CN115006377A - 二甲双胍在制备预防和/或治疗肺型氧中毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制备领域，特别涉及二甲双胍在制备预防高分压氧导致的肺型氧中毒的药物中的应用，二甲双胍显著降低高分压氧导致的肺组织出血、肺泡结构破坏，降低肺水肿；通过调控P38/38MAPK、p‑JAK1，p‑STAT3等炎症相关反应通路；减轻肺脏炎症；通过减少氧化应激产物，降低高压氧导致的氧化应激损伤；通过调控c‑myc，caspase‑3及bcl‑2通路减少支气管内皮细胞凋亡的比例。从而减轻肺型氧中毒导致的肺损伤。
Description
技术领域
本发明属于医药制备领域，特别涉及二甲双胍在制备预防和/或治疗肺型氧中毒药物中的应用。
背景技术
氧气是维持人类生存的必须物质。但机体吸入过多氧气，可导致氧中毒的发生。特别是在潜水领域中，呼吸高分压氧气及使用高压氧治疗减压病时，由于长时间吸入高分压、高浓度的氧气，超过了机体的适应能力，会导致氧中毒的发生。呼吸系统接触的氧分压高于其它器官，肺泡上皮细胞及支气管内皮细胞对氧比较敏感，所以肺脏是氧中毒的主要靶器官。肺型氧中毒的主要临床表现有咳嗽、胸骨后疼痛，呼吸急促，严重者可出现肺水肿、出血、甚至呼吸衰竭。从而影响了潜水作业的进行和临床高分压氧气的应用。
目前对于肺型氧中毒的发病机理，至今尚未完全明确。氧气进入体内代谢过程中，会产生大量的中间产物-氧自由基。在正常情况下，产生的氧自由基会被体内的抗氧化酶系统代谢掉，维持体内平衡。但若在短时间内吸入大量的高浓度、高分压氧气，产生的氧自由基超过体内的代谢水平，会导致体内氧自由基的富集。富集的氧自由基可损伤DNA、蛋白质、线粒体。虽然国内外进行了大量的研究，但目前对于肺型氧中毒的防治仍十分有限：氧自由基损伤机制研究尚未完全明确，临床上也缺乏特效的防治肺型氧中毒的药物。
二甲双胍是双胍类口服降糖类药物，其不仅可通过降低血浆胰岛素水平，减轻对胰岛素的抵抗作用、降低低密度脂蛋白胆固醇含量与总胆固醇含量，并可通过激活磷酸腺苷蛋白激酶信号的转导通路、促进肿瘤细胞凋亡、抗炎等对多种疾病起到预防及治疗作用。但目前未有研究证实可应用于预防肺型氧中毒。
发明内容
为了实现本发明的发明目的，采用了以下技术方案：
二甲双胍在制备预防和/或治疗高分压氧导致肺型氧中毒的药物中的应用；
进一步的，所述预防和/或治疗肺型氧中毒作用为降低肺组织损伤作用；
更进一步的，所述降低肺组织损伤作用包括显著降低高分压氧导致的肺组织出血、肺泡结构破坏以及降低肺水肿；减轻肺脏炎症；通过减少氧化应激产物，降低高压氧导致的氧化应激损伤；减少支气管内皮细胞凋亡的比例；
进一步的，所述药物为注射剂；
更进一步的，所述注射剂中二甲双胍的浓度为5～20mg/mL；进一步优选的，所述注射剂中二甲双胍的浓度为10mg/mL；
进一步的，所述二甲双胍腹腔注射的剂量为100～600mg/kg/d；进一步优选的，所述二甲双胍的腹腔注射的剂量是400mg/kg/d；
有益效果
本发明模型采用100％氧气暴露6h的肺型氧中毒模型，其主要是模拟潜水作业、潜水疾病治疗时需在高压环境下呼吸氧气，肺组织以出血、肺泡结构破坏最为明显，但也有渗出，炎症反应。本发明通过体内实验证明：二甲双胍具有预防和/或治疗高分压氧导致的肺型氧中毒作用，二甲双胍可显著降低高分压氧导致的肺组织出血、肺泡结构破坏，降低肺水肿；通过调控P38/38MAPK、p-JAK1，p-STAT3等炎症相关反应通路；减轻肺脏炎症；通过减少氧化应激产物，降低高压氧导致的氧化应激损伤；通过调控c-myc，caspase-3及bcl-2通路减少支气管内皮细胞凋亡的比例，从而减轻肺型氧中毒导致的肺损伤。
附图说明
图1是实施例1中不同剂量的二甲双胍预防性使用，对高分压氧导致的小鼠肺型氧中毒模型中肺湿干重比的影响对比图；
图2是实施例1中二甲双胍预防性使用对高分压氧导致的小鼠肺型氧中毒模型中肺组织损伤的影响对比图；
图3是实施例1中不同剂量二甲双胍预防性使用对高分压氧导致的小鼠肺型氧中毒模型中肺组织前致炎性因子及氧化代谢产物的改变对比图；
图4是实施例1中不同剂量二甲双胍预防性使用对高分压氧导致的小鼠肺型氧中毒模型中肺组织Tunel染色对比图；
图5是实施例1中不同剂量二甲双胍预防性保护作用对pERK、p38MAPK、cleaved-cas信号通路的调控；
图6是实施例1中不同剂量二甲双胍预防性使用通过调控JAK1磷酸化、STAT3磷酸化、调控BCL-2、c-Myc、P21磷酸化通路对肺型氧中毒起到预防性保护作用。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步说明：
本发明的实验所用的二甲双胍购自美国默沙东公司。
实施例1
1.1实验用注射药物：利用生理盐水，将二甲双胍配制成5-20mg/mL的溶液，制备成注射剂。
1.2实验动物和分组：40只雄性C57BL/6小鼠，体重30g左右，购买于上海毕凯实验动物公司。实验前1周饲养于海军医学研究所动物中心。将小鼠随机分为(1)空气暴露+生理盐水组、(2)高压氧暴露+生理盐水组、(3)高压氧暴露+二甲双胍100mg/Kg组、(4)高压氧暴露+二甲双胍200mg/Kg组、(5)高压氧暴露+二甲双胍400mg/Kg组，每组8只。
1.3实验方法：高分压氧暴露前3天，二甲双胍组((3)-(5)组)通过腹腔分别注射二甲双胍(100、200、400mg/kg)，对照组通过腹腔注射等体积生理盐水((1)-(2)组)。第3天注射完后1h将实验动物置于动物氧舱内，加压至0.2MPa，100％v/v氧气暴露6h后，2分钟内减压出舱。取小鼠肺组织进行检测。
1.4实验结果：如图1所示，(1)空气暴露+生理盐水组小鼠肺组织的湿干重比为4.24±0.57(平均值±标准差)，(2)高压氧暴露+生理盐水组小鼠肺组织的湿干重比为4.73±0.50，和(1)组相比较，明显增高，提示肺渗透性增加；(3)高分压氧暴露+二甲双胍100mg/Kg组的湿干重比为4.75±0.24,(4)高分压氧暴露+二甲双胍200mg/Kg组为4.59±0.22,(5)高分压氧暴露+二甲双胍400mg/Kg组为4.46±0.21。其中(5)组肺湿干重比和(2)组相比，显著下降，p值＜0.05，说明二甲双胍400mg/Kg预处理可显著降低肺渗透性。图1是对高分压氧导致的小鼠肺型氧中毒模型中肺湿干重比的影响对比图。分别为(1)空气暴露+生理盐水组(Nomal)，(2)高分压氧暴露+生理盐水组(HBO)，(3)～(5)高分压氧暴露+二甲双胍不同剂量干预组((3)HBO+ML、(4)HBO+MM、(5)HBO+MH)。该研究结果说明二甲双胍400mg/Kg预防性使用可显著降低高压氧导致的肺水肿。
图2反映出实施例1中，二甲双胍预防性使用对高分压氧导致的小鼠肺型氧中毒模型中肺组织损伤的影响对比图。分别为(1)空气暴露+生理盐水组小鼠肺组织病理图(×20，即放大20倍)，局部组织放大图(×63，即放大63倍)；(2)高分压氧暴露+生理盐水组小鼠肺组织病理图(×20，即放大20倍)，局部组织放大图(×63，即放大63倍)；(3)二甲双胍400mg/Kg预防组小鼠肺组织病理图(×20)，局部组织放大图(×63，即放大63倍)。对各组小鼠的肺组织病理检查发现，(2)高分压氧暴露+生理盐水组小鼠肺泡结构破坏，肺泡及支气管内见大量嗜伊红色液体和红细胞渗出。(3)二甲双胍400mg/Kg预防组小鼠肺泡结构破坏、肺泡壁水肿及肺泡腔内出血情况明显减轻。
图3反映出实施例1中，不同剂量二甲双胍预防性使用对高分压氧导致的小鼠肺型氧中毒模型中肺组织前致炎性因子及氧化代谢产物的改变对比图，其中图A为肺组织中前致炎性因子TNF-α及IL-6的含量；图B为肺组织中氧化代谢产物MDA及GPx的含量。和空气暴露组相比较，高分压氧暴露+生理盐水组小鼠肺组织中前致炎性因子，TNF-α及IL-6的含量及氧化代谢产物，MDA及GPx的含量明显增高，而二甲双胍预防性使用可显著降低小鼠肺组织中前致炎性因子及氧化代谢产物含量。这部分结果说明二甲双胍预防性使用可减轻高压氧导致的肺组织炎性反应，通过减少氧化应激产物，降低高压氧导致的氧化应激损伤。
图4反映出实施例1中，不同剂量二甲双胍预防性使用对高分压氧导致的小鼠肺型氧中毒模型中肺组织Tunel染色对比图。其中“Tunel”表示单染的探针(红色)，“merge”表示和Dapi染色(蓝色)复染。分别为(1)空气暴露+生理盐水组(Nomal)，(2)高分压氧暴露+生理盐水组(HBO)，(3)～(5)高分压氧暴露+二甲双胍不同剂量干预组((3)HBO+ML、(4)HBO+MM、(5)HBO+MH)，说明了Tunel荧光染色显示，和(1)空气暴露组相比较，(2)高压氧暴露+生理盐水组小鼠肺组织中凋亡细胞数明显增高，主要表现在支气管内皮细胞，而二甲双胍预防性使用可显著降低小鼠肺组织中凋亡细胞。该结果证实二甲双胍预防性使用可减少高压氧导致的支气管内皮细胞凋亡。
图5是实施例1中，不同剂量二甲双胍预防性保护作用对pERK、p38MAPK、cleaved-cas信号通路的调控。图5A表示ERK，磷酸化ERK、p38及磷酸化p38，caspase3及cleaved-caspase3的代表性免疫印迹图；图5B-5D分别表示各组磷酸化ERK/ERK、磷酸化p38/p38、cleaved-caspase3/caspase3的统计学分析图。Western检测发现，和(1)空气暴露组相比较，(2)高压氧暴露+生理盐水组小鼠肺组织中P38/38MAPK含量显著降低，而二甲双胍预防性使用可显著增加P38/38MAPK含量；cleaved-caspase-3/caspase-3的含量在二甲双胍中高剂量使用时反而明显增高。
图6是实施例1中，不同剂量二甲双胍预防性使用通过调控JAK1磷酸化、STAT3磷酸化、调控BCL-2、c-Myc、P21磷酸化通路对肺型氧中毒起到预防性保护作用。图6A表示磷酸化JAK1，磷酸化STAT3、磷酸化STAT1，Bcl-2、C-MYC及P21的代表性免疫印迹图；图6B-6F分别表示各组小鼠肺组织中蛋白表达的统计学分析图。Western检测发现，和(1)空气暴露组相比较，(2)高压氧暴露+生理盐水组小鼠肺组织中p-JAK1，p-STAT3，Bcl-2蛋白显著降低，二甲双胍预防性使用可显著改善这些降低的蛋白含量；p-STAT1的含量在二甲双胍低剂量组显著增高，而中高剂量组则明显降低。
1.5结论：二甲双胍预防性使用对高分压氧导致的肺型氧中毒具有明显的保护作用，显著降低高分压氧导致的肺组织出血、肺泡结构破坏，降低肺水肿；通过调控P38/38MAPK、p-JAK1，p-STAT3等炎症相关反应通路；减轻肺脏炎症；通过减少氧化应激产物，降低高压氧导致的氧化应激损伤；通过调控c-myc，caspase-3及bcl-2通路减少支气管内皮细胞凋亡的比例。从而减轻肺型氧中毒导致的肺损伤。
综上所述，通过上述实验可证实，二甲双胍可通过下调p-JAK1，p-STAT3，Bcl-2通路，降低肺脏渗透性，减轻肺脏炎症，降低肺组织细胞的凋亡率，减少氧化应激产物，从而对肺型氧中毒起到保护作用。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。
Claims (9)
1.二甲双胍在制备预防和/或治疗高分压氧导致肺型氧中毒的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防和/或治疗肺型氧中毒作用为降低肺组织损伤作用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述降低肺组织损伤作用为显著降低高分压氧导致的肺组织出血、肺泡结构破坏以及降低肺水肿。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述降低肺组织损伤作用为减轻肺脏炎症。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述降低肺组织损伤作用为通过减少氧化应激产物，降低高压氧导致的氧化应激损伤。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述降低肺组织损伤作用为减少支气管内皮细胞凋亡的比例。
7.根据权利要求1～6任一项所述的应用，其特征在于，所述所述药物为注射剂。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述注射剂中二甲双胍的浓度为5～20mg/mL。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述注射剂中二甲双胍的浓度为10mg/mL。
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