JP2013163699A - 透析患者用輸液剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】少なくとも必須アミノ酸を含有することからなるアミノ酸輸液からなる剤であり、アミノ酸組成が少なくともL−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−トレオニン、L−トリプトファン、L−バリン、L−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−プロリン、L−セリン、L−チロシン、グリシン及びL−システインからなり、必須アミノ酸:非必須アミノ酸の比が2.5以上であることを特徴とする透析患者に透析用輸液剤である。
【選択図】図1
Description
この低栄養状態は、患者の生命予後を脅かす深刻な状態であり、透析患者の栄養状態の改善は極めて重要な課題である。
したがって、腎不全状態では血液中のリン濃度が高値となり、リンを含有する食材、例えば、肉類や牛乳などの接種も制限されるため、アルブミンやアミノ酸の低下がより一層生じ、さらに蛋白異化状態が顕著となる。
現在、リンの上昇を抑制するためには、食事制限に加え、リン吸着剤(例えば、塩酸セベラマーや沈降炭酸カルシウム(非特許文献7)など)の使用が行われている。しかしながら、筋肉崩壊や骨形成不全の状態においては、本来利用されるべきリンが適正に利用されていない状態に陥っているものであり、血液中のリンを下げるのは対症療法的なやむを得ない治療法であると位置づけられ、リン値を下げるということが目的ではなく、適切に利用できる状態に改善すること、すなわち血清リン濃度を、常時適正値に調整することが本来望まれている治療といえる。
また本発明は、透析患者の貧血状態を改善すること、並びにその結果透析療法で受けるエリスロポエチンの使用量を削減する方法を提供することを課題とする。
特に、透析患者における筋崩壊、すなわち蛋白異化を、血漿中のタウリン濃度を指標にして行う透析患者の蛋白異化を抑制する方法を提供することを課題とする。
L−イソロイシン 5.0〜10.0g/L
L−ロイシン 8.0〜12.0g/L
L−リジン(酢酸塩として) 4.5〜10.5g/L
L−メチオニン 3.5〜 6.5g/L
L−フェニルアラニン 3.5〜 6.5g/L
L−トレオニン 1.8〜 3.3g/L
L−トリプトファン 1.8〜 3.3g/L
L−バリン 5.0〜10.0g/L
L−アラニン 1.5〜 4.5g/L
L−アルギニン 1.5〜 4.5g/L
L−アスパラギン酸 0.2〜 0.4g/L
L−グルタミン酸 0.2〜 0.4g/L
L−ヒスチジン 1.8〜 3.3g/L
L−プロリン 1.0〜 3.0g/L
L−セリン 0.5〜 1.5g/L
L−チロシン 0.3〜 0.7g/L
グリシン 1.2〜 1.7g/L
L−システイン 0.2〜 0.4g/L
事実、本発明により透析患者の血中ヘモグロビン(Hb)濃度は10〜11g/dL、ヘマトクリット(Ht)を30〜33%程度に維持することができた。
透析患者が受けるエリスロポエチンの投与目安が、血中ヘモグロビン(Hb)濃度は10g/dL以下、ヘマトクリット(Ht)を30%未満の貧血状態とされている点を考慮すると、効果的に貧血状態を改善しているものといえる。
このような血清リン濃度が特に高い患者は、肉類など、リン含有量の高い食品摂取量が多いために生じる場合もあるが、蛋白異化、骨形成不全の場合もあると考えられ、本発明の血清リン濃度調整剤は、このような患者に対し、既存高リン血症治療薬と併用して使用することで、既存の高リン血症治療薬の不十分な効果を補う利点を有している。
蛋白異化、筋崩壊の指標としては、しばしば、3−メチル−ヒスチジン(3-m-His)が用いられる。3-m-Hisは筋肉中で産生するために、異化亢進状態で血液中に漏出し、最終的に気尿中に排泄される。しかし、腎機能低下により尿中排泄が障害されると、血漿中濃度が著しく上昇するため、血液透析患者において3-m-Hisを異化の指標とすることには異論がある。タウリンもまた、尿中に排泄されるアミノ酸の一つであるが、筋肉中濃度が極めて高く、血漿中濃度の400倍にも及ぶため、筋崩壊が起こると、他のアミノ酸に比して血液中に漏出してくる量が多く、結果、血漿中タウリン濃度が著明に上昇すると考えられる。
したがって、血漿中タウリン濃度、あるいは透析廃液中のタウリン量の上昇は、異化亢進を反映し、また、その低下は異化抑制に指標となると考えられる。
すなわち、通常の腎不全用アミノ酸輸液の投与は、透析終了の90〜60分前から終了時までの投与であるが、本発明においては、アルブミンやアミノ酸の漏出が透析の開始と共に進行する点を考慮し、透析開始時の直後から終了時の前後まで、実質的に透析施術中の全時間(通常4時間程度)に亘って、持続的に投与するのが好ましい。
したがって、本発明はまた別の態様として、透析患者におけるアミノ酸輸液の特異的な投与方法を提供するものでもある。
L−イソロイシン 1.5g
L−ロイシン 2.0g
L−リジン(酢酸リジンとして) 1.4g
L−メチオニン 1.0g
L−フェニルアラニン 1.0g
L−トレオニン 0.5g
L−トリプトファン 0.5g
L−バリン 1.5g
L−アラニン 0.6g
L−アルギニン 0.6g
L−アスパラギン酸 0.05g
L−グルタミン酸 0.05g
L−ヒスチジン 0.5g
L−プロリン 0.4g
L−セリン 0.2g
L−チロシン 0.1g
グリシン 0.3g
L−システイン 0.05g
下記表1に記載の配合量に従い、各成分を注射用水に溶解した。この液を無菌ろ過した後、ガラス容器に充填し、密封した後、高圧蒸気滅菌を行い、貧血改善剤(アミノ酸輸液)を調製した。
このもののpHは、6.6〜7.6の範囲内にあり、浸透圧比は約2であった。
血液透析(HD)又は血液透析濾過(HDF)を施行している慢性腎不全患者18例(HD:9例、HDF:9例)を対象に、本発明の貧血改善剤を投与し、その貧血の改善の程度、およびそれに伴うエリスロポエチン投与量の低減効果を検討した。
実施例1の配合処方例により調製されているアミノ酸輸液「ネオアミユー(登録商標)」(200mL製剤;味の素ファルマ社製)を使用した。
投与する前の週における最初の透析日(月曜日又は火曜日)に診断及び検査、調査を実施した。その1週間後から12週間+1日(第37回の透析)にわたり「ネオアミユー」(200mL製剤)を1本、毎透析時に透析開始から終了するまでの間、体外循環路の静脈側より持続投与した。
エリスロポエチン(EPO)は、週3回行う毎透析終了時に静脈内投与し、ヘモグロビン(Hb)濃度を10〜11g/dL、ヘマトクリット(Ht)を30〜33%に維持する投与量を目標に適宜増減して投与した。
そのEPOの投与量の推移を図1に、ヘモグロビン(Hb)濃度及びヘマトクリット(Ht)の推移を図2及び3に示した。
図に示した結果からも判明するように、EPOの投与量(1週間当たりの投与量)は、「ネオアミユー」(200mL製剤)投与前(0W)においては6,125±3,163.7unit/週であったのに対して、本発明の製剤の投与後6週(6W)では、4,875±3,111.0unit/週と減少傾向を示し、13週(13W)では、3,375±3,557.6unit/週と有意(p<0.01:Wilcoxonの符号付き順位和検定)に減少していた。
この間、ヘモグロビン及びヘマトクリットは安定に推移した。
血液透析(HD)を施行している慢性腎不全患者8例を対象に、本発明の血清リン濃度調整剤を投与し、血清リン濃度の推移を検討した。
実施例1の配合処方例により調製されているアミノ酸輸液「ネオアミユー」(200mL製剤;味の素ファルマ社製)を使用した。
投与する前の週における最初の透析日(月曜日又は火曜日)に診断及び検査、調査を実施した。その1週間後から12週間+1日(第37回の透析)にわたり「ネオアミユー」(200mL製剤)を1本、毎透析時に透析開始から終了するまでの間、体外循環路の静脈側より持続投与し、投与前(0W)、および13週(13W)における血清リン濃度を測定した。
その結果を、図4に示した。
図中の結果から判明するように、血清リン濃度は、本発明の血清リン濃度調整剤の投与前(0W)では6.48±1.752mg/dLであったが、13週(13W)では5.41±1.253mg/dLと有意(p<0.01 vs. 0W、対応のあるt検定)に低下した。
血清リン濃度の目標レンジは、3.5〜6.0mg/dLであるが、患者別にみると、目標範囲にある患者の血清リン濃度はレンジ内で推移したが、一方、6.0mg/dLより高い患者の血清リン濃度が低下する傾向が認められた。
血液透析(HD)を施行している慢性腎不全患者9例を対象に、本発明の異化抑制剤を投与し、血漿中3-m-His濃度、廃液中3-m-His量、血漿中タウリン濃度、廃液中タウリン量の推移を検討した。
実施例1の配合処方例により調整されているアミノ酸輸液「ネオアミユー」(200mL製剤;味の素ファルマ社製)を使用した。
投与する前の週における最初の透析日(月曜日又は火曜日)に診断及び検査、調査を実施した。その1週間後から12週間+1日(第37回の透析)にわたり「ネオアミユー」(200mL製剤)を1本、毎透析時に透析開始から終了するまでの間、体外循環路の静脈側より持続投与し、投与前(0W)、6週(6W)及び13週(13W)における血漿中3-m-His濃度、廃液中3-m-His量、血漿中タウリン濃度、廃液中タウリン量を測定した。
その結果、血漿中3-m-His濃度、廃液中3-m-His量を図5及び図6に、また、血漿中タウリン濃度、廃液中タウリン量を図7及び図8に示した。
図中の結果から判明するように、一般に筋崩壊の指標とされている血漿中3-m-His濃度は、本発明の異化抑制剤の投与前(0W)では28.04±6.255μmol/Lであったが、6週(6W)では27.32±6.254μmol/Lとなり、13週(13W)では26.56±5.27μmol/Lと有意(p<0.05 vs. 0W、対応のあるt検定)に低下した。
廃液中3-m-His量もまた、0Wでは0.29±0.19μmol、6Wでは0.29±0.20μmol、13Wで0.24±0.18μmolとなり、血漿中濃度が有意に低下した13Wで減少する傾向が認められ、異化抑制剤投与13Wにおいて、筋崩壊を反映する変化を示した。
このように、3-m-Hisに比して、タウリンはより顕著な変化を示し、透析患者において3-m-Hisより高感度な異化の指標とみなされた。
次に、上記投与試験例における透析患者の血中アミノ酸濃度を測定し、検証した。
血液透析(HD)を施行している慢性腎不全患者9例を対象に、アミノ酸輸液「ネオアミユー」(味の素ファルマ社製)において本発明の投与方法を実施し、血中アミノ酸濃度、廃液中のアミノ酸量を測定し、検証した。
すなわち、投与する前の週における最初の透析日(月曜日又は火曜日)に診断及び検査、調査を実施した。その1週間後から12週間+1日(第37回の透析)にわたり「ネオアミユー」(200mL製剤)を1本、毎透析時に透析開始から終了するまでの間、体外循環路の静脈側より、持続投与した。
一方、非必須アミノ酸濃度はほとんど変化せず、必須アミノ酸優位[必須アミノ酸:非必須アミノ酸(E/N)3.21]の特徴を反映した結果となった。
一般的に、アミノ酸を透析中に投与すると、投与したアミノ酸は透析により除去されてしまうと考えられるが、本実施例におけるアミノ酸輸液である「ネオアミユー」のアミノ酸量は11.8gであることからみれば、本発明の透析中におけるアミノ酸輸液の持続注入によって、アミノ酸、特に必須アミノ酸が除去されることなく、留まっていることを示しているものである。
これらの結果をまとめて図9〜図12に示した。
また、その血漿中必須アミノ酸及び非必須アミノ酸濃度の結果を下記表2〜表4に示した。
表4は、アミノ酸輸液の投与前(0W)における非必須アミノ酸の血漿中濃度の値を示した表である。
これらの血漿中アミノ酸濃度に基づいて、それぞれの血漿アミノグラムを図13〜図16に示した。
その結果からも判明するように、本発明のアミノ酸輸液は、透析患者におけるアミノ酸を、投与前後を問わずにバランス良く維持していることが良く理解される。
Claims (10)
- アミノ酸組成が少なくともL−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−トレオニン、L−トリプトファン、L−バリン、L−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−プロリン、L−セリン、L−チロシン、グリシン及びL−システインからなり、必須アミノ酸:非必須アミノ酸の比が2.5以上であるアミノ酸輸液であって、透析開始時から終了時の間にかけて透析回路の静脈側より、ポンプを用いて持続的に投与する透析患者におけるアミノ酸補充液としての貧血改善剤。
- 下記の組成のアミノ酸を含有することを特徴とするアミノ酸輸液である請求項1に記載の透析患者における貧血改善剤。
L−イソロイシン 5.0〜10.0g/L
L−ロイシン 8.0〜12.0g/L
L−リジン(酢酸塩として) 4.5〜10.5g/L
L−メチオニン 3.5〜 6.5g/L
L−フェニルアラニン 3.5〜 6.5g/L
L−トレオニン 1.8〜 3.3g/L
L−トリプトファン 1.8〜 3.3g/L
L−バリン 5.0〜10.0g/L
L−アラニン 1.5〜 4.5g/L
L−アルギニン 1.5〜 4.5g/L
L−アスパラギン酸 0.2〜 0.4g/L
L−グルタミン酸 0.2〜 0.4g/L
L−ヒスチジン 1.8〜 3.3g/L
L−プロリン 1.0〜 3.0g/L
L−セリン 0.5〜 1.5g/L
L−チロシン 0.3〜 0.7g/L
グリシン 1.2〜 1.7g/L
L−システイン 0.2〜 0.4g/L - 少なくとも3ヶ月間にわたり、透析開始時から終了時の間にかけて、透析回路の静脈側より、加圧して持続投与することを特徴とする請求項1又は2に記載の透析患者における貧血を改善するために使用する投与ユニット。
- アミノ酸組成が少なくともL−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−トレオニン、L−トリプトファン、L−バリン、L−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−プロリン、L−セリン、L−チロシン、グリシン及びL−システインからなり、必須アミノ酸:非必須アミノ酸の比が2.5以上であるアミノ酸輸液であって、透析開始時から終了時の間にかけて透析回路の静脈側より、ポンプを用いて持続的に投与する透析患者におけるエリスロポエチン使用量低減剤。
- 下記の組成のアミノ酸を含有することを特徴とするアミノ酸輸液である請求項4に記載の透析患者におけるエリスロポエチン使用量低減剤。
L−イソロイシン 5.0〜10.0g/L
L−ロイシン 8.0〜12.0g/L
L−リジン(酢酸塩として) 4.5〜10.5g/L
L−メチオニン 3.5〜 6.5g/L
L−フェニルアラニン 3.5〜 6.5g/L
L−トレオニン 1.8〜 3.3g/L
L−トリプトファン 1.8〜 3.3g/L
L−バリン 5.0〜10.0g/L
L−アラニン 1.5〜 4.5g/L
L−アルギニン 1.5〜 4.5g/L
L−アスパラギン酸 0.2〜 0.4g/L
L−グルタミン酸 0.2〜 0.4g/L
L−ヒスチジン 1.8〜 3.3g/L
L−プロリン 1.0〜 3.0g/L
L−セリン 0.5〜 1.5g/L
L−チロシン 0.3〜 0.7g/L
グリシン 1.2〜 1.7g/L
L−システイン 0.2〜 0.4g/L - 少なくとも3ヶ月間にわたり、透析開始時から終了時の間にかけて、透析回路の静脈側より、加圧して持続投与することを特徴とする請求項4又は5に記載の透析患者におけるエリスロポエチン使用量を低減するために使用する投与ユニット。
- アミノ酸組成が少なくともL−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−トレオニン、L−トリプトファン、L−バリン、L−アラニン、L−アルギニン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸、L−ヒスチジン、L−プロリン、L−セリン、L−チロシン、グリシン及びL−システインからなり、必須アミノ酸:非必須アミノ酸の比が2.5以上であるアミノ酸輸液であって、透析開始時から終了時の間にかけて透析回路の静脈側より、ポンプを用いて持続的に投与する透析患者における蛋白異化抑制剤。
- 下記の組成のアミノ酸を含有することを特徴とするアミノ酸輸液である請求項7に記載の透析患者における蛋白異化抑制剤。
L−イソロイシン 5.0〜10.0g/L
L−ロイシン 8.0〜12.0g/L
L−リジン(酢酸塩として) 4.5〜10.5g/L
L−メチオニン 3.5〜 6.5g/L
L−フェニルアラニン 3.5〜 6.5g/L
L−トレオニン 1.8〜 3.3g/L
L−トリプトファン 1.8〜 3.3g/L
L−バリン 5.0〜10.0g/L
L−アラニン 1.5〜 4.5g/L
L−アルギニン 1.5〜 4.5g/L
L−アスパラギン酸 0.2〜 0.4g/L
L−グルタミン酸 0.2〜 0.4g/L
L−ヒスチジン 1.8〜 3.3g/L
L−プロリン 1.0〜 3.0g/L
L−セリン 0.5〜 1.5g/L
L−チロシン 0.3〜 0.7g/L
グリシン 1.2〜 1.7g/L
L−システイン 0.2〜 0.4g/L - 血漿中のタウリン濃度を指標として透析患者投与する請求項7又は8に記載の透析患者における蛋白異化抑制剤。
- 少なくとも3ヶ月間にわたり、透析開始時から終了時の間にかけて、透析回路の静脈側より、加圧して持続投与することを特徴とする請求項7、8又は9に記載の透析患者における蛋白異化を抑制するために使用する投与ユニット。
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