CN107412218A - 丹酚酸a用于制备防治非酒精性脂肪性肝病和糖尿病药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，尤其涉及丹酚酸A用于制备防治非酒精性脂肪性肝病和糖尿病药物的用途。本发明提供了丹酚酸A用于制备防治非酒精性脂肪性肝病药物的用途。通过研究发现：SAA可显著减轻小鼠体重；减轻高脂饮食引起的小鼠肝组脂肪蓄积和肝损伤，并降低血清葡萄糖含量，增强小鼠糖耐量；可明显改变肥胖小鼠的脂肪形态。用于防治非酒精性脂肪性肝病和糖尿病。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及丹酚酸A用于制备防治非酒精性脂肪性肝病和糖尿病药物的用途。
背景技术
丹酚酸A(SAA)，化学名为(2R)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-[(E)-3-[2-[(E)-2-(3,4-二羟基苯基)乙烯基]-3,4-二羟基苯基]丙-2-烯酰]氧丙酸，为淡黄色结晶，存在于唇形科植物丹参(Salviamiltiorrhiza Bge.)的根中，分子式是C26H22O10。属于酚酸类化合物，为丹参水溶性成分中活性最高的成分。药理学研究表明，丹酚酸A具有极强的抗氧化活性，可以清除体内的自由基，具有心脑血管疾病的治疗和预防作用、抗肝纤维化、神经细胞的保护作用等。另外，经宋延平、孔令姗等人研究发现，丹酚酸A相比丹酚酸B改善大鼠心肌缺血的作用更强，而甄永苏等人的研究发现，丹酚酸A具有抗肿瘤作用，可以增强抗癌药物的疗效，其结构式如下：
非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(Sample Fatty Liver,SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepati-tis,NASH)及其相关肝硬化(Hepatic Sclerosis)。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10％～30％，其中10％～20％为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25％。
非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。
发明内容
本发明提供了丹酚酸A用于制备防治非酒精性脂肪性肝病药物的用途。
丹酚酸A用于制备防治非酒精性脂肪性肝病药物的用途。优选，丹酚酸A的剂量为20-40mg/kg，更优选为40mg/kg。
另外本发明还提供了丹酚酸A用于制备防治糖尿病药物的用途。优选，丹酚酸A的剂量为20-40mg/kg，更优选为40mg/kg。
本发明申请人通过研究发现：SAA可显著减轻小鼠体重；减轻高脂饮食引起的小鼠肝组脂肪蓄积和肝损伤，并降低血清葡萄糖含量，增强小鼠糖耐量；可明显改变肥胖小鼠的脂肪形态。用于防治非酒精性脂肪性肝病和糖尿病。
附图说明
图1为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠体重的影响。
图2为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠体型的影响。
图3为小鼠进食量的统计。
图4为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)的影响。图中，与对照组比较，#P<0.05；与高脂组比较，*P<0.05。
图5为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠血清中葡萄糖的影响。图中，与对照组比较，#P<0.05；与高脂组比较，*P<0.05。
图6-7为本发明的丹酚酸A对小鼠葡萄糖耐量的影响。图中，与对照组比较，#P<0.05；与高脂组比较，*P<0.05。
图8为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠血清中游离脂肪酸的影响。图中，与对照组比较，#P<0.05；与高脂组比较，*P<0.05。
图9为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠血清中甘油的影响。图中，与对照组比较，#P<0.05；与高脂组比较，*P<0.05。
图10为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠肝脏形态的影响。
图11为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠肝脏脂质积累的影响。
图12为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠肝脏中甘油三酯的影响。图中，与对照组比较，#P<0.05；与高脂组比较，*P<0.05。
图13为本发明的丹酚酸A对小鼠脂肪形态的影响。
图14为本发明的丹酚酸A对小鼠脂肪重量的影响。图中，与对照组比较，#P<0.05；与高脂组比较，*P<0.05。
图15为本发明的丹酚酸A、丹酚酸B对小鼠脂肪与体重比的影响。图中，与对照组比较，#P<0.05；与高脂组比较，*P<0.05。
图16为本发明的丹酚酸A对小鼠脂肪脂质积累的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1
1.实验动物C57BL/6雄性小鼠36只，8周龄，体质量(25.0±0.5)g，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物许可证号：SCXK(浙)2008-0037。饲养于浙江中医药大学实验动物中心，SPF环境中。
2.试剂：丹酚酸A(批号：MUST-17022805，成都曼思特生物科技有限公司)、丹酚酸B(批号：MUST-16031510，成都曼思特生物科技有限公司)、氯化钠注射液(批号：B16092001，浙江国镜药业有限公司)、谷丙转氨酶(批号：alanine aminotransferase，ALT)试剂盒(批号：C009-2，南京建成生物工程研究所)、葡萄糖测定试剂盒(批号：361500，上海荣盛生物药业有限公司)、游离脂肪酸检测试剂盒(批号：A042-2，南京建成生物工程研究所)、甘油含量测定试剂盒(批号：F005-2，南京建成生物工程研究所)、甘油三酯试剂盒(批号：F005-2，南京建成生物工程研究所)。
3.将小鼠随机分为6组：正常对照组、高脂模型组、高脂+丹酚酸A 20mg/kg腹腔注射组、高脂+丹酚酸A 40mg/kg腹腔注射组、高脂+丹酚酸B 20mg/kg腹腔注射组、高脂+丹酚酸A20mg/kg+丹酚酸B 20mg/kg腹腔注射组，每组6只。对照组6只正常对照组采用普通饲料喂养，其余组30只采用高脂饮食喂养：采用高脂饲料及含高果糖高蔗糖的饮用水喂养。饮用水总共含有42g/L的碳水化合物，其中含糖分为55％的果糖和45％蔗糖。将小鼠先用对应饲料试喂一周，一周后开始注射丹酚酸A或丹酚酸B或氯化钠注射液。
4.实验结果：
图1-2，可以看出丹酚酸A可显著减轻高脂饮食引起的小鼠体重增加，而且效果优于丹酚酸B，尤其是丹酚酸A的浓度为40mg/kg时效果最明显。
图3，可以看出丹酚酸A对小鼠的进食量无明显影响。
图4，可以看出丹酚酸A可以显著降低高脂饮食引起的小鼠血清ALT含量增高，丹酚酸A的浓度为40mg/kg时效果最明显较丹酚酸B更明显，丹酚酸A与丹酚酸B共同作用时效果最好。ALT，即谷丙转氨酶，谷丙转氨酶主要存在于肝细胞浆内，细胞内浓度高于血清中1000-3000倍，只要有1％的肝细胞被破坏，就可以使血清酶增高一倍。因此，谷丙转氨酶被世界卫生组织推荐为肝功能损害最敏感的检测指标。ALT降低即意味着肝损伤降低。
图5，可以看出丹酚酸A可以显著降低高脂饮食引起的小鼠血清中葡萄糖含量升高，而且效果优于丹酚酸B，尤其是丹酚酸A的浓度为40mg/kg时效果最明显。
图6-7，可以看出丹酚酸A可以显著增强高脂饮食引起的小鼠糖耐量降低。
图8，可以看出丹酚酸A可以显著降低高脂饮食引起的小鼠血清中游离脂肪酸含量增高，尤其是丹酚酸A的浓度为40mg/kg时效果最明显，而丹酚酸B则无明显效果。血清中游离脂肪酸的浓度与脂类代谢、糖代谢、内分泌功能有关，游离脂肪酸的浓度会因为糖尿病、重症肝障碍、甲状腺功能亢进等疾病而上升。所以目前，游离脂肪酸是一种具有预测性的指标，是很多疾病目前认为最早出现的状态，目前认为早于胰岛素抵抗的出现。
图9，可以看出丹酚酸A可以显著降低高脂饮食引起的小鼠血清中甘油含量增高，而丹酚酸B则无明显效果。高级脂肪酸和甘油形成油脂，而油脂在人体内酶的作用下水解可以生成游离脂肪酸和甘油。
图10-11，可以看出丹酚酸A可显著减轻高脂饮食引起的小鼠肝组脂肪蓄积。而且效果优于丹酚酸B，尤其是丹酚酸A的浓度为40mg/kg时效果最明显。
图12，可以看出丹酚酸A可显著减轻高脂饮食引起的小鼠肝组脂肪蓄积。而且效果优于丹酚酸B，尤其是丹酚酸A的浓度为40mg/kg时效果最明显。甘油三酯，又称脂肪，是由食物脂肪与肝脏合成的，是长链脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。过多的甘油三酯会导致脂肪细胞功能改变。重度的高甘油三酯，多与糖尿病、肝病、慢性肾炎等有关，一般为继发性疾病。
图13-15，可以看出丹酚酸A可显著减轻高脂饮食引起的小鼠脂肪增大。丹酚酸A的浓度为40mg/kg时效果最明显。
图16，可以看出丹酚酸A可显著减轻高脂饮食引起的小鼠脂肪组织的脂肪蓄积。
Claims (6)
1.丹酚酸A用于制备防治非酒精性脂肪性肝病药物的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，丹酚酸A的剂量为20-40mg/kg。
3.根据权利要求2所述的用途，丹酚酸A的剂量优选为40mg/kg。
4.丹酚酸A用于制备防治糖尿病药物的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，丹酚酸A的剂量为20-40mg/kg。
6.根据权利要求2所述的用途，丹酚酸A的剂量优选为40mg/kg。
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