JP6169458B2

JP6169458B2 - 鉄代謝改善用輸液剤

Info

Publication number: JP6169458B2
Application number: JP2013201641A
Authority: JP
Inventors: 坂田　文子; 文子坂田; 啓明高橋; 知久　一雄; 一雄知久
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2013-09-27
Filing date: 2013-09-27
Publication date: 2017-07-26
Anticipated expiration: 2033-09-27
Also published as: JP2015067559A

Description

本発明は、静脈栄養施行時において、生体内での鉄の再利用が停滞し鉄が過剰に蓄積している患者に対して使用される鉄代謝改善用輸液剤（以下、本発明の鉄代謝改善用輸液剤を「鉄代謝改善輸液剤」ということがある）に関する。より詳細には、網内系からの鉄の放出が抑制され細胞内に鉄が過剰に蓄積し血清フェリチンが高値である、機能性鉄欠乏状態の患者に投与することにより、鉄の再利用を促進させる高カロリー輸液剤に関する。

鉄はヘモグロビン合成や全身の細胞の酸化還元反応、分裂や増殖に関与する必須の元素である。鉄は過剰になると酸化ストレスの原因となることから、鉄代謝は数多くの関連分子により巧妙に制御されている（非特許文献１）。生体内には3000〜4000mgの鉄が存在し、そのうち２／３程度は赤血球ヘモグロビン鉄が占め、残りは大半が肝臓、腎臓および骨髄に貯蔵鉄としてフェリチンやヘモジデリンなどの鉄結合蛋白と結合し貯蔵されている。一部の鉄は、鉄結合蛋白と結合していない自由鉄として存在し、生体が鉄過剰状態となると自由鉄の濃度は上昇する。これらの自由鉄は、フェントン反応を介してヒドロキシラジカル産生し、DNAの損傷やアポトーシスの誘導などと関連している（非特許文献２、３）。
血清フェリチンは組織中のフェリチンの一部が血清中へ遊離したもので、組織内の貯蔵鉄を反映し、鉄欠乏状態では血清フェリチンは低値、鉄過剰状態では高値を示す。
鉄代謝の特徴は積極的な排泄経路を持たずほとんどの鉄は再利用される半閉鎖的回路を構築していることである。鉄は1日に１mg程度が上部消化管から吸収されて血液中に入り、トランスフェリンと結合して全身に運搬されるが、体内で利用される鉄のほとんどは網内系による赤血球ヘモグロビン鉄の再利用によりまかなわれる。赤血球の寿命は平均120日であり、1日あたり20mgの鉄が網内系マクロファージで処理される。ヘモグロビンから取り出された鉄は、生体内で唯一の鉄エクスポーターであるフェロポルチンを介して再び血液中に入り再利用される。網内系からの鉄の放出が抑制されると鉄の再利用は停滞し、鉄はフェリチンとして過剰に蓄積し、血清フェリチンは高値であるにも関わらず鉄が不足する機能性鉄欠乏に陥る。
しかしながら、現状では網内系に過剰に蓄積した鉄の再利用を促進させる解決法は開示されていない。

高後裕ほか：Iron Overload と鉄キレート療法．25-35（2007）生田克哉ほか：血液フロンティア．21（6）、23-30（2011）生田克哉ほか：血液フロンティア．19（2）、31-39（2009）

本発明は、このような問題点に鑑みてなされ、静脈栄養施行時において生体内での鉄の再利用が停滞し貯蔵鉄が増加している患者に対して、鉄の再利用を促進させ、さらに種々の臓器および組織に蓄積した鉄による酸化ストレスを回避することを目的とする。

このような目的は、下記（１）から（５）の本発明により達成される。
（１）コリンを含有する輸液剤からなる鉄代謝改善輸液剤。
（２）前記コリンの含有量が0.4〜4g/Lの範囲である上記（１）に記載の鉄代謝改善輸液剤。
（３）前記輸液剤中のアミノ酸濃度が20〜70g/Lの範囲であり、かつ、下記のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を下記の範囲で含有する上記（１）または（２）に記載の鉄代謝改善輸液剤。
イソロイシン 0.5〜6.5g/L
ロイシン 0.5〜10.0g/L
バリン 0.5〜7.5g/L
リジン 0.5〜7.0g/L
メチオニン 0.1〜3.0g/L
フェニルアラニン 0.5〜6.0g/L
スレオニン 0.1〜4.0g/L
トリプトファン 0.1〜2.0g/L
グリシン 0.1〜5.0g/L
アラニン 0.5〜7.5g/L
アルギニン 0.5〜8.5g/L
ヒスチジン 0.5〜6.0g/L
プロリン 0.5〜6.0g/L
セリン 0.5〜4.5g/L
チロジン 0.05〜1.0g/L
システイン 0.05〜2.0g/L
アスパラギン酸 0.05〜4.0g/L
グルタミン酸 0.05〜4.0g/L
（４）前記輸液剤中の糖濃度が70〜250g/Lの範囲であり、糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、およびグリセロールからなる群より選ばれる少なくとも１種類以上を含有する上記（１）〜（３）のいずれかに記載の鉄代謝改善輸液剤。
（５）前記コリンが塩化コリンあるいはCDP-コリンである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の鉄代謝改善輸液剤。

以上述べたように、本発明はコリンを含有することを特徴とする鉄代謝改善輸液剤であり、本発明の鉄代謝改善輸液剤によれば、体内鉄の再利用が停滞し体内に鉄が蓄積している患者に対して鉄の再利用を促進させる効果を有するものである。また、本発明の鉄代謝改善輸液剤は、網内系に過剰に蓄積した鉄の再利用を促進させることで細胞内の自由鉄の濃度を低下させ、ヒドロキシラジカルの産生を抑制し、DNAの損傷やアポトーシスの誘導を抑制するものである。

試験例１の血清鉄の結果を示す図である。試験例１の総鉄結合能の結果を示す図である。試験例１のトランスフェリン飽和度の結果を示す図である。試験例１の血清フェリチンの結果を示す図である。

本発明が提供する鉄代謝改善輸液剤は、コリンを含有することからなる鉄代謝改善輸液剤である。より具体的には、コリンとして、塩化コリンあるいはCDP-コリンを含有し、さらにブドウ糖、アミノ酸、電解質、ビタミンを複数種組み合わせて含有する鉄代謝改善輸液剤である。コリンの生理作用としては、細胞膜の構造保全と細胞内シグナリング、コリン作動性ニューロンにおける神経伝達物質、メチル基供与体としての機能などが知られている。今回、われわれは新たに機能性鉄欠乏における鉄代謝改善作用があることを発見した。
すなわち、本発明は、コリンを有効成分とする鉄代謝改善輸液剤であり、静脈栄養施行時に鉄の再利用が停滞し機能性鉄欠乏に陥った血清フェリチンが高値である患者に投与することにより、鉄の再利用を促進させることができる。また、過剰に蓄積した鉄を再利用することで、細胞内の自由鉄濃度を減少させヒドロキシラジカルの産生を抑制し、DNAの損傷やアポトーシスの誘導を防ぐことが可能になる。

本発明の鉄代謝改善輸液剤に含有するコリンとしては、塩化コリン、CDP-コリン、重酒石酸コリン、重炭酸コリン、コリンリン酸塩、クエン酸二水素コリン、ホスファチジルコリン等が挙げられるが、好ましくは塩化コリンあるいはCDP-コリンである。
本発明の鉄代謝改善輸液剤における輸液剤としては、栄養状態改善の観点から、高カロリー輸液剤であることが好ましく、糖濃度としては70〜250g/Lであることが好ましく、また、120〜250g/Lであればより好ましい。また、前記輸液剤にはアミノ酸が配合されていることが好ましく、その場合、アミノ酸濃度は20〜70g/Lであることが好ましい。また、前記輸液剤には電解質やビタミンが配合されていることが好ましい。さらに、ｐＨ調節剤で輸液剤を所望のｐＨに調節することができ、本発明ではｐＨ調節剤としてコハク酸、（希）塩酸、水酸化ナトリウム等を用いることができ、コハク酸が好ましく用いられる。輸液のｐＨは、ｐＨ調節される輸液剤が安定に保存され、かつ投与時に生体に悪影響を及ぼさない値とすることが好ましい。具体的にはｐＨ３．８〜７．０、好ましくは４．０〜６．７の範囲内の値である。
本発明の鉄代謝改善輸液剤は輸液バッグ等の容器に収納されていることが好ましく、輸液バッグはポリプロピレン、ポリエチレンなどの合成樹脂から形成されていることが好ましく、必要に応じ環状ポリオレフィンなどの他の成分を配合あるいは多層バッグの層成分の一部として設けることができる。
なお、本発明の鉄代謝改善輸液剤の液量としては、500〜2500ｍＬとすることが好ましく、900〜2000ｍＬであればより好ましい。

以下に本発明を具体的な試験例および実施例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）表１に記載した各成分を注射用水に溶解し、クエン酸水和物でｐＨを4.5〜5.9に調節することにより塩化コリン１g/L配合の輸液剤を調製してプラスチック製輸液バッグに充填した。
（比較例１）各成分を表２に記載したものとする以外は実施例１と同様にして塩化コリン無配合輸液を調製してプラスチック製輸液バッグに充填した。

（試験例１）実施例１、比較例１で調製した静脈栄養用輸液剤を用いて、動物実験を行った。動物は、２週間無蛋白食を摂取させたラットを用いた。このモデルにおいては、血清フェリチンは健常ラットの1888±361ng/mL(n=5)に対して2634±620ng/mL(n=5)に上昇し、網状赤血球は健常ラットの56±11‰(n=5)に対して6±4‰(n=5)に低下していたことから、造血能が低下した体内鉄再利用停滞モデルであると判断した。
これらのラットの右外頸静脈にカテーテルを留置して、無拘束下で実施例１、比較例１の輸液剤を３日間持続投与した。輸液投与量は406mL/kg/dayとした。３日間の輸液投与終了後、イソフルラン麻酔下で腹大動脈より採血し、血清を分離して血清鉄、総鉄結合能および血清フェリチン濃度を測定した。血清鉄および総鉄結合能は比色法、血清フェリチンはELISA法で測定した。また、トランスフェリン飽和度は計算値であり、血清鉄／総鉄結合能×100で算出した。実施例１と比較例１の２群間でｔ検定を行い、p<0.05を有意とした。
図１〜４に結果を示した。血清鉄は、実施例１は387±101μg/dL（n=5）であり、比較例１の158±29μg/dL(n=5)に比べ有意に高値であった（図１)。総鉄結合能は、実施例１は770±15μg/dL(n=5)であり、比較例１の694±59μg/dL(n=5)に比べ有意に高値であった（図２)。トランスフェリン飽和度は、実施例１は50.4±13.4％(n=5)であり、比較例１の22.6±2.4％(n=5)に比べて有意に高値であった（図３）。血清フェリチンは、実施例１が1566±233ng/mL(n=5)であり、比較例１の2859±782ng/mL(n=5)に比べて有意に低値であった(図４)。
実施例１のコリンを配合した輸液剤を投与すると、血清鉄、総鉄結合能およびトランスフェリン飽和度はコリンを配合していない比較例１に比べ有意に上昇し、血清フェリチンは有意に低下した。これらのことから、体内鉄再利用停滞モデルにコリンを配合した実施例１の輸液を投与すると、貯蔵鉄の再利用が促進され貯蔵鉄が血中へ放出された結果、血清鉄およびトランスフェリン飽和度が上昇し血清フェリチンは低下した、と考えられた。また、実施例１の輸液投与により総鉄結合能（トランスフェリンと結合できる鉄の総量を示す）も上昇し貯蔵鉄の再利用が促進され機能性鉄欠乏状態を改善できることが明らかになった。

（実施例２）隔離手段により２室が形成されたプラスチック製輸液バッグの第１室に、表３に記載した各成分を注射用水に溶解し、クエン酸水和物でｐＨを4.5〜5.9に調節することにより糖・電解質・ビタミンおよびアミノ酸液を調製し充填した。また、第２室に表４に記載した塩化コリンを注射用水に溶解し、塩化コリン液を調製し充填した。隔離手段を解除し、両液を用時混合すると表５の組成になる。

（実施例３）隔離手段により２室が形成されたプラスチック製輸液バッグの第１室に、各成分を表６に記載したものとする以外は実施例２と同様に糖・電解質およびビタミン液を調製し充填した。また、第２室に各成分を表７に記載したものとする以外は実施例２と同様にアミノ酸および塩化コリン液を調製し充填した。隔離手段を解除し、両液を用時混合すると表５の組成になる。

Claims

コリンを含有する輸液剤からなる、生体内での鉄の再利用が停滞し鉄が過剰に蓄積している患者に投与するための鉄代謝改善用輸液剤。
前記コリンの含有量が0.4〜4g/Lの範囲である請求項１に記載の鉄代謝改善用輸液剤。
前記鉄代謝改善用輸液剤中のアミノ酸濃度が20〜70g/Lの範囲であり、かつ、下記のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を下記の範囲で含有する請求項１または２に記載の鉄代謝改善用輸液剤。
イソロイシン 0.5〜6.5g/L
ロイシン 0.5〜10.0g/L
バリン 0.5〜7.5g/L
リジン 0.5〜7.0g/L
メチオニン 0.1〜3.0g/L
フェニルアラニン 0.5〜6.0g/L
スレオニン 0.1〜4.0g/L
トリプトファン 0.1〜2.0g/L
グリシン 0.1〜5.0g/L
アラニン 0.5〜7.5g/L
アルギニン 0.5〜8.5g/L
ヒスチジン 0.5〜6.0g/L
プロリン 0.5〜6.0g/L
セリン 0.5〜4.5g/L
チロジン 0.05〜1.0g/L
システイン 0.05〜2.0g/L
アスパラギン酸 0.05〜4.0g/L
グルタミン酸 0.05〜4.0g/L
前記鉄代謝改善用輸液剤中の糖濃度が70〜250g/Lの範囲であり、糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、およびグリセロールからなる群より選ばれる少なくとも１種類以上を含有する請求項１〜３のいずれかに記載の鉄代謝改善用輸液剤。
前記コリンが塩化コリンあるいはＣＤＰ−コリンである請求項１〜４のいずれかに記載の鉄代謝改善用輸液剤。