CN106974927A - 金丝桃苷用于制备预防和治疗酒精性肝病药物或保健品中的应用 - Google Patents
金丝桃苷用于制备预防和治疗酒精性肝病药物或保健品中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了金丝桃苷及其药物组合物在制备预防和治疗酒精性肝病药物中的应用，或者预防急性酒精中毒药物和保健品中的应用。并提供了用于预防和治疗酒精性肝病的药物组合物，包括金丝桃苷3‑99.7 %；提供了用于预防急性酒精中毒的药物和/或保健品组合物，包括金丝桃苷30‑75 %。金丝桃苷及其药物组合物能有效减轻肝脏病理变化；具体表现为小鼠的肝脏肿大程度、质量和肝脏/体重比明显减少，血清中谷丙转氨酶（ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（AST）的活性显著降低；血清和肝组织中甘油三酯 （TG）含量明显下调。肝组织内脂肪聚集、炎症浸润程度显著改善。
Description
技术领域
本发明属于医药领域。更具体地，涉及金丝桃苷在制备预防和治疗酒精性肝病药物和保健品中的应用。
背景技术
酒精性肝病(Alcoholic liver disease，ALD)是由于长期大量饮酒所致的肝脏损害，包括酒精性脂肪肝(Alcoholic fatty liver,AFL)、酒精性肝炎(Alcoholichepatitis,AH)和酒精性肝硬化(Alcoholic cirrhosis,AC)；此三者常混合存在。肝病的发生与饮酒时间长短、饮量多少及营养状态优劣呈正相关。其中，80％～90％的肝硬化病因是由饮酒引起的。据估计，美国每年有两万余人死于酒精性肝硬化。近年来随着生活条件变化，饮酒趋势增多，由酒精所致肝损害的发病率亦呈逐年上升趋势；酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损伤的第二大病因。
基于上述原因，建立与人类酒精性肝病类似模型至关重要。过去建立的一些酒精性肝病动物模型，存在损伤轻微，诱导病理指标单一，无法模拟混合型酒精性肝病，难于操作等弊端。近期由美国国立卫生院酒精滥用与酒精中毒研究所肝病研究室(Nationalinstitution on alcohol abuse and alcoholism,NIAAA)建立的新模型(2013年发布)，即慢性酒精喂养加酒精灌胃的酒精性肝病小鼠模型(Gao-Binge模型)，更接近于人类的饮酒方式。是公认最为有效的造模方式；能造成酒精性脂肪肝合并肝炎。
另一方面，酗酒直接导致急性酒精中毒引起的肝损害和死亡率直线攀升。目前公认的模型为短期内多次大剂量酒精灌胃，与人类急性酒精中毒情况相近；亦能造成酒精性脂肪肝。
临床上，关于酒精性肝病的诊断标准如下：1)肝肿大；2)肝细胞发生脂肪变，依脂肪变范围分轻、中和重度；3)肝细胞呈气球样变和透明性变；4)AST、ALT为主的血清转氨酶升高；5)血清和肝脏甘油三酯升高等。
虽然国际上对酒精性肝病的研究取得了一定成果，但机制尚未全部阐明；且并无特效或针对性药物。主要以辅助和酒精戒断疗法为主；包括胆碱、蛋氨酸、谷胱甘肽和维生素等。因此，临床上亟需寻找其它能够预防或治疗酒精性肝病的药物。
金丝桃苷又名槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷，属于黄酮醇苷类化合物，广泛存在于植物中。是中药山楂和连翘的有效成分之一。具有抗炎、降压消脂、镇痛和对心脑血管的保护作用；动物研究表明，还可用于缓解高脂饮食所致肥胖和二型糖尿病。
CN1493578A(申请号02146370.0)公开了一种金丝桃苷的制备方法及药物新用途。本发明制备方法为：将干燥的黄蜀葵花粉碎成粗粉，用亲水性溶剂加热回流提取或冷浸渗滤提取，提取液浓缩至比重1.15－1.30(70℃)的浸膏，水溶，过滤，滤液上聚酰胺为载体的柱层析，收集水一醇洗脱液，浓缩，真空干燥后得粗提取物，再用醋酸乙酯一乙醇混合溶剂提取，提取液，浓缩，真空干燥后得精制黄蜀葵花提取物；用醇复结晶，滤取结晶，得金丝桃苷。本发明方法制备的金丝桃苷原料药纯度为90－98％。还公开了金丝桃苷治疗乙型肝炎的药物新用途。但该发明主要针对疾病为乙型肝炎，对酒精性肝病或酒精性肝损伤并未探讨；考察指标相对单一，对其他相关指标并未考察。使用范围较窄，仅用于药物，并不包含保健品或食品添加剂。
CN1765912A(申请号200510100020.7)公开了一种火棘(Pyracantha fortuneana(Maxim.)Li)提取物，包括组分芦丁、金丝桃苷；其制备方法包括干燥并粉碎的火棘果实中加入相当于其1～50倍重量的水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮中的一种或一种以上，提取得到提取液；提取液经过滤，离心分离，浓缩，冷冻干燥；经大孔树脂、正相硅胶和反相 C18填料柱层析，洗脱分离纯化。火棘提取物可用于制备缓解及改善由应激反应中氧自由基引起的肝损伤等不良反应的药物，也可用于制备缓解及改善由应激反应中氧自由基引起的肝损伤等不良反应的食品或食品添加剂。该发明有如下不足之处：1)该发明主体为火棘提取物，是一种组合物而非药物单体，有效成分不明确；2)主要针对疾病为氧自由基导致的肝脏损伤，并非酒精性肝病；3)考察指标不全面。
CN101683411A(申请号200910175099.8)公开了一种海棠提取物，以及该提取物在制备保肝药物或保健食品中的用途及含有海棠提取物的药物组合物。对各种原因引起的肝损伤均有保护作用，对因肝损伤出现的各种疾病均有防治作用；治疗或预防急性酒精中毒效果良好，能明显改善醉酒引起的头晕、头痛，乏力等各种症状。海棠提取物，含有下述重量百分含量的化合物：橙酮苷0.04-0.5％，金丝桃苷0.01-1％，异槲皮苷0.03-0.1％、根皮苷50- 92％、化合物6：malusohupehenin 0.04-0.5％。该发明有如下不足之处：1)该发明主体为海棠提取物，成分复杂，有效成分不明确；2)该发明中主要考察成分为根皮苷；3)对提取物的其它成分的探讨仅限于传代细胞系，并未对原代细胞、肝脏组织和整体动物病理学差异进行探讨。
发明内容
本发明克服现有酒精性肝损伤预防和治疗药物的局限，通过动物实验揭示其具体作用，提供金丝桃苷在制备预防和治疗酒精性肝病、急性酒精中毒药物和保健品中的应用。
本发明目的在于提供金丝桃苷在制备预防和治疗酒精性肝病药物和保健品中的应用。
本发明另一目的是提供金丝桃苷在制备预防和治疗急性酒精中毒药物和保健品中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
首先，本发明提供金丝桃苷在制备预防和/或治疗酒精性肝病的药物和/或保健品中的应用。所述应用包括：金丝桃苷在制备预防和治疗酒精性肝病的药物中的应用、金丝桃苷在制备预防或治疗酒精性肝病的药物中的应用、金丝桃苷在制备预防和治疗酒精性肝病的保健品中的应用、金丝桃苷在制备预防或治疗酒精性肝病的保健品中的应用；也包括上述应用中既可作为药品也可作为保健品的应用。
本发明提供了一种用于预防和治疗酒精性肝病的药物组合物，组合物中包含金丝桃苷，以金丝桃苷为主要活性成分；并加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的口服制剂。所述药学上可接受的辅料或辅助性成分包括：淀粉、改性淀粉、1％硬脂酸镁、各种辅料用纤维素、α半乳糖和β环糊精等。
优选的，所述用于预防和治疗酒精性肝病的药物组合物，包括金丝桃苷3-99.7％，重量百分比。
更优选的，所述用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物组合物，其组成选择下列组合的一种：1)金丝桃苷98.4-99.7％、维生素B1:0.3-1.6％；2)金丝桃苷98.4-99.7％、维生素 B6:0.3-1.6％；3)金丝桃苷98.4-99.7％、维生素B12:0.3-1.6％；均为重量百分比。
以上百分比为仅考虑药物有效成分时的百分含量。即，以药物有效成分为100％，未计入药学上可接受的辅料或辅助性成分的百分含量。
更优选的，上述药物组合物还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。本领域技术人员可以根据实际需要或制剂的形式来选择药学上可接受的辅料或辅助性成分的含量；药学上可接受的辅料或辅助性成分的含量一般为组合物总重量的1-97％，比如，所述用于预防和 /或治疗酒精性肝病的药物组合物，其组成选择下列组合的一种：1)金丝桃苷3-98％、维生素B1:0.02-1％，药学上可接受的辅料或辅助性成分1-96.9％；2)金丝桃苷3-98％、维生素 B6:0.02-1％，药学上可接受的辅料或辅助性成分1-96.9％；3)金丝桃苷3-98％、维生素 B12:0.02-1％，药学上可接受的辅料或辅助性成分1-96.9％；均为重量百分比。
上述药物组合物在制备预防和/或治疗酒精性肝病药物和/或保健品中的应用也在本发明的保护范围之内。
上述的酒精性肝病是指长期大量饮酒导致的酒精性肝损伤。所述的长期大量饮酒指平均每天酒精摄入量超过5g/kg，时间超过10天。
上述酒精性肝病是指酒精喂养加酒精灌胃所诱导的酒精性肝损伤。所述的酒精喂养加酒精灌胃指：含5％(体积比)酒精的液体饲料喂养加一次或几次5g/kg剂量的酒精灌胃。
所述的预防和治疗酒精性肝病是指减轻酒精性肝病模型中肝脏体积肿大和质量增加；降低血清中ALT和AST活性，减轻肝组织脂肪聚集、气泡样病变和炎症浸润程度，降低血清和肝脏中甘油三酯(TG)含量。
本发明首先通过酒精喂养加酒精灌胃造成小鼠酒精性肝病模型，协同给予不同剂量的金丝桃苷(30mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg)后，能有效减轻酒精性肝病模型中肝脏体积肿大和质量增加；降低肝内和血清中甘油三酯(TG)水平，减轻肝组织脂肪聚集、气泡样病变和炎症浸润程度。结果表明药物能够预防治疗酒精喂养加酒精灌胃所诱导的酒精性肝损伤。因此，根据本研究结果，可以将金丝桃苷用于制备临床上预防或治疗酒精性肝病的药物或保健品。
另一方面，本发明还提供金丝桃苷在制备预防急性酒精中毒药物及保健品中的应用。
本发明提供了一种用于预防急性酒精中毒的药物和/或保健品组合物，该药物组合物包含有金丝桃苷，以金丝桃苷为主要活性成分；并加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
优选的，所述用于预防急性酒精中毒的药物和保健品组合物，包括金丝桃苷(30-75％)，重量百分比。优选的，所述用于预防和治疗急性酒精中毒的药物和保健品组合物，包括金丝桃苷30-75％、槲皮素25-70％，均为重量百分比。
优选的，上述药物组合物还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。本领域技术人员可以根据实际需要或制剂的形式来选择药学上可接受的辅料或辅助性成分的含量；药学上可接受的辅料或辅助性成分的含量一般为组合物总重量的1-45％，比如，在包含辅料的情况下，金丝桃苷16.5-74.25％、槲皮素13.75-69.3％，药学上可接受的辅料或辅助性成分1- 45％；均为重量百分比，所有成分的总和为100％。
上述药物组合物在制备预防急性酒精中毒药物和保健品中的应用也在本发明的保护范围之内。
金丝桃苷在制备预防和/或治疗酒精性肝病的药物和/或保健品中的应用，或者预防急性酒精中毒药物和保健品中的应用，其特征在于，将金丝桃苷作为活性成分，与药学上可接受的辅料或辅助性成分混合后，制成预防和/或治疗酒精性肝病的口服制剂、注射制剂。
优选的，所述口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。注射制剂为注射液。
优选地，上述的急性酒精中毒是指短期大量饮酒导致的酒精性肝损伤。所述短期大剂量指2-5天内大于等于6g/kg/天的酒精摄取量。
更优选地，上述急性酒精中毒是指短期大剂量酒精灌胃所诱导的酒精性肝损伤。
同时，上述的预防急性酒精中毒是指降低模型血清中ALT和AST活性，减轻急性酒精灌胃模型中肝脏体积肿大和质量增加；降低肝内和血清中甘油三酯(TG)水平，减轻肝组织脂肪聚集和气泡样病变程度。
本发明具有以下有益效果：
本发明克服了现有酒精性肝损伤预防和治疗药物的局限，提供金丝桃苷及以其为主要活性成分在制备预防和治疗酒精性肝病、急性酒精中毒药物(或保健食品)中的应用。发现了金丝桃苷能够预防治疗长期酒精喂养加酒精灌胃、或短期大剂量酒精灌胃所诱导的酒精性肝损伤。
首先通过酒精喂养加酒精灌胃造成小鼠慢性酒精性肝病模型，协同给予不同剂量的金丝桃苷(30mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg)后，能有效减轻肝脏损伤和降低脂质病变水平，具体表现为小鼠肝脏的体积、重量和肝重比明显下调，血清中ALT和AST活性显著降低，血清和肝脏内TG含量明显减少，肝组织脂肪聚集、空泡样病变和炎症浸润程度显著减轻。
另一方面，采用短期大剂量小鼠酒精灌胃模型，协同给予不同剂量的金丝桃苷(30mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg)后，能有效缓解急性酒精中毒导致的肝脏重量增加；降低血清中AST和ALT活性；减少血清和肝脏中TG含量。改善肝组织脂肪聚集和空泡样病变程度。
因此，根据本研究的结果，可以将金丝桃苷用于临床上酒精性肝病和急性酒精中毒的预防或治疗，且疗效好、无明显毒副作用，同时金丝桃苷来源广，成本低，易获得，具有很好的推广应用价值。
结合目前对于金丝桃苷的研究，本发明具有如下优势：
(1)槲皮素是金丝桃苷的有效活性基团，并已证实能缓解化学或机械原因导致的肝损伤。然而，槲皮素具有消化道刺激性；不适用于开发大剂量的口服或其他制剂。相反，金丝桃苷作用温和等效，且无吞咽毒性，口服及注射给药皆可；更有利于开发实用制剂。
(2)金丝桃苷广泛存在于各种植物体内，如金丝桃科、蔷薇科、桔梗科等果实与全草中。提取工艺简单，也可以化学合成；适应于大批量制备。
(3)虽然对于金丝桃苷镇痛、消炎、缓解心脑血管和肥胖等疾病的药理作用已有报导；目前对于金丝桃苷能否预防和治疗酒精性肝病尚未有研究。
显然，根据上述内容，结合本领域普通技术和惯用手段，在不脱离本发明上述技术思想的前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体方式，对本发明的上述内容再作进一步详细说明。但不应将此理解为本发明上述内容范围仅限于以下实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明：
图1为不同剂量的金丝桃苷减轻NIAAA模型所致肝脏肿大的结果图。
图2为不同剂量的金丝桃苷逆转NIAAA模型所致肝脏重量升高的结果图。Ns表示无显著性差异，P<0.05被认为有显著性差异。其中*表示与对比组比较P<0.05，**表示与对比组比较P<0.01，***表示与对比组比较P<0.001。
图3为不同剂量的金丝桃苷逆转NIAAA模型所致肝脏的肝重比升高的结果图。所述肝重比为：肝脏除以体重的比值。在小鼠实验中，4.5-5％即可成为脂肪肝的辅助判断条件。
图4为不同剂量的金丝桃苷减轻NIAAA模型所致肝组织脂肪聚集的结果图。图中颜色较深为脂肪染色后效果。
图5为不同剂量的金丝桃苷减轻NIAAA模型所致肝组织空泡样病变的结果图。图中箭头所示。
图6为不同剂量的金丝桃苷逆转NIAAA模型所致小鼠血清AST指标升高的结果图。AST是天门冬氨酸氨基转移酶的缩写，旧称谷草转氨酶(GOT)，是肝功能检查的一项重要指标，用来判断肝脏是否受到损害。谷草转氨酶正常值是4-40U/L(单位每升)。
图7为不同剂量的金丝桃苷逆转NIAAA模型所致小鼠血清ALT指标升高的结果图。ALT，肝功能的一种，即“谷丙转氨酶”。
图8为不同剂量的金丝桃苷逆转NIAAA模型所致小鼠血清TG含量升高的结果图。甘油三酯(Triglyceride，缩写TG)是长链脂肪酸和甘油形成的脂肪分子。
图9为不同剂量的金丝桃苷逆转NIAAA模型所致小鼠肝脏内TG含量升高的结果图。
图10为金丝桃苷组合物减轻NIAAA模型所致肝脏肿大的结果图。
图11为金丝桃苷组合物减轻NIAAA模型所致所致肝组织脂肪聚集的结果图。
图12为金丝桃苷组合物减轻NIAAA模型所致肝组织空泡样病变的结果图。
图13为不同剂量的金丝桃苷逆转急性酒精中毒模型所致肝脏重量升高的结果图。
图14为不同剂量的金丝桃苷逆转急性酒精中毒模型所致肝脏的肝重比升高的结果图。
图15为不同剂量的金丝桃苷减轻急性酒精中毒模型所致肝组织脂肪聚集的结果图。
图16为不同剂量的金丝桃苷减轻急性酒精中毒模型所致肝组织空泡样病变的结果图。
图17为不同剂量的金丝桃苷逆转急性酒精中毒模型所致小鼠血清AST指标升高的结果图。
图18为不同剂量的金丝桃苷逆转急性酒精中毒模型所致小鼠血清ALT指标升高的结果图。图19为不同剂量的金丝桃苷逆转急性酒精中毒模型所致小鼠血清TG含量升高的结果图。
图20为不同剂量的金丝桃苷逆转急性酒精中毒模型所致小鼠肝脏内TG含量升高的结果图。
具体实施方式
以下通过药效学试验证明本发明的有效效果。
实施例1不同剂量的金丝桃苷用于预防和治疗NIAAA模型所致的酒精性脂肪肝
1、仪器与材料
(1)主要仪器：全波长酶标仪(美国Thermo公司)。
(2)药品和试剂：液体饲料(Lieber-DeCarli diet ad libitum)和液体酒精饲料(南通特洛菲饲料科技有限公司)；酒精(Burdick&Jackson)；金丝桃苷(≥98％，成都曼思特生物科技有限公司)；ALT、AST、TG检测试剂盒(南京建成生物工程研究所)；其它试剂均为分析纯级别。
2、实验动物及给药方案
C57BL/6小鼠，雄性，周龄8～9周，由广州中医药大学实验动物中心提供，根据不同组别采用对照液体饲料或液体酒精饲料喂养。采用对照液体饲料(Lieber-DeCarli diet adlibitum)喂养小鼠5天；使其适应液体饲料。此后，将小鼠随机分成6组，每组6只，组别为空白对照液体饲料组(Lieber-DeCarli diet ad libitum)、酒精造模组(Lieber-DeCarlidiet ad libitum加入酒精；终浓度为5％(体积/体积))、金丝桃苷+酒精造模组；共喂养10天。其中金丝桃苷+酒精造模组为金丝桃苷(30/50/75/100mg/kg)，随酒精造模灌胃给药。10天后一次性酒精灌胃(5g/kg)或等热量糊精；并在此后9h处理解剖小鼠，解剖后对离体肝脏形态进行拍照，收集血清以及肝脏，每组取三只小鼠部分肝脏置于10％(v/v)甲醛中固定，其它样本在-80℃冷冻保存备用。
3、肝组织与血清化学检测
肝组织切片、H&E和油红染色由武汉塞维尔生物科技有限公司完成，血清中的ALT、AST、TG检测方法按照试剂盒的说明书来完成。
4、数据统计
各组实验数据均以mean±S.E.M.表示，采用GraphPad Prism 5软件进行统计分析，采用 unpaired Student’s t test进行两组间比较，P<0.05被认为有显著性差异。其中*表示与对比组比较P<0.05，**表示与对比组比较P<0.01，***表示与对比组比较P<0.001。
5、实验结果：
一般情况：酒精组小鼠食欲变差、进食减少、体重下降、皮毛光泽差；解刨后肉眼可明显观察到肝脏体积变大、表面粗糙、颜色改变。阴性对照组和给药组上述病理反应明显改善；肝脏肿大显著缓解。见图1。
肝脏重量变化：造模后酒精组肝脏质量明显高于对照组和给药组(P<0.05)。小鼠肝重比酒精组最高，给药组次之；对照饲料组最低；且存在统计学差异。见表1和图2-3。
表1
其中*表示与对比组比较P<0.05，**表示与对比组比较P<0.01，***表示与对比组比较P<0.001。
组织病理学切片：油红染色病理切片证实，对照组细胞内脂肪滴少见；酒精组胞浆内出现大小不等的脂滴(黑白图片为灰黑色斑点)。给药后脂滴形状明显缩小。苏木伊红(Hematoxylin and eosin；H&E)染色病理切片显示：正常组小鼠肝小叶清晰，细胞索排列整齐，胞内无病变。与阴性对照组相比，酒精组的肝脏病理切片能明显观察到组织病变；肝细胞出现散在和片状气球样病变(箭头所示)，可见炎症细胞浸润，肝细胞肿胀，胞浆内出现弥漫性脂滴，胞核模糊不清。给药组能显著减轻小鼠肝组织脂肪聚集和细胞病变。见图4- 5。
血清谷丙转氨酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)：和对照组相比，酒精造模组血清的氨基转移酶(AST和ALT)升高近三倍(P<0.05)。其中，AST/ALT明显大于1。给药后上述病理指标大幅度改善并与酒精组比较具有显著性差异(P<0.05)；在给药 50mg/kg、100mg/kg时AST/ALT<1。见表2和图6-7。
表2
其中*表示与对比组比较P<0.05，**表示与对比组比较P<0.01，***表示与对比组比较P<0.001。
血清和肝脏甘油三酯(TG)水平变化：和对照饲料组相比，血清甘油三酯(TG) 升高两倍；肝脏内TG显著升高近5倍(P<0.05)。给药后上述病理指标大幅度改善并与酒精组比较具有显著性差异(P<0.05)；在给药50mg/kg时病理指标的改善程度最高。见表3 和图8-9。
表3
其中*表示与对比组比较P<0.05，**表示与对比组比较P<0.01，***表示与对比组比较P<0.001。
实施例2金丝桃苷药物组合物用于预防和治疗NIAAA模型所致的酒精性脂肪肝
1、仪器与材料
同实施例1。
2、实验动物与给药方案
小鼠随机分成8组，每组6只，组别为空白对照液体饲料组、酒精造模组、酒精造模协同给药组：30mg/kg金丝桃苷+100μg/kg维生素B1、30mg/kg金丝桃苷+500μg/kg维生素 B1、30mg/kg金丝桃苷+100μg/kg维生素B6、30mg/kg金丝桃苷+500μg/kg维生素B6、30mg/kg金丝桃苷+100μg/kg维生素B12、30mg/kg金丝桃苷+500μg/kg维生素 B12；其余同实施例1。
3、肝组织与血清化学检测
同实施例1。
4、实验结果
一般情况：与对照液体饲料组相比，酒精造模组解刨后肉眼可明显观察到肝脏体积变大、表面粗糙、颜色改变。协同给于各种药物组合物后上述病理反应明显改善；肝脏肿大显著缓解。见图10。
组织病理学切片：油红染色病理切片显示，酒精造模后肝细胞胞浆内出现大小不等的脂滴(黑白图片为灰黑色斑点)。协同给予药物组合物后脂滴形状明显缩小。与阴性对照组相比，酒精组的肝脏病理切片能明显观察到气球样病变(箭头所示)，以及炎症细胞浸润，胞浆内出现弥漫性脂滴，胞核模糊不清。给予药物组合物后小鼠肝组织内脂肪聚集和细胞病变程度大幅度减轻。见图11-12。
实施例3不同剂量的金丝桃苷用于预防急性酒精中毒模型所致的肝损伤
1、仪器与材料
同实施例1。
2、实验动物及给药方案
昆明小鼠，雄性，周龄8～9周，重24-26g。由广州中医药大学实验动物中心提供，造模共需2天。将小鼠随机分成6组，每组6只。酒精造模组每12h灌服酒精溶液6g/kg；共三次。溶剂对照组灌胃等热量的糊精，给药组在酒精造模时协同给于不同剂量的金丝桃苷(30/50/75/100mg/kg)。最后一次6h后收样。后续处理方式同实施例1。
3、肝组织与血清化学检测
同实施例1。
4、数据统计
同实施例1。
5、实验结果：
肝脏质量变化：与溶剂对照组相比，急性造模后小鼠肝脏质量明显增加(P<0.05)。协同给予不同剂量的金丝桃苷后能逐步缓解急性酒精中毒导致的小鼠肝脏肿大(P<0.05)；在75mg/kg时效果最佳。小鼠肝重比给药组明显低于酒精造模组(P<0.05)；在给药100mg/kg时效果最好。见表4和图13-14。
表4
其中*表示与对比组比较P<0.05，**表示与对比组比较P<0.01，***表示与对比组比较P<0.001。
组织病理学切片：油红染色病理切片证实，酒精中毒后肝细胞浆内出现大小不等的脂滴(黑白图片为灰黑色斑点)。给药后脂滴形状明显缩小。H&E染色病理切片显示：酒精组肝脏内能明显观察到组织和细胞病变；出现散在和片状气球样病变，可见炎症细胞浸润，肝细胞肿胀，胞浆内出现弥漫性脂滴，胞核模糊不清。给药组能显著减轻小鼠肝组织脂肪聚集和细胞病变。见图15-16。
谷丙转氨酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化：和溶剂对照组相比，急性酒精中毒后血清的氨基转移酶AST水平升高四倍倍(P<0.05)，ALT升高8倍； AST/ALT＞1。给药后上述病理指标大幅改善，与酒精组比较具有显著性差异(P<0.05)；其中50mg/kg和75mg/kg改善幅度最大。见表5和图17-18。
表5
其中*表示与对比组比较P<0.05，**表示与对比组比较P<0.01，***表示与对比组比较P<0.001。
血清和肝脏甘油三酯(TG)水平变化：和溶剂对照组相比，急性酒精中毒后血清和肝脏内TG含量升高两倍(P<0.05)；给予药物后逐步恢复到正常水平，与造模组存在显著性差异(P<0.05)。其中，50mg/kg和75mg/kg剂量组改善效果最为明显。见表6和图19- 20。
表6
其中*表示与对比组比较P<0.05，**表示与对比组比较P<0.01，***表示与对比组比较P<0.001。
实施例4金丝桃苷药物组合物用于预防急性酒精中毒模型所致的肝损伤
1、仪器与材料
同实施例1。
2、实验动物与给药方案
小鼠随机分成6组，每组6只，组别为溶剂对照组、酒精造模组、酒精造模协同给药组：30mg/kg金丝桃苷+10mg/kg槲皮素、30mg/kg金丝桃苷+25mg/kg槲皮素、30mg/kg金丝桃苷+50mg/kg槲皮素、30mg/kg金丝桃苷+70mg/kg槲皮素；其余同实施例3。
3、肝组织与血清化学检测同实施例1。
4、实验结果
与对照液体饲料组相比，酒精造模组解刨后肉眼可明显观察到肝脏体积变大、表面粗糙、颜色改变。协同给于上述药物组合物后上述病理反应明显改善；肝脏肿大显著缓解。肝脏病理切片显示，酒精造模后肝细胞内出现大量脂滴；油红染色可见大小不一的深红色液滴(黑白图片为灰黑色斑点)；给予药物组合物后数量减少；面积缩小。H&E病理切片显示，酒精造模组肝组织内出现明显的空泡样病变(箭头表示)；协同给于药物组合物后病变程度显著减轻。
实施例5金丝桃苷及其药物组合物用于制备预防和治疗酒精性肝病的制剂
根据实施例1-4，可制备如下口服制剂；所用方法均为常规制备方法。
1、制备包含30-99％金丝桃苷的片剂：取金丝桃苷(或金丝桃苷药物组合物)干燥粉末，过60-100目筛备用。加入片剂常用辅料的一种或几种；经压片机压制成片。使每片含金丝桃苷300-750mg，片重0.5-1g。所用辅料可以是：淀粉、改性淀粉、1％硬脂酸镁、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
2、制备包含30-99％金丝桃苷的胶囊剂：取金丝桃苷(或包含金丝桃苷药物组合物) 干燥粉末，过60-100目筛备用。加入胶囊剂常用辅料一种或几种，制粒，整粒，装胶囊。每粒胶囊中含金丝桃苷300-750mg，胶囊重0.5-1g。所用辅料可以是：改性淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
3、制备包含3-40％金丝桃苷的颗粒剂：取金丝桃苷(或包含金丝桃苷药物组合物)干燥粉末，过60-100目筛备用。加入颗粒剂常用辅料的一种或几种，制粒，整粒，装袋。每袋含金丝桃苷300-2000mg，每袋重5-10g。可用65℃以下水混悬服用。所用辅料可以是：α半乳糖和β环糊精等。
根据动物实验剂量推导出制剂含量的表格如表7-9：
表7-以金丝桃苷为例
百分比(重量)含量：最低3％，最高＞100％(以99％计)。
表8-以维生素B类为例
百分比(重量)含量：最低0.01％，最高2％；可选用范围是0.01-2％。
根据实施例中药物组合物剂量，考虑到金丝桃苷的波动范围3-99％(见表7)；
维生素B类最终选择范围为0.02-1％。
表9-以槲皮素为例
由于槲皮素具有吞咽毒性，不考虑颗粒剂。
百分比(重量)含量：最低10％，最高≥100％(以99％计)；可选用范围是10-99％根据实施例中药物组合物剂量，考虑到金丝桃苷在片剂和胶囊剂的含量需≥30％(见表7)；槲皮素最终选择范围为10-69％。
Claims (10)
1.金丝桃苷在制备预防和/或治疗酒精性肝病的药物和/或保健品中的应用。
2.一种用于预防和治疗酒精性肝病的药物组合物，其特征在于，所述用于预防和治疗酒精性肝病的药物组合物，包括金丝桃苷3-99.7 %，重量百分比。
3.如权利要求2所述的用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物组合物，其特征在于，其组成选择下列组合的一种：1）金丝桃苷98.4-99.7 %、维生素B1:0.3-1.6%；2）金丝桃苷98.4-99.7%、维生素B6: 0.3-1.6%；3）金丝桃苷98.4-99.7%、维生素B12: 0.3-1.6%；均为重量百分比。
4.如权利要求2或3所述的用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。
5.如权利要求4所述的用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物组合物，药学上可接受的辅料或辅助性成分的含量为组合物总重量的1-97%，所述药学上可接受的辅料或辅助性成分包括：淀粉、改性淀粉、1%硬脂酸镁、各种辅料用纤维素、α半乳糖和β环糊精等；
优选的，所述用于预防和/或治疗酒精性肝病的药物组合物，其组成选择下列组合的一种：1）金丝桃苷3-98 %、维生素B1:0.02-1%，药学上可接受的辅料或辅助性成分1-96.9%；2）金丝桃苷3-98 %、维生素B6: 0.02-1%，药学上可接受的辅料或辅助性成分1-96.9%；3）金丝桃苷3-98 %、维生素B12: 0.02-1%，药学上可接受的辅料或辅助性成分1-96.9%；均为重量百分比。
6.金丝桃苷在制备预防急性酒精中毒药物和/或保健品中的应用。
7.一种用于预防急性酒精中毒的药物和/或保健品组合物，该药物组合物包含有金丝桃苷，以金丝桃苷为主要活性成分；并加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
8.如权利要求7所述的用于预防急性酒精中毒的药物和/或保健品组合物，其特征在于，所述用于预防急性酒精中毒的药物和保健品组合物，包括金丝桃苷30-75 %，重量百分比；
优选的，所述用于预防和治疗急性酒精中毒的药物和保健品组合物，包括金丝桃苷30-75 %、槲皮素25-70%，均为重量百分比。
9.如权利要求7或8所述的用于预防急性酒精中毒的药物和/或保健品组合物，其特征在于，上述药物组合物还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分；
药学上可接受的辅料或辅助性成分的含量为组合物总重量的1-45%；
优选的，在包含辅料的情况下，金丝桃苷16.5-74.25 %、槲皮素13.75-69.3%，药学上可接受的辅料或辅助性成分1-45%；均为重量百分比，所有成分的总和为100%。
10.金丝桃苷在制备预防和/或治疗酒精性肝病的药物和/或保健品中的应用，或者预防急性酒精中毒药物和保健品中的应用，其特征在于，将金丝桃苷作为活性成分，与药学上可接受的辅料或辅助性成分混合后，制成预防和/或治疗酒精性肝病的口服制剂、注射制剂；
优选的，所述口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂；注射制剂为注射液。
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| CN109619576A (zh) * | 2017-10-09 | 2019-04-16 | 阎永平 | 刺梨三萜提取物及其应用 |
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Non-Patent Citations (2)
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