK研究
四只食蟹猴被分配进行研究。每个阶段使用相同的动物，每个给药阶段之间至少有7天的洗脱期。所有动物在给药前禁食至少8小时，并在采集血样的前4小时内禁食(如果适用，在4小时采集间隔采集最后一个血样后30分钟内返回食物)。
每只动物接受如下研究设计表所示的合适的试验品配方的口服片剂剂量。在给药后(在移除管饲管之前)，用大约10mL的自来水冲洗管饲管。
数据汇总在图7中。
a所有片剂配方都是预先配制好的，并按原样使用。
b将在给药后0.5(30分钟)、1、2、4、8、12、24和48小时收集血样。
实施例6人体PK研究–100mg片剂
6名健康志愿者进行了一项开放标签研究，以评估miricorilant 100mg片剂的安全性、耐受性和药代动力学。早餐后30分钟口服单次剂量为200mg的2x100mg miricorilant片剂。在给药后1、2、4、8、12、16、24、36、48、72和96小时收集强化药代动力学(PK)样品。使用经过验证的LC/MS生物分析测定法测定miricorilant的血浆浓度。几何平均Cmax为184ng/mL(给药后4小时)，几何平均AUC0-24为2270ng.h/mL。
实施例7人体PK研究–150和300mg片剂
12名健康志愿者进行了一项随机研究，以评估miricorilant C1 300mg片剂和D3150mg片剂的安全性、耐受性和PK。受试者以1:1的比例随机接受miricorilant单次剂量为900mg的3xC1 300mg片剂，或miricorilant单次剂量为300mg的2xD3 150mg片剂。两种剂量方案均在早餐食用后30分钟内给药。在给药后1、2、4、8、12、16、24、36、48和72小时收集强化药代动力学(PK)样品。使用经过验证的LC/MS生物分析测定法测定miricorilant的血浆浓度。对于900mg剂量的C1300mg片剂，几何平均Cmax为408ng/mL(给药后4小时)，几何平均AUC0-last为6680ng.h/mL。对于300mg剂量的D3 150mg片剂，几何平均Cmax为265ng/mL(给药后4小时)，几何平均AUC0-last为3540ng.h/mL。因此，尽管剂量差异为3倍(900mg C1片剂与300mg D3片剂相比)，但AUC差异小于2倍，表明D3片剂与C1片剂相比具有优越的性能。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和示例的方式对前述发明进行了一些详细的描述，但是本领域技术人员将理解在所附权利要求的范围内可以实施某些改变和修改。此外，本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开的每篇参考文献均通过引用整体并入本文，且与本说明书不矛盾。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，应以本申请为准。
Claims (37)
1.一种组合物，包括：
化合物I，(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮：
其含量为15.0至32.0％(w/w)；
聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]，其含量为15.0至32.0％(w/w)；
含量为10.0至32.0％(w/w)的支撑聚合物；
含量为10.0至25.0％(w/w)的微晶纤维素；和
含量为5.0至11.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，
含量为20.0至28.0％(w/w)的化合物I；
含量为20.0至28.0％(w/w)的聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]；和
含量为10.0至28.0％(w/w)的支撑聚合物。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]是Eudragit L100。
4.如权利要求1-3所述的组合物，其特征在于，所述支撑聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
5.如权利要求1-4所述的组合物，其特征在于，所述支撑聚合物是高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-H)。
6.如权利要求3至5中任一项所述的组合物，包括
含量为22.0至28.0％(w/w)的化合物I；
含量为22.0至28.0％(w/w)的Eudragit L100；
含量为13.0至28.0％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量为13.0至20.0％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；和
含量为5.0至11.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其特征在于，还进一步包含0.5至5.0％(w/w)的月桂基硫酸钠。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其特征在于，还进一步包含1.25至1.75％(w/w)的月桂基硫酸钠。
9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其特征在于，还进一步包含1.3至1.5％(w/w)的月桂基硫酸钠。
10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，包括
含量约为22.8％(w/w)的化合物I；
含量约为22.8％(w/w)的Eudragit L100；
含量约为1.4％(w/w)的月桂基硫酸钠；
含量约为23.0％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为19.4％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；和
含量约为0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
11.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其特征在于，进一步包含0.1至2.0％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)以0.50至1.5％(w/w)的量存在。
13.如权利要求1-9、11或12中任一项所述的组合物，包括
含量约为22.8％(w/w)的化合物I；
含量约为22.8％(w/w)的Eudragit L100；
含量约为1.4％(w/w)的月桂基硫酸钠；
含量约为23.0％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为18.4％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；
含量约为1.0％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)；和
含量约为0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
14.如权利要求11或12所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素(Avicel PH102)的含量为10.0至30.0％(w/w)。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述微晶纤维素(Avicel PH102)的含量为13.0至20.0％(w/w)。
16.如权利要求14或15所述的组合物，其特征在于，化合物I与聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]的重量比为约1:1。
17.如权利要求14-16中任一项所述的组合物，包括
含量约为25.0％(w/w)的化合物I；
含量约为25.0％(w/w)的Eudragit L100；
含量约为25.0％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为13.75％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；
含量约为0.75％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)；和
含量约为0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
18.如权利要求14-16中任一项所述的组合物，包括
含量约为22.9％(w/w)的化合物I；
含量约为22.9％(w/w)的Eudragit L100；
含量约为22.9％(w/w)的高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；
含量约为19.8％(w/w)的微晶纤维素(Avicel PH102)；
含量约为10.0％(w/w)的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)；
含量约为1.0％(w/w)的胶体二氧化硅(Cab-O-Sil MP5)；和
含量约为0.5％(w/w)的硬脂酸镁。
19.一种制备权利要求1-18中任一项所述组合物的方法，包括：
a)形成包含溶剂、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]和化合物I，(E)-6-(4-苯基环己基)-5-(3-三氟甲基苄基)-1H-嘧啶-2,4-二酮的混合物：
b)将混合物喷雾干燥以形成中间混合物；
c)混合第一颗粒内混合物，所述的第一颗粒内混合物包含中间混合物、支撑聚合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；
d)碾压所述的第一颗粒内混合物以形成碾压混合物；和
e)混合包含所述碾压混合物和交联羧甲基纤维素钠的第一颗粒外混合物，从而制备所述组合物。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括甲醇和二氯甲烷。
21.如权利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]是Eudragit L100。
22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其特征在于，化合物I是无水合物晶型。
23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其特征在于，所述支撑聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其特征在于，所述支撑聚合物是高精细等级的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-H)。
25.如权利要求19-24中任一项所述的方法，包括
a)形成包含溶剂、Eudragit L100、月桂基硫酸钠(SLS)和化合物I的混合物；
b)将混合物喷雾干燥以形成中间混合物；
c1)混合包含中间混合物、HPMCAS-H、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的第一颗粒内混合物；
c2)混合包含第一颗粒内混合物和硬脂酸镁的第二颗粒内混合物；
d)碾压第二颗粒内混合物以形成碾压混合物；
e1)混合包含碾压混合物和交联羧甲基纤维素钠的第一颗粒外混合物；和
e2)混合包含第一颗粒外混合物和硬脂酸镁的第二颗粒外混合物，从而制备所述组合物。
26.如权利要求19-25中任一项所述的方法，其特征在于，
所述的第一颗粒内混合物还包含第一助流剂；和
所述的第一颗粒外混合物还包含第二助流剂。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述第一助流剂和第二助流剂各自包括胶体二氧化硅。
28.如权利要求27所述的方法，包括
a)形成包含溶剂、Eudragit L100、月桂基硫酸钠(SLS)和化合物I的混合物；
b)将混合物喷雾干燥以形成中间混合物；
c1)混合包含中间混合物、HPMCAS-H、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的第一颗粒内混合物；
c2)混合包含第一颗粒内混合物和硬脂酸镁的第二颗粒内混合物；
d)碾压第二颗粒内混合物以形成碾压混合物；
e1)混合包含碾压混合物、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的第一颗粒外混合物；和
e2)混合包含第一颗粒外混合物和硬脂酸镁的第二颗粒外混合物，从而制备所述组合物。
29.如权利要求27所述的方法，包括
a)形成包含溶剂、聚[(甲基丙烯酸甲酯)-共-(甲基丙烯酸)]和化合物I的混合物；
b)将混合物喷雾干燥以形成中间混合物；
c1)混合包含中间混合物、HPMCAS-H、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的第一颗粒内混合物；
c2)混合包含第一颗粒内混合物和硬脂酸镁的第二颗粒内混合物；
d)碾压第二颗粒内混合物以形成碾压混合物；
e1)混合包含碾压混合物、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅的第一颗粒外混合物；和
e2)混合包含第一颗粒外混合物和硬脂酸镁的第二颗粒外混合物，从而制备所述组合物。
30.一种通过调节糖皮质激素受体来治疗疾病或病症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的权利要求1至18中任一项的组合物，从而治疗所述疾病或病症。
31.一种通过拮抗糖皮质激素受体来治疗病症或病症的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的权利要求1至18中任一项的组合物，从而治疗所述疾病或病症。
32.一种治疗脂肪肝疾病的方法，包括向所需受试者施用治疗有效量的权利要求1至18中任一项的组合物，从而治疗脂肪肝疾病。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述脂肪肝疾病是酒精相关肝病(ARLD)或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述酒精相关肝病是酒精性脂肪肝病(AFL)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或酒精性肝硬化。
35.如权利要求33或34所述的方法，其特征在于，所述非酒精性脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性肝硬化。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述非酒精性脂肪肝病是非酒精性脂肪性肝炎。
37.一种治疗抗精神病药引起的体重增加的方法，包括向所需受试者施用治疗有效量的权利要求1至18中任一项所述的组合物，从而治疗抗精神病药引起的体重增加。
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