CN103896962A - 一类含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
一类含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于抗血小板聚集药物技术领域,提供一类含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯类衍生物,其中其中n1=0,1,2;n2=1,2;R为吡啶基,嘧啶基,苯磺酰基,C1-C4烷基取代苯磺酰基,呋喃甲酰基,C1-C4烷基。本发明还涉及上述化合物的制备方法,并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物,以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,更确切地说,是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法。
背景技术
近年来以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势,严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节,血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用,一直是人们研究的热点。
临床上,阿司匹林作为抗血小板聚集药物已被广泛应用。尽管阿司匹林能被大部分人所耐受,然而有时即使是小剂量也可能引起部分人群胃肠道不适,甚至严重的胃肠道出血或脑出血,近几年还出现了阿司匹林抵抗现象。
二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂,通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受体拮抗剂噻氯匹定(Ticlopidine)为第一个噻吩并吡啶药物,由法国Sanofi公司开发上市。其通过与P2Y型特殊巯基受体结合,抑制ADP受体的激活。通过改变血小板膜及干扰膜纤维蛋白原的相互作用,阻断血小板膜上糖蛋白IIb/IIIa受体,抑制由ADP及其他血小板激活剂诱导的血小板聚集反应,是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物。由于噻氯匹定不仅抑制某一种血小板聚集激活因子,而且抑制了聚集过程本身,在临床中得到广泛地应用。尤其在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但噻氯匹啶可以引起中性粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用。
氯吡格雷(Clopidogrel)是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶药物,与噻氯匹啶相比,结构上仅侧链上多了一个羧甲基,其作用强度和耐受性均高于噻氯匹啶,仅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架植人术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。1998年6月在美国,英国上市,2001年8月在我国上市。在多项大规模研究中,氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面,优于其他药物,ADR较噻氯匹啶少,安全性比阿司匹林更佳,因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的应用。但接受氯吡格雷治疗也出现了TTP和溶血尿毒综合征(HUS),同时有关氯吡格雷抵抗的报道近几年也有增加。由于氯吡格雷为油状物,碱性极弱,需与强酸才能成盐,但遇湿气不稳定,使游离碱析出,纯化也有一定的困难。且由于其强酸性,在制剂方面受到了一定的限制。
因此,寻找更加安全、有效的新型抗血小板药物成为科研工作者的研究热点之一。
发明内容
本发明的一个目的在于,公开了一类含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐。
本发明的另一个目的在于,公开了一类含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于,公开了一类含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐的制备方法。
本发明还有一个目的在于,公开了一类含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯类衍生物及其药用盐,作为抗血栓药物方面的应用,特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征,心肌梗死,心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。
本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐:
其中:
n1=0,1,2;
n2=1,2;
R为C1-C4烷基,苯基,C1-C4烷基取代苯基,卤素取代苯基,氰基取代苯基,吡啶基,嘧啶基,苯磺酰基,C1-C4烷基取代苯磺酰基,呋喃甲酰基。
优选以下化合物:
本发明中的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指;本发明化合物与无机酸、有机酸所成的盐、其中特别优选的盐是:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等。
式I化合物的制备路线如下:
其中X为卤素,R,n1,n2定义如前所述。
取代哌嗪类化合物与卤代酰卤在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中,在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠存在下,-30℃~35℃反应制得中间体II。中间体II再与化合物5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中,在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠缚酸剂存在下,0℃~90℃反应制得关键中间体III。中间体III经酯化得到目标化合物I。
将反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中滴加无机酸、有机酸制成药学上可接受的盐。
具体是将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中,滴加盐酸乙醇至ph=2,制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇或乙醇,加入等摩尔乳酸,得其乳酸盐。
此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药,但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用,给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质,其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用,所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常,活性化合物的量范围为组合物的0.5~90%(重量),另一优选的范围为0.5~70%。
本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐,在血小板聚集方面有明显的抑制作用。
通过药理实验结果可知,本发明的化合物能明显抑制ADP诱导的血小板聚集。因此,它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征,心肌梗死,心肌缺血等心脑血管疾病。
小鼠急性毒性研究:
采用序贯法,候选化合物以3500mg/kg给药,I-1~I-8有死亡;而I-9—I~14无死亡。
分析原因,可能是哌嗪氮原子上的苯基取代所造成。
中国专利ZL201010197193.6公开的化合物:
采用序贯法,化合物1-6以3500mg/kg给药,有死亡。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC),薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR),核磁共振谱(1HNMR,13C NMR),质谱(MS)等更进一步确证其结构。
实施例1
中间体II-1的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1-苯基哌嗪24.3g,用60ml二氯甲烷将其溶解,搅拌下冷却至-5℃,加入无水碳酸钾62.1g,将氯乙酰氯16.9g溶于30ml二氯甲烷中,缓慢滴加入反应体系,滴加完毕于-30℃下继续反应2h(板层显示反应完全)。用3×90ml水洗涤反应液,分取二氯甲烷层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得无色油状产物26.0g(HPLC:98.2%),Rf=0.56(单点,展开剂;v(石油醚):v乙酸乙酯)=2:1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.42-3.44(m,2H),3.45-3.46(m,2H),3.62-3.63(m,4H),4.29(s,2H),6.54-6.58(m,1H),6.72-6.77(m,2H),7.43-7.44(m,2H)。
实施例2
中间体II-2的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2-甲基苯基哌嗪17.6g,用40ml三氯甲烷将其溶解,搅拌下冷却至-5℃,加入三乙胺30.4g,将溴乙酰溴20.2g溶于40ml三氯甲烷中,缓慢滴加入反应体系,滴加完毕于0℃下继续反应4h(板层显示反应完全)。用3×80ml水洗涤反应液,分取三氯甲烷层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽三氯甲烷,即得无色油状产物26.8g(HPLC:98.9%)。Rf=0.58(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.50-2.51(S,3H),3.44-3.45(m,2H),3.46-3.47(m,2H),3.62-3.64(m,4H),4.30(s,2H),6.50-6.63(d,2H),7.13-7.14(d,2H)。
实施例3
中间体II-3的制备
参照实施例II-1的方法,用1-(2,5-二甲基苯基)哌嗪代替1-苯基哌嗪,与氯乙酰氯反应,得到无色油状产物(HPLC:99.0%)。Rf=0.51(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例4
中间体II-4的制备
参照实施例II-2的方法,用1-(2-氯苯基)哌嗪代替2-甲基苯基哌嗪,与溴乙酰溴反应,得到无色油状产物(HPLC:99.0%)。Rf=0.64(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例5
中间体II-5的制备
参照实施例II-1的方法,用1-(2,3-二氯苯基)哌嗪代替1-苯基哌嗪,与氯乙酰氯反应,得到无色油状产物(HPLC:99.0%)。Rf=0.55(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例6
中间体II-6的制备
参照实施例II-2的方法,用1-(3,4-二氯苯基)哌嗪代替2-甲基苯基哌嗪,与溴乙酰溴反应,得到无色油状产物(HPLC:99.0%)。Rf=0.62(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例7
中间体II-7的制备
参照实施例II-1的方法,用1-(2,5-二氟苯基)哌嗪代替1-苯基哌嗪,与氯乙酰氯反应,得到无色油状产物(HPLC:99.0%)。Rf=0.58(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例8
中间体II-8的制备
参照实施例II-2的方法,用1-(3-腈基苯基)哌嗪代替2-甲基苯基哌嗪,与溴乙酰溴反应,得到无色油状产物(HPLC:99.0%)。Rf=0.53(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例9
中间体II-9的制备
参照实施例II-1的方法,用1-(2-吡啶基)哌嗪代替1-苯基哌嗪,与氯乙酰氯反应,得到无色油状产物(HPLC:99.0%)。Rf=0.57(单点,展开剂;v(石油醚)::v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例10
中间体II-10的制备
参照实施例II-2的方法,用1-(2,6-嘧啶基基)哌嗪代替2-甲基苯基哌嗪,与溴乙酰溴反应,得到无色油状产物(HPLC:99.0%),Rf=0.62(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例11
中间体II-11的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1-(苯磺酰基)哌嗪22.6g,用60ml甲苯将其溶解,搅拌下冷却至-5℃,加入吡啶23.7g,将氯丙酰氯12.7g溶于20ml甲苯中,缓慢滴加入反应体系,滴加完毕于35℃下继续反应3h(板层显示反应完全)。用3×80ml水洗涤反应液,分取甲苯层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽甲苯,即得浅黄色色油状产物体29.1g(HPLC:98.1%),Rf=0.57(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例12
中间体II-12的制备
参照实施例II-11的方法,用1-(4-甲苯磺酰基)哌嗪代替1-(苯磺酰基)哌嗪,与溴丙酰溴反应,得浅黄色油状产物(HPLC:98.2%),Rf=0.60(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例13
中间体II-13的制备
参照实施例II-11的方法,用1-(2-呋喃甲羰基)哌嗪代替1-(苯磺酰基)哌嗪,与氯丙酰氯反应,得浅黄色油状产物(HPLC:98.7%),Rf=0.66[单点,展开剂;v(石油醚):v乙酸乙酯)=2:1)。
实施例14
中间体II-14的制备
参照实施例II-11的方法,用4-甲基哌嗪代替1-(苯磺酰基)哌嗪,与溴丙酰溴反应,得黄色油状产物(HPLC:98.4%),Rf=0.60[单点,展开剂;v(石油醚):v乙酸乙酯)=2:1)。
实施例15
中间体III-15的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入中间体II-111.9g,用30ml二氯甲烷将其溶解,搅拌下冷却至0℃,加入无水碳酸钾20.7g,将5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐分批加入反应体系,滴完毕于回流下继续反应4h(板层显示反应完全)。用3×50ml水洗涤反应液,分取二氯甲烷层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得黄色固体产物14.8g。(HPLC:98.7%),Rf=0.56(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.03-2.04(m,1H),2.10-2.11(m,1H),2.86-2.87(m,4H),3.30-3.38(m,2H),3.41-3.49(s,2H),3.52-3.57(m,4H),3.82-3.91(m,2H),4.11-4.38(m,1H),6.24(s,1H),6.71-6.78(m,1H),7.11-7.39(m,2H),7.51-7.55(m,2H)。
实施例16
中间III-16的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入中间体II-214.9g,用40ml三氯甲烷将其溶解,搅拌下加入三乙胺15.0g,将9.5g5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐分批加入反应体系,滴加完毕于0℃下继续反应3h(板层显示反应完全)。用3×20ml水洗涤反应液,分取三氯甲烷层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽三氯甲烷,即得浅黄色固体产物12.0g(HPLC:98.9%),Rf=0.45(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例17
中间体III-17的制备
参照实施例III-15的方法,用中间体II-3代替中间体II-1,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:98.4%),Rf=0.58(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例18
中间体III-18的制备
参照实施例III-16的方法,用中间体II-4代替中间体II-2,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:98.7%),Rf=0.51(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例19
中间体III-19的制备
参照实施例III-15的方法,用中间体II-5代替中间体II-1,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:99.4%),Rf=0.59(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例20
中间体III-20的制备
参照实施例III-16的方法,用中间体II-6代替中间体II-2,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:99.0%),Rf=0.49(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例21
中间体III-21的制备
参照实施例III-15的方法,用中间体II-7代替中间体II-1,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:99.2%),Rf=0.48(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例22
中间体III-22的制备
参照实施例III-16的方法,用中间体II-8代替中间体II-2,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:99.3%),Rf=0.55(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例23
中间体III-23的制备
参照实施例III-15的方法,用中间体II-9代替中间体II-1,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:99.1%),Rf=0.58(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例24
中间体III-24的制备
参照实施例III-16的方法,用中间体II-10代替中间体II-2,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:98.9%),Rf=0.54(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例25
中间体III-25的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入中间体II-113.16g,用15ml甲苯将其溶解,搅拌下加入吡啶2.37g,将1.91g5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐分批加入反应体系。滴家完毕于90℃下继续反应2h(板层显示反应完全)。用3×18ml水洗涤反应液,分取甲苯层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽甲苯,即得无色油状产物体3.8g(HPLC:98.8%),Rf=0.53(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。
实施例26
中间体III-26的制备
参照实施例III-25的方法,用中间体II-12代替中间体II-1,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得无色油状产物(HPLC:99.3%),Rf=0.51(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例27
中间体III-27的制备
参照实施例III-25的方法,用中间体II-13代替中间体II-1,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色油状产物(HPLC:98.6%),Rf=0.49(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例28
中间体III-28的制备
参照实施例III-25的方法,用中间体II-14代替中间体II-1,与5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应,得浅棕色油状产物(HPLC:98.8%),Rf=0.55(单点,展开剂;v(二氯甲烷):v(甲醇)=1:1)。
实施例29
5-(2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-1)
在装有搅拌、冷凝器反应瓶中加入中间体III-153.57g,用15ml二氯甲烷将其溶解,加入无水碳酸钾4.14g,将1.53g乙酸酐缓慢滴加入反应体系,滴加完毕于室温下继续反应5h(板层显示反应完全)。用3×30ml水洗涤反应液,分取二氯甲烷层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,再经柱层析分离得到棕色固体产物2.5g(HPLC:98.5%),Rf=0.56(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.24(s,3H),2.76(d,2H,J=5.2Hz),2.84(t,2H,J=5.6Hz),3.13(t,4H,J=4.8Hz),3.39(s,2H),3.52(s,2H),3.76(s,4H),6.28(s,1H),6.85-6.90(m,3H),7.25(q,2H,J=5.3Hz)。
实施例30
5-(2-氧代-2-(4-(邻-甲苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-2)
在装有搅拌、冷凝器的反应瓶中加入中间III-163.71g,用15ml二氯甲烷将其溶解,搅拌下加入三乙胺3.0g,将1.0g乙酸酐缓慢滴加入反应体系,滴加完毕于室温下继续反应5h(板层显示反应完全)。用3×30ml水洗涤反应液,分取二氯甲烷层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,再经柱层析分离得到棕色固体产物3.0g(HPLC:98.5%),Rf=0.56(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=2:1)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.25(s,3H),2.30(s,3H),2.78(t,2H,5.2Hz),2.86(t,6H,5.2Hz),3.40(s,2H),3.53(s,2H),3.75(t,4H,4.8Hz),6.29(s,1H),6.94-7.00(m,2H)7.15(q,2H,7.0Hz)。
实施例31
5-(2-(4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-3)
参照实施例27的方法,用中间体III-17代替中间体III-15,与醋酸酐反应,得棕色油状产物(HPLC:98.5%),Rf=0.60(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.19(s,3H),2.23(s,3H),2.26(s,3H),2.68-2.78(m,8H),3.37(s,2H),3.44(s,2H),3.57(s,2H),3.64(s,2H),6.41(s,1H),6.73(d,2H,7.6Hz),6.99(d,1H,7.2Hz)。
实施例32
5-(2-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-4)
参照实施例28的方法,用中间体III-18代替中间体III-16,与醋酸酐反应,得棕色固体产物(HPLC:98.0%),Rf=0.54(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.25(s,3H),2.70(d,2H,J1=4.8Hz),2.78(t,2H,J1=5.4Hz),2.92(d,4H,J1=4.4Hz),3.39(s,2H),3.46(m,2H),3.62(m,2H),3.69(m,2H),6.44(s,1H),7.02-7.06(m,1H),7.11(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=8.0Hz),7.25-7.30(m,1H),7.40(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=8.0Hz)。
实施例33
5-(2-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-5)
参照实施例27的方法,用中间体III-19代替中间体III-15,与醋酸酐反应,得棕色固体产物(HPLC:98.4%),Rf=0.53(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.26(s,3H),2.71(d,2H,J=4.8Hz),2.79(t,2H,J=5.2Hz),2.94(d,4H,J=4.4Hz),3.40(s,2H),3.46(s,2H),3.62(s,2H),3.70(s,2H),6.44(s,1H),7.09-7.14(m,1H),7.27-7.32(m,2H)。
实施例34
5-(2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-6)
参照实施例28的方法,用中间体III-20代替中间体III-16,与醋酸酐反应,得棕色固体产物(HPLC:98.7%),Rf=0.52(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.26(s,3H),2.69(d,2H,J=5.2Hz),2.77(t,2H,J=5.4Hz),3.18(s,4H),3.39(s,2H),3.45(s,2H),3.58(s,2H),3.67(s,2H),6.44(s,1H),6.92(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=9.2Hz),7.13(d,1H,J=2.8Hz),7.38(d,1H,J=9.2Hz)。
实施例35
5-(2-(4-(2,5-二氟苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-7)
参照实施例27的方法,用中间体III-21代替中间体III-15,与醋酸酐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:98.3%),Rf=0.56(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.26(s,3H),2.71(d,2H,J=4.8Hz),2.78(t,2H,J=5.2Hz),2.92(t,4H,J=4.6Hz),3.39(s,2H),3.45(s,2H),3.61(s,2H),3.69(s,2H),6.44(s,1H),7.00-7.07(m,2H),7.15-7.21(m,1H)。
实施例36
5-(2-(4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-8)
参照实施例28的方法,用中间体III-22代替中间体III-16,与醋酸酐反应,得棕色固体产物(HPLC:98.6%),Rf=0.57(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.26(s,3H),2.71(d,2H,J=4.8Hz),2.79(t,2H,J=5.4Hz),3.11(d,4H,J=4.4Hz),3.40(s,2H),3.46(s,2H),3.64(s,2H),3.73(s,2H),6.44(s,1H),7.09-7.16(m,2H),7.59(t,1H,J=7.2Hz),7.71(dd,1H,J1=1.6Hz,J2=8.0Hz)。
实施例37
5-(2-氧代-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-9)
参照实施例27的方法,用中间体III-23代替中间体III-15,与醋酸酐反应,得浅棕色固体产物(HPLC:98.1%),Rf=0.58(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:2.28(s,3H),2.69(s,2H),2.78(d,2H,J=4.8Hz),3.40(s,4H),3.47(s,4H),3.55(s,2H),6.43(s,1H),6.63(t,1H,J=5.8Hz),6.80(d,1H,J=8.4Hz),7.51(q,1H,J=5.2Hz)。8.09(t,1H,J=2.2Hz)
实施例38
5-(2-氧代-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-10)
在装有搅拌、冷凝器的反应瓶中加入中间体III-243.59g,用15ml二氯甲烷将其溶解,搅拌下加入三乙胺3.0g,将0.74g甲酸酐分批加入反应体系。滴加完毕于室温下继续反应4h(板层显示反应完全)。用3×20ml水洗涤反应液,分取二氯甲烷层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得棕色固状物体3.1g(HPLC:98.9%),Rf=0.52(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。
实施例39
5-(2-氧代-2-(4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基丙酸酯(化合物I-11)
在装有搅拌、冷凝器的反应瓶中加入中间体III-254.15g,用15ml二氯甲烷将其溶解,搅拌下加入三乙胺3.0g,将0.92g丙酰氯分批加入反应体系。滴加完毕于室温下继续反应4h(板层显示反应完全)。用3×20ml水洗涤反应液,分取二氯甲烷层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得白色固状物体3.4g(HPLC:98.0%),Rf=0.57(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。
实施例40
5-(2-氧代-2-(4-(对甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基丁酸酯(化合物I-12)
在装有搅拌、冷凝器的反应瓶中加入中间体III-264.49g,用15ml二氯甲烷将其溶解,搅拌下加入三乙胺3.0g,将1.06g丁酰氯分批加入反应体系。滴加完毕于室温下继续反应4h(板层显示反应完全)。用3×20ml水洗涤反应液,分取二氯甲烷层,用无水硫酸钠充分干燥,过滤,减压蒸尽二氯甲烷,即得白色固体物体3.5g(HPLC:98.9%),Rf=0.58(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。
实施例41
5-(2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化合物I-13)
参照实施例29的方法,用中间体III-28代替中间体III-15,与醋酸酐反应,得棕色固体产物(HPLC:98.5%),Rf=0.53(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。
实施例42
参照实施例29的方法,用中间体III-27代替中间体III-15,与醋酸酐反应,得棕色固体产物(HPLC:99.1%),Rf=0.57(单点,展开剂;v(石油醚):v(乙酸乙酯)=1:1)。
实施例43
化合物I-1成盐酸盐:取I-1白色固体2.8g,溶于15mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃,滴加11.1%盐酸乙醇溶液至pH为2,继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤,得浅黄色固体,真空干燥,m.p.>230℃。
实施例44
化合物I-2成硫酸盐:取I-2白色固体3.0g溶于18mL丙酮。冰水浴冷却至5℃,滴加9.8%硫酸丙酮溶液至pH为3,继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤,得棕红色固体,真空干燥,m.p.>230℃。
实施例45
化合物I-3成乳酸盐:取I-3白色固体3.0g于20mL无水甲醇。加热至回流后加入等摩尔乳酸,继续于回流下搅拌反应约1h。反应完毕,于室温下静置24h。析出黄色结晶,过滤,真空干燥,m.p.>230℃。
为了更充分地说明本发明的含取代哌嗪基的噻吩并吡啶酯类衍生物的药物组合物,下面提供下列制剂实施例,所述实施例仅用于说明,而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐,优选使用实施例27~39中所描述的化合物。
实施例46
用下述成分制备硬明胶胶囊:
用量/囊
化合物I-1 40mg
干淀粉 400mg
硬脂酸镁 20mg
制备工艺:将原辅料预先干燥,过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后,填充入硬明胶胶囊中。
实施例47
制备工艺:将原辅料预先干燥,过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中,每次加时充分混匀2-3次,保证药与辅料充分混匀,过20目筛,在55℃通风烘箱中干燥2h,干颗粒过16目筛整理,测定中间体含量,混合均匀,在压片机上压片。
实施例48
制备方法:取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中,加入药用碱调节pH值至4~8使其溶解。加入活性炭,搅拌吸附30min,除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例49
注射用冻干粉的制备:
化合物I-2 100mg
药用碱 0.1-7.0%
甘露醇 55-85%
制备方法:取活性成分加入注射用水,用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇,按注射剂的要求进行高压灭菌,加入活性炭,采用微孔滤膜过滤,滤液进行分装,采用冷冻干燥法,制得疏松块状物,封口,即得。
实施例50
抗血栓活性试验:
药品及制剂:0.5%CMC-Na为溶媒,精确称量受试物,充分研磨配制到给药溶度。
动物:SD大鼠,雄性,220-250g,北京大学医学部,合格证号:SCXK(京)2011-0012。
试验方法:雄性SD大鼠96只,体重220-250g,动物随机分组,每组6只,单次经口给药,阳性药和14个化合物剂量均为30mg/kg,对照组给予同等体积的0.5%CMC-Na(溶媒)。给药量为1mL/100g体重。给药2小时后,1g/kg乌拉坦麻醉,颈动脉采血,采用玻片法测定凝血时间。结果见下表1。
通过药理实验结果可知,本发明的化合物能明显抑制ADP诱导的血小板聚集。因此,它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征,心肌梗死,心肌缺血等心脑血管疾病。
Claims (9)
1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐:
其中n1=0,1,2;
n2=1,2;
R为吡啶基,嘧啶基,苯磺酰基,C1-C4烷基取代苯磺酰基,呋喃甲酰基,C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐,其药学上可接受的盐指:式I结构的化合物与无机酸、有机酸所成盐。
4.如权利要求3所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐,其药学上可接受的盐为:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠。
7.一种药物组合物,含有如权利1-2任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
8.权利要求1-2中任一项所述的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗血栓药物方面的应用。
9.如权利要求8所述的应用,在用于制备抗动脉粥样硬化药物方面的用途。
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