RU2672558C2 - Защитный раствор для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга и всего организма - Google Patents
Защитный раствор для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга и всего организма Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672558C2 RU2672558C2 RU2016103656A RU2016103656A RU2672558C2 RU 2672558 C2 RU2672558 C2 RU 2672558C2 RU 2016103656 A RU2016103656 A RU 2016103656A RU 2016103656 A RU2016103656 A RU 2016103656A RU 2672558 C2 RU2672558 C2 RU 2672558C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- protective
- brain
- protective solution
- concentration
- Prior art date
Links
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 title claims abstract description 55
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title claims abstract description 20
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 12
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- -1 citrate ions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 15
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 13
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 abstract description 5
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010040560 shock Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 5
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 5
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 3
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229940006190 2,3-dimercapto-1-propanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-disulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(S)CS JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 1
- 208000007204 Brain death Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001983 magnesium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RXMQCXCANMAVIO-CEOVSRFSSA-L magnesium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [H+].[H+].[Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O RXMQCXCANMAVIO-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004490 oculocephalic reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N succimer Chemical compound OC(=O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
- A61K38/385—Serum albumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой защитный раствор для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга, который содержит ионы магния и цитрат-ионы, а также альбумин. Осмоляльность данного раствора составляет от 350 до 600 мосм/л, а значение pH от 7,5 до 7,8. Изобретение обеспечивает снижение повреждения головного мозга в случае кардиогенного шока, тяжелой недостаточности кровообращения и сердечно-легочной реанимации. 8 з.п. ф-лы, 1 пр.
Description
Число новых случаев внезапной остановки кровообращения, регистрируемых в Европейском союзе, составляет 60/100000 жителей в год. Общепринятым способом лечения является сердечно-легочная реанимация (СЛР), включающая непрямой массаж сердца, дефибрилляцию, искусственную вентиляцию легких и медикаментозное лечение. Однако, несмотря на усиление мер по обучению медицинского персонала и потенциальных случайных свидетелей, усовершенствованное оборудование и расширенные междисциплинарные методические рекомендации, СЛР продолжает оставаться трудной и в некоторой степени импровизированной задачей. Кроме того, результат указанного способа лечения в отношении выживаемости и неврологической реабилитации является неудовлетворительным: для пациентов, проходящих мероприятия СЛР в больничных условиях, уровень смертности составляет >70%, и этот показатель значительно выше при оказании помощи во внебольничных условиях. Более того, в редких случаях выживания часто наблюдаются повреждения головного мозга.
В статье Trummer и др. (The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, cc. 1325-1332 (май 2010)), представлены данные об успешной реанимации после продолжительных периодов остановки сердца. Согласно опубликованному отчету по экспериментам на модели животных с использованием свиней, реанимировать животное удавалось через период вплоть до 15 мин после остановки сердца. В этих экспериментах искусственное кровообращение осуществляли с использованием раствора Рингера вместе с гепарином в качестве раствора для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения.
В одном объекте настоящего изобретения предлагается получение защитных растворов, которые можно использовать в ходе реанимации после остановки сердца. При этом желательно поддерживать по возможности наиболее низкий уровень повреждений организма, прежде всего головного мозга. Установлено, что во многих случаях, в которых пациентам проводили реанимационные мероприятия через длительные периоды времени после остановки сердца, наблюдаются существенные повреждения головного мозга. В результате такие повреждения приводят к тому, что у человека наблюдаются существенные нарушения умственных способностей, и эти пациенты не могут вернуться к нормальной жизни.
Защитные растворы, описные в данном контексте, которые предпочтительно можно использовать при проведении реанимационных мероприятий, более подробно описаны, например, в заявке WO 2011/045011. После остановки сердца необходимо в течение относительно короткого промежутка времени восстановить циркуляцию крови. Если остановка сердца происходит в больнице, например, в ходе хирургических операций на сердце, то патологические состояния можно легко контролировать по сравнению со случаями, когда внезапная остановка сердца происходит во внебольничных условиях. Обычно проходит некоторая задержка во времени, прежде чем медицинские работники и случайные свидетели смогут восстановить циркуляцию крови. Головной мозг является органом, который в наибольшей степени поражается при остановке сердца. Защитные растворы, описанные в данном контексте, предотвращают или снижают повреждения, вызванные при восстановлении кровообращения после остановки сердца.
До настоящего времени в основном принято считать, что нормальную мозговую и миокардиальную функции можно восстановить только в том случае, если мероприятия стандартной СЛР начинают осуществлять в течение первых 3-5 мин после остановки кровообращения. Следовательно в связи с тем, что время является наиболее важным фактором, определяющим результаты лечения пациента после СЛР, каждую попытку начать СЛР следует предпринимать как можно быстрее после остановки сердца, чтобы избежать повреждения головного мозга после реанимации. Однако с патофизиологической точки зрения остановку кровообращения после остановки сердца можно рассматривать, как состояние, при котором наблюдается ишемия всего организма, которая развивается после реперфузионного повреждения при восстановлении кровоснабжения. Указанный феномен известен, как "ишемически-реперфузионное повреждение" в ткани определенных органов. Однако эти органы можно спасти через более длительные периоды времени при условии, что начальную реперфузию после значительного ишемического повреждения контролируют с точки зрения условий реперфузии (давление, кровоток, температура) и с точки зрения состава реперфузата. Благоприятный эффект указанного курса лечения был установлен в отношении сердечной мышцы, скелетных мышц, тканей печени, легких и почек.
Предполагая, что тяжелое ишемически-реперфузионное повреждение всего организма и головного мозга после остановки кровообращения является основной причиной заболеваемости и смертности после СЛР, особое внимание уделяли условиям реперфузии всего организма после СЛР. Было установлено, что пригодным средством для повышения выживаемости после СЛР является возможность подключения пациента через внутрисосудистые артериальные и венозные катетеры к системе экстракорпорального жизнеобеспечения (ЭКЖ) с последующей стабилизацией с использованием установки для искусственного кровообращения. Поскольку восстановление кровообращения и достаточного кровоснабжения органов, особенно мозга, являются основными аспектами в отношении СЛР, использование ЭКЖ во время и после СЛР позволяет эффективно контролировать условия реперфузии, т.е. контролировать артериальное давление, кровоток и состав реперфузата. Тем не менее, до сих пор не выявлены эффективные условия контроля реперфузии всего организма после нормотермической остановки сердца.
Несмотря на то, что целью реанимации является предотвращение существенных повреждений головного мозга, следует также исключить серьезные повреждения других жизненно важных органов, несовместимые с жизнью. Таким образом, реанимационные мероприятия следует проводить таким образом, чтобы исключить серьезные повреждения жизненно важных органов, прежде всего, таких как сердце, печень, легкие и почки, до такой степени, что пациент может не выжить в ходе реанимации. Так как наилучшие условия для каждого органа не одинаковы, иногда следует выбрать наилучший компромисс условий, который позволит исключить серьезные повреждения головного мозга с одной стороны и необратимые повреждения других жизненно важных органов таких, как сердце или легкие, с другой стороны.
Применимость указанных условий исследовали в расширенной серии экспериментов на стандартной модели животных с использованием свиней. Полученные на указанной модели результаты позволяют с большой долей вероятности экстраполировать полученные результаты на организм человека. Одним из основных объектов указанного исследования являлось обеспечение контролируемой перфузии всего организма, при которой основная задача заключалась в обеспечении сохранности наиболее чувствительного органа, т.е. головного мозга. Как описано выше, следует по возможности свести к минимуму ишемически-реперфузионное повреждение (выраженное, как степень отека головного мозга). Помимо определения физических условий реперфузии (температура, кровяное давление/кровоток) другим объектом настоящего изобретения является композиция реперфузата. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения в качестве релевантных аспектов для предотвращения отека тканей при реперфузии предлагаются гипокальциемия, гипермагнезиемия и гиперосмолярность. Термин "защитные растворы", использованный в данном контексте, обозначает также раствор для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения.
Не основываясь на какой-либо теории, применение указанных элементов в модифицированных реперфузатах основано на следующих соображениях:
Основным аспектом растворов для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения является гиперосмолярность. Осмос происходит, когда вещество в растворе для установления равновесия проходит через мембрану из области с низкой концентрацией в область более высокой концентрации. Концентрация частиц, растворенных в растворе, выраженная в молях растворенного вещества на 1 литр растворителя, называется "осмоляльностью". В плазме крови человека растворенные частицы присутствуют в концентрации приблизительно 0,290 М. Таким образом, ее осмоляльность составляет 290 мосм/л. Осмоляльность плазмы крови человека в норме обычно имеет значение в диапазоне приблизительно от 250 до 310 мосм/л.
Вода протекает из области с низкой осмоляльностью в область с повышенной осмоляльностью со скоростью, прямо пропорциональной разности (radiant) значений осмоляльности, до достижения равновесия. Растворы, содержащие частицы в концентрации, равной концентрации частиц в крови, называются изоосмотическими (изотоническими) растворами. В медицине обычно используют 0,9% раствор хлорида натрия, который является изоосмотическим раствором в отношении крови и венозного эндотелия. Растворы с более низкой осмоляльностью (более низкая концентрация растворенных частиц) называются гипотоническими растворами. Растворы, характеризующиеся более высокой по сравнению с нормальным солевым раствором (0,9% раствор хлорида натрия) осмоляльностью, называются гипертоническими или гиперосмолярными растворами.
Защитные растворы по настоящему изобретению являются гиперосмолярными и характеризуются осмоляльностью в диапазоне от 300 до 700 мосм/л, предпочтительно в диапазоне от 400 до 600 мосм/л и прежде всего предпочтительно растворы, характеризующиеся осмоляльностью от 440 до 550 мосм/л. Все частицы, растворенные в растворе, вносят вклад в осмоляльность.
Одним из предпочтительных компонентов для повышения осмоляльности защитных растворов, описанных в данном контексте, является альбумин, предпочтительно альбумин человека. Для получения гиперосмолярного реперфузата в качестве основного компонента раствора для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения был выбран альбумин человека. Сравнительно высокая молекулярная масса альбумина потенциально снижает диффузию указанных молекул в экстравазальное пространство и потенциально связывает внутриклеточную жидкость, исключая тем самым развитие клеточного отека.
В качестве пригодного дополнительного компонента гиперосмотического раствора для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения наряду с альбумином человека можно использовать сахароспирты, такие как маннит. В других вариантах осуществления настоящего изобретения для повышения осмоляльности можно использовать также и другие вещества. Однако следует учитывать, что некоторые из таких компонентов могут проявлять также и побочные нежелательные эффекты при их использовании в качестве растворов для вливаний. Маннит, например, оказывает мочегонное воздействие. В качестве других пригодных компонентов можно использовать сахара, например, такие как глюкоза. При выборе других компонентов следует исключить нежелательные побочные эффекты.
Другим важным аспектом защитных растворов, описанных в данном контексте, является повышенное содержание ионов магния в растворе. Принято считать, что ионы магния (Mg2+) в высокой концентрации проявляют защитные эффекты, прежде всего в отношении предотвращения или снижения тяжести повреждений, связанных с реперфузионным повреждением. Цитопротективные эффекты гипермагнезиемии описаны в работах, в которых исследован процесс дыхания изолированных митохондрий клеток сердца. Кроме того, можно уменьшить агрегацию тромбоцитов, что потенциально оказывает влияние на феномен "No-reflow (невозобновление кровотока)", который является еще одним симптомом реперфузионного повреждения. В связи с этим в растворы для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, описанные в данном контексте, предпочтительно добавлять магний. Ионы Mg2+ можно вводить в раствор в виде пригодной соли. Одним из предпочтительных соединении для достижения высокой концентрации Mg2+ является цитрат магния. В указанном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения цитрат-анион характеризуется также другими преимуществами, описанными ниже. Другими предпочтительными источниками ионов Mg2+ являются сульфат магния или аспартат магния.
Поскольку ишемия приводит к нарушению энергозависимого Na+/Са2+ - антипортера клеточных мембран (противоположно направленного транспорта Na+/Са2+ через клеточную мембрану) концентрация кальция в цитозоле существенно повышается, что приводит к накоплению жидкости в клетке. Эта жидкость является синонимом отека клетки и приводит в конечном счете к дисфункции клетки и в конце концов может приводить к ее гибели. Следовательно, снижение притока кальция в клетку ограничивает указанный эффект. Снижение содержания кальция можно обеспечить при добавлении в раствор для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения цитрата магния или цитрата натрия. В другом варианте можно использовать другие хелатирующие агенты, например, такие как 2,3-димеркапто-1-пропансульфоновая кислота (ДМПС), α-липоевая кислота (АЛК) или этилендиаминтетрауксусная кислота или метиламин. Выбор пригодного хелатирующего агента зависит от других компонентов, входящих в состав раствора. Прежде всего предпочтительным хелатирующими агентами являются агенты, которые более эффективно связывают Са2+, чем Mg2+.
Другим предпочтительным компонентом защитного раствора является лидокаин (2-диэтиламино-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид). Лидокаин выпускается, например, под торговым названием Xylocaine, и хорошо известно, что указанное соединение является локально действующим обезболивающим и противоаритмическим агентом.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения защитный раствор содержит лидокаин в высоких дозах. При добавлении в раствор для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения дозы находятся в интервале от 1 до 20 мг, более предпочтительно от 5 до 15 мг лидокаина на кг массы тела пациента, нуждающегося в таком лечении, еще более предпочтительно приблизительно 10 мг/кг (массы тела). Таким образом, количество лидокаина, присутствующего в защитном растворе, в некоторой степени зависит от массы тела пациента, нуждающегося в таком лечении.
Обычно защитный раствор содержит лидокаин в концентрации 0,05-1,0 г/л. В более предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения содержание лидокаина изменяется в диапазоне 0,1-0,7 г/л, еще более предпочтительно 0,3-0,7 г/л. Так как масса тела пациента в случае неотложной помощи неизвестна, концентрацию лидокаина можно рассчитать исходя из средней массы тела, например, 70 кг. Лидокаин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, что в конечном счете приводит к стабилизации клеточной мембраны. Указанный эффект оказывает благоприятное действие на клетки сердечной мышцы и нейроны. В связи с этим лидокаин является предпочтительным компонентом раствора для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения.
Другим предпочтительным вспомогательным веществом, которое вводят в раствор для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, является гепарин. Гепарин используют для обеспечения достаточного уровня антикоагуляции, который необходим для осуществления искусственного кровообращения. Так как многим пациентам во время СЛР не вводили гепарин или коагуляционный статус у них не известен, то в раствор для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения целесообразно добавлять указанное лекарственное средство.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения защитный раствор для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга характеризуется осмоляльностью от 350 до 600 мосм/л, значением рН от 6,8 до 7,8, предпочтительно от 7,4 до 7,6. Физиологическое значение рН жидкостей организма человека составляет приблизительно 7,4. В наиболее предпочтительном варианте защитные растворы, описанные в данном контексте, характеризуются более низким значением рН. Таким образом предпочтительно использовать растворы, характеризующиеся значением рН приблизительно от 7,0 до 7,4, которые снижают значение рН жидкостей организма.
Для поддержания значения рН на определенном уровне защитные растворы, описанные в данном контексте, могут содержать также буферное вещество, что обеспечивает существование раствора при щелочном рН в течение определенного времени реперфузии, чтобы исключить клеточный ацидоз. В качестве пригодного буферного вещества можно использовать фосфат/гидрофосфатную буферную систему или бикарбонатную буферную систему. Указанные буферные вещества можно вводить в дозе от 0,1 ммоль/кг массы тела в час до 3 ммоль/кг массы тела в час. При расчете концентрации буферного вещества учитываются все ионы, которые могут вносить вклад в буферный эффект. При расчете концентрации буферного вещества в фосфатном буферном растворе учитываются все фосфат-ионы (РО4 3-, НРО4 2-, Н2РО4 - и Н3РО4).
Одним из компонентов, который главным образом вносит вклад в гиперосмоляльность защитного раствора, является альбумин, при этом предпочтительно использовать сывороточный альбумин человека. Альбумин добавляют в защитный раствор в количестве 1-20%, предпочтительно 2-15% и более предпочтительно 5-10% в расчете на массу раствора. Альбумин, как обычно, выпускается в виде раствора, содержащего альбумин в высокой концентрации, например, 20% раствор альбумина человека. Такой раствор, содержащий альбумин в высокой концентрации, используют для получения защитного раствора. Несмотря на то, что можно также использовать альбумин из других источников, предпочтительно использовать сывороточный альбумин человека, так как указанный материал выпускается в больших количествах. Сывороточный альбумин человека, подлежащий использованию, должен быть обработан в специальных условиях для получения препаратов, предназначенных для введения человеку. Это означает, что такой альбумин не должен содержать контаминирующие вирусы и другие нежелательные токсичные компоненты даже в следовых количествах.
В другом варианте защитный раствор содержит также дополнительный сахароспирт. Предпочтительным сахароспиртом является маннит, однако можно использовать также эритрит.
В особо значимом объекте настоящего изобретения предлагается защитный раствор с высоким содержанием ионов магния. Магний присутствует в концентрации в диапазоне 0,1-15 ммоль/л, предпочтительно 1,0-8,0 ммоль/л и более предпочтительно 1,5-4,5 ммоль/л.
В другом объекте предлагается защитный раствор, который практически не содержит ионов кальция. Для удаления кальция, содержащегося в кровеносных сосудах, защитный раствор содержит хелатирующий агент. Предпочтительным хелатирующим агентом является цитрат. Цитрат может присутствовать в количестве 0,1-20 ммоль/л, предпочтительно 1,0-5,0 ммоль/л. В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения защитный раствор получают с использованием цитрата магния, что позволяет обеспечить высокую концентрацию магния и ввести в раствор цитрат-анионы без противоионов, способных снизить эффективность действия защитного раствора.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения защитный раствор содержит значительное количество гепарина. Предпочтительно гепарин присутствует в концентрации в диапазоне от 5000 до 50000 МЕ/л (раствора), более предпочтительно 15000-40000 МЕ/л, еще более предпочтительно 20000-30000 МЕ/л.
Важным аспектом настоящего изобретения является вязкость защитных растворов, описанных в данном контексте. В ходе реанимационных мероприятий, в которых используются защитные растворы (растворы для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения), раствор и смесь раствора и крови пациента прокачивают с использованием насосов через организм пациента и через используемый аппарат искусственного кровообращения. В связи с этим вязкость раствора имеет большое значение. Вязкость смешанных растворов с трудом поддается оценке. Более того, вязкость зависит от температуры раствора. Важно отметить, что защитный раствор, описанный в данном контексте, характеризуется вязкостью менее 3 мПа⋅с при 37°С и менее 5 мПа⋅с при 32°С. При смешивании защитных растворов с кровью человека вязкость защитного раствора должна составлять менее 4 мПа⋅с при 37°С и менее 6 мПа⋅с при 32°С. Вязкость определяют стандартными методами, известными специалисту в данной области техники. Одним из наиболее часто используемых методов измерения вязкости является метод с использованием вискозиметра Брукфильда. Однако в другом варианте вязкость можно измерить с использованием капиллярного вискозиметра или ротационного вискозиметра. Для измерения плазмы крови рекомендуется использовать специализированный капиллярный вискозиметр (hardness viscometer). Другие способы описаны, например, в статье Haidekker и др., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., H1609-H1614 (2002).
Защитные растворы, описанные в данном контексте, предназначены предпочтительно для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга, которое потенциально может развиваться после сердечно-легочной реанимации. Термин "сердечно-легочная реанимация" включает мероприятия, которые можно проводить в больнице, например, в ходе операции на сердце, или которые можно проводить спонтанно в условиях повседневной жизни, а также во внебольничных условиях, например, после инфаркта миокарда или спонтанной вентрикулярной фибрилляции.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения защитный раствор, предназначенный для снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга, используют в устройстве, которое подробно описано в заявке WO 2011/04011.
Предпочтительный защитный раствор содержит лидокаин в количестве 0,05-1,0 г/л раствора, сахароспирт в количестве 1,0-50 г/л, при этом предпочтительным сахароспиртом является маннит, магний в концентрации от 1,0 до 15 ммоль/л, гепарин в концентрации от 5000 до 50000 МЕ/л раствора, а также цитрат-ионы в количестве от 20 до 100 ммоль/л раствора.
Защитный раствор предпочтительно используют для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга после сердечно-легочной реанимации.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве защитного раствора для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга после сердечно-легочной реанимации используют раствор, содержащий калий в концентрации 0,1-25,0 ммоль/л раствора. В некоторых вариантах предпочтительно используют раствор, содержащий калий в концентрации более 8 ммоль/л раствора. В указанных вариантах концентрация калия составляет от 8 до 25 ммоль/л раствора. Эффект высокой концентрации калия проявляется в том, что можно исключить дефибрилляцию сердца или реже ее использовать. За счет добавления в раствор калия электрическая, а следовательно и мышечная активность сердца снижается почти до нуля. Преимущество указанного эффекта заключается в том, что потребление субстрата и энергопотребляющий процесс вентрикулярной фибрилляции можно ограничить. Это означает, что после возобновления притока субстрата можно быстрее инициировать сердцебиение. Кроме того, снижается риск смещения вставленных катетеров, которое возможно в ходе дефибрилляции.
В еще одном варианте защитный раствор может содержать норэпинефрин в концентрации 0,05-0,5 мкг/кг массы пациента, нуждающегося в таком лечении. Поскольку растворы готовят заранее, то конечная концентрация норэпинефрина в защитном растворе может изменяться в диапазоне приблизительно от 1 до 100 мг/л раствора.
Циклоспорин уменьшает просвет митохондриальной поры переходной проницаемости и стабилизирует внутреннюю митохондриальную мембрану ишемических кардиомиоцитов. В связи с этим циклоспорин А является предпочтительным компонентом защитного раствора. В одном варианте осуществления настоящего изобретения защитный раствор может содержать циклоспорин в концентрации 1,0-17,5 мг/кг массы пациента, нуждающегося в таком лечении. Более предпочтительный диапазон составляет 2,5-15,0 мг/кг массы пациента, и наиболее предпочтительно 4,0-12,0 мг/кг массы пациента. Таким образом раствор может содержать циклоспорин в концентрации от 50 до 1300 мг/л раствора, предпочтительно от 250 до 850 мг/л защитного раствора.
Наиболее предпочтительный раствор для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения получают, используя следующие компоненты:
| Альбумин человека, 20% раствор | 500 мл |
| Маннит, 20% раствор | 250 мл |
| Цитрат натрия, 3,13% раствор | 250 мл |
| Ксилокаин, 2% раствор | 25 мл |
| Магний, 10% раствор | 20 мл |
| Гепарин | 15000 ME |
Согласно данным лабораторного анализа наиболее предпочтительный раствор для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения характеризуется следующим химическим составом:
Несмотря на то, что содержание кальция желательно поддерживать по возможности на более низком уровне, конечный раствор может содержать некоторое количество кальция, который обычно присутствует в виде нежелательных примесей. Поскольку альбумин человека получают из крови, не исключено, что следовые количества кальция попадают в раствор в виде примесей. Однако содержание кальция не должно превышать 0,5 ммоль/л.
Указанный раствор для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения используют для смачивания, промывки и деаэрирования экстракорпоральной системы перед подключением пациента к устройству, которое описано, например, в заявке WO 2011/045011. После подсоединения пациента к установке и включения перфузионного насоса раствор для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения смешивается с возвращаемой кровью пациента и снова вводится пациенту через артериальный катетер. В зависимости от типа анализа возвращаемой крови ее модифицируют. Модификация может включать введение дополнительных лекарственных средств через дозирующую систему, которая является элементом нашей модели ЭКЖ. Дозирующая система состоит из основной линии, которая промывается раствором для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения или любым другим кристаллоидным или коллоидным раствором для внутривенного вливания. Лекарственные средства можно вводить через отдельные боковые линий, соединенные с основной линией, в зависимости от конкретных потребностей пациента. Таким образом на выходе основной линии дозирующей системы можно получить динамическую композицию лекарственных средств.
Пример 1
Защитный раствор испытывали на модели животных. Например, эксперименты проводили на модели свиней, которая подробно описана в статье Trummer и др., Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, p. 1325 ff (2010). Анестезию экспериментальных свиней с массой тела приблизительно 55 кг осуществляли с использованием пропофола. Анестезию и паралич мышц поддерживали фентанилом. Доступ к сосудам осуществляли через два надреза. В ходе эксперимента регистрировали системное артериальное давление, остановку сердца индуцировали фибрилляцией желудочков сердца и остановку сердца поддерживали в течение 20 мин. Через 20 мин начинали реанимационные мероприятия с использованием различных растворов для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения. После лечения животных наблюдали в течение семи дней, затем животных умерщвляли. Сразу после этого удаляли головной мозг и хранили в растворе формалина до проведения гистологического исследования.
Неврологический статус экспериментальных животных оценивали перед анестезией и каждые 24 ч после осуществления сердечно-легочной реанимации. Неврологическое обследование включало оценку следующих 5 параметров:
A. функция центральной нервной системы (0-100 баллов): размер зрачка (0-10), положение глаз (0-10), рефлекс зрачка на свет, роговичный и корнеальный рефлекс (каждый 0-10), цилиоспинальный рефлекс и окулоцефалический рефлекс (каждый 0-10), слуховой и рвотный рефлекс (каждый 0-10), каринальный рефлекс (0-10),
Б. дыхание (0-100 баллов): нормальное (0), гипервентиляция (25), аномальное (50), отсутствует (100),
B. моторно-сенсорная функция (0-100 баллов): разгибательный рефлекс (0-25), двигательная реакция на болевое воздействие (0-25), удерживание тела в определенной позе (0-25), мышечный тонус (0-25),
Г. уровень сознания (0-100 баллов): нормальный (0), путанное сознание (30), бредовое состояние (45), ступор (60), коматозное состояние (100),
Д. поведение (0-100 баллов): способность пить, жевать, сидеть и стоять (каждый 0-15), ходить (0-40).
Общий балл рассчитывали, суммируя значения баллов всех указанных параметров (0 - норма, 500 - гибель головного мозга). Числа, указанные в скобках, обозначают баллы для каждого параметра.
Свиней распределяли в четыре группы, при этом формировали одну контрольную и три экспериментальные группы.
Для животных из контрольной группы в качестве раствора для первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения использовали раствор Рингера. Животных лечили по методике, описанной в статье Trummer и др. (Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, стр. 1325-1332 (2010)). В контрольной группе период времени между остановкой сердца животного до начала осуществления реанимационных мероприятий составлял 15 мин.
Для демонстрации того, что период времени между остановкой сердца до начала осуществления реанимационных мероприятий можно расширить за счет применения защитных растворов, описанных в данном контексте, в экспериментальных группах 1-3 промежуток времени между остановкой сердца животного до начала осуществления реанимационных мероприятий составлял 20 мин. Даже эта разница в 5 мин является чрезвычайно важным преимуществом, так как несмотря на наилучшую оснащенность медицинских учреждений, в большинстве случаев требуется большее количество времени до начала реанимационных мероприятий.
В качестве растворов по настоящему изобретению использовали три раствора: исследуемый раствор 1, 2 и 3.
Осмоляльность исследуемого раствора 1 составляла 440 мосм/л. Указанный раствор дополнительно содержал маннит, лидокаин, а также альбумин человека. Животных лечили в условиях гипотермии с целью поддержания температуры тела на уровне 32С° в течение 30 мин.
Осмоляльность исследуемого раствора 2 составляла 550 мосм/л. Указанный раствор содержал альбумин человека, маннит, лидокаин, цитрат магния и натрия в высокой концентрации. Животных лечили в условиях гипотермии с целью поддержания температуры тела на уровне 32С° в течение 30 мин.
Осмоляльность исследуемого раствора 3 составляла 550 мосм/л. Указанный раствор содержал альбумин человека, маннит, лидокаин, цитрат магния и натрия в высокой концентрации. Кроме того раствор содержал натрий в более низкой концентрации. Животных лечили в нормальных температурных условиях. В указанной группе не осуществляли никаких мероприятий по контролю температуры. Температура тела свиней оставалась на уровне ~36С°.
Результаты испытаний представлены ниже в таблице:
Данные, полученные в указанных экспериментах, явно указывают на то, что защитные растворы, описанные в данном контексте, в существенной степени снижают:
а) смертность указанных животных и
б) повреждения головного мозга, а также обеспечивают неврологическое восстановление после чрезвычайно длительного периода времени между остановкой сердца и началом мероприятий сердечно-легочной реанимации (20 мин). Восстановление неврологических параметров (неврологического статуса) оценивали количественно по шкале неврологических расстройств (NDS), описанной выше. Термин "хорошее восстановление" включает полное восстановление у животных сознания, способности вставать, ходить, есть и пить.
Сравнительный пример явно свидетельствует о том, что исследуемые растворы, описанные в данном контексте, позволяют продлить период времени между остановкой сердца и началом осуществления реанимационных мероприятий. Параметры неврологических расстройств через 15 мин, регистрируемых у контрольных животных, в достаточной степени сопоставимы с исследуемым раствором. Однако важным отличием является различие в периодах времени 15 и 20 мин. Кроме того данные эксперимента свидетельствуют о том, что лечение в условиях гипотермии дополнительно улучшает результаты лечения.
В некоторых случаях применение контрольных растворов позволило также исключить повреждение головного мозга. Чем больше период времени, после которого у животных, используемых в экспериментах, не наблюдаются серьезные неврологические расстройства, тем более пригодными для использования при лечении людей являются указанные растворы для предотвращения повреждения головного мозга в случае кардиогенного шока, тяжелой недостаточности кровообращения и сердечно-легочной реанимаций.
Claims (9)
1. Защитный раствор для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга, который содержит ионы магния в концентрации от 0,1 до 15 ммоль/л, цитрат-ионы в концентрации от 20 до 100 ммоль/л раствора, осмоляльность которого составляет от 350 до 600 мосм/л, значение рН от 7,5 до 7,8 и содержание альбумина составляет от 1 до 20 мас.%.
2. Защитный раствор по п. 1, в котором альбумином является сывороточный альбумин человека.
3. Защитный раствор по п. 1 или 2, дополнительно содержащий лидокаин в количестве 0,05-1,0 г/л раствора.
4. Защитный раствор по п. 1 или 2, дополнительно содержащий сахароспирт в количестве 1,0-50 г/л.
5. Защитный раствор по п. 4, в котором сахароспиртом является маннит.
6. Защитный раствор по любому из пп. 1, 2 или 5, дополнительно содержащий гепарин в количестве от 10000 до 50000 МЕ/л раствора.
7. Защитный раствор по любому из пп. 1, 2 или 5, дополнительно содержащий циклоспорин в количестве от 50 до 1300 мг/л защитного раствора.
8. Защитный раствор по любому из пп. 1, 2 или 5 для применения при профилактике или снижении тяжести реперфузионного повреждения головного мозга после сердечно-легочной реанимации.
9. Защитный раствор по любому из пп. 1, 2 или 5 для применения при профилактике или снижении тяжести реперфузионного повреждения головного мозга после сердечно-легочной реанимации, который используют вместе с раствором, содержащим калий в концентрации 0,1-25,0 ммоль/л раствора.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13175243.8 | 2013-07-05 | ||
| EP13175243.8A EP2821081A1 (en) | 2013-07-05 | 2013-07-05 | Protective solution for preventing or reducing reperfusion injury of the brain and the whole body |
| PCT/EP2014/063905 WO2015000871A1 (en) | 2013-07-05 | 2014-07-01 | Protective solution for preventing or reducing reperfusion injury of the brain and the whole body |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016103656A RU2016103656A (ru) | 2017-08-10 |
| RU2016103656A3 RU2016103656A3 (ru) | 2018-05-29 |
| RU2672558C2 true RU2672558C2 (ru) | 2018-11-16 |
Family
ID=48782915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016103656A RU2672558C2 (ru) | 2013-07-05 | 2014-07-01 | Защитный раствор для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга и всего организма |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10695407B2 (ru) |
| EP (2) | EP2821081A1 (ru) |
| JP (1) | JP6389518B2 (ru) |
| KR (1) | KR102244530B1 (ru) |
| CN (1) | CN105246502A (ru) |
| ES (1) | ES2640383T3 (ru) |
| HK (1) | HK1213819A1 (ru) |
| PL (1) | PL3016675T3 (ru) |
| RU (1) | RU2672558C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015000871A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1362511A1 (de) * | 2002-05-17 | 2003-11-19 | Dr. Franz Köhler Chemie GmbH | Protektive Lösung zur Verhinderung von Ischämieschäden |
| WO2008001096A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | University Court Of The University Of Edinburgh | Organ preservation solution |
| WO2011008695A2 (en) * | 2009-07-12 | 2011-01-20 | Revive Organtech, Inc. | Materials and methods for flushing and cold/cryo preserving organs, tissues, and cells |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552267A (en) * | 1992-04-03 | 1996-09-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Solution for prolonged organ preservation |
| US5405742A (en) * | 1993-07-16 | 1995-04-11 | Cyromedical Sciences, Inc. | Solutions for tissue preservation and bloodless surgery and methods using same |
| US7288551B1 (en) * | 2000-09-19 | 2007-10-30 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Solution for the preservation of hearts |
| WO2002035929A1 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Vitrolife Ab | Evaluation and preservation solution |
| GB0403509D0 (en) * | 2004-02-17 | 2004-03-24 | Neuro Targets Ltd | Galanin receptors and brain injury |
| CN101721688B (zh) * | 2008-10-13 | 2012-07-04 | 首都医科大学宣武医院 | 基于神经介入微导管技术的脑保护灌注液及其制备方法 |
| MX2012000475A (es) | 2009-07-10 | 2012-03-26 | Thrombogenics Nv | Variantes de plasminogeno y plasmina. |
| DE102009045589A1 (de) | 2009-10-12 | 2011-04-14 | Universitätsklinikum Freiburg | Vorrichtung zur Behandlung eines Individuums mit Herzminderleistung, Herzstillstand oder Schlaganfall |
| RU202597U1 (ru) * | 2020-08-11 | 2021-02-26 | Общество с ограниченной ответственностью "Информационные технологии" (ООО "ИнфоТех") | Устройство магнитной цепи для обнаружения и последующего снижения напряженности магнитного поля в зазоре изолирующего стыка |
-
2013
- 2013-07-05 EP EP13175243.8A patent/EP2821081A1/en not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-07-01 PL PL14735554T patent/PL3016675T3/pl unknown
- 2014-07-01 WO PCT/EP2014/063905 patent/WO2015000871A1/en active Application Filing
- 2014-07-01 EP EP14735554.9A patent/EP3016675B1/en active Active
- 2014-07-01 US US14/902,196 patent/US10695407B2/en active Active
- 2014-07-01 JP JP2016522574A patent/JP6389518B2/ja active Active
- 2014-07-01 ES ES14735554.9T patent/ES2640383T3/es active Active
- 2014-07-01 CN CN201480030375.0A patent/CN105246502A/zh active Pending
- 2014-07-01 KR KR1020167001666A patent/KR102244530B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-01 RU RU2016103656A patent/RU2672558C2/ru active
-
2016
- 2016-02-23 HK HK16101969.7A patent/HK1213819A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-19 US US16/877,703 patent/US11185574B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1362511A1 (de) * | 2002-05-17 | 2003-11-19 | Dr. Franz Köhler Chemie GmbH | Protektive Lösung zur Verhinderung von Ischämieschäden |
| WO2008001096A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | University Court Of The University Of Edinburgh | Organ preservation solution |
| WO2011008695A2 (en) * | 2009-07-12 | 2011-01-20 | Revive Organtech, Inc. | Materials and methods for flushing and cold/cryo preserving organs, tissues, and cells |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SMULOWITZ P. B. ASAIO Journal, Volume 46, 5 August 2000. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200276277A1 (en) | 2020-09-03 |
| KR102244530B1 (ko) | 2021-04-27 |
| HK1213819A1 (zh) | 2016-07-15 |
| KR20160030191A (ko) | 2016-03-16 |
| PL3016675T3 (pl) | 2017-12-29 |
| RU2016103656A3 (ru) | 2018-05-29 |
| EP3016675B1 (en) | 2017-08-16 |
| CN105246502A (zh) | 2016-01-13 |
| US20160367643A1 (en) | 2016-12-22 |
| BR112015029121A2 (pt) | 2017-07-25 |
| WO2015000871A1 (en) | 2015-01-08 |
| EP3016675A1 (en) | 2016-05-11 |
| ES2640383T3 (es) | 2017-11-02 |
| EP2821081A1 (en) | 2015-01-07 |
| US11185574B2 (en) | 2021-11-30 |
| JP6389518B2 (ja) | 2018-09-12 |
| US10695407B2 (en) | 2020-06-30 |
| RU2016103656A (ru) | 2017-08-10 |
| JP2016523876A (ja) | 2016-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Finberg | Dangers to infants caused by changes in osmolal concentration | |
| Mora et al. | The effect of temperature management during cardiopulmonary bypass on neurologic and neuropsychologic outcomes in patients undergoing coronary revascularization | |
| Trummer et al. | Successful resuscitation after prolonged periods of cardiac arrest: a new field in cardiac surgery | |
| CN1777416B (zh) | 含有乳酸根的药物组合物及其用途 | |
| DE102009045589A1 (de) | Vorrichtung zur Behandlung eines Individuums mit Herzminderleistung, Herzstillstand oder Schlaganfall | |
| Lichtenberger | Shock and cardiopulmonary-cerebral resuscitation in small mammals and birds | |
| Yip et al. | Concepts and controversies in salicylate toxicity | |
| CN113795247B (zh) | 用于心脏手术的稳定心脏麻痹液 | |
| BRPI0621528A2 (pt) | composição farmacêutica contendo lactato e cálcio, e usos da mesma | |
| Thuesen et al. | Effect of verapamil on enzyme release after early intravenous administration in acute myocardial infarction: double blind randomised trial. | |
| WO2004060147A2 (en) | Tissue and organ preservation, protection and resuscitation | |
| Malm et al. | The effect of acidosis on sympatho-adrenal stimulation: particular reference to cardiopulmonary bypass | |
| RU2672558C2 (ru) | Защитный раствор для профилактики или снижения тяжести реперфузионного повреждения головного мозга и всего организма | |
| DE60108880T2 (de) | Kardiopflegische lösung | |
| US8753806B2 (en) | Organ protection solution and method of use | |
| Wang et al. | Naloxone combined with epinephrine decreases cerebral injury in cardiopulmonary resuscitation | |
| Odunayo | Management of potassium disorders | |
| US5292535A (en) | Hyperosmotic solutions for isonatremic resuscitation | |
| RU2815501C1 (ru) | Раствор для предтрансплантационной подготовки донорских легких | |
| RU2122415C1 (ru) | Способ интенсивной терапии у больных с травматическим шоком | |
| Tsukamoto et al. | Fatal hyperkalemia due to rapid red cell transfusion in a critically ill patient | |
| BR112015029121B1 (pt) | Solução protetora para previnir ou reduzir reperfusão do cérebro e corpo inteiro | |
| Gantner | Postoperative fluid therapy | |
| Gollan | Experimental blood cooling to 1.5° C. with a pump-oxygenator for open cardiac surgery | |
| Yu et al. | SMALL-VOLUME RESUSCITATION FROM TRAUMATIC SHOCK WITH GEKOTON |