KR20230124020A - 피리미딘 시클로헥실 글루코코르티코이드 수용체 조절제의제조 방법 - Google Patents

피리미딘 시클로헥실 글루코코르티코이드 수용체 조절제의제조 방법 Download PDF

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제프리 마크 데너
하젤 조안 헌트
니콜라스 데이비드 타이렐
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코어셉트 쎄라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 2-아미노-6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(3H)-온, 및 2-아미노-6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(3H)-온 일수화물 뿐만 아니라 새로운 중간체 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

피리미딘 시클로헥실 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 제조 방법
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2020년 12월 21일 자로 출원된 미국 가출원 제63/128,539호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 통합된다.
사람을 포함하는 대부분의 종에서, 생리학적 글루코코르티코이드는 코르티솔(하이드로코르티손)이다. 글루코코르티코이드는 ACTH(코르티코트로핀)에 반응하여 분비되는데, 이는 스트레스 및 음식에 반응하여 일주기 리듬 변화와 상승을 모두 보여준다. 코르티솔 수준은 외상, 수술, 운동, 불안 및 우울증을 포함한 많은 신체적 및 정신적 스트레스에 몇 분 이내에 반응한다. 코르티솔은 스테로이드이며 세포내, 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 결합함으로써 작용한다. 사람에게서, 글루코코르티코이드 수용체는 2가지 형태: 777개 아미노산의 리간드-결합 GR-알파; 및 50개의 카르복시 말단 잔기가 결여된 GR-베타 이소형,으로 존재한다. 이들은 리간드 결합 도메인을 포함하기 때문에, GR-베타는 리간드에 결합할 수 없고, 핵에 구성적으로 국소화되며, 전사적으로 비활성이다. GR은 GR-II로도 알려져 있다
고코르티솔혈증에 의해 야기되는 것을 포함하는 코르티솔의 생물학적 효과는 작용제, 부분 작용제 및 길항제와 같은 수용체 조절제를 사용하여 GR 수준에서 조절될 수 있다. 몇몇 상이한 부류의 제제가 GR-작용제 결합의 생리학적 효과를 억제할 수 있다. 이들 길항제는, GR에 결합함으로써, 작용제가 GR에 효과적으로 결합하고/하거나 이를 활성화하는 능력을 억제하는 조성물을 포함한다. 하나의 이러한 공지된 GR 길항제인 미페프리스톤은 사람에게 효과적인 항-글루코코르티코이드 제제인 것으로 밝혀졌다(문헌참조: Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab. 59:25). 미페프리스톤은 높은 친화도로 GR에 결합하며, 해리 상수(Kd)는 10-9 M이다(문헌참조: Cadepond (1997) Annu. Rev. Med. 48:129).
코르티솔 이외에, 다른 스테로이드의 생물학적 효과는 작용제, 부분 작용제 및 길항제와 같은 수용체 조절제를 사용하여 GR 수준에서 조절될 수 있다. 스테로이드를 필요로 하는 대상체에게 이를 투여할 때, 스테로이드는, 예를 들어, 글루코코르티코이드 수용체 전사억제를 자극함으로써, 의도된 치료 효과뿐만 아니라, 예를 들어, 만성 글루코코르티코이드 수용체 전사활성화에 의해, 부정적인 부작용 모두를 제공할 수 있다. 미리코릴란트(CORT-118335)는 또 다른 이러한 글루코코르티코이드 수용체 조절제 화합물이며, 이전에 PCT 국제공개 번호 제2012/129074호, 및 미국 특허 번호 제8,685,973호에 기술되었다. 당업계에 필요한 것은 더 낮은 불순물 함량을 갖는 완화제를 제조하는 새로운 방법이다. 놀랍게도, 본 발명은 이들 요구 및 다른 요구를 충족시킨다. 당업계에 필요한 것은 GR 수용체를 조절하기 위한 화합물을 제조하기 위한 새로운 방법이다. 놀랍게도, 본 발명은 이들 요구 및 다른 요구를 충족시킨다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
본 방법은: (a) 산화제 및 화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물을 포함하는 제1 반응 혼합물을:
화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
,
본 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(e1) 디클로로메탄, 이소프로필리덴 말로네이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl(EDAC), 디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 화학식 VI의 화합물을 포함하는 제7 반응 혼합물을:
중간체 혼합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계;
(e2) 중간체 혼합물 및 에탄올을 포함하는 제6 반응 혼합물을 가열함으로써, 화학식 Va의 화합물을 제조하는 단계:
;
(e3) 화학식 Va의 화합물을 결정화하기 위해 제6 반응 혼합물에 헵탄을 첨가하는 단계;
(d) 에탄올, 피페리딘, 아세트산, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 및 화학식 Va의 화합물을 포함하는 제5 반응 혼합물을, 화학식 IVa의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
;
(d1) 화학식 IVa의 화합물의 결정질 시드를 제5 반응 혼합물에 첨가하여 결정질 형태의 화학식 IVa의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 에탄올, 5% Pd-C, 수소, 나트륨 아세테이트, 및 화학식 IVa의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
;
(b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
(b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
; 및
(a) 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물을 제조하는 방법을 제공하며:
,
본 방법은: (b) 구아니딘 및 이의 염을 포함하는 제2 반응 혼합물 및 화학식 III의 화합물을:
화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계로서, 상기 식에서 R1은 C1-6 알킬인, 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물을 제공한다:
.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 IVa의 화합물을 제공한다:
.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 Va의 화합물을 제공한다:
.
도 1은 화학식 II의 화합물인, 2-아미노-6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(3H)-온의 X-선 패턴 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 2는 화학식 II의 화합물의 시차주사 열량측정을 나타낸다.
도 3은 화학식 II의 화합물의 열 중량 분석을 나타낸다.
도 4는 화학식 IVa의 화합물인, 에틸 (Z)-2-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥산-1-카르보닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트, 형태 I의 X-선 패턴 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 5는 화학식 IVa의 화합물, 형태 I의 화합물의 시차주사 열량측정을 나타낸다.
도 6은 화학식 IVa의 화합물인, 에틸 (Z)-2-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥산-1-카르보닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트, 형태 II의 X-선 패턴 회절(XRPD)을 나타낸다.
도 7은 화학식 IVa의 화합물, 형태 II의 시차주사 열량측정을 나타낸다.
I. 일반
본 개시는 화학식 II의 화합물의 산화를 통해 6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화학식 I)인, 미국 특허 번호 제8,685,973호의 실시예 6을 제조하는 방법을 기술한다. 본 개시는 또한, 미국 특허 번호 제8,685,973호의 화합물 11과 같은 화학식 III의 반응에 의해, 2-아미노-6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(3H)-온 일수화물(화학식 II)을 구아니딘 또는 이의 염과 제조하는 방법을 기술한다. 본 개시는 또한 2-아미노-6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(3H)-온 일수화물(화학식 II), 에틸 (Z)-2-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥산-1-카르보닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트(화학식 IVa), 및 에틸 3-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-3-옥소프로판(화학식 Va)을 포함하는 새로운 중간체를 기술한다.
II. 정의
값을 지칭할 때 "약"은 언급된 값과 언급된 값의 +/- 10%를 포함한다. 예를 들어, 약 50%는 45% 내지 55%의 범위를 포함하는 한편, 약 10 당량은 9 내지 11 당량의 범위를 포함한다. 따라서, 범위를 지칭할 때, "약"은 언급된 값 각각과 언급된 값의 +/- 10%의 범위의 각 끝을 지칭한다. 예를 들어, 약 1 내지 약 10(w/w)의 비는 0.9 내지 11의 범위를 포함한다.
"반응 혼합물을 형성하는"은 적어도 2개의 구별되는 종류들이 함께 혼합되어 반응할 수 있도록, 이들을 접촉시키는 공정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약들 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 직접 생성될 수 있음을 이해해야 한다.
"분할 혼합물"은 원하는 물질을 단리하기 위해, 용매-용매 추출에 사용되는 유기 용매 층과 수성 물 층의 비혼화성 혼합물을 지칭한다. 적합한 유기 용매는 헥산, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 및 디클로로메탄을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 수성 물 층은 물, 및 다양한 수용성 염 용액, 예를 들어, 20% 염화나트륨 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"용해하다", "용해하는" 또는 "용해"는 고체 물질이 실질적으로 가용성인 용매 시스템에 고체 물질을 배치하는 공정을 지칭한다. 예를 들어, 고체 물질은 용매에서 90% 초과로 가용성이거나, 용매에 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99% 초과로 가용성일 수 있다.
"냉각"은 반응 혼합물의 온도를 적어도 1°C만큼 감소시키기 위해 반응 혼합물에 냉각 수단을 적용하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 냉각은 반응 혼합물의 온도를 실온 미만으로 낮추는 것을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
"가열"은 반응 혼합물의 온도를 적어도 1°C만큼 증가시키기 위해 반응 혼합물에 열을 적용하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 가열은 반응 혼합물의 온도를 반응 혼합물의 환류 또는 비등 온도, 또는 실온과 반응 혼합물의 환류 또는 비등 온도 사이의 온도로 상승시키는 것을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
"실온"은 일반적으로 사람이 살기에 적합한 것으로 간주되는, 또는 약 15°C(59°F) 내지 25°C(77°F)의 공기 온도 범위이다.
"산"은 양성자(브뢴스테드-로리(Bronsted-Lowry) 산)를 공여할 수 있거나 전자쌍(루이스(Lewis) 산)을 수용할 수 있는 화합물을 지칭한다. 대표적인 산은 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 프로판산, 부티르산, 헥사논산, 옥탄산, 트리플루오로아세트산, 테트라플루오로보르산(HBF4) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"염기"는 양성자(브뢴스테드-로리 염기)를 수용할 수 있거나 전자쌍(루이스 염기)을 공여할 수 있는 화합물을 지칭한다. 대표적인 염기는 무기 염기, 유기 염기, 산 염, 비핵세포성 염기, 및 아민 염기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 염기는 수산화나트륨, 나트륨 아세테이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
"아민 염기" 또는 "비친핵성 아민 염기"는 중간 내지 강한 염기이지만, 동시에 불량한 친핵체인 질소 함유 염기를 지칭한다. 대표적인 아민 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 및 퀴누클리딘과 같은 염기를 포함한다.
"산화제(Oxidizing agent)" 또는 "산화제(oxidizer)"는 다른 화합물로부터 전자쌍을 수용하여, 화합물을 산화시킬 수 있는 시약을 지칭한다. 대표적인 산화제는 산소, 과산화수소, 아질산염, 질산, 황산 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"환원제"는 다른 화합물에 전자를 공여하여, 화합물을 환원시킬 수 있는 시약을 지칭한다. 대표적인 환원제는 수소화 촉매, 수소화 시약, 예컨대 리튬 알루미늄 수소화물(LiAlH4) 또는 수소화붕소나트륨(NaBH4), 나트륨, 포름산 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 수소화 촉매는 알켄 또는 다른 이중 결합의 수소화를 용이하게 하는 촉매이다. 대표적인 수소화 촉매는 Pd/C, Pt, 라니 니켈, Ru 복합체, Ir 복합체 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"결정질 시드"는 제조될 표적 결정질 형태의 시드 결정체를 지칭한다.
"카르복시 커플링제"는 카르복시산으로부터 활성화된 에스테르를 형성하여 카르보닐 탄소에서 탄소-탄소 결합의 형성을 촉진시킬 수 있는 시약을 지칭한다. 대표적인 카르복실 커플링제는 티오닐 클로라이드, 카르보디이미드 시약 등을 포함한다.
"용매"는 용질을 용해시킬 수 있는 액체와 같은 물질을 지칭한다. 용매는 극성 또는 비극성, 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 극성 용매는 통상적으로 약 5 초과의 유전 상수 또는 약 1.0 초과의 쌍극자 모멘트를 가지며, 비극성 용매는 약 5 미만의 유전 상수 또는 약 1.0 미만의 쌍극자 모멘트를 갖는다. 양성자성 용매는, 예컨대 하이드록시 또는 카르복시기를 갖는 것과 같이, 제거 가능한 양성자를 갖는 것을 특징으로 한다. 비양성자성 용매는 이러한 기가 결여된다. 대표적인 극성 양성자성 용매는 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등), 산(포름산, 아세트산 등) 및 물을 포함한다. 대표적인 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 및 디메틸 설폭시드를 포함한다. 대표적인 비극성 용매는 알칸(펜탄, 헥산 등), 시클로알칸(시클로펜탄, 시클로헥산 등), 벤젠, 및 톨루엔을 포함한다. 다른 용매가 본 발명에 유용하다.
"수분 제거제"는 전체 수분 함량을 낮추기 위해 반응 혼합물 내의 물을 포획하는 화합물 또는 물질을 지칭한다. 대표적인 수분 제거제는 알칼리 알루미노실리케이트, 오르토포르메이트 등을 포함한다.
"알킬"은 정상, 2차 또는 3차 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 비환식 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 알킬은 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및　C5-6과 같은 임의의 수의 탄소를 포함할 수 있다. 적절한 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n -프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(s-Pn, s-펜틸, -CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(t-Pn, t-펜틸, -C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(네오-Pn, 네오-펜틸, -CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸(-(CH2)7CH3)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"구아니딘"은 다음의 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
.
"이소프로필리덴 말로네이트"는 다음의 구조를 지칭한다:
.
"호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 다른 형태로 쉽게 변환되는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 하나를 지칭한다. 본 출원과 관련된 예는, 아미노-형태 또는 이미노-형태로 존재할 수 있는, 화학식 II의 화합물의 피리미딘 고리 상의 2-아미노-치환체를 포함하는 2개의 호변이성질체 형태이다.
III. 화학식 I의 제조 방법
본 발명은 화학식 I의 화합물인, 6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 제조 방법을 제공한다:
.
화학식 I의 화합물은 원래 미국 특허 번호 제8,685,973호에 실시예 6으로 개시되어 있다.
A. 화학식 II로부터 화학식 I의 제조
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
본 방법은: (a) 산화제 및 화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물을 포함하는 제1 반응 혼합물을:
화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계를 포함한다.
임의의 적절한 산화제가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 산화제는 아질산나트륨(NaNO2), 아질산칼륨(KNO2), 테트라부틸암모늄 아질산염[(n-C4H9)4N+ NO2 -], 니트로실황산, [HOSO2-O-N=O], 메틸 아질산염(CH3O-N=O), 에틸 아질산염(CH3CH2O-N=O), n-프로필아질산염(CH3CH2CH2O-N=O), 이소프로필 아질산염[(CH3)2CHO-N=O], n-부틸 아질산염[CH3(CH2)3O-N=O], 이소부틸 아질산염[(CH3)2CH(CH2)2O-N=O], 이소펜틸 아질산염[(CH3)2CH(CH2)2O-N=O], 또는 페닐 아질산염(C6H5O-N=O) 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 산화제는 아질산나트륨을 포함한다.
산화제는 화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물에 대해 적절한 임의의 비율로 존재할 수 있다. 예를 들어, 산화제는 화학식 II의 화합물에 대한 0.1 내지 10의 몰비, 또는 화학식 II의 화합물에 대한 0.1 내지 5, 0.5 내지 5, 1 내지 2, 또는 1 내지 1.5의 몰비로 존재할 수 있다. 산화제는 화학식 II의 화합물에 대한 약 0.5의 몰비, 또는 화학식 II의 화합물에 대한 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 약 2.0의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 산화제는 화학식 II의 화합물에 대한 약 1.2의 몰비로 존재한다.
제1 반응 혼합물은 다양한 다른 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 반응 혼합물은 제1 산을 포함할 수 있다. 대표적인 산은 유기산 및 무기산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 제1 반응 혼합물은 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 프로파논산, 부티르산, 헥사논산, 옥탄산, 트리플루오로아세트산, 테트라플루오로보르산(HBF4), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 산을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 산은 아세트산을 포함한다.
제1 산은 임의의 적절한 양으로 존재할 수 있다.
제1 반응 혼합물은 또한 용매를 포함할 수 있다. 대표적인 용매는 비극성 비양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매, 및 극성 양성자성 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 반응 혼합물은 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), 이소프로판올, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 테트라하이드로푸란, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 용매를 추가로 포함한다.
화학식 II의 화합물은 유리 염기 형태 또는 수화물 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 유리 염기일 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 수화물일 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 일수화물 형태이다:
.
일부 구현예에서, 제1 반응 혼합물은 아세트산, 아질산나트륨 및 화학식 II의 화합물의 일수화물 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 다양한 방법으로 정제될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 결정화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 또한: (a1) 화학식 I의 화합물을 약 15%(v/v)의 양의 메탄올 및 약 85%(v/v)의 양의 디클로로메탄을 포함하는 용매 혼합물에 용해시키는 단계; (a2) 용매 혼합물을 가열하여 디클로로메탄을 제거하고, 메탄올을 용매 혼합물에 첨가하여 제거된 디클로로메탄을 대체함으로써 메탄올 용매 혼합물을 제조하는 단계; 및 (a3) 메탄올 용매 혼합물을 냉각시킴으로써 결정질인 화학식 I을 형성하는 단계를 포함한다.
용매 혼합물은 임의의 적절한 온도로 가열될 수 있다. 예를 들어, 대기압에서의 증류를 통해 디클로로메탄을 제거하기 위해 용매 혼합물을 가열할 수 있다.
B. 화학식 III으로부터 화학식 II의 제조
화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다:
.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물은: (b) 구아니딘 및 이의 염을 포함하는 제2 반응 혼합물, 및 화학식 III의 화합물을:
화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계로서, 상기 식에서 R1은 C1-6 알킬인, 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 제조를 위한 추가 구현예가 아래 섹션 IV에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 또한 화학식 II의 화합물의 결정화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (b) 이후, 본 방법은: (b2) 제2 반응에 물을 첨가함으로써 화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물을 결정화하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음에 의해 제조된다:
(b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
(b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
; 및
(a) 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계.
C. 화학식 IV로부터 화학식 III의 제조
화학식 III의 화합물은 미국 특허 번호 제8,685,973호에 기술된 것과 같은 다양한 방법들에 의해 제조될 수 있으며:
상기 식에서 R1은 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물은: (c) 환원제 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을:
화학식 III의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계에 의해 제조된다.
환원제는 임의의 적절한 환원제일 수 있다. 일부 구현예에서, 환원제는 수소화 촉매, 트리에틸실란/철(III) 염화물 헥사하이드레이트(Et3SiH/FeCl3●6H2O), 피리딘 내 나트륨 보로하이드라이드[(NaBH4)/피리딘], 트리-n-부틸틴 하이드라이드[(nBu3SnH)], 트리-(트리메티실릴)실란[(Me3Si)3SiH], 보란(BH3), 및 카테콜보란[(o-C6H4O2)BH], 하이드라진(H2NNH2), 포름산, 포름산 암모늄, 시클로헥센, 또는 1,4-시클로헥사딘을 포함한다. 환원제가 수소화 촉매인 경우, 제4 반응 혼합물은 수소를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 환원제는 수소화 촉매이고, 제4 반응 혼합물은 수소를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 환원제는 탄소 상 팔라듐(Pd-C), 이산화규소 상 팔라듐, 탄산칼슘 상 팔라듐, 탄소 상 백금, 수산화 팔라듐, 수산화 백금, 염화 팔라듐(II), 라니 니켈, 알루미나 상 로듐, 로듐(III) 염화물 삼수화물/아리쿼트 336(N-메틸 N-트리옥틸암모늄 염화물), Ru(BINAP)]2*NEt3, 또는 니켈 붕화물(Ni2B)이다. 일부 구현예에서, 수소화 촉매는 탄소 상 팔라듐(Pd-C)을 포함한다.
환원제는 임의의 적절한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 환원제는 화학식 III의 화합물에 대한 등몰량 또는 촉매량으로 존재할 수 있다. 촉매량은 화학식 III의 화합물에 대한 1 미만의 몰비, 또는 화학식 III의 화합물에 대한 0.1 미만의 몰비일 수 있다. 일부 구현예에서, 환원제는 촉매량으로 존재한다.
제4 반응 혼합물은 용매와 같은 다양한 다른 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제4 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제4 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 제4 용매는 에탄올을 포함한다.
제4 반응 혼합물은 또한 유기 염기 또는 무기 염기와 같은 염기를 포함할 수 있다. 유기 염기는 카르복시산, 황산, 인산, 또는 기타의 일차, 이차 또는 삼차염을 포함하는 산 염일 수 있다. 대표적인 염기는 아세트산칼륨, 아세트산리튬, 프로피온산나트륨, 부티르산나트륨, 헥사노산나트륨, 2-에틸헥산산나트륨, 옥탄산나트륨, 2-에틸헥산산칼륨, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 옥살산칼륨, 옥살산나트륨, 삼염구연산나트륨, 삼염구연산칼륨, 니트릴로트리아세트산 삼나트륨염, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 이나트륨 염, 또는 EDTA 사나트륨염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 염기는 아세트산나트륨을 포함한다.
일부 구현예에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 에틸이다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 화합물이다:
.
화학식 IVa의 화합물은 IUPAC 명칭이 에틸 (Z)-2-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥산-1-카르보닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트를 갖는다.
일부 구현예에서, 제4 반응 혼합물은 에탄올, 5% Pd-C, 수소, 아세트산 나트륨을 포함하고, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 화합물임으로:
,
화학식 IIIa의 화합물을 제조한다:
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음에 의해 제조된다:
(c) 에탄올, 5% Pd-C, 수소, 아세트산 나트륨, 및 화학식 IVa의 화합물을 포함하는 제4 반응을 형성함으로써:
,
화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 단계:
;
(b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
(b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
; 및
(a) 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계.
D. 화학식 V로부터 화학식 IV의 제조
화학식 IV의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며:
상기 식에서 R1은 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은: (d) 제1 아민 염기, 제2 산, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 제5 반응 혼합물을:
화학식 IV의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계에 의해 제조된다.
제1 아민 염기는 임의의 적합한 아민 염기일 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 아민 염기는 트리에틸아민,　 N,N-디이소프로필 에틸아민(DIPEA), N,N-디메틸 이소프로필아민(DIMPA), 피페리딘, 1-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N,N-디메틸아민, 피페라진, N-메틸피페라진, 삼차(하이드록시메틸)메틸아민[(HOCH2)3CNH2], 벤질아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N--디에틸아닐린, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸 아미노피리딘(DMAP), 퀴누클리딘, 4-피롤리디노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 아민 염기는 피페리딘을 포함한다.
제1 아민 염기는 임의의 적절한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 제1 아민 염기는 화학식 IV의 화합물에 대한 등몰량 또는 촉매량으로 존재할 수 있다. 촉매량은 화학식 IV의 화합물에 대한 1 미만의 몰비, 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 0.1 미만의 몰비일 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 아민 염기는 촉매량으로 존재한다.
제2 산은 임의의 적절한 산일 수 있다. 대표적인 산은 유기산 및 무기산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 제2 산은 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 프로판산, 부티르산, 헥사논산, 옥탄산, 트리플루오로아세트산, 테트라플루오로보르산(HBF4), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 산은 아세트산을 포함한다.
제2 산은 임의의 적절한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 제2 산은 화학식 IV의 화합물에 대한 등몰량 또는 촉매량으로 존재할 수 있다. 촉매량은 화학식 IV의 화합물에 대한 1 미만의 몰비, 또는 화학식 IV의 화합물에 대한 0.1 미만의 몰비일 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 산은 촉매량으로 존재한다.
벤즈알데히드는 화학식 V의 화합물에 대한 임의의 적절한 비로 존재할 수 있다. 예를 들어, 벤즈알데히드는 화학식 V의 화합물에 대한 0.1 내지 10의 몰비, 또는 화학식 V의 화합물에 대한 0.1 내지 5, 0.5 내지 5, 1 내지 3, 또는 1.5 내지 3.5의 몰비로 존재할 수 있다. 벤즈알데히드는 화학식 V의 화합물에 대한 약 1.5의 몰비, 또는 화학식 V의 화합물에 대한 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 또는 약 2.5의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 벤즈알데히드는 화학식 V의 화합물에 대한 약 2.0의 몰비로 존재한다.
일부 구현예에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 에틸이다. 일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Va의 화합물이다:
.
화학식 Va의 화합물은 IUPAC 명칭이 에틸 3-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트를 갖는다.
제5 반응 혼합물은 또한 용매를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제5 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 시클로프로필메틸 에테르(CPME), 테트라하이드로푸란, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제5 용매를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제5 용매는 에탄올을 포함한다.
일부 구현예에서, 제5 반응 혼합물은 에탄올, 피페리딘, 아세트산, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 포함하고 화학식 V의 화합물은 화학식 Va의 화합물임으로:
,
화학식 IVa의 화합물을 제조한다:
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음에 의해 제조된다:
(d) 에탄올, 피페리딘, 아세트산, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 및 화학식 Va의 화합물을 포함하는 제5 반응을 형성함으로써:
,
화학식 IVa의 화합물을 제조하는 단계:
;
(c) 에탄올, 5% Pd-C, 수소, 아세트산 나트륨, 및 화학식 IVa의 화합물을 포함하는 제4 반응을 형성함으로써, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 단계:
;
(b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
(b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
; 및
(a) 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계.
화학식 IV의 화합물은 다양한 방법에 의해 결정화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법은 또한: (d1) 화학식 IV의 화합물의 결정질 시드를 제5 반응 혼합물에 첨가하여 결정질 형태의 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
E. 화학식 VI로부터 화학식 V의 제조
화학식 V의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며
상기 식에서 R1은 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 다음에 의해 제조된다:
(e1) 이소프로필리덴 말로네이트, 카르복실 커플링제, 제2 아민 염기, 및 화학식 VI의 화합물을 포함하는 제7 반응 혼합물을:
중간체 혼합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계; 및
(e2) 중간체 혼합물을 포함하는 제6 반응 혼합물을 가열함으로써, 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계.
카르복실 커플링제는 카르복시산의 카르보닐 탄소에서 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있는 임의의 제제일 수 있다. 예를 들어, 카르복실 커플링제는 활성화된 에스테르를 형성하는 제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 카르복실 활성화제는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl(EDAC), 비스[[4-2,2-디메틸-1,3-디옥솔릴)]메틸]카르보디이미드(BDDC), N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메틸-p-톨루엔술포네이트, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 메티오디드,　티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카르보닐 디이미다졸, 비스(1,2,4-트리아졸릴)메타논, n-프로판포스폰산 무수물, 에틸메틸포스폰 무수물(EMPA), 염화시아누르, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르포늄 클로라이드(DMTMM), 구아니디늄염, 우로늄염, 헥사플루오로포스페이트 벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(HBTU), 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(2-옥소-1(2H)피리딜)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU), 또는 N-[[[(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노]옥시](디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸-메탄아미늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)이다. 일부 구현예에서, 카르복실 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl(EDAC)이다.
카르복실 활성화제는 화학식 VI의 화합물에 대한 임의의 적절한 비로 존재할 수 있다. 예를 들어, 카르복실 활성화제는 화학식 VI의 화합물에 대한 0.1 내지 10의 몰비, 또는 화학식 VI의 화합물에 대한 0.1 내지 5, 0.5 내지 5, 1 내지 2, 또는 1 내지 1.5의 몰비로 존재할 수 있다. 카르복실 활성화제는 화학식 VI의 화합물에 대한 약 0.5의 몰비, 또는 화학식 VI의 화합물에 대한 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 약 2.0의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 카르복실 활성화제는 화학식 VI의 화합물에 대한 약 1.2의 몰비로 존재한다.
제2 아민 염기는 임의의 적합한 아민 염기일 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 아민 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민(DIPEA), N,N-디메틸 이소프로필아민(DIMPA), 1-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸 아미노피리딘(DMAP), 퀴누클리딘, 4-피롤리딘피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 아민 염기는 4-디메틸 아미노피리딘(DMAP)을 포함한다.
제2 아민 염기는 화학식 VI의 화합물에 대한 임의의 적절한 비로 존재할 수 있다. 예를 들어, 제2 아민 염기는 화학식 VI의 화합물에 대한 0.1 내지 10의 몰비, 또는 화학식 VI의 화합물에 대한 0.1 내지 5, 0.5 내지 5, 1 내지 2, 또는 1 내지 1.5의 몰비로 존재할 수 있다. 제2 아민 염기는 화학식 VI의 화합물에 대한 약 0.5의 몰비, 또는 화학식 VI의 화합물에 대한 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 약 2.0의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 아민 염기는 화학식 VI의 화합물에 대한 약 1.1의 몰비로 존재한다.
이소프로필리덴 말로네이트는 화학식 VI의 화합물에 대한 임의의 적절한 비로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이소프로필리덴 말로네이트는 화학식 VI의 화합물에 대한 0.1 내지 10의 몰비, 또는 화학식 VI의 화합물에 대한 0.1 내지 5, 0.5 내지 5, 1 내지 2, 또는 1 내지 1.5의 몰비로 존재할 수 있다. 이소프로필리덴 말로네이트는 화학식 VI의 화합물에 대한 약 0.5의 몰비, 또는 화학식 VI의 화합물에 대한 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 약 2.0의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 이소프로필리덴 말로네이트는 화학식 VI의 화합물에 대한 약 1.1의 몰비로 존재한다.
제7 반응 혼합물은 용매와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제7 반응 혼합물은 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제7 용매를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제7 용매는 디클로로메탄을 포함한다.
일부 구현예에서, 제7 반응 혼합물은 디클로로메탄, 이소프로필리덴 말로네이트, EDAC, 디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
제6 반응 혼합물은 용매와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제6 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 펜타놀, 헥사놀, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제6 용매를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제6 용매는 에탄올을 포함한다.
화학식 V의 화합물은 다양한 방법에 의해 결정화될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법은 또한: (e3) 화학식 V의 화합물을 결정화하기 위해 제6 반응 혼합물에 헵탄을 첨가하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
,
본 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(e1) 디클로로메탄, 이소프로필리덴 말로네이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl(EDAC), 디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 화학식 VI의 화합물을 포함하는 제7 반응 혼합물을:
중간체 혼합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계;
(e2) 중간체 혼합물 및 에탄올을 포함하는 제6 반응 혼합물을 가열함으로써, 화학식 Va의 화합물을 제조하는 단계:
;
(e3) 화학식 Va의 화합물을 결정화하기 위해 제6 반응 혼합물에 헵탄을 첨가하는 단계;
(d) 에탄올, 피페리딘, 아세트산, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 및 화학식 Va의 화합물을 포함하는 제5 반응 혼합물을, 화학식 IVa의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
;
(d1) 화학식 IVa의 화합물의 결정질 시드를 제5 반응 혼합물에 첨가하여 결정질 형태의 화학식 IVa의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 에탄올, 5% Pd-C, 수소, 나트륨 아세테이트, 및 화학식 IVa의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
;
(b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
(b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
; 및
(a) 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 또한 다음을 포함할 수 있다:
(a1) 화학식 I의 화합물을 약 15%(v/v) 양의 메탄올 및 약 85%(v/v) 양의 디클로로메탄을 포함하는 용매 혼합물에 용해시키는 단계;
(a2) 용매 혼합물을 가열하여 디클로로메탄을 제거하고, 메탄올을 용매 혼합물에 첨가하여 제거된 디클로로메탄을 대체함으로써 메탄올 용매 혼합물을 제조하는 단계; 및
(a3) 메탄올 용매 혼합물을 냉각시킴으로써 결정질인 화학식 I을 형성하는 단계.
IV. 화학식 II의 제조 방법
본 발명은 또한 2-아미노-6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(3H)-온 일수화물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물을 제조하는 방법을 제공하며:
,
본 방법은: (b) 구아니딘 및 이의 염, 및 화학식 III의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을:
화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계로서, 상기 식에서 R1은 C1-6 알킬인, 단계를 포함한다.
구아니딘은 유리 염기 또는 이의 염 형태일 수 있다. 구아니딘의 대표적인 염 형태는 염산염, 황산염, 인산염 및 아세테이트염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 구아니딘은 구아니딘 유리 염기이다. 일부 구현예에서, 구아니딘은 구아니딘 염이다. 일부 구현예에서, 구아니딘은 구아니딘 염산염이다.
구아니딘은 임의의 적절한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 구아니딘은 화학식 III의 화합물에 대한 1 내지 10의 몰비, 또는 화학식 III의 화합물에 대한 2 내지 8, 3 내지 7, 4 내지 6, 또는 4 내지 5의 몰비로 존재할 수 있다. 구아니딘은 화학식 III의 화합물에 대한 약 4.0의 몰비, 또는 화학식 III의 화합물에 대한 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 약 5.0의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 구아니딘은 화학식 III의 화합물에 대해 약 4.5의 몰비로 존재하는 구아니딘 유리 염기이다. 일부 구현예에서, 구아니딘은 화학식 III의 화합물에 대해 약 5.0의 몰비로 존재하는 구아니딘 염산염이다.
일부 구현예에서, R1은 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 에틸이다. 일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이다:
.
IUPAC 명칭이 에틸 3-옥소-3-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)프로파노에이트를 갖는 화학식 IIIa의 화합물은 미국 특허 번호 제8,685,973호의 화합물 11에 상응한다.
제2 반응 혼합물은 용매와 같은 다양한 추가 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 반응 혼합물은 에탄올, 이소프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 테트라하이드로푸란(THF), 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제2 용매를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 용매는 에틸 아세테이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 반응 혼합물은 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서, 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다:
.
구아니딘 유리 염기는 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (b) 전에, 본 방법은: (b1) 구아니딘 염 및 염기를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 구아니딘 염은 구아니딘 염산염이다.
임의의 적절한 염기가 제3 반응 혼합물에 사용될 수 있다. 예를 들어, 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 일부 구현예에서, 염기는 탄산칼륨, 리튬 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 이소프로폭시드, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 삼차-부톡시드, 또는 나트륨 삼차-부톡시드를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기는 나트륨 에톡시드를 포함한다.
염기는 임의의 적절한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 염기는 화학식 III의 화합물에 대한 1 내지 10의 몰비, 또는 화학식 III의 화합물에 대한 2 내지 8, 3 내지 7, 4 내지 6의 몰비, 또는 4 내지 5의 몰비로 존재할 수 있다. 염기는 화학식 III의 화합물에 대한 약 4.0의 몰, 또는 화학식 III의 화합물에 대한 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 약 5.0의 몰비로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 염기는 화학식 III의 화합물에 대한 약 4.5의 몰비로 존재한다.
제3 반응 혼합물은 용매와 같은 다양한 다른 성분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제3 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제3 용매를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 용매는 에탄올을 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 반응 혼합물은 수분 제거제를 추가로 포함한다. 대표적인 수분 제거제는, (a) 물을 흡수하는 무기 고형분: 황산나트륨(Na2SO4), 황산마그네슘(MgSO4), 결정질 금속 알루미노실리케이트(분자체); (b) 물과 화학적으로 반응하는 유기 화합물: 메틸 오르토포르메이트[(MeO)3CH], 에틸 오르토포르메이트[(EtO)3CH], 메틸 오르토아세테이트[(MeO)3CMe], 에틸 오르토아세테이트[(EtO)3CMe], 메틸 아세테이트(MeO2CMe), 에틸 아세테이트(EtO2CMe), 이소프로필 트리플루오로아세테이트(i -PrO2CCF3); (c) 물과 반응하는 금속 알콕시드: 트리메틸 보레이트[(MeO)3B], 트리에틸 보레이트[(EtO)3B], 트리이소프로필 보레이트[(i -PrO)3B], 삼차(2,2,2-트리플루오로에틸)보레이트[(CF3CH2O)3B], 테트라에틸 오르토실리케이트[(EtO)4Si], 테트라키스(2,2,2-트리플루오로에톡시)실란[(CF3CH2O)4Si], 테트라키스(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필옥시)실란[[(CF3)2CHO]4Si], 페닐 보레이트[(PhO)3B], 트리에틸 인산염[(EtO)3P], 티타늄 이소프로폭시드[Ti(OPr-i)4]; 및 (d) 포스파이트 에스테르: 트리메틸 포스파이트[(MeO)3P], 트리에틸 포스파이트[(EtO)3P], 트리이소프로필 포스파이트[(i-PrO)3P]를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 단계 (b) 전에, 본 방법은: (b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 다음에 의해 제조된다:
(b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
(b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
.
화학식 II의 화합물을 제조하는 방법은 또한 화학식 II의 화합물의 결정화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (b) 이후, 본 방법은: (b2) 제2 반응에 물을 첨가함으로써 화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물을 결정화하는 단계를 추가로 포함한다.
V. 화합물
본 발명은 또한 화학식 II, 화학식 IVa, 및 화학식 Va의 화합물, 및 관련 결정질 형태를 제공한다.
A. 화학식 II
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물을 제공한다:
.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물이다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 다음 구조를 갖는 일수화물이다:
.
화학식 II의 일수화물 화합물은 IUPAC 명명법을 사용하여 2-아미노-6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(3H)-온 일수화물로 명명된다.
화학식 II의 화합물은 비정질 또는 결정질 형태와 같은 다양한 물리적 형태를 채택할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 일수화물 화합물은 결정질 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 결정질 일수화물 화합물은 20.1, 21.6, 19.7, 11.8, 21.3, 17.9 및 23.1° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴(XRPD)을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 결정질 일수화물 화합물은 10.7, 11.1, 12.6, 13.0, 15.3, 15.9, 18.3, 22.4, 24.4, 25.3, 26.2, 26.3, 28.6, 31.0, 34.5, 35.0° 2θ ± 0.2° 2θ에서 피크를 추가로 포함하는 X-선 회절 패턴(XRPD)을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 II의 결정질 일수화물 화합물은 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 한다.
B. 화학식 IVa
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 IVa의 화합물을 제공한다:
.
화학식 IVa의 화합물은 IUPAC 명명법을 사용하여 에틸 (Z)-2-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥산-1-카르보닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트로 명명된다.
화학식 IVa의 화합물은 비정질 또는 결정질 형태와 같은 다양한 물리적 형태를 채택할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 IVa의 화합물은 결정질 형태이다. 일부 구현예에서, 화학식 IVa의 결정질 화합물인 형태 I는 5.9, 16.3, 18.0, 18.6, 22.2 및 25.9° 2 θ ± 0.2° 2 θ 에서 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴(XRPD)을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 IVa의 결정질 화합물인 형태 I는 12.3, 15.8, 16.1, 18.2, 18.9, 19.2, 19.6, 19.9, 21.5, 22.4, 23.5, 24.4, 25.1, 26.8, 및 32.6° 2 θ ± 0.2° 2 θ 에서 피크를 추가로 포함하는 X-선 회절 패턴(XRPD)을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 IVa의 결정질 화합물인 형태 I는 실질적으로 도 4에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화학식 IVa의 결정질 화합물인 형태 II는 16.0, 17.1, 18.3, 20.6, 21.4, 및 22.9° 2 θ ± 0.2° 2 θ 에서 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴(XRPD)을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 IVa의 결정질 화합물인 형태 II는 8.0, 14.1, 15.0, 16.1, 16.2, 17.6, 19.0, 19.7, 21.2, 23.3, 23.4, 23.7, 24.0, 24.1, 24.7, 25.7, 26.4, 27.5, 27.8, 35.5° 2 θ ± 0.2° 2 θ 에서 피크를 추가로 포함하는 X-선 회절 패턴(XRPD)을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화학식 IVa의 결정질 화합물인 형태 II는 실질적으로 도 6에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 한다.
C. 화학식 Va
일부 구현예에서, 본 발명은 화학식 Va의 화합물을 제공한다:
.
화학식 Va의 화합물은 IUPAC 명명법을 사용하여 에틸 3-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트로 명명된다.
VL. 실시예
다음 약어가 아래의 방법에서 사용된다:
X-선 분말 회절(XRPD). XRPD 분석은 구리 X-선 튜브 및 픽셀　검출기 시스템이 구비된 패널리티컬 엑스퍼트 프로(Panalytical Xpert Pro) 회절계를 사용하여 수행하였다. 샘플을 주변 온도에서 투과 모드로 분석하고 PVC 필름 사이에 유지시켰다. 알맥(Almac) 디폴트 XRPD 프로그램(3~40°2 θ 범위, 단계 크기 0.013°, 계수 시간 99초, 화학식 II의 화합물에 대해 약 22분의 실행 시간/49초의 계수 시간, 및 화학식 IVa의 화합물의 두 형태에 대해 약 11분의 실행 시간/22초의 계수 시간)을 사용하였다. 데이터를 수집하는 동안 샘플을 60 rpm으로 회전시켰다. XRPD 패턴을 분류하고, HighScore Plus 2.2c 소프트웨어를 사용하여 조작하였다.
시차주사 열량측정(DSC). DSC 분석이 퍼킨 엘머 제이드(Perkin Elmer Jade) 시차주사 열량계에서 수행되었다. 정확하게 칭량된 샘플을 금 팬에 넣고 뚜껑을 고정시켰다. 샘플 각각을 질소 하에 5°C/분의 속도로 최대 200 또는 300°C까지 가열하였다.
열중량 측정 시차 열 분석(TG-DTA). 열중량 측정(TG) 분석이 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) TGA/DSC 1 STARe 동시 열 분석 기기에서 수행되었다. 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 넣고, TG 가열로에 삽입하고, 정확하게 칭량하였다. 10°C/분 속도의 질소 스트림 하에, 열 흐름 신호를 30°C에서 1분 동안 안정화시킨 다음, 300°C로 가열하였다.
양성자 핵자기공명 분광분석( 1 H-NMR). 양성자 NMR 분석이 Prodigy BBO CryoProbe가 장착된 500 MHz Bruker AVANCE NEO 기기에서 수행되었다. 샘플을, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 함유하고 99.5 원자% D 이상의 동위원소 순도를 갖는 적절히 중수소화된 NMR 용매에 용해시킨 다음, 샘플의 용액을 5 mm 버진(Virgin) NMR 튜브를 사용하여 분석하였다.
본 발명의 반응 단계는 임의의 적절한 반응 시간 동안 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응 시간은 몇 분, 몇 시간 또는 며칠일 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 수시간, 예컨대 적어도 8시간 동안일 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 수시간, 예컨대 적어도 하룻밤 동안일 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 수일 동안일 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 적어도 2시간 동안일 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 적어도 8시간 동안일 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 적어도 수일 동안일 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 2시간, 또는 약 4시간, 또는 약 6시간, 또는 약 8시간, 또는 약 10시간, 또는 약 12시간, 또는 약 14시간, 또는 약 16시간, 또는 약 18시간, 또는 약 20시간, 또는 약 22시간, 또는 약 24시간 동안일 수 있다. 일부 구현예에서, 반응 시간은 약 1일, 또는 약 2일, 또는 약 3일, 또는 약 4일, 또는 약 5일, 또는 약 6일, 또는 약 일주일, 또는 약 일주일을 초과하는 기간 동안일 수 있다.
본 발명의 반응 단계는 임의의 적절한 반응 온도에서 수행될 수 있다. 대표적인 온도는 실온 미만, 실온 또는 실온 초과를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법에 유용한 다른 온도는 약 -40°C 내지 약 65°C, 또는 약 실온 내지 약 40°C, 또는 약 40°C 내지 약 65°C, 또는 약 40°C 내지 약 60°C를 포함한다. 일부 구현예에서, 반응 혼합물은 약 실온, 또는 약 15°C, 또는 약 20°C, 또는 약 25°C 또는 약 30°C, 또는 약 35°C, 또는 약 40°C, 또는 약 45°C, 또는 약 50°C, 또는 약 55°C, 또는 약 60°C, 또는 약 65°C의 온도에서 존재할 수 있다.
실시예 1. 에틸 3-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트(화학식 Va)의 제조
화학식 Va의 화합물이 다음 절차에 의해 제조되었다.
1. 15 내지 25°C에서 디클로로메탄(160 mL, 4.0 부피)을 반응기에 충진한다.
2. 15 내지 25°C에서 트랜스-4-(4-클로로페닐)시클로헥산카르복시산(화학식 VI; 40.00g, 1.00 당량)을 충진한다. 이는 이동 슬러리를 형성한다.
3. 15 내지 25°C에서 DMAP(22.52g 1.10 당량)를 충진한다. 슬러리가 실질적으로 두꺼워진다.
4. 15 내지 25°C에서 이소프로필이덴 말로네이트(멜드럼산)(28.98g, 1.20 당량)를 충진한다. 슬러리가 대부분 용해된다.
5. 약 10 내지 15분 간격으로, 15 내지 25°C에서 EDC-HCl(38.50 g, 1.20 당량)을 6개의 동일한 양으로 충진한다.
6. 온도를 조정하고, 20 내지 25°C에서 1 내지 1.5시간 동안 교반한다.
7. 15~25°C에서 배치에 2M HCl(100 mL, 2.5 부피)을 천천히 충진하고, 적어도 15분 동안 교반한다. 15분 동안 교반한 후, 배치를 샘플링하고 pH 종이로 상부 수용액 상을 시험하고, 결과가 >pH 3인 경우, 추가 2M HCl로 조정한다.
8. 적어도 15분 동안 교반하고, 적어도 15분 동안 가라앉힌 다음, 상을 분리한다.
9. 디클로로메탄(40mL, 1.0 부피)을 충진한다.
10. 적어도 15분 동안 교반하고, 적어도 15분 동안 가라앉힌 다음, 상을 분리한다.
11. 두 유기상 모두를 용기 내에서 합친다.
12. 물(100 mL, 2.5 부피)을 충진하고, 적어도 15분 동안 교반한 다음, 적어도 15분 동안 가라앉히고 상을 분리한다.
13. 유기상을 복귀시키고, 물(100 mL, 2.5 부피)을 충진하고, 적어도 15분 동안 교반한 다음, 적어도 15분 동안 가라앉히고, 상을 분리한다.
14. DCM 용액을 용기로 다시 복귀시킨다.
15. 에탄올(100 mL, 2.5 부피)을 충진한 다음, 대기압(약 40°C)에서 끓도록 가열한다.
16. 배치 온도가 약 65°C로 상승하는 동안 증류물(약 243 mL, 6 부피)을 수집한다. 이를 달성하기 위해 재킷 온도를 75°C까지 올리는 한편, 배치 부피는 약 2.5 부피로 낮아진다.
17. 에탄올(100 mL, 2.5 부피)을 충진하고, 배치 온도가 75°C를 초과할 때까지 증류를 계속하며, 약 0.5 내지 1 부피의 증류액을 기대한다.
18. 샘플링 전에, 1 내지 1.5시간 동안 환류(75~78°C)에서 배치를 유지한다.
19. 혼합물을 40~50°C로 냉각시키고 샘플링한다.
20. 진공 하에, 에탄올 용액을 약 45°C에서 100 mL(2.5 부피)로 증류시킨다.
21. 온도를 40 내지 45°C로 조절한다.
22. 온도를 30°C를 초과하여 유지시키며 n-헵탄(200 mL, 5 부피)을 에탄올 용액에 충진한다.
23. 배치를 15~20°C로 냉각시킨다.
24. 헵탄(0.0100 내지 0.0125 부피) 중의 슬러리로서, 표제 화합물 시드[트랜스-4-(4-클로로페닐)시클로헥산카르복시산 충진에 대해 40~50 mg, 0.100 내지 0.125 중량%]로 배치를 시딩한다. 결정화가 확립될 때까지 15~20°C에서 유지시킨다. 2시간 이내에 발생하지 않는 경우, 다음 단계로 진행한다.
25. 배치를 10~15°C로 냉각시킨 다음, 헵탄(0.0100 내지 0.0125 부피) 중의 슬러리로서, 표제 화합물 시드(40~50 mg, 0.100 내지 0.125 중량%)로 재시딩한 다음, 결정화가 확립될 때까지 10~15°C에서 유지한다.
26. 결정화가 잘 확립되면, 2.5~3.5 시간에 걸쳐 -10±2°C(-8 내지 -12°C)로 배치를 냉각시킨 다음 적어도 8시간 동안 유지한다.
27. 슬러리를 여과하여, 배치의 가온으로 이어지는 임의의 지연을 최소화한다.
28. 케이크를 -5 내지 0°C에서 n-헵탄(60 mL, 1.5 부피) 2회분으로 세척한다.
29. 필터를 최소 1시간 동안 잡아당겨서 건조시킨다.
30. 진공 하에 물질을 40 내지 45°C에서 적어도 15 시간 동안 건조시킨다.
표제 생성물의 특성화 데이터는 미국 특허 번호 제8,685,973호의 실시예 6의 데이터와 일치하였다.
실시예 2. 에틸 (Z)-2-((1r,4r)-4-(4-클로로페닐)시클로헥산-1-카르보닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴레이트(화학식 IVa)의 제조
표제 화합물을 다음 절차에 따라 제조하였다:
1. 실시예 1의 생성물(240.0 g, 1 당량)을 반응기에 충진한다.
2. 무수 에탄올(480 mL, 2.0 부피)을 분배하고, 이의 대부분을 반응기에 충진한다.
3. 10~25°C에서 교반을 시작하여 슬러리를 수득한다.
4. 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(271.0g, 2.0 당량)를 10 내지 25°C에서 충진하고, 일부 보존된 에탄올로 헹군다. 슬러리는 대부분 용해된다(흡열성).
5. 아세트산(4.67 g, 0.1 당량)을 10 내지 25°C에서 충진하고 일부 보존된 에탄올로 헹군다.
6. 피페리딘(6.62g, 0.1 당량)을 10 내지 25°C에서 충진하고, 마지막으로 보존된 에탄올로 헹군다.
7. 배치를 20±2°C(18~22°C)로 조정하고, 4~5시간 동안 교반한 다음, 에탄올(2.4mL, 0.01 부피) 중의 슬러리로서, 표제 화합물 시드(실시예 1의 생성물에 대해 0.24 g, 0.1%)로 배치를 시딩한다.
8. 시딩 2시간 이내에 배치가 결정화되어야 한다. 그렇지 않으면, 에탄올(2.4mL, 0.01 부피) 중의 슬러리로서, 표제 화합물 시드(실시예 1의 생성물에 대해 0.24g, 0.1%)로 시딩을 반복한다.
9. 결정화가 확립되면, 추가 18~24시간 동안 18~22°C에서 반응을 계속한 다음, 샘플링하여 반응 완료를 확립한다.
10. 무수 에탄올(240 mL, 1 부피)로 배치를 희석한다.
11. 반응 혼합물을 약 1~2시간에 걸쳐 0±2°C(-2 내지 +2°C)로 조정한 다음, 0±2°C(-2 내지 +2°C)에서 최소 2시간 동안 유지한다.
12. 배치를 여과하고, 필요한 경우 모액 중 일부를 용기로 복귀시켜 이송을 완료한다.
13. 케이크를 완전히 탈액하는 한편으로 용기의 무수 에탄올 세척액(240 mL, 1 부피)을 10°C 미만으로 식힌다.
14. 케이크를 세척하고 완전히 탈액한다.
15. 용기를 통해 식힌 에탄올(240 mL, 1 부피)로 세척을 반복한다. 케이크를 완전히 탈액한다.
16. 진공 하 40~50°C에서 배치를 건조시킨다.
1H-NMR (500 MHz; CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.22 (dt, 2H), 7.06 (dt, 2H), 4.33 (q, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 1.94 (dd, 4H), 1.52 (qd, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.30 (qd, 2H). 용융점(DSC): 98.5°C(피크; 형태 II).
화학식 IVa인 형태 I에 대한 XRPD 피크 표
위치
[°2번째]
 높이 [cts]
 상대적 불활성 [%]
5.9237 2575.99 50.25
7.8835 305.01 5.95
9.7399 176.11 3.44
12.3314 496.13 14.52
13.2976 137.63 4.03
14.7625 126.27 2.46
15.565 268.03 9.15
15.8286 1149.29 33.63
16.1283 1308.45 25.52
16.2676 2152.51 62.98
17.7244 105.78 4.13
18.0376 3417.67 100
18.1794 1191.91 29.06
18.5945 2176.04 84.89
18.8776 299.07 10.21
19.1734 700.17 27.32
19.5663 532.16 15.57
19.8082 455.57 8.89
19.9242 604.64 20.64
20.3383 217.72 5.31
20.926 132.91 4.54
21.3168 268.3 6.54
21.5201 1173.39 40.06
22.2186 1727.07 50.53
22.3795 1044.9 30.57
22.7643 243.85 8.32
23.4632 316.04 10.79
23.6243 256.97 7.52
23.8429 216.5 7.39
24.4267 409.84 17.99
24.8313 216.33 6.33
25.1209 394.43 11.54
25.5696 246.79 4.81
25.8873 1114.42 54.35
26.1424 209.25 5.1
26.8214 333.35 13
27.0146 263.65 5.14
27.4092 69.24 3.38
27.8546 97.48 3.8
28.3165 64.86 2.53
29.3219 286.3 9.77
29.5527 258.1 5.03
30.042 76.46 2.24
31.3761 120.75 4.71
32.0435 92.78 3.62
32.6288 262.21 12.79
32.8809 129.81 3.8
33.6089 53.43 3.13
34.1518 81.06 3.95
34.612 127.75 7.48
34.8988 68 3.98
35.4786 25.71 8.03
35.9233 191.73 9.35
37.738 79.27 6.18
38.2855 126.18 7.38
화학식 IVa인 형태 II에 대한 XRPD 피크 표
위치
[°2번째]
 높이 [cts]
 상대적 불활성 [%]
3.9984 117.09 2.37
8.0138 1336.72 18
11.3827 224.6 4.54
12.0385 87.72 1.77
12.6947 184.18 4.34
12.8444 152.64 2.57
13.3055 65 1.31
13.9013 523.85 8.82
14.0548 797.67 13.43
15.0294 962.8 19.45
15.9544 1791.97 36.2
16.1082 1408.2 23.71
16.2247 818.1 11.02
17.0556 2219.26 52.31
17.4609 420.73 9.51
17.5046 210.36 4.76
17.5563 876.5 14.76
17.9007 236.58 4.78
18.3249 1603.96 37.8
18.4775 558.45 7.52
19.0115 1163.48 27.42
19.2203 302.37 8.14
19.7367 709.19 19.1
20.1462 417.93 7.04
20.5553 2183.44 58.81
21.2475 846.44 17.1
21.4399 2001.53 60.65
21.824 68.34 1.38
22.2072 224.05 6.04
22.6132 490.01 6.6
22.9077 2474.93 100
23.328 909.07 30.27
23.4151 817.53 18.15
23.7176 693.66 26.95
23.9708 396.55 13.21
24.1394 753.76 25.1
24.7039 469.31 20.84
25.2844 235.01 6.52
25.6754 520.53 28.89
25.8972 140.74 4.69
26.3569 423.22 16.44
26.9483 107.26 4.76
27.4833 533.45 20.72
27.8235 225.34 10.01
28.0395 116.37 5.17
28.4281 79.4 8.81
28.972 39.15 3.48
29.3137 78.33 3.48
29.76 173.83 7.72
30.0643 168.75 9.37
30.3742 129.63 7.19
31.2476 94.42 5.24
31.5068 95.48 3.18
31.8006 96.82 6.45
32.6093 156.74 6.96
33.1359 106.65 5.92
33.4314 79.07 2.63
33.7371 103 4.57
34.1029 83.38 4.63
34.5281 113.17 6.28
35.5035 155.06 12.05
37.0913 70.23 4.68
37.4596 71.86 5.58
38.0724 38.45 2.56
38.6032 97.15 6.47
39.4142 99.04 5.5
실시예 3. 에틸 3-옥소-3-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)프로파노에이트(화학식 IIIa)의 제조
화학식 IIIa의 화합물은 미국 특허 번호 제8,685,973호의 화합물 11에 대해 기술된 것과 같은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 IIIa의 화합물은 다음 방법에 따라 제조될 수 있다.
1. 무수 나트륨 아세테이트(52.9 g, 1.2 당량)을 수소화제에 충진한다.
2. 5% Pd-C 촉매, 유형 394, 50% 습식 페이스트(4.375 g, 1.75 중량%)를 용기에 충진한다.
3. 실시예 2의 생성물(250 g, 0.538 몰, 1.00 당량)을 용기에 충진한다. 그 다음 질소로 용기를 불활성화시킨다.
4. 에탄올(1250 mL, 5 부피)을 용기에 충진한 다음, 용기를 다시 불활성화하고, 200 rpm에서 교반을 시작한다.
5. 수소로 용기를 가압하고 퍼지한 다음 3barg(4barA)의 수소 압력을 헤드스페이스에 가한다. 교반기 속도를 높여 용기에서 양호한 가스-액체 혼합을 달성하고 배치를 20~30°C로 유지한다.
6. 더 이상 수소가 흡수되지 않을 때까지 수소화를 진행시킨다.
7. 명백한 0의 흡수 지점을 지나 적어도 1시간 동안 수소화를 계속한 다음, 분석을 위해 배치를 샘플링한다. IPC 결과를 위해 유지하는 기간 동안, 수소 대기(3barg/4barA)를 회복시키고, 배치를 약 30°C로 상승시킨다.
8. 반응 혼합물을 Hyflo Supercel 패드(37.5g, 0.15 중량)를 통해 여과하여 질소 블랭킷을 전체적으로 유지한다.
9. 반응기에 에탄올(250 mL, 1 부피)을 충진하고, 20 내지 25°C에서 5~10분 동안 교반하여 필터 세척액으로 사용한다.
10. 반응기에 에탄올(125 mL, 0.5 부피)을 충진하고, 20 내지 25°C에서 5~10분 동안 교반하여 필터 세척액으로 사용한다.
11. 에탄올(125mL, 0.5 부피)로 필터 케이크를 최종 세척한다.
12. 여과액과 세척액을 중간 세척 없이 수소화 용기로 다시 옮기고, 진공 하에 반응기의 내용물을 ≤ 45°C에서 약 1.5 부피로 증류한다.
13. 에틸 아세테이트(750mL, 3 부피)를 용기에 충진한다.
14. 탈이온수(250 mL, 1 부피)를 용기에 충진한다.
15. 10% w/w의 탄산나트륨 수용액을 충진한다(0.52 당량, 270mL의 용액).
16. 교반하고 15~25°C로 조정한 다음 30~45분 동안 유지한다.
17. 배치를 깨끗한 용기로 연마-여과한다
18. 에틸 아세테이트(250 mL, 1 부피)를 첫 번째 용기에 충진하고, 세척액으로서 필터 및 라인을 통해 옮긴다.
19. 15~25°C에서 배치를 교반한 다음, 약 10분 후에 배치를 샘플링하고 pH가 >7(종이)인지 확인한다. 그렇지 않은 경우, 탄산나트륨(고체 또는 용액)을 추가로 첨가하여 이를 달성한다. pH가 >7에서 안정적인지 확인하기 위해, 첫 번째 pH 확인 후 (교반과 함께) 적어도 10분에 두 번째 pH를 확인한다.
20. 적어도 15분 동안 배치를 가라앉힌 다음, 하부 수성 상을 분리한다.
21. 탈이온수(375 mL, 1.5 부피)를 용기에 충진하고 15~25°C에서 적어도 10분 동안 교반한다.
22. 적어도 30분 동안 배치를 가라앉힌 다음, 하부 수성 상을 분리한다.
23. 에탄올(150mL, 0.6 부피)을 배치에 충진한다.
24. 35~40°C(약 250 mbar의 진공에 해당)의 용기 온도가 되도록 진공 하에서 용기로부터 증류한다. 배치 부피를 약 2 부피로 줄인다.
25. 에틸 아세테이트(750 mL, 3 부피)를 용기에 충진하고(배치를 대략 총 5 부피로 만듦), 진공 하에 약 2 부피로 다시 증류시킨다.
26. 에틸 아세테이트(750 mL, 3 부피)를 용기에 충진한 다음(이제 배치 부피는 대략 5 부피임), 진공 하에 3 부피로 다시 증류시킨다.
27. 에틸 아세테이트(500 mL, 2 부피)를 용기에 충진한 다음, 대기압에서 3 부피의 반응기 수준을 다시 증류시킨다.
28. 에틸 아세테이트(500 mL, 2 부피)를 용기에 충진한 다음, 대기압에서 3 부피의 반응기 수준을 다시 증류시킨다.
표제 화합물의 특성화 데이터는 미국 특허 번호 제8,685,973호의 화합물 11에 대해 기술된 것과 동일하였다.
실시예 4. 2-아미노-6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-4(3H)-온 일수화물(화학식 II)의 제조
화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이 다음과 같이 진행되었다:
1. 주변 온도에서 구아니딘 하이드로클로라이드(39.1 g, 5 당량)를 용기에 충진한다.
2. 에탄올(0.36 부피, 12.9 mL)을 용기에 직접 충진하되, 교반을 시작하지는 않는다.
3. 21% w/w의 나트륨 에톡시드 용액(119.4 g, 4.5 당량)을 충진한다. 15~25°C에서 교반을 시작한다.
4. 헹굼액으로서 에탄올(0.56 부피, 20 mL)을 충진한다.
5. 에탄올(0.56 부피, 20 mL)로 헹굼을 반복한다.
6. 20 내지 25°C에서 약 30분 동안 교반하고, 자유롭게 흐르는 덩어리 없는 슬러리가 존재하는지 확인한다. 그렇지 않은 경우, 추가로 30분 동안 교반한다.
7. 20 내지 30°C에서 건조 라인을 통해 실시예 3의 에틸 아세테이트 용액(40% w/w에서 88.5 g의 용액 = 실시예 3의 생성물 35.4 g, 1.00 당량)을 충진한다.
8. 에틸 아세테이트(19.0 g, 약 21.2 mL, 2.64 당량)로 충진하여 헹군다.
9. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 환류 상태(약 75 내지 78°C가 예상됨)를 4 내지 5시간 동안 유지한다.
10. 배치 온도를 47 내지 53°C로 조정하는 한편 50% w/w 수성 아세트산(39.3 g, 4 당량)을 준비한 다음, 적어도 5~10분에 걸쳐 배치에 첨가한다. 첨가물은 매우 경미한 발열성이다. 다음 11~17 단계에 걸쳐 47 내지 53°C에서 배치를 유지한다.
11. 적어도 15~20분에 걸쳐 물(40 mL, 1.13 부피)을 천천히 첨가한다
12. 표제 화합물 시드(18 mg, 0.05% w/w)로 배치를 시딩하고, 에탄올(0.09 mL, 0.0025 부피)과 정제수(0.09 mL, 0.0025 부피)의 혼합물에서 사전 슬러리화한다.
13. 적어도 15~20분에 걸쳐 물(40 mL, 1.13 부피)을 천천히 첨가한다
14. 표제 화합물 시드(18 mg, 0.05% w/w)로 배치를 시딩하고, 에탄올(0.09 mL, 0.0025 부피)과 정제수(0.09 mL, 0.0025 부피)의 혼합물에서 사전 슬러리화한다.
15. 적어도 l5~20분에 걸쳐 물(40 mL, 1.13 부피)을 천천히 첨가한다.
16. 약 15~20분에 걸쳐 물(40 mL, 1.13 부피)을 천천히 첨가한다.
17. 배치를 약 1~2시간에 걸쳐 10~20°C(목표 15°C)로 냉각시키고, 적어도 2시간 동안 유지한다.
18. 한편, 명시된 비율을 사용하여 EtOH, EtOAc 및 물(약 5 부피)의 혼합물을 제조한다. 성분을 각각 개별적으로 측정한 다음 혼합한다.
19. 15°C에서 배치를 여과하여 생성물을 회수한다.
20. 위의 단계 19에서 제조한 혼합물의 일부(70 mL, 2 부피)를 헹굼액으로서 용기에 충진하고, 10~20°C(목표: 15°C)로 냉각시킨 다음, 세척액으로서 필터에 옮기고, 케이크에 담근 후 진공을 가한다.
21. 위의 단계 19에서 제조한 혼합물의 제2 부분(70 mL, 2 부피)을 헹굼액으로서 용기에 충진하고, 10~20°C(목표: 15°C)로 냉각시킨 다음, 세척액으로서 필터로 옮기고, 케이크에 담근 후 진공을 가한다.
22. 배치를 완전히 탈액한다.
23. 진공 하에, 미정제 표제 화합물에서 질소를 빼내며 약 45±3°C(42~48°C)에서 적어도 6시간 동안 건조시킨다.
24. 고형분이 물리적으로 분해될 정도로 충분히 건조되는 것으로 결정되면, 건조 온도를 60±3°C(57~63°C)로 증가시킨다. 건조시 손실에 대한 설정 한계가 충족될 때까지, 생성된 고형분을 해당 온도에서 유지시킨다.
1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.27 (t, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.51-1.39 (m, 4H). 용융점(DSC): 196.3°C에서 최대 피크 흡열과 함께, 열중량 분석(TGA)에 기초한 물의 손실이 수반되는 초기 광범위한 용융에 이어, 275.1°C에서의 급격한 용융.
화학식 II에 대한 XRPD 피크 표
위치
[°2번째]
 높이 [cts]
 상대적 불활성 [%]
5.0683 397.37 1.29
10.7166 1951.22 6.33
11.1182 2675.61 8.68
11.7602 10237.89 39.87
12.5702 4729.26 15.35
13.0145 3686.05 14.35
13.5885 280.87 1.09
13.7824 1173.62 4.57
15.3212 5027.75 16.32
15.9068 2704.32 12.29
17.9479 8100.08 36.8
18.3215 3900.85 17.72
18.9944 497.36 1.94
19.715 8943.27 40.63
20.0642 19259.96 100
20.3767 405.27 1.58
21.3307 4697.67 39.64
21.6446 5668.46 51.5
22.1969 955.85 4.34
22.3607 1502.55 7.8
22.8788 405.49 1.58
23.141 4867.36 34.75
23.6505 195.46 1.01
24.0476 593.77 3.08
24.4292 2226.76 10.12
25.317 1305.73 9.32
25.5929 315.49 1.64
26.1698 1230.22 5.59
26.374 2977.41 19.32
27.2512 156.13 1.62
28.0825 767.58 3.28
28.1506 1065.16 2.07
28.3155 672.86 2.62
28.6152 1065.35 6.91
28.8215 701.29 4.55
29.9381 341.61 1.55
30.1848 163.96 0.64
30.4375 455.91 2.37
31.0447 770.7 5.5
31.5592 106.29 1.38
32.1275 245.38 1.27
32.498 1016.71 2.64
32.6762 832.79 4.32
33.747 124.11 0.64
34.5345 437.26 6.24
34.9531 948.64 8.62
36.0611 191.77 1.99
36.5592 348.26 3.16
37.4131 114.17 0.89
37.8266 155.69 1.21
38.2118 233.34 1.82
38.6715 225.34 2.34
39.2572 150.31 1.17
39.7222 620.35 2.42
실시예 5. 6-((1r,4r)-4-페닐시클로헥실)-5-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(화학식 I)의 제조
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 다음과 같이 진행되었다:
1. 깨끗한 건조 용기에서, 아세트산(720.0 mL, 9.0 부피)에 물(80.0 mL, 1.0 부피)을 첨가하여 수성 아세트산 용액을 준비한다.
2. 온도를 15 내지 25°C로 조정한다.
3. 실시예 4의 생성물(80.0 g, 1.0 당량)을 충진한다.
4. 배치 온도를 70±3°C(67~73°C)로 조정한다.
5. 한편, 별도의 용기에 아질산나트륨(24.8 g, 2.0 당량) 및 물(46.8 g, 0.585 중량)을 충진하고, 용해될 때까지 18 내지 25°C에서 교반한다(0.75 부피를 만듦).
6. 단계 5로부터의 아질산나트륨 용액(총 ~71.6 g, 0.898 중량)은, 67~73°C에서 반응 온도를 유지하면서, 활성 첨가의 기간이 적어도 3시간이 되도록 일정한 비율로 분할되어 첨가될 것이다(아래 단계를 참조함). 온도 제어를 유지할 필요가 있는 경우 첨가를 중단한 다음 동일한 비율로 재개한다. 아래에 정의된 것과 같이, 첨가하는 동안 시딩을 수행하기 위해 첨가를 중단한다.
7. 최소 70분에 걸쳐 아질산나트륨 충전량의 40%(28.6 g, 23 mL)를 첨가한다.
8. 물(0.025 부피, 2 mL) 중 85%v/v 아세트산 중 표제 화합물 시드(40 mg, 0.0005 중량)의 슬러리로 배치를 시딩하고, 8~10분 동안 유지하고, 결정화를 확인한 다음, 계속한다.
9. 적어도 10분에 걸쳐 5%의 아질산나트륨 용액(3.6 g, ~2.9 mL)을 첨가한다.
10. 물(0.025 부피, 2 mL) 중 85% v/v 아세트산 중 표제 화합물 시드(40mg, 0.0005 중량)의 슬러리로 시딩 작업을 반복한다. 8~10분 동안 유지하고, 결정화를 확인한 다음, 계속한다.
11. 적어도 10분에 걸쳐 5%의 아질산나트륨 용액(3.6 g, ~2.9 mL)을 첨가한다.
12. 물(0.025 부피, 2 mL) 중 85% v/v 아세트산 중 표제 화합물 시드(40 mg, 0.0005 중량)의 슬러리로 시딩 작업을 반복한다. 8~10분 동안 유지하고, 결정화를 확인한 다음, 계속한다.
13. 나머지 50%의 아질산나트륨 용액을 적어도 90분에 걸쳐 첨가한다.
14. 임의의 잔류 아질산나트륨 용액을 물(4.0 mL, 0.05 부피)로 헹군다.
15. 반응 혼합물을 67 내지 73°C에서 45 내지 75분 동안 유지시킨 다음, 반응 완료를 위해 샘플링한다.
16. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 최소 2시간에 걸쳐 10~15°C로 냉각시킨 다음, 적어도 1시간 동안 유지한다.
17. 배치를 여과하고, 필요에 따라 케이크를 고르게 만들고, 효과적인 탈액이 달성되도록 압축한다.
18. 용기를 통해 물(160 mL, 2 부피) 중 85% v/v 아세트산을 냉각 세척(10~15°C) 한다. 케이크에 담근 후에 진공을 적용한다.
19. 용기를 통해 물(160 mL, 2 부피) 중 85% v/v 아세트산을 2번째로 냉각 세척(10~15°C) 한다. 케이크에 담근 후에 진공을 적용한다. 케이크를 완전히 탈액한다.
20. 식힌 메탄올(10~15°C; 160 mL, 2 부피)을 최종적으로 세척한다. 케이크에 담근 후에 진공을 적용한다. 케이크를 완전히 탈액한다.
21. 미정제 표제 화합물을 진공 하에 건조시키고, 45±3°C(42~48°C)에서 적어도 6시간 동안 질소를 빼낸다.
22. 고형분이 물리적으로 분해될 정도로 충분히 건조되는 것으로 결정되면, 건조 온도를 60±3°C(57~63°C)로 증가시킨다. 건조시 손실에 대한 설정 한계가 충족될 때까지, 생성된 고형분을 해당 온도에서 유지시킨다.
화학식 I의 화합물의 결정화가 다음과 같이 진행되었다:
1. 디클로로메탄(미정제 표제 화합물에 대해 420 mL, 8.4 부피)을 충진한다.
2. 건조된 미정제 표제 화합물(50.0 g, 1 당량)을 충진한다(검정된 함량은 총 중량이 아님).
3. 메탄올(85 mL, 1.7 부피)을 충진하고, 배치를 약 30~35°C로 가온하여 용액을 수득한다.
4. 배치를 깨끗한 용기로 연마-여과한다
5. 결정체로까지, 소스 용기, 필터 및 라인을 디클로로메탄(130 mL, 2.6 부피)과 메탄올(25 mL, 0.50 부피)의 혼합물로 세척한다.
6. 대기압(38~40°C 예상)에서 끓도록 배치를 가열하고, 용매의 증류를 개시하여 총 20 부피를 제거한다. 초기에는, 이는 주로 디클로로메탄일 것이다. 증류하는 동안, 수집된 증류물 1 부피당 1 부피의 MeOH를 첨가하여, 배치 부피를 대략 13~14 부피로 유지한다. 용매 교환의 과정에 걸쳐, 배치 온도는 약 65°C까지 상승할 것이고, 재킷 온도는 적절한 증류율을 유지하기 위해 적절하게 상승될 수 있다. 증류하는 동안, 다음 시딩 단계를 수행한다:
7. 약 "3 부피"의 용매가 교환될 때, 메탄올(1.25 mL, 0.025 부피) 중 표제 화합물 시드(25 mg, 0.05 중량%)의 슬러리를 반응기 내로 펌핑하여 배치를 시딩한다. 배치가 이미 결정화되는 것처럼 보이는지의 여부와 상관없이 이러한 시딩을 수행하고, 약 10분 동안 유지한 다음, 배치의 외관에 있어서의 임의의 변화를 주목한다.
8. 약 "4 부피"의 용매가 교환될 때, 메탄올(1.25 mL, 0.025 부피) 중 표제 화합물 시드(25 mg, 0.05 중량%)의 슬러리를 반응기 내로 펌핑하여 배치를 시딩한다. 배치가 이미 결정화되는 것처럼 보이는지의 여부와 상관없이 이러한 시딩을 수행하고, 약 10분 동안 유지한 다음, 배치의 외관에 있어서의 임의의 변화를 주목한다.
9. 약 "5 부피"의 용매가 교환될 때, 메탄올(1.25 mL, 0.025 부피) 중 표제 화합물 시드(25 mg, 0.05 중량%)의 슬러리를 반응기 내로 펌핑하여 배치를 시딩한다. 약 10분 동안 유지시키고, 결정화가 시작되었는지 주목한다. 이러한 단계는, 배치가 이미 실질적으로 결정화되는 경우에는 생략될 수 있다.
10. 일단 배치 온도가 효과적으로 일정해지면, 추가적으로 (대략) "4 부피"의 용매를 증류하여 배치 부피를 약 10 부피로 감소시킨다.
11. 배치를 약 65°C에서 10±3°C(7~13°C; 목표: 10°C)로 만들기 위해 적어도 2시간에 걸쳐 꾸준히 냉각시킨 다음, 이 범위에서 배치를 최소 2시간 동안 유지한다.
12. 배치를 여과한다. 효과적인 탈액을 보장하기 위해 필요에 따라 케이크를 고르게 만들고 압축하되, 케이크가 필터 상에서 건조되지 않도록 한다.
13. 메탄올(100 mL, 2 부피)을 용기에 충진하고, 교반하고, 10~15°C로 냉각시킨다.
14. 세척액을 필터로 방출하고, 케이크에 담근 다음, 탈액한다.
15. 메탄올(100 mL, 2 부피)을 용기에 충진하고, 교반하고, 10~15°C로 냉각시킨다.
16. 세척액을 필터로 방출하고, 케이크에 담근 다음 완전히 탈액한다.
17. 질소를 빼냄으로써, 화학식 I에 상응하는 순수 고형분을 진공 하에 적어도 8시간 동안 최대 약 60°C(배치 온도)에서 건조시킨다.
표제 생성물의 특성화 데이터는 미국 특허 번호 제8,685,973호의 실시예 6의 데이터와 일치하였다.
비록 전술한 발명이 이해의 명확성을 위해 예시 및 예로서 일부 상세히 설명되었지만, 당업자는 특정 변경 및 변형이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 참조 문헌 각각은 각각의 참조 문헌이 개별적으로 참조로서 통합된 것과 동일한 정도로 그 전체가 참조로서 통합된다. 본원에 제공된 참조 문헌과 본 출원이 상충하는 경우, 본 출원이 우선한다.

Claims (63)

  1. 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서:

    방법은:
    (a) 산화제 및 화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물을 포함하는 제1 반응 혼합물을:

    화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산화제는 아질산나트륨(NaNO2), 아질산칼륨(KNO2), 테트라부틸암모늄 아질산염[(n-C4H9)4N+ NO2 -], 니트로실황산, [HOSO2-O-N=O], 아질산메틸(CH3O-N=O), 아질산에틸(CH3CH2O-N=O), n-프로필아질산염(CH3CH2CH2O-N=O), 이소프로필 아질산염[(CH3)2CHO-N=O], n-부틸 아질산염[CH3(CH2)3O-N=O], 이소부틸 아질산염[(CH3)2CH(CH2)2O-N=O], 이소펜틸 아질산염[(CH3)2CH(CH2)2O-N=O], 또는 페닐 아질산염(C6H5O-N=O) 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 산화제는 아질산나트륨을 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 반응 혼합물은 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 프로파논산, 부티르산, 헥사논산, 옥탄산, 트리플루오로아세트산, 테트라플루오로보르산(HBF4), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 산을 추가로 포함하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 제1 산은 아세트산을 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응 혼합물은 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), 이소프로판올, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 테트라하이드로푸란, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 용매를 추가로 포함하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 일수화물 형태인, 방법:
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 반응 혼합물은 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서:
    (a1) 화학식 I의 화합물을 약 15%(v/v) 양의 메탄올 및 약 85%(v/v) 양의 디클로로메탄을 포함하는 용매 혼합물에 용해시키는 단계;
    (a2) 상기 용매 혼합물을 가열하여 디클로로메탄을 제거하고, 메탄올을 상기 용매 혼합물에 첨가하여 제거된 디클로로메탄을 대체함으로써 메탄올 용매 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (a3) 상기 메탄올 용매 혼합물을 냉각시킴으로써 결정질인 화학식 I을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물은:
    (b) 구아니딘 및 이의 염을 포함하는 제2 반응 혼합물, 및 화학식 III의 화합물을:

    화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계로서,
    상기 식에서 R1은 C1-6 알킬인 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 구아니딘은 구아니딘 유리 염기인, 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R1은 메틸, 에틸 또는 n-프로필인, 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물인, 방법:
    .
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 반응 혼합물은 에탄올, 이소프로판올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 테트라하이드로푸란(THF), 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제2 용매를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제2 용매는 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 반응 혼합물은, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서, 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는, 방법:
    .
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 이전에, 방법은:
    (b1) 구아니딘 염 및 염기를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 염기는 탄산칼륨, 리튬 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 이소프로폭시드, 칼륨 이소프로폭시드, 칼륨 삼차-부톡시드, 또는 나트륨 삼차-부톡시드를 포함하는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 염기는 나트륨 에톡시드를 포함하는, 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제3 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제3 용매를 추가로 포함하는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제3 용매는 에탄올을 포함하는, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 제3 반응 혼합물은 수분 제거제를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 이전에, 방법은:
    (b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 이후, 방법은:
    (b2) 제2 반응에 물을 첨가함으로써 화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물을 결정화하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  25. 제10항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은:
    (b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
    (b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
    ; 및
    (a) 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계에 의해 제조되는, 방법.
  26. 제10항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물은:
    (c) 환원제 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을:

    화학식 III의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계에 의해 제조되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 환원제는 수소화 촉매, 트리에틸실란/철(III) 클로라이드 헥사하이드레이트(Et3SiH/FeCl3●6H2O), 피리딘 중 수소화붕소나트륨[(NaBH4)/피리딘], 트리-n-부틸틴 수소화물[((nBu3SnH)], 트리-(트리메틸실릴)실란[(Me3Si)3SiH], 보란(BH3), 및 카테콜보란[(o-C6H4O2)BH], 히드라진(H2NNH2), 포름산, 포름산암모늄, 시클로헥센, 또는 1,4-시클로헥사딘을 포함하는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 환원제는 탄소 상 팔라듐(Pd-C), 이산화규소 상 팔라듐, 탄산칼슘 상 팔라듐, 탄소 상 백금, 수산화 팔라듐, 수산화 백금, 팔라듐(II) 염화물, 라니 니켈, 알루미나 상 로듐, 로듐(III) 염화물 삼수화물/아리쿼트 336(N-메틸 N-트리옥틸암모늄 염화물), Ru(BINAP)]2*NEt3, 또는 니켈 붕화물(Ni2B)을 포함하는 수소화 촉매인, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 수소화 촉매는 탄소 상 팔라듐(Pd-C)을 포함하는, 방법.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제4 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제4 용매를 포함하는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제4 용매는 에탄올을 포함하는, 방법.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 화합물인 방법:
    .
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제4 반응 혼합물은 에탄올, 5% Pd-C, 수소, 아세트산나트륨을 포함하고, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 화합물임으로:
    ,
    화학식 IIIa의 화합물을 제조하는, 방법
    .
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은:
    (c) 에탄올, 5% Pd-C, 수소, 아세트산나트륨, 및 화학식 IVa의 화합물을 포함하는 제4 반응을 형성함으로써:
    ,
    화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 단계:
    ;
    (b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
    (b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
    ; 및
    (a) 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계에 의해 제조되는, 방법.
  35. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물은:
    (d) 제1 아민 염기, 제2 산, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 및 화학식 V의 화합물을 포함하는 제5 반응 혼합물을:

    화학식 IV의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계에 의해 제조되는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 제1 아민 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민(DIPEA), N,N-디메틸 이소프로필아민(DIMPA), 피페리딘, 1-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N,N-디메틸아민, 피페라진, N-메틸피페라진, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민[(HOCH2)3CNH2], 벤질아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸 아미노피리딘(DMAP), 퀴누클리딘, 4-피롤리디노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 제1 아민 염기는 피페리딘을 포함하는, 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Va의 화합물인, 방법:
    .
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제5 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF), 시클로프로필메틸 에테르(CPME), 테트라하이드로푸란, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제5 용매를 추가로 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 제5 용매는 에탄올을 포함하는, 방법.
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제5 반응 혼합물은 에탄올, 피페리딘, 아세트산, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 포함하고, 화학식 V의 화합물은 화학식 Va의 화합물임으로:
    ,
    화학식 IVa의 화합물을 제조하는, 방법:
    .
  42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은:
    (d) 에탄올, 피페리딘, 아세트산, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 및 화학식 Va의 화합물을 포함하는 제5 반응을 형성함으로써:
    ,
    화학식 IVa의 화합물을 제조하는 단계:
    ;
    (c) 에탄올, 5% Pd-C, 수소, 아세트산나트륨, 및 화학식 IVa의 화합물을 포함하는 제4 반응을 형성함으로써, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하는 단계:
    ;
    (b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
    (b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
    ; 및
    (a) 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계에 의해 제조되는, 방법.
  43. 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서:
    (d1) 결정질 형태의 화학식 IVa의 화합물을 제조하기 위해 상기 제5 반응 혼합물에 화학식 IVa의 화합물의 결정질 시드를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  44. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물은:
    (e1) 이소프로필리덴 말로네이트, 카르복실 커플링제, 제2 아민 염기, 및 화학식 VI의 화합물을 포함하는 제7 반응 혼합물을:

    중간체 혼합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계; 및
    (e2) 상기 중간체 혼합물을 포함하는 제6 반응 혼합물을 가열함으로써, 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계에 의해 제조되는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 카르복실 활성화제는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)이고, N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl(EDAC), 비스[[4-2,2-디메틸-1,3-디옥솔릴)]메틸]카르보디이미드(BDDC), N-시클로헥실-N′-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드 메틸-p-톨루엔술포네이트, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 메티오디드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카르보닐 디이미다졸, 비스(1,2,4-트리아졸릴)메타논, n-프로판포스폰산 무수물, 에틸메틸포스폰 무수물(EMPA), 시아누르 클로라이드, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르포늄 클로라이드(DMTMM), 구아니디늄염, 우로늄염, 헥사플루오로포스페이트 벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(HBTU), 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(2-옥소-1(2H)피리딜)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU), 또는 N-[[[(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노]옥시](디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸-메탄아미늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)인, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 카르복실 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl(EDAC)인, 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 아민 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민(DIPEA), N,N-디메틸 이소프로필아민(DIMPA), 1-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아날린, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, 4-디메틸 아미노피리딘(DMAP), 퀴누클리딘, 4-피롤리디노피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 아민 염기는 4-디메틸 아미노피리딘(DMAP)을 포함하는, 방법.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제7 반응 혼합물은 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제7 용매를 추가로 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 제7 용매는 디클로로메탄을 포함하는, 방법.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제7 반응 혼합물은 디클로로메탄, 이소프로필리덴 말로네이트, EDAC, 디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 화학식 VI의 화합물을 포함하는, 방법.
  52. 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제6 반응 혼합물은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 펜타놀, 헥사놀, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제6 용매를 추가로 포함하는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 제6 용매는 에탄올을 포함하는, 방법.
  54. 제44항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    (e3) 화학식 V의 화합물을 결정화시키기 위해 상기 제6 반응 혼합물에 헵탄을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  55. 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    ,
    방법은:
    (e1) 디클로로메탄, 이소프로필리덴 말로네이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl(EDAC), 디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 화학식 VI의 화합물을 포함하는 제7 반응 혼합물을:

    중간체 혼합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계;
    (e2) 중간체 혼합물 및 에탄올을 포함하는 제6 반응 혼합물을 가열함으로써, 화학식 Va의 화합물을 제조하는 단계:
    ;
    (e3) 화학식 Va의 화합물을 결정화하기 위해 상기 제6 반응 혼합물에 헵탄을 첨가하는 단계;
    (d) 에탄올, 피페리딘, 아세트산, 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 및 화학식 Va의 화합물을 포함하는 제5 반응 혼합물을, 화학식 IVa의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
    ;
    (d1) 결정질 형태의 화학식 IVa의 화합물을 제조하기 위해 상기 제5 반응 혼합물에 화학식 IVa의 화합물의 결정질 시드를 첨가하는 단계;
    (c) 에탄올, 5% Pd-C, 수소, 나트륨 아세테이트, 및 화학식 IVa의 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을, 화학식 IIIa의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
    ;
    (b1) 에탄올, 구아니딘 염산염 및 나트륨 에톡시드를 포함하는 제3 반응 혼합물을 형성하여 구아니딘 유리 염기를 제조하는 단계;
    (b) 에틸 아세테이트, 구아니딘 유리 염기, 및 화학식 IIIa의 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계:
    ; 및
    (a) 아세트산, 아질산나트륨 및 일수화물 형태의 화학식 II의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을, 화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서:
    (a1) 화학식 I의 화합물을 약 15%(v/v) 양의 메탄올 및 약 85%(v/v) 양의 디클로로메탄을 포함하는 용매 혼합물에 용해시키는 단계;
    (a2) 상기 용매 혼합물을 가열하여 디클로로메탄을 제거하고, 메탄올을 상기 용매 혼합물에 첨가하여 제거된 디클로로메탄을 대체함으로써 메탄올 용매 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (a3) 상기 메탄올 용매 혼합물을 냉각시킴으로써 결정질인 화학식 I을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  57. 화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물을 제조하는 방법으로서:
    ,
    방법은:
    (b) 구아니딘 및 이의 염을 포함하는 제2 반응 혼합물, 및 화학식 III의 화합물을:

    화학식 II의 화합물 또는 이의 수화물을 제조하기에 적합한 조건 하에서 형성하는 단계로서,
    상기 식에서 R1은 C1-6 알킬인 단계를 포함하는, 방법.
  58. 화학식 II의 화합물, 또는 이의 수화물은:
    인, 화합물.
  59. 제58항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 다음의 구조를 갖는, 화합물:
    .
  60. 제59항에 있어서, 화학식 II의 일수화물 화합물은 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하는, 화합물.
  61. 화학식 IVa의 화합물은:
    인, 화합물.
  62. 제61항에 있어서, 화학식 IVa의 화합물은 실질적으로 도 6에 도시된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 하는, 화합물.
  63. 화학식 Va의 화합물은:
    인, 화합물.
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