JP7055738B2 - 固体の可溶性ピロリン酸第二鉄製剤、キット、およびそれを使用する方法 - Google Patents

固体の可溶性ピロリン酸第二鉄製剤、キット、およびそれを使用する方法 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
２０１５年９月４日に出願された米国仮特許出願番号第６２／２１４，９０８号の米国特許法第１１９条（ｅ）項の下の利益が本明細書によって主張され、そしてその開示は本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本開示は、透析溶液と混合して透析液を形成し、患者に投与することができる、可溶性ピロリン酸第二鉄を含む固体微粒子製剤に関する。
背景
鉄欠乏症は、世界で最も一般的な微量栄養素欠乏症である。鉄は、（１）肺から組織への酸素の運搬体、（２）細胞内の電子の輸送体、ならびに（３）神経伝達に必須の酵素反応、ステロイドホルモンの合成、胆汁酸塩の合成、および肝臓内の解毒プロセスの補助因子を含めた、生命維持に不可欠ないくつかの生理的機能を有する。したがって、重症の鉄欠乏症、すなわち鉄欠乏性貧血は、特に身体を衰弱させる。鉄欠乏性貧血の結果には、母体死亡率および胎児死亡率の上昇、早期分娩の危険性の増大および低出生時体重、学習障害および精神運動発達遅延、作業能力低下、免疫障害（感染症の高危険性）、体温の維持不能、ならびに関連する鉛中毒の危険性が含まれる。
鉄欠乏性貧血は、一般に、腎疾患、炎症性腸疾患、がん、ＨＩＶ、および糖尿病などの慢性疾患を有する患者に影響を及ぼす。例えば、慢性腎不全のための定期的透析処置をかなり頻繁に受けている患者は、貧血にも罹患する。透析は、腎臓がそれら自体で患者の血液から老廃物を除去できない場合、例えば慢性腎不全の患者の場合に、患者の血液から老廃物を除去するための手順である。血液透析は、半透過性膜の片側に沿って血液を通過させ、その半透過性膜の反対側に沿って特別に製剤化した透析溶液（すなわち、透析液）を通過させることによって、老廃物を血液から除去する形態の透析である。血液から除去されるべき老廃物質は、拡散を利用して、透過性膜を通過して患者の血液から透析溶液に入る。血液濾過透析は、血液から老廃物を除去するための別の方法であり、この場合、老廃物は、対流によって除去され、透析液は、置換流体として患者に注入される。
透析液は、様々な電解質を含有する水溶液である。透析液は、一般に、溶解した塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、酢酸イオン、ブドウ糖および他の成分を、正常血漿とおよそ同じ濃度で含む。普通、腎臓によって排除される尿素、クレアチニン、尿酸、リン酸および他の代謝産物は、血液および透析液中の化合物の濃度が等しくなるまで、患者の血液から透析液へと拡散する。使用される透析流体の体積は、血液の体積よりもはるかに大きい。体積の不均衡が大きいこと、および透析液を新鮮な透析液で補充することによって、代謝産物および過剰の電解質は、確実に、血液からほぼ完全に除去される。
透析液は、一般に、例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、塩化物イオン、酢酸イオン、クエン酸、およびブドウ糖を含有する透析濃縮製剤；炭酸水素塩溶液；ならびに水から調製される。透析濃縮物、炭酸水素塩溶液および水は、一般に、透析機器がある場所で、またはそれに近い場所で合わされる。
経口投与される鉄補給剤を用いて鉄欠乏症を処置することは、非常に困難であることが周知である。一般に、所望の治療効果を得るには、相対的に多量の用量が必要である。鉄補給剤の経口投与には、一般に、悪心、嘔吐、便秘および胃刺激症状を含めた望ましくない副作用が伴うことが公知である。鉄の経口送達と関連する問題を克服するべく、非経口投与に適した鉄を含有する製剤を開発するために、多大な努力が払われてきた。非経口投与される製剤は、一般に、特別な製剤構成成分の水溶液であり、その溶液のｐＨは、ｐＨ４～ｐＨ８の範囲内にある。非経口投与は、静脈内注射、筋肉内注射、または透析による投与を包含する。
非経口投与のための鉄を含有する組成物の製剤化は、特に困難である。水における鉄化合物の溶解度は、溶液のｐＨおよび他の製剤構成成分の存在にかなり依存する。一般に、鉄塩は、酸性溶液に可溶性である。逆に、塩基性溶液中では、鉄イオンは、ＥＤＴＡなどのキレート剤が存在しない限り、不溶性酸化物を形成し、製剤から沈殿する。
可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）は、分子質量が約１０００Ｄａで、水溶液に高度に可溶性の鉄塩錯体であり、そのため、水溶液、例えば透析液によって注入することができる。ＳＦＰの投与は、血液透析依存性ＣＫＤ（ＨＤＤ－ＣＫＤ）患者を含めた患者の、絶対的鉄欠乏症および機能的鉄欠乏症の両方を克服し、これらの患者を処置するのに必要な赤血球生成刺激剤の量を著しく低減することができた。
参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，６８９，２７５号、同第６，７７９，４６８号、および同第７，８５７，９７７号は、血液透析のために、ＳＦＰを液体炭酸水素溶液に添加することを開示している。しかし、食品等級のＳＦＰ（ＦＣＣ－ＳＦＰ）などの従来のＳＦＰ組成物は、水溶液に完全に溶解することができず、医薬品としての適用には適していない。
米国特許第６，６８９，２７５号明細書 米国特許第６，７７９，４６８号明細書 米国特許第７，８５７，９７７号明細書
本開示は、可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）の固体微粒子製剤を対象とする。一態様では、ＳＦＰの固体微粒子製剤は、粉末製剤である。別の態様では、ＳＦＰの固体微粒子製剤は、顆粒製剤である。一態様では、透析濃縮製剤は、酸である。別の態様では、透析濃縮製剤は、塩基である。本開示はさらに、ＳＦＰの固体微粒子製剤、および固体または液体形態の透析濃縮製剤を含むキットを提供する。
本開示は、約５ミクロン未満の粒径を有するＳＦＰを含む、ＳＦＰの固体微粒子製剤を提供し、ここでＳＦＰは、水溶液、例えば透析溶液または静脈内注入溶液または静脈内輸液に、１分未満で溶解する。一態様では、水溶液へのＳＦＰの溶解度は、１ミリリットル当たり１グラムを超える。一態様では、ＳＦＰは、４５度未満、任意選択で４２度未満の安息角を有する。別の態様では、固体微粒子製剤は、水溶液中で周囲温度において少なくとも２４カ月間安定である。
一態様では、ＳＦＰの固体微粒子製剤は、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含むＳＦＰを含む。一態様では、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含むＳＦＰは、構造（Ｉ）
Figure 0007055738000001
 を有する、ピロリン酸クエン酸第二鉄（ＦＰＣ）である。
一態様では、固体微粒子製剤は、７重量％～１１重量％の量の鉄、少なくとも１４重量％の量のシトレート、および少なくとも１０重量％の量のピロホスフェートを含むＳＦＰを含む。
本開示はまた、本明細書に記載されるＳＦＰの固体微粒子製剤を含むサシェ剤（例えば、小包）を提供する。一態様では、サシェ剤は、透析溶液に添加されると透析液を形成し、例えば血液透析または血液濾過透析中に患者に投与される透析液における最終的な鉄濃度を約１１０ｍｃｇ／Ｌ（約２μＭ）にする、用量または複数回用量のＳＦＰを含む。別の態様では、サシェ剤は、静脈内注入溶液に添加されると、静脈内注射または注入によって患者に投与される１リットル当たり１ｍｇ～１ｍＬ当たり１ｍｇの最終的な鉄濃度を有する静脈内輸液を形成する、用量または複数回用量のＳＦＰを含む。別の態様では、サシェ剤は、食品または飲料と混合されると、栄養補給剤を提供することができる、用量または複数回用量のＳＦＰを含む。
本開示はさらに、（ａ）透析液を形成するために、ＳＦＰの固体微粒子製剤を透析溶液と混合するステップと、（ｂ）透析液を、それを必要とする対象に投与するステップとを含む、ＳＦＰを投与する改善された方法を提供する。一態様では、透析溶液は、酸溶液である。一態様では、酸溶液は、クエン酸または乳酸を含む。別の態様では、透析溶液は、塩基溶液である。一態様では、塩基溶液は、炭酸水素塩を含む。さらなる一態様では、塩基溶液への固体微粒子製剤の溶解度は、１ｍＬ当たり１グラムを超える。一態様では、ＳＦＰの固体微粒子製剤を透析溶液と混合するステップによって、透析液における鉄濃度が、１Ｌ当たり約１００ｍｃｇ～１Ｌ当たり約１５０ｍｃｇになる。
一態様では、ＳＦＰを投与する改善された方法は、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含むＳＦＰの固体微粒子製剤を投与するステップを含む。一態様では、ＳＦＰを投与する改善された方法は、７重量％～１１重量％の量の鉄、少なくとも１４重量％の量のシトレート、および少なくとも１０重量％の量のピロホスフェートを含む、ＳＦＰの固体微粒子製剤を投与するステップを含む。別の態様では、ＳＦＰを投与する改善された方法は、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含む、構造（Ｉ）を有するＦＰＣの固体微粒子製剤を投与するステップを含む。
上述の概要は、本発明のすべての態様を定義付けるものではなく、本開示の他の特徴および利点は、図を含む以下の詳細な説明から明らかとなろう。本開示は、統合された一文書として関係付けられることを企図され、特徴の組合せが、たとえ本開示の同じ文、段落または節において一緒に見出されなくても、本明細書に記載される特徴のすべての組合せが意図されることを理解されたい。さらに本開示は、追加の態様として、具体的に先に列挙されている変形形態よりも任意の方式でより狭い範囲の、本発明のあらゆる実施形態を含む。「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」と共に記載されるか、または特許請求される本開示の態様に関して、これらの用語は、文脈によって、より制限された意味が明らかに必要とされない限り、「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」を意味することを理解されたい。一組における１つまたは複数として説明されている要素に関して、その一組におけるあらゆる組合せが意図されることを理解されたい。本開示の態様が、ある特徴を「含む」と説明される場合、その特徴「からなる」または「から本質的になる」実施形態も意図される。本開示の追加の特徴および変形形態は、本願全体から当業者に明らかとなり、このようなすべての特徴は、本開示の態様として企図される。
詳細な説明
本開示は、可溶性ピロリン酸第二鉄（ＳＦＰ）の固体微粒子製剤、ならびにＳＦＰの固体微粒子製剤および透析濃縮製剤を含むキットを提供する。本開示はまた、透析液を形成するために、本明細書に記載されるＳＦＰの固体微粒子製剤を透析溶液と混合するステップと、透析液を、それを必要とする対象に投与するステップとを含む、ＳＦＰを投与する改善された方法を提供する。本明細書に記載されるＳＦＰの固体微粒子製剤およびその固体微粒子製剤を使用する方法は、従来の形態のＳＦＰよりも優れている。
本開示による固体微粒子製剤は、水溶液に急速に完全に溶解し、したがって、透析濃縮製剤、例えば液体炭酸水素塩濃縮物または透析液製剤に、直接添加することができる。したがって、固体微粒子製剤は、ＳＦＰの液体濃縮製剤と比較して、多くの利点を提供する。固体微粒子製剤は、無菌である必要はなく、一方で、液体製剤中では微生物の成長が可能であるが、固体微粒子製剤中では不可能であるため、液体濃縮製剤は、無菌状態に保たれなければならない。本開示の固体微粒子製剤は、サシェ剤にパッケージングすることができ、固体微粒子製剤の流動性の特徴により、サシェ剤を開封し、固体微粒子製剤を透析濃縮物に簡単に完全に流し入れることによって添加を容易にすることができ、サシェ剤にはＳＦＰがほとんどまたは全く残らない。また、固体微粒子製剤では、液体製剤と比較してパッケージの体積および重量が最小限に抑えられ、その結果、製造場所、輸送中、流通場所、および最終的な使用場所（例えば、透析センター）で必要とされる保存空間が小さくて済む。
本明細書で使用される場合、以下の定義は、当業者による本開示の理解を助けるのに有用となり得る。本明細書において別段定義されない限り、本開示で使用される科学的および技術的用語は、一般に当業者に理解される意味を有するものとする。
透析前駆体および溶液
用語「透析」は、濾過される溶液、例えば血液を、クレンジング溶液（透析液）から分離する半透過性膜（透析器）を介する、溶質および水の移動を指す。透析は、代謝副生成物、毒素、および過剰の流体を、透析膜を横切って移動することによって患者の血液から除去する、臨床的な処置手順である。透析には、合成膜が透析膜を構成する血液透析、および患者の腹膜が透析膜を構成する腹膜透析が含まれる。
用語「透析液溶液」および「透析液」は、透析またはダイアフィルトレーション中の透析膜の、患者の血液とは反対側にある溶液を指す。血液透析液は、一般に、酸（「Ａ」）濃縮物および塩基（「Ｂ」）濃縮物を含む、処理された水で使用前に再構築される２種の乾燥粉末濃縮物から、または２種の水性濃縮物から調製される。有機酸と電解質と炭酸水素塩以外の浸透圧剤とを含有するＡ濃縮物を、炭酸水素塩および処理された水を含有するＢ濃縮物と透析機器内で混合すると、最終的な血液透析液が作製される。現在、血液透析機器には、特別な割合で脱イオン水に塩を混合して最終的な透析液溶液を作製するための自動配分系が利用されている。透析液濃縮物は、通常、すぐに使用できる液体溶液として、または大型リザーバー内で精製水に添加されるプレミックス粉末として、製造者によって供給されている。濃縮物は、透析機器内のチャンバにポンプ注入され、そこで精製水と混合されると、最終的な透析液溶液が作製される。
本開示の方法は、透析、例えば血液透析、またはダイアフィルトレーション、例えば血液濾過透析を受ける患者を処置するために使用することができる。血液透析では、半透過性膜を横切る血液の濃度勾配によって、血液からある特定の溶質を除去するための血液透析器を使用する。血液透析器は、人工腎臓とも呼ばれ、血液からある特定の溶質を確実に拡散するために、血液透析を実施し、このような組成の溶液から半透過性膜によって血液を分離する装置である。血液透析器は、例えば流体圧力の差異によって、タンパク質を含まない流体を血液から濾過する限外濾過のために、血液濾過透析中に使用することができる。血液透析には、急性血液透析および維持血液透析が含まれる。
維持血液透析は、末期腎不全の処置のための、長期間にわたる血液透析治療を指す。維持血液透析中の患者は、１年間で約２～３グラムの鉄を喪失すると推定されており、これは、あらゆる源から１日当たりおよそ６ｍｌ（１年当たり２リットル）の失血量に相当する（Ｅｓｃｈｂａｃｈら、Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１９７７年、８７巻（６号）：７１０～３頁）。
一般に、血液透析のための最終的な透析液溶液のイオン組成は、以下の通りである。Ｎａ＋１３２ｍｍｏｌ／Ｌ～１４５ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｋ＋０ｍｍｏｌ／Ｌ～４．０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ－９９ｍｍｏｌ／Ｌ～１１２ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｃａ＋＋２．０ｍＥｑ／Ｌ～３．５ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ＋２０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ～０．７５ｍｍｏｌ／Ｌ、ブドウ糖１００ｍｇ／ｄＬ～２００ｍｇ／ｄＬ、および酢酸イオン４．０ｍＥｑ／Ｌ～９．０ｍＥｑ／Ｌまたはクエン酸イオン２．０～５．０ｍＥｑ／Ｌ。「炭酸水素塩透析」では、透析液は、２７ｍｍｏｌ／Ｌ～４１ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素塩を含有する。他方では、「酢酸塩透析」では、透析液は、炭酸水素塩を含まず、３１ｍｍｏｌ／Ｌ～４５ｍｍｏｌ／Ｌの酢酸塩を含有する。一態様では、本開示のＳＦＰを含む固体微粒子製剤は、酢酸塩またはクエン酸塩をベースとする血液透析溶液および炭酸水素塩をベースとする血液透析溶液の両方と適合性がある。別の態様では、本開示のＳＦＰを含む固体微粒子製剤は、炭酸水素塩をベースとする血液透析溶液だけと適合性がある。
固体微粒子製剤
用語「微粒子製剤」は、任意選択で様々なサイズの粒子の混合物の、別個の固体粒子の集団を含む製剤を指し、粉末製剤と顆粒製剤の両方を含む。用語「粉末製剤」は、約１μｍ～約１０μｍ、例えば、約１μｍ～約４μｍ、約３μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約６μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約３μｍ～約４μｍ，または約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ，または約１０μｍのサイズ範囲（例えば、直径）を有する一次粒子を含む個体粒子の乾燥混合物を指す。一部の態様では、粉末製剤は、一次粒子、一次粒子の凝集体（例えば、ゆるい、そして／または耐久性のある凝集体）、またはそれらの組合せを含む。粒径は、当技術分野で公知の方法、例えば、米国薬局方２９（ＵＳＰ２９）、第７８６章に記載されている分析用ふるいを使用して決定することができる。
用語「顆粒製剤」は、約１０μｍ～約５０μｍ、例えば、約１２μｍ～約４０μｍ、約１５μｍ～約４５μｍ、約１０μｍ～約４０μｍ、約１２μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、または約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍまたは約５０μｍのサイズ範囲を有する粒子を含む個体粒子の乾燥混合物を指す。顆粒製剤は、粉末の凝集体を含み得る。凝集体は、湿式造粒または乾燥造粒プロセスを使用して形成され得る。
用語「流動性」および「粉末流」は、交換可能に使用され、具体的な一組の条件下での装置に対する固体微粒子製剤の移動を指す。粉末流は、粉末にかかる圧力、環境条件（例えば、温度、湿度）、および試験装備によって影響を受け得る。流動性が高いほど、または粉末流が急速であるほど、製剤の自由流動性が高いことを示す。
用語「キレート」は、金属カチオン、および金属カチオンを取り囲みそのカチオンに静電気的結合によって連結しているアニオンを指し、例えば、クエン酸アニオンおよびピロリン酸アニオンの両方によって取り囲まれ、静電気的結合によってそれらに連結している第二鉄カチオンを指す。
用語「サシェ剤」は、固体微粒子製剤を含有するパッケージ、例えば、バッグ、パウチ、または小包を指す。サシェ剤は、紙、プラスチック、箔、およびそれらの組合せを含めたいくつかの材料のいずれかから作製することができる。
ＳＦＰ組成物
ＳＦＰは、不確定組成の鉄調製物である。その構成に対する明確な式は、不明である。用語「ＳＦＰ」は、可溶性にされた、ピロリン酸第二鉄および他の塩の混合物を含む組成物を指す。例えば、ＳＦＰは、ピロリン酸第二鉄およびクエン酸ナトリウムの混合物であり、ＳＦＰは、４種の塩（ピロリン酸第二鉄およびピロリン酸ナトリウム、ならびにクエン酸第二鉄およびクエン酸ナトリウム）の混合物であり、またはＳＰＦＰは、「クエン酸ナトリウムによって可溶性にされたピロリン酸第二鉄」である。
当技術分野では、「従来のＳＦＰ」として、あるタイプのＳＦＰが公知である。従来のＳＦＰは、表１に記載される特性を有することが公知である。
Figure 0007055738000002
従来のＳＦＰは、商業的に得ることができる。従来のＳＦＰの一例は、食品等級のＳＦＰ（ＦＣＣ－ＳＦＰ）である。ＦＣＣ－ＳＦＰ試料の分析によって、典型的な調製物は、鉄、ピロリン酸アニオン、クエン酸アニオン、リン酸アニオン、硫酸アニオン、およびナトリウムを含有することが示された（表２）。
Figure 0007055738000003
ＳＦＰの別の例は、米国特許第７，８１６，４０４号および同第８，１７８，７０９号に記載されているキレート組成物である。ＳＦＰは、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含む混合配位子鉄化合物を含むピロリン酸クエン酸第二鉄（ＦＰＣ）であってよく、任意選択でＦＰＣは、次式：Ｆｅ４（Ｃ６Ｈ４Ｏ７）３（Ｈ２Ｐ２Ｏ７）２（Ｐ２Ｏ７）（相対的ＭＷ１３１３ダルトン）、例えば構造（Ｉ）
Figure 0007055738000004
 を有する。
本開示による例示的なＳＦＰは、表３に記載される特性を有することが公知である。
Figure 0007055738000005
本開示は、一次粒子のサイズが約５μｍ未満であるＳＦＰを含む、ＳＦＰの固体微粒子製剤を提供する。例えば、ＳＦＰは、約５μｍ、約４．５μｍ、約４μｍ、約３．５μｍ、約３μｍ、約２．５μｍ、約２μｍ、約１．５μｍ、約１μｍまたは約０．５μｍの粒径を有し得る。本開示によるＳＦＰの固体微粒子製剤は、例えば、米国特許第７，８１６，４０４号および同第８，１７８，７０９号に記載されている通り、最初にＳＦＰを形成することによって調製することができる。簡潔に言うと、クエン酸イオンおよびピロリン酸イオンを水中で合わせ、第二鉄イオンを添加し、水溶性ＳＦＰを、例えば乾燥させることによって単離する。固体微粒子製剤の所望の粒径は、それに限定されるものではないが、ハンマーミル、スクリーンミル、ピンミル、スパイラルジェットミル、ループジェットミル、および流動床ジェットミルを含めた製粉技術および装備を使用することによって達成され得る。一態様では、固体微粒子製剤は、約１５μｍ、例えば、約１５μｍ、約１４μｍ、約１３μｍ、約１２μｍ、約１１μｍまたは約１０μｍ未満の粒径中央値を有する。別の態様では、固体微粒子製剤は顆粒製剤であり、粒子の９０％が、約１μｍ～約５０μｍの間、例えば、約５μｍ～約５０μｍの間、約３μｍ～約４０μｍの間、約１０μｍ～約３０μｍの間または約１μｍ～約２５μｍの間の粒径を有する。顆粒製剤中の粒子は、より大きい粒子を生成するのに適した製粉技術を使用することによって、または例えば粉末粒子を圧縮するか、もしくはそうでなければ凝集させることにより粉末の凝集体を形成することによって、得ることができる。ＳＦＰは、透析液などの水溶液への急速な完全な溶解を示し、約１分未満で水溶液に溶解する。本開示によるＳＦＰは、ＦＣＣ－ＳＦＰとは異なる結晶構造を有し、高い水溶性、高い流動性、およびより急速な鉄移動反応速度を含めた、改善された特性を有する。
一態様では、本開示によるＳＦＰの固体微粒子製剤は、本明細書に記載される任意のＳＦＰ組成物を含むピロリン酸クエン酸第二鉄（ＦＰＣ）である。例えば、本発明の固体微粒子製剤は、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含む混合配位子鉄化合物を含み、任意選択でＦＰＣは、次式：Ｆｅ４（Ｃ６Ｈ４Ｏ７）３（Ｈ２Ｐ２Ｏ７）２（Ｐ２Ｏ７）（相対的ＭＷ１３１３ダルトン）、例えば構造（Ｉ）を有する。
一態様では、本開示によるＳＦＰの固体微粒子製剤は、Ｘ線吸収微細構造分光法（ＥＸＡＦＳ）によって決定され、以下の構造（ＩＩ）（点線は、第１および第２の配位殻を表す）に示されている通り、第１位の配位殻内に、最も近接しているものとしてのＯ（２．００Å）に結合したＦｅ＋３を含み、第２位の配位内に、次に最も近接しているものとしてＰ（３．２０Å）およびＣ（２．９８Å）を含む。
Figure 0007055738000006
一態様では、本開示によるＳＦＰの固体微粒子製剤は、１つのピロホスフェート分子および２つのシトレート分子と共有結合した第二鉄イオンを含み、ここでＳＦＰ－鉄キレート内の鉄の配位環境は、固体状態の構造と同じであり、少なくとも数カ月間安定なままであり、このことは、水溶液中で熱力学的安定性がより高いことを示す。例えば、一態様では、シトレートのカルボニル伸縮ピークは、クエン酸ナトリウムにおいて１５９２ｃｍ－１から１６１０ｃｍ－１にシフトし、ピロホスフェートのＰ＝ＯおよびＰ－Ｏ伸縮バンドは、ＩＲ分光法を使用して測定される通り、同様に強力にシフトする。
一態様では、本開示によるＳＦＰの固体微粒子製剤は、７％～１１重量％の量の鉄、少なくとも１４重量％の量のシトレート、および少なくとも１０重量％の量のピロホスフェートを含む。例えば、一態様では、ＳＦＰの固体微粒子製剤は、７．５～９．０重量％の量の鉄、１５～２２重量％シトレート、１５～２２重量％の量のピロホスフェート、２％未満の量のホスフェート、１８～２５重量％の量のナトリウム、および２０～３５重量％の量のサルフェートを含む。別の態様では、本開示によるＳＦＰの固体微粒子製剤は、９％～１４重量％の量の鉄、３０％～６０重量％の量のシトレート、および５％～２０重量％の量のピロホスフェートを含む。
一態様では、本開示によるＳＦＰは、ＦＣＣ－ＳＦＰと比較して有意により高い溶解度を示し、１ｍＬ当たり１ｇを超える水溶液における溶解度を有する。
一態様では、本開示の固体微粒子製剤は、例えば１グラム当たりの秒数で測定される通り、高い流動性を有するＳＦＰを含む。一態様では、このＳＦＰは、ＦＣＣ－ＳＦＰと比較して改善された流動性、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、またはそれよりも大きい改善を有する。粉末流を特徴付ける方法は、当技術分野で公知である（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、ＵＳＰ２９、第１１７４章および欧州薬局方、第８版、第２．９．３６章を参照されたい）。一般に使用される方法には、安息角、圧縮性（Ｃａｒｒ）指数、Ｈａｕｓｎｅｒ比、および／またはオリフィスを介する流量の測定が含まれる。粉末流を分析する追加の方法には、粘着性またはなだれの決定、誘電性画像化、原子間力顕微鏡法、針入度測定（ｐｅｎｅｔｒｏｍｅｔｒｙ）、およびせん断セルが含まれる（例えば、Ｓｈａｈら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ、２００８年、９巻（１号）：２５０～２５８頁を参照されたい）。
安息角は、粒子同士の移動に対する抵抗性（粒子間摩擦）に関し、粉末の円錐形の積重ねによって推定される、水平基線に対する一定の三次元角度である。典型的なアッセイでは、粉末の対称円錐形の積重ねは、固体微粒子製剤を漏斗に通過させて、振動のない固定台上に落とすことによって構築される。漏斗の高さは、積重ねの最上部に対する落下粒子の効果を最小限に抑えるために、積重ねのおよそ２ｃｍ～４ｃｍ上に維持される。次に、円錐の高さおよび半径を測定し、以下の等式：安息角＝ｔａｎ－１（高さ／半径）から安息角を算出することによって、安息角を決定することができる。
一態様では、本開示の固体微粒子製剤におけるＳＦＰは、約４５度未満、任意選択で約４２度未満の安息角を有する。例えば、ＳＦＰは、約４１度～４５度の間の安息角を有することができる。一態様では、ＳＦＰは、約４１度の安息角を有する。
一態様では、本開示の固体微粒子製剤におけるＳＦＰは、ＦＣＣ－ＳＦＰと比較して、アポトランスフェリンへの有意により急速な鉄移動反応速度を示す。急速な結合反応速度によって、Ｆｅ３＋は、生理学的な方式でヘモグロビンを合成するために骨髄に血中輸送するトランスフェリンによって封鎖されると同時に、トランスフェリンに結合していない不安定な鉄の放出が最小限に抑えられる。
本開示によるＳＦＰの固体微粒子製剤は、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤の例として、糖類（単糖、二糖、オリゴ糖、多糖等）、アルコール、増量剤、担体、崩壊剤、賦形剤、結合剤、防腐剤、塩、流動性を改善するための添加物質、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。添加剤（単数または複数）は、任意の従来の技術を使用して、任意選択でブレンダーまたはミキサー、例えば、Ｖ型ブレンダー、ビンブレンダー、静的／動的連続ブレンダー、惑星形ブレンダー、高強度ミキサー、ドラムミキサー、またはタンブルミキサーを使用して、固体微粒子製剤のＳＦＰと合わせることができる。
一態様では、本開示は、ＳＦＰの固体微粒子製剤および透析濃縮製剤を含むキットを提供する。一態様では、透析濃縮製剤は、固体形態である。例えば、固体形態の透析濃縮製剤は、１００％の炭酸水素ナトリウム、または７３．７％の炭酸水素ナトリウムおよび２６．３％の塩化ナトリウムを含むことができる。別の態様では、透析濃縮製剤は、液体形態である。例えば、液体形態の透析濃縮製剤は、６０～７０ｗ／ｖ％の水、１９～２１ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、０．５ｗ／ｖ％までの塩化カリウム、０．６ｗ／ｖ％までの塩化カルシウム、０．２～０．３ｗ／ｖ％の塩化マグネシウム、７ｗ／ｖ％までのブドウ糖、および１０．３～１０．９ｗ／ｖ％の酢酸ナトリウムを含むことができる。別の例では、液体形態の透析濃縮製剤は、水中８％の炭酸水素ナトリウム、または水中６．６％の炭酸水素ナトリウムおよび２．３％の塩化ナトリウムを含むことができる。透析濃縮製剤は、酸または塩基であってよい。例えば、固体または液体形態の酸透析濃縮製剤は、７５～８０ｗ／ｖ％の水、１７～２６ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、１．３ｗ／ｖ％までの塩化カリウム、１．０ｗ／ｖ％までの塩化カルシウム、０．１～０．６ｗ／ｖ％の塩化マグネシウム、１０ｗ／ｖ％までのブドウ糖、および０．６～０．７％のクエン酸を含むことができる。別の例では、固体または液体形態の酸透析濃縮製剤は、７５～８０ｗ／ｖ％の水、１７～２６ｗ／ｖ％の塩化ナトリウム、１．３ｗ／ｖ％までの塩化カリウム、１．０ｗ／ｖ％までの塩化カルシウム、０．２～０．６ｗ／ｖ％の塩化マグネシウム、１０ｗ／ｖ％までのブドウ糖、および０．６～０．７ｗ／ｖ％の酢酸を含むことができる。透析液は、例えば参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，３９５，１８０号に記載される通り、混合系を使用して透析濃縮製剤から調製することができる。一態様では、キット内のＳＦＰの固体微粒子製剤は、粉末製剤である。別の態様では、キット内のＳＦＰの固体微粒子製剤は、顆粒製剤である。一態様では、キットは、ＳＦＰの固体微粒子製剤を透析濃縮製剤と混合し、任意選択でその混合物を水で希釈して、患者に投与される透析溶液を形成するための書面による指示を含む。
本開示のＳＦＰの固体微粒子製剤は、様々なタイプのパッケージで保存することができる。例えば、固体微粒子製剤は、内部に含有されている固体微粒子製剤を、水溶液、例えば透析濃縮製剤に添加できるように、崩壊するカプセル剤、穿孔もしくは剥離されるブリスターパック、または開封されるサシェ剤で保存することができる。任意選択で、固体微粒子製剤は、水溶液に直接添加することができる単一質量、例えば錠剤もしくはウエハに形成され、または固体微粒子製剤は、水溶液に可溶性である溶解可能なパッケージ内に保存される。
一態様では、本開示は、本明細書に記載される固体微粒子製剤を含むサシェ剤、例えば小包を、任意選択でキットにより提供する。一態様では、サシェ剤は、透析溶液に添加されると透析液を形成し、任意選択で、例えば血液透析または血液濾過透析中に患者に投与される透析液における最終的な鉄濃度を約１１０ｍｃｇ／Ｌ（約２μＭ）にする、用量または複数回用量のＳＦＰを含む。別の態様では、サシェ剤は、静脈内注入溶液に添加されると、静脈内注射または注入によって患者に投与される、１リットル当たり１ｍｇ～１ｍＬ当たり１ｍｇの最終的な鉄濃度を有する静脈内輸液を形成する、用量または複数回用量のＳＦＰを含む。別の態様では、サシェ剤は、食品または飲料と混合されると、栄養補給剤を提供することができる、用量のＳＦＰを含む。表４は、本開示によるサシェ剤中に存在するＳＦＰ由来の鉄の量、およびサシェ剤の内容物と混合するための炭酸水素塩透析濃縮製剤の対応する体積を示す。
Figure 0007055738000007
本開示は、（ａ）透析液を形成するために、ＳＦＰの固体微粒子製剤を透析溶液と混合するステップと、（ｂ）透析液を、それを必要とする対象に投与するステップとを含む、ＳＦＰを投与する改善された方法を提供する。一態様では、透析溶液は、酸溶液である。一態様では、酸溶液は、クエン酸を含む。さらなる一態様では、酸溶液における固体微粒子製剤の溶解度は、１ｇ／ｍＬを超える。別の態様では、透析溶液は、塩基溶液である。一態様では、塩基溶液は、炭酸水素塩を含む。さらなる一態様では、塩基溶液における固体微粒子製剤の溶解度は、１ｇ／ｍＬを超える。一態様では、ＳＦＰの固体微粒子製剤を透析溶液と混合すると、透析液における鉄濃度が、約１００μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌ、例えば約１１０μｇ／Ｌまたは約２μＭになる。
一態様では、ＳＦＰを投与する改善された方法は、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄、例えばピロホスフェートおよびシトレートに共有結合した鉄（ＩＩＩ）を含むＳＦＰの固体微粒子製剤を投与するステップを含む。参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，８１６，４０４号および同第８，１７８，７０９号は、ＧＭＰ標準および本開示に従ってＳＦＰ－クエン酸のキレート組成物を調製する方法を開示している。一態様では、ＳＦＰを投与する改善された方法は、７％～１１重量％の量の鉄、少なくとも１４重量％の量のシトレート、および少なくとも１０重量％の量のピロホスフェート、例えば、７．５～９．０重量％の量の鉄、１５～２２重量％の量のシトレート、および１５～２２重量％の量のピロホスフェートを含み、任意選択でさらに２％未満の量のホスフェート、１８～２５重量％の量のナトリウム、および２０～３５重量％の量のサルフェートを含むＳＦＰの固体微粒子製剤を含む。別の態様では、ＳＦＰを投与する改善された方法は、９％～１４重量％の量の鉄、３０％～６０重量％の量のシトレート、および５％～２０重量％の量のピロホスフェートを含み、任意選択でさらに１％～１５重量％の量のナトリウムを含み、サルフェートを本質的に含まないＳＦＰの固体微粒子製剤を含む。別の態様では、ＳＦＰを投与する改善された方法は、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含むＳＦＰ、例えば次式：Ｆｅ４（Ｃ６Ｈ４Ｏ７）３（Ｈ２Ｐ２Ｏ７）２（Ｐ２Ｏ７）（相対的ＭＷ１３１３ダルトン）、例えば構造（Ｉ）を有するＦＰＣの固体微粒子製剤を含む。
一態様では、前出の方法のいずれかのためのＳＦＰの用量は、９０μｇ／Ｌ透析液～１５０μｇ／Ｌ透析液の範囲の鉄用量で、または９０μｇ／Ｌ透析液～１４０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または９０μｇ／Ｌ透析液～１３０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または９０μｇ／Ｌ透析液～１２０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または９０μｇ／Ｌ透析液～１１０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または９０μｇ／Ｌ透析液～１０５μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１０５μｇ／Ｌ透析液～１１５μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１０５μｇ／Ｌ透析液～１１０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１０５μｇ／Ｌ透析液～１２０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１０５μｇ／Ｌ透析液～１３０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１０５μｇ／Ｌ透析液～１４０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１０５μｇ／Ｌ透析液～１５０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１０μｇ／Ｌ透析液～１５０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１０μｇ／Ｌ透析液～１４０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１０μｇ／Ｌ透析液～１３０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１０μｇ／Ｌ透析液～１２０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１０μｇ／Ｌ透析液～１１５μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１２μｇ／Ｌ透析液～１５０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１２μｇ／Ｌ透析液～１４０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１２μｇ／Ｌ透析液～１３０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１２μｇ／Ｌ透析液～１２０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１２μｇ／Ｌ透析液～１１８μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１２μｇ／Ｌ透析液～１１５μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１５μｇ／Ｌ透析液～１５０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１５μｇ／Ｌ透析液～１４０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１５μｇ／Ｌ透析液～１３０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１１５μｇ／Ｌ透析液～１２０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１２０μｇ／Ｌ透析液～１５０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１２０μｇ／Ｌ透析液～１４０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１２０μｇ／Ｌ透析液～１３０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１２０μｇ／Ｌ透析液～１２５μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１３０μｇ／Ｌ透析液～１５０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１３０μｇ／Ｌ透析液～１４０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、または１４０μｇ／Ｌ透析液～１５０μｇ／Ｌ透析液の範囲の用量で、透析液を介して投与される。
例示的な態様では、ＳＦＰの用量は、１リットルの血液透析液当たり１１０μｇまたは２μモルのＳＦＰ－鉄の用量で投与される。さらに、本発明は、ＳＦＰ－鉄の用量が、約１０５μｇ／Ｌ透析液、約１０６μｇ／Ｌ透析液、約１０７μｇ／Ｌ透析液、約１０８μｇ／Ｌ透析液、約１０９μｇ／Ｌ透析液、約１１０μｇ／Ｌ透析液、約１１１μｇ／Ｌ透析液または約１１２μｇ／Ｌ透析液の用量で透析液を介して投与される方法を提供する。
一態様では、ＳＦＰは、透析器の膜を介して血液透析液から血液区画に通過し、ＳＦＰ由来のＦｅ（ＩＩＩ）は、アポトランスフェリンに、例えばピロホスフェートと共にＮローブに、およびカーボネートと共にＣローブに急速に結合する。様々な態様では、ＳＦＰは、血清イオンレベルを上昇させ、アポトランスフェリンおよびモノフェリックトランスフェリンへのＳＰＦ－鉄の直接結合によって血漿の不飽和鉄結合能（ＵＩＢＣ）を低減し、そして／または網状赤血球ヘモグロビンおよび全血ヘモグロビンを維持し、このことは、ＳＦＰ由来の鉄が、ヘモグロビン生成および赤血球生成のために赤血球系に送達されることを示している。ＳＦＰが本開示に従って投与される場合、ＳＦＰから血漿アポトランスフェリン上の鉄結合部位への直接的な鉄移動は、食事に含まれる鉄の吸収後の生理学的処理を模倣しており、この処理は、静脈内投与のために現在承認されている鉄－炭水化物錯体の作用機序とは異なる、独特の作用機序であり、この錯体は、典型的には循環から除去され、貯蔵され、マクロファージによって処理された後に、アポトランスフェリンとの結合のために循環中に鉄を放出するナノ粒子である。
一態様では、前述の方法のいずれかのための用量のＳＦＰは、注入では、１日当たり２．４ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量で、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で投与される。別の態様では、その用量のＳＦＰは、静脈内注射では、１日当たり２．４ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量で、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で投与される。さらに本開示は、その用量のＳＦＰが、１日当たり２．４ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量で、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で循環内に投与される、前述の方法のいずれかを提供する。これらの方法のいずれかでは、対象に投与される用量は、特別な投与経路を使用するＳＦＰのバイオアベイラビリティに基づいて決まる。
注入、静脈内注射または循環内への送達によってＳＦＰ－鉄を投与するための追加の例示的な容量範囲として、１日当たり５ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり３０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり４０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２．４ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり３０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり４０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２．４ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり２０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり３０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり．０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり４０ｍｇ～４８ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり３０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり４０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２．４ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり３０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり２０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり３０ｍｇ～４０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２０ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２．４ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２０ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり２０ｍｇ～３０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ～２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり．０１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２．４ｍｇ～２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ～２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり１０ｍｇ～２０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ～１０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ～１０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２．４ｍｇ～１０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり５ｍｇ～１０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２．４ｍｇ～１０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、１日当たり５ｍｇ～１０ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、または１日当たり２．４ｍｇ～５ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．１～２ｍｇの速度で、または１日当たり２．４ｍｇ～５ｍｇの範囲の用量、１時間当たり０．５～１ｍｇの速度で、１日当たり２．４ｍｇ～５ｍｇの範囲の用量、１時間当たり１～２ｍｇの速度で、が挙げられる。
本発明の方法は、それを必要とする対象を処置するために使用することができる。本発明はまた、それを必要とする対象を処置する医薬を調製するために、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含むＳＦＰの固体微粒子製剤を使用することを提供し、それを必要とする対象の処置に使用するための、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含むＳＦＰの固体微粒子製剤を含む組成物を提供する。適切な対象は、貧血を含めた鉄欠乏症に罹患している対象、および／または透析もしくはダイアフィルトレーションを受ける対象を含めた、鉄補給から利益を得ることができる対象である。貧血は、赤血球数および／または赤血球に見出されたＨｇｂの量が正常に満たないときの状態であり、急性または慢性であり得る。本開示の製剤、キット、および方法を使用して処置できる貧血の例として、鉄欠乏性貧血、腎性貧血、慢性疾患／炎症の貧血、がんに関係する貧血、化学療法に関係する貧血、ＥＳＡの生成障害によって引き起こされた貧血、低色素性貧血、および小球性貧血が挙げられるが、これらに限定されない。貧血は、低酸素症、慢性疲労、集中力の欠如、皮膚の血色の悪さ、低血圧、浮動性めまいおよび心不全を含めた重篤な症状を引き起こすおそれがある。
本開示の前述の方法、使用、または組成物のいずれかでは、対象は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、任意選択で段階ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの慢性腎疾患に罹患している場合がある。
さらに本開示は、対象が、血液透析または血液濾過透析を受けている、前述の方法、使用、または組成物のいずれかを提供する。一態様では、対象は、鉄制限赤血球造生を伴う血液透析を受けているＣＫＤ患者（例えば、ＨＤＤ－ＣＫＤを有する）である。一態様では、この方法は、少量の常用量のＳＦＰを投与して、併発ＣＫＤおよび血液透析に関係する鉄喪失を置き換えて、不適切な鉄貯蔵を有する対象の鉄バランスを維持するステップを含む。
本開示はまた、対象が炎症の貧血に罹患している、前述の方法、使用、または組成物のいずれかを提供する。
本開示はまた、対象が感染症、任意選択で慢性感染症に罹患している、前述の方法、使用、または組成物のいずれかを提供する。
さらに本開示は、対象が、がん、心不全、自己免疫疾患、鎌状赤血球病、サラセミア、失血、輸血反応、糖尿病、ビタミンＢ１２欠乏症、膠原病性脈管疾患、シュワックマン症候群、血小板減少性紫斑病、セリアック病、内分泌欠乏状態、例えば甲状腺機能低下症もしくはアジソン病、自己免疫疾患、例えばクローン病、全身性エリテマトーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、関節リウマチもしくは若年性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎 免疫障害、例えば好酸球性筋膜炎、低免疫グロブリン血症、もしくは胸腺腫／胸腺癌、移植片対宿主疾患、前白血病状態、非造血系症候群（ダウン、デュボヴィッツ（Ｄｕｂｏｗｗｉｔｚ）、ゼッケル）、フェルティ症候群、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、夜間発作性ヘモグロビン尿症、骨髄線維症、汎血球減少症、赤芽球ろう、シェーンライン－ヘノッホ紫斑病、マラリア、タンパク質欠乏、月経過多、全身性硬化症、肝硬変、代謝低下状態、うっ血性心不全、慢性感染症、例えばＨＩＶ／ＡＩＤＳ、結核、骨髄炎（ｏｓｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、エプスタイン－バーウイルスもしくはパルボウイルス、Ｔ細胞白血病ウイルス、細菌過剰繁殖症候群、真菌もしくは寄生虫感染症、および／または赤血球膜障害、例えば遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、遺伝性（ｈｅｒｉｄｉｔｒａｙ）熱変形赤血球症（ｐｙｒｐｏｉｋｉｌｏｃｙｔｏｓｉｓ）、遺伝性口唇状赤血球症、赤血球酵素欠損、脾機能亢進症、免疫溶血もしくは発作性夜間ヘモグロビン尿症に罹患している、前述の方法、使用、または組成物のいずれかを提供する。
さらに本開示は、貧血が、鉄貯蔵枯渇を伴う顕性鉄欠乏症または機能的鉄欠乏症に起因して生じる、前述の方法、使用、または組成物のいずれかを提供する。
本開示は、ＳＦＰが、血液透析または血液濾過透析中に血液透析液溶液で投与される、前述の方法、使用、または組成物のいずれかを提供する。さらに本開示は、ＳＦＰが、経口または非経口（例えば、静脈内注射または注入）栄養と共に、栄養混合物で投与される、前述の方法のいずれかを提供する。
本発明はまた、ＳＦＰが、ｉ）血清鉄、トランスフェリン飽和度、網状赤血球ヘモグロビン、血清フェリチン、網状赤血球数、および全血ヘモグロビンからなる群から選択される、鉄状態の少なくとも１つのマーカーを増大し、ｉｉ）標的ヘモグロビンレベルを達成もしくは維持するためのＥＳＡ投与の必要性、または全血、濃厚赤血球もしくは代用血液の輸血の必要性を低減または排除する治療上有効な用量で投与される、前述の方法、使用、または組成物のいずれかを提供する。さらに、前述の方法のいずれかが、非貧血性鉄欠乏症に罹患している対象において行われる場合、治療上有効な用量のＳＦＰを投与することによって、対象の疲労が低減し、身体能力および認知能力が増大し、または運動耐容能が改善される。
さらに本開示は、ＳＦＰが、鉄欠乏症と関連する下肢静止不能症候群の臨床症状を低減または消失させる治療上有効な用量で投与される、前述の方法、使用、または組成物のいずれかを提供する。
ヒトの身体に対して実施される方法の特許を禁じる管轄では、ヒト対象への組成物の「投与」の意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入等）によって自己投与する制御された物質の処方に制限されるものとする。特許を受けることができる主題を定義付ける法律または規則と一致する、最も広範な妥当な解釈が企図される。ヒトの身体に対して実施される方法の特許を禁じていない管轄では、組成物の「投与」は、ヒトの身体に対して実施される方法および前述の活動の両方を含む。
本開示は、例示的に提示され、制限することを企図されない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
以下の実施例は、固体微粒子製剤を使用する方法を記載する。一般に、本開示の固体微粒子製剤は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，８１６，４０４号および同第８，１７８，７０９号に記載されている方法によって調製することができる。治療目的では、固体微粒子製剤の活性構成成分は、普通は、示された投与経路に適した１つまたは複数の添加剤と組み合わされ得る。
（実施例１）
ＳＦＰの構造の特徴付け
シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含むＳＦＰ（構造（Ｉ）を有するＦＰＣ）の固体微粒子製剤を、前述の通りに調製した。これら化合物の構造的特徴付けを、Ｆｅ Ｋ端Ｘ線吸収近傍端構造（ＸＡＮＥＳ）および広域Ｘ線吸収微細構造（ＥＸＡＦＳ）分光法を使用して実施して、ＦＣＣ－ＳＦＰと比較した本開示の固体微粒子製剤におけるＦｅの配位環境の差異を確認した。Ｆｅ ＸＡＮＥＳデータの線形組合せフィッティングでは、鉄が第二鉄（Ｆｅ３＋）状態であり、食品等級ならび固体微粒子製剤においてサルフェートと錯体を形成しないことが示された。シトレートから４つの酸素原子およびピロホスフェートから２つの酸素原子の、６つの配位した酸素原子が存在していた。ＥＸＡＦＳ分析では、第１の配位圏における酸素（２．０２Å）とのＦｅの錯体形成は、食品等級のＳＦＰおよび固体微粒子製剤の両方において類似していたことが実証された。しかし、ＦＣＣ－ＳＦＰおよび本開示のＳＦＰでは、Ｆｅの第２の配位圏においてＰ（３．２２Å）およびＣ（２．９８Å）結合を有するＦｅの配位環境に、有意差が観察された。ＩＲ分光法では、シトレートのカルボニル伸縮ピークが、本開示のＳＦＰのクエン酸ナトリウムにおいて１５９２ｃｍ－１から１６１０ｃｍ－１にシフトしたことが示された。本開示のＳＦＰのＸ線粉末回折分析では、１～１５°（２θ）の範囲の散漫散乱が示されたが、これは、構造を決定するのに適した単結晶の成長にそれ自体役に立たない非晶質性質の材料であることを示している。
（実施例２）
流動性の特徴付け
安息角の測定を、ＵＳＰ＜１１７４＞に記載されている基本的な方法に従って、実施例１に記載した通り調製したＳＦＰの固体微粒子製剤を使用して実施した。結果を、３回の反復測定の平均として算出し、以下の表５に示す。
Figure 0007055738000008
 （実施例３）
粒径の特徴付け
実施例１に記載した通り調製した、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含む固体微粒子製剤の粒子形態を、乾燥粉末の分散および鉱油中の粉末の分散として、光学顕微鏡法によって様々な対物レンズで調査した。材料の肉眼による視覚的外観は、薄緑色の粘着性粉末であった。顕微鏡下では、製剤は、典型的には、＞５μｍの一次粒子から構成された、ゆるい凝集体および耐久性のある凝集物のように見えた。製剤の粒径分布は、社内（ｉｎ－ｈｏｕｓｅ）の粒径方法によってＣｉｌａｓ １１８０ＬＤレーザー回折選別機を使用し、分散媒として鉱油を用いて液体分散モードで測定した。３回の反復測定値を収集し、その結果を表６に示す。
Figure 0007055738000009
 （実施例４）
臨床使用
鉄２７２ｍｇに相当する、実施例１に記載したピロリン酸クエン酸第二鉄錯体にあるＳＦＰを含有する、Ｐａｐｅｒ／７．５＃ＬＤＰＡ／０．０００２８５ ｇａ Ｆｏｉｌ／１３＃ＥＡＡ：ＬＤＰＥ（３．０”×２．５”）を含むサシェ剤を調製した。透析液を調製するために、サシェ剤を開封し、その内容物を、炭酸水素塩濃縮物２５ガロンと混合した。混合物を水で希釈して、透析液中の最終的な鉄濃度を２μＭ（１１０ｍｃｇ／Ｌ）にした。
このＳＰＦを、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｇｕｐｔａら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１５年１１月；８８巻（５号）：１１８７～９４頁、２０１５年７月８日の発行前オンライン刊行物、およびＦｉｓｈｂａｎｅら、Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１５年１２月；３０巻（１２号）：２０１９～２６頁、２０１５年７月１３日の発行前オンライン刊行物に記載されているように、血液透析を受ける患者に投与した。２つの無作為化された単盲検のプラセボ対照臨床試験では、合計２９２人の患者に、最長４８週間にわたってＳＦＰを投与した。ヘモグロビン９．５ｇ／ｄＬ～１１．５ｇ／ｄＬとＴＳＡＴ＞１５％（例えば、１５％～４０％）、および血清フェリチン濃度＞２００ｍｃｇ／Ｌ（例えば、２００ｍｃｇ／Ｌ～８００ｍｃｇ／Ｌ）を有する患者が登録された。患者には、貧血管理の変更が必要であることを示す、事前に特定されたヘモグロビンまたはフェリチン基準が満たされるまで、または４８週間完了するまで、無作為化処置を維持した。無作為化処置期間における平均合計曝露は、５カ月であった。研究１では、患者の平均年齢は、５８歳（２３～８９歳の範囲）であり、３２％は女性であり、５５％はコーカサス人であり、３２％はアフリカ系アメリカ人であり、１３％は他の人種であった。研究２では、患者の平均年齢は、５８歳（２０～８９歳の範囲）であり、４１％は女性であり、５４％はコーカサス人であり、４０％はアフリカ系アメリカ人であり、６％は他の人種であった。
透析液において１１０ｍｃｇの鉄／Ｌの最終濃度を有するＳＦＰを、血液透析中に１週間当たり３回または４回投与した。患者に、安定な用量の赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）をベースラインで投与し、ＥＳＡ用量は、無作為化前の６週間は変更しないものとした。研究の主要エンドポイントは、ベースラインから処置期間最後までのヘモグロビンの平均変化であった（無作為化処置期間における時間の最後の６分の１（１／６番目）の平均ヘモグロビン）。表７は、ＩＴＴ集団に関する、ベースラインから処置期間最後までの各処置群におけるヘモグロビン（Ｈｇｂ）および鉄パラメータの平均変化を示す。
Figure 0007055738000010
血清鉄の薬物動態を、本開示に従って、以下の用量のＳＦＰを投与した健康なボランティアで調査した。用量２．５、５、７．５および１０ｍｇのＳＦＰを、４時間かけて静脈内投与するか、または用量１５ｍｇおよび２０ｍｇのＳＦＰを、１２時間かけて静脈内投与した。鉄の基礎レベルについて補正した後、ベースライン補正した血清鉄のＡＵＣおよびＣｍａｘは、用量比例方式で増大した。本開示に従ってＳＦＰを４時間静脈内投与した後の血清鉄の半減期は、およそ１．４８時間であり、平均クリアランス（ＣＬ）は、０．４０６～０．５５６Ｌ／時間の範囲であり、分布の平均の見掛け体積（Ｖｚ）は、０．７６５～０．８５９Ｌの範囲であった。４時間にわたるＳＦＰの注入と比較して、１２時間かけて注入したＳＦＰ１５ｍｇ（ＣＬ＝０．６７２Ｌ／時間およびＶｚ＝１．６６Ｌ）およびＳＦＰ２０ｍｇ（ＣＬ＝０．６６１Ｌ／時間、Ｖｚ＝２．０８Ｌ）の投与後に、より高い平均ＣＬおよびＶｚが観察された。ＳＦＰを血液透析によって投与した患者の鉄送達に対する異なる透析条件の影響を評価した研究では、血液および透析液の流速を低減することによって（Ｑｂ／Ｑｄは２００／４００ｍＬ／分、対、≧３５０／≧６００ｍＬ／分）、送達された鉄の蓄積の中央値が３３％低減した。
前述の本発明を、明確な理解を目的として例示および実施例としていくらか詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある特定の変更および改変を加え得ることが、本開示の教示に照らして当業者には容易に明らかとなろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
５μＭ未満、任意選択で４μＭ未満の粒径を有する可溶性ピロリン酸（ｐｙｒｏｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ）第二鉄を含む、可溶性ピロリン酸第二鉄の固体微粒子製剤であって、前記可溶性ピロリン酸第二鉄が１分未満で水溶液に溶解する、固体微粒子製剤。
（項目２）
水溶液中の前記可溶性ピロリン酸第二鉄の溶解度が、１ｍＬ当たり１グラムを超える、項目２に記載の固体微粒子製剤。
（項目３）
前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、４５度未満、任意選択で４２度未満の安息角を有する、項目１または２に記載の固体微粒子製剤。
（項目４）
水溶液中で周囲温度において少なくとも２４カ月間安定な、項目１～３のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
（項目５）
前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、７重量％～１１重量％の量の鉄、少なくとも１４％の量のシトレート、および少なくとも１０％の量のピロホスフェートを含む、項目１～４のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
（項目６）
７．５～９．０重量％の量の鉄、１５～２２重量％の量のシトレート、１５～２２重量％の量のピロホスフェート、２％未満の量のホスフェート、１８～２５重量％の量のナトリウム、および２０～３５重量％の量のサルフェートを含む、項目１～５のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
（項目７）
９～１４重量％の量の鉄、３０～６０重量％の量のシトレート、５～２０重量％の量のピロホスフェート、１～１５重量％の量のナトリウムを含み、サルフェートを本質的に含まない、項目１～４のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
（項目８）
構造（Ｉ）
Figure 0007055738000011
を有する化合物を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
（項目９）
項目１～８のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤を含む、サシェ剤。
（項目１０）
血液透析を受ける患者に投与される透析液における最終的な鉄濃度を１１０μｇ／Ｌまたは２μＭにする用量の可溶性ピロリン酸第二鉄を含む、項目９に記載のサシェ剤。
（項目１１）
ａ）透析液を形成するために、可溶性ピロリン酸第二鉄の固体微粒子製剤を血液透析溶液と混合するステップと、
ｂ）前記透析液を、それを必要とする対象に投与するステップと
を含む、可溶性ピロリン酸第二鉄を投与する改善された方法。
（項目１２）
前記透析溶液が、酸溶液である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記酸溶液が、水、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ブドウ糖、およびクエン酸もしくは酢酸、またはクエン酸塩もしくは酢酸塩を含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記酸溶液中の前記固体微粒子製剤の溶解度が、１ｍＬ当たり１グラムを超える、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
前記透析溶液が、塩基溶液である、項目１１に記載の方法。
（項目１６）
前記塩基溶液が、炭酸水素ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムの組合せを含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記塩基溶液中の前記固体微粒子製剤の溶解度が、１ｍＬ当たり１グラムを超える、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
前記可溶性ピロリン酸第二鉄を混合するステップによって、前記透析液における最終的な鉄濃度が、約１００μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌになる、項目１１～１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含む、項目１１～１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、７重量％～１１重量％の量の鉄、少なくとも１４％の量のシトレート、および少なくとも１０％の量のピロホスフェートを含む、項目１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記固体微粒子製剤が、７．５～９．０重量％の量の鉄、１５～２２重量％の量のシトレート、１５～２２重量％の量のピロホスフェート、２％未満の量のホスフェート、１８～２５重量％の量のナトリウム、および２０～３５重量％の量のサルフェートを含む、項目１１～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記固体微粒子製剤が、９～１４重量％の量の鉄、３０～６０重量％の量のシトレート、５～２０重量％の量のピロホスフェート、１～１５重量％の量のナトリウムを含み、サルフェートを本質的に含まない、項目１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、第１の配位殻において２．００オングストロームのＦｅ－Ｏ距離、２．９８オングストロームのＦｅ－Ｃ距離、およびＦｅの第２の配位圏において３．２０オングストロームのＦｅ－Ｐ距離の少なくとも１つを有する、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含む、項目１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記固体微粒子製剤が、構造（Ｉ）
Figure 0007055738000012
を有する化合物を含む、項目１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
項目１～１０のいずれか一項に記載の可溶性ピロリン酸第二鉄の固体微粒子製剤またはサシェ剤、および固体形態または液体形態の透析濃縮製剤を含む、キット。
（項目２４）
前記透析濃縮製剤が、固体形態である、項目２３に記載のキット。
（項目２５）
前記透析濃縮製剤が、液体形態である、項目２３に記載のキット。
（項目２６）
前記透析濃縮製剤が、酸である、項目２３～２５のいずれかに記載のキット。
（項目２７）
前記透析濃縮製剤が、塩基である、項目２３～２５のいずれかに記載のキット。

Claims (20)

  1. 製粉された可溶性ピロリン酸（ｐｙｒｏｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ）第二鉄を含む、可溶性ピロリン酸クエン酸キレート第二鉄の固体微粒子製剤であって、前記粒子の９０％は、１μｍ～５０μｍの間の粒径を有する、固体微粒子製剤。
  2. 前記粒子の９０％が、５μｍ～５０μｍの間の粒径を有する、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  3. 前記粒子の９０％が、３μｍ～４０μｍの間の粒径を有する、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  4. 前記粒子の９０％が、１０μｍ～３０μｍの間の粒径を有する、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  5. 前記粒子の９０％が、１μｍ～２５μｍの間の粒径を有する、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  6. 粒径中央値が、約１５μｍ未満である、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  7. 粒径中央値が、約１４μｍ未満である、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  8. 粒径中央値が、約１３μｍ未満である、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  9. 粒径中央値が、約１２μｍ未満である、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  10. 粒径中央値が、約１１μｍ未満である、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  11. 粒径中央値が、約１０μｍ未満である、請求項１に記載の固体微粒子製剤。
  12. 前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、４５度未満の安息角を有する、請求項１～１１のいずれかに記載の固体微粒子製剤。
  13. 前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、４２度未満の安息角を有する、請求項１～１１のいずれかに記載の固体微粒子製剤。
  14. 前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、４１度～４５度の間の安息角を有する、請求項１～１１のいずれかに記載の固体微粒子製剤。
  15. 前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、約４１度の安息角を有する、請求項１～１１のいずれかに記載の固体微粒子製剤。
  16. 前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、７重量％～１１重量％の量の鉄、少なくとも１４％の量のシトレート、および少なくとも１０％の量のピロホスフェートを含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
  17. ７．５～９．０重量％の量の鉄、１５～２２重量％の量のシトレート、１５～２２重量％の量のピロホスフェート、２％未満の量のホスフェート、１８～２５重量％の量のナトリウム、および２０～３５重量％の量のサルフェートを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
  18. ９～１４重量％の量の鉄、３０～６０重量％の量のシトレート、５～２０重量％の量のピロホスフェート、１～１５重量％の量のナトリウムを含み、サルフェートを本質的に含まない、請求項１～１５のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
  19. 構造（Ｉ）
    Figure 0007055738000013

    を有する化合物を含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
  20. 前記可溶性ピロリン酸第二鉄が、第１の配位殻において２．００オングストロームのＦｅ－Ｏ距離、２．９８オングストロームのＦｅ－Ｃ距離、およびＦｅの第２の配位圏において３．２０オングストロームのＦｅ－Ｐ距離の少なくとも１つを有する、シトレートおよびピロホスフェートとキレートを形成した鉄を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の固体微粒子製剤。
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