CN110063965A - 一种血液透析浓缩物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于血液透析的技术领域，特别提供了一种血液透析浓缩物，包含补铁剂，且所述血液透析浓缩物中铁的含量为107.8~215.6mg/L。本发明提供的血液透析浓缩物在具体应用过程中，可以缓慢的灌注透析过程中所丢失的铁，类似于在透析过程中取代镁、钾和钙等。本发明提供的血液透析浓缩物可以以透析液的形式输送铁离子，为一种创新的解决患者贫血的方法。在透析过程中，铁一旦进入血液，立即与转铁蛋白结合，并且被运送到骨髓中进行造血。根据实施例的实验结果可知，本发明提供的血液透析浓缩物能够保证血液中铁含量的温度，防止血液中铁的流失。
Description
技术领域
本发明涉及血液透析技术领域，尤其涉及一种血液透析浓缩物。
背景技术
血液透析是采用人工方法模仿人体肾脏的过滤作用，在体外循环的情况下，通过去除人体血液内过剩的含氮化合物、新陈代谢产物或逾量药物等毒性物质，调节水和电解质的平衡，从而实现治疗功能。
在我国，由于肾移植供体来源受限，透析治疗（血液透析或腹膜透析）将是终末期肾病（ESRD，即尿毒症）患者生命维持和长期治疗的重要方式。而贫血是血液透析患者较为常见的并发症之一，可导致患者长期疲乏，食欲低下，认知和体能减退，睡眠紊乱，情绪低落，对躯体功能，心理健康及社会功能均有一定程度的影响。有研究结果表明，贫血是血液透析患者预后不佳的重要预测因子，也是影响血液透析患者生存率和住院率的独立危险因素之一，纠正贫血可有效提高慢性肾衰竭患者的生存率，降低发病率，改善生活质量。
可导致血液透析患者贫血的因素有很多，如肾脏生成红细胞生成素不足、透析不充分、严重肾性骨病、营养不良等。其中，铁缺乏是重要的因素之一，因为患者在每次透析治疗期间，必然会出现失血，这种失血等同于每次透析治疗失去5~7mg铁。因此，透析患者每年在透析过程中失去约1g铁离子，这种铁损是贫血的主要驱动因素。
目前，常规的血液透析浓缩物包括血液透析浓缩液和干粉式浓缩物两种形式，血液透析浓缩物的配方也很多。但是目前血液透析液中还没有可改善患者贫血的成分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种血液透析浓缩物，以用于解决血液透析过程产生的贫血问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种血液透析浓缩物，包含补铁剂，且所述血液透析浓缩物中铁的含量为107.8~215.6mg/L。
优选的，所述补铁剂包含葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁、蔗糖铁、焦磷酸铁、枸橼酸铁、右旋糖酐铁、 葡萄糖酸钠铁和纳米氧化铁中的一种或几种。
优选的，各补铁剂在血液透析浓缩物中的含量如下：
葡萄糖酸亚铁 859~1718 mg/L；
硫酸亚铁 292.6~585.3mg/L；
富马酸亚铁 327.1~654.2 mg/L；
蔗糖铁 508.2~1016.5 mg/L；
焦磷酸铁 1434.8~2869.6mg/L；
枸橼酸铁 470.6~941.1mg/L；
右旋糖酐铁 29.63~59.26mg/L；
葡萄糖酸钠铁 1654.4~3308.8mg/L；
纳米氧化铁 308~616mg/L；
且当所述血液透析浓缩物中同时包含多种补铁剂时，所有补铁剂中铁的总含量为107.8~215.6mg/L。
优选的，还包含如下含量的组分：
氯化钠 874~1136g/5L；
氯化钾 0~55g/5L；
氯化钙 32~47g/5L；
氯化镁 9~28g/5L；
pH值调整剂 21~132g/5L；
碳酸氢钠 566~960g/10L。
优选的，所述氯化钾的含量为20~28g/5L。
优选的，所述pH值调整剂包含醋酸、枸橼酸、乳酸、苹果酸和氨基酸中的一种或几种。
优选的，所述血液透析浓缩物为干粉或浓缩液。
本发明提供了一种血液透析浓缩物，包含补铁剂，且所述血液透析浓缩物中铁的含量为107.8~215.6mg/L。本发明提供的血液透析浓缩物在具体应用过程中，可以缓慢的灌注透析过程中所丢失的铁，类似于在透析过程中取代镁、钾和钙等。本发明提供的血液透析浓缩物可以以透析液的形式输送铁离子，为一种创新的解决患者贫血的方法。在透析过程中，铁一旦进入血液，立即与转铁蛋白结合，并且被运送到骨髓中进行造血。根据实施例的实验结果可知，本发明提供的血液透析浓缩物能够保证血液中铁含量的温度，防止血液中铁的流失，且能够用于贫血患者的治疗并达到很好的治疗效果。
具体实施方式
本发明提供了一种血液透析浓缩物，包含补铁剂，且所述血液透析浓缩物中铁（以铁离子计）的含量为107.8~215.6mg/L。
在本发明中，所述补铁剂优选包含葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁、蔗糖铁、焦磷酸铁、枸橼酸铁、右旋糖酐铁、 葡萄糖酸钠铁和纳米氧化铁中的一种或几种。
在本发明中，各补铁剂在血液透析浓缩物中的含量如下：
所述葡萄糖酸亚铁优选为859~1718 mg/L，进一步优选为1000~1500mg/L，还优选为1200~1300mg/L；
所述硫酸亚铁优选为292.6~585.3mg/L，进一步优选为350~500mg/L，还优选为400~450mg/L；
所述富马酸亚铁优选为327.1~654.2 mg/L，进一步优选为400~600mg/L，还优选为450~550mg/L；
所述蔗糖铁优选为508.2~1016.5 mg/L，进一步优选为600~900mg/L，还优选为700~800mg/L；
所述焦磷酸铁优选为1434.8~2869.6mg/L，进一步优选为1500~2600mg/L，还优选为1800~2200mg/L；
所述枸橼酸铁优选为470.6~941.1mg/L，进一步优选为550~900mg/L，还优选为600~800mg/L；
所述右旋糖酐铁优选为29.63~59.26mg/L，进一步优选为35~50mg/L，还优选为40~45mg/L；
所述葡萄糖酸钠铁优选为1654.4~3308.8mg/L，进一步优选为2000~3000mg/L，还优选为2400~2600mg/L；
所述纳米氧化铁 优选为308~616mg/L，进一步优选为400~600mg/L，还优选为450~500mg/L。
需要特殊说明的是，当所述血液透析浓缩物中同时包含多种补铁剂时，所有补铁剂中铁的总含量为107.8~215.6mg/L。
在本发明中，所述的血液透析浓缩物优选还包含如下含量的组分：
氯化钠874~1136g/5L，优选为1023~1100g/5L，更优选为1080~1090g/5L；
氯化钾0~55g/5L，优选为10~40g/5L，更优选为20~28g/5L；
氯化钙32~47g/5L，优选为35~45g/5L，更优选为40~42g/5L；
氯化镁9~28g/5L，优选为12~25g/5L，更优选为15~20g/5L；
pH值调整剂21~132g/5L，优选为50~120g/5L，更优选为80~100g/5L；
碳酸氢钠566~960g/10L，优选为600~900g/10L，更优选为700~800g/10L。
在本发明中，所述pH值调整剂优选包含醋酸、枸橼酸、乳酸、苹果酸和氨基酸中的一种或几种。
在本发明中，所述血液透析浓缩物可具体为干粉或浓缩液。
本发明对所述血液透析浓缩物的制备方法没有特殊要求，按照本领域技术人员所掌握的常规技术知识进行制备即可。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
本发明实施例的技术方案是在现有的血液透析浓缩物中添加补铁剂，以补充血液透析中铁的流失。血液透析浓缩物可以水剂和粉剂两种方式提供，若为粉剂，则在使用前需要用透析用水按照说明配制成浓缩液。
本发明实施例所用现有的血液透析浓缩物的配方如表1所示。
表1 现有技术中血液透析浓缩物的配方
在健康人体中，人体血清铁的正常铁离子含量为不低于11μmoL/L（0.62mg/L），本发明依据健康人体内的正常血清铁离子含量的血浆浓度设计配方，本发明实施例的配方如表2所示。每次透析时，需根据患者情况，遵医嘱使用，通常补铁剂的用量范围为：11μmoL/L~22μmoL/L。
表2配方中补铁剂为葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁、蔗糖铁、焦磷酸铁、枸橼酸铁、右旋糖酐铁、 葡萄糖酸钠铁和纳米氧化铁中的一种，用量见表2-1。
表2本发明实施例血液透析浓缩物的配方
表2-1 选择不同补铁剂时补铁方案组成及用量（g/5L）
| 补铁方案 | 葡萄糖酸亚铁 | 硫酸亚铁 | 富马酸亚铁 | 蔗糖铁 | 焦磷酸铁 | 枸橼酸铁 | 右旋糖酐铁 | 葡萄糖酸钠铁 | 纳米氧化铁 |
| A | 0.859 | 0.293 | 0.327 | 0.508 | 1.435 | 0.471 | 0.296 | 1.654 | 0.308 |
| B | 1.289 | 0.440 | 0.491 | 0.762 | 2.153 | 0.707 | 0.444 | 2.481 | 0.462 |
| C | 1.718 | 0.586 | 0.654 | 1.016 | 2.870 | 0.942 | 0.592 | 3.308 | 0.616 |
试验方法：
用软的橡皮管将500mL容积的消毒瓶和透析管路的动脉端紧密连接，以生理盐水代替血液进行体外循环血液透析，生理盐水中添加铁离子含量与人体血清铁离子含量相当，其流量为200mL/min，透析液流量为500mL/min，超滤量均为0.3kg/h，透析器型号为贝朗LO15，透析液中分别按照生理盐水中铁离子含量的1倍、1.5倍、2倍，以及透析液中不添加铁离子含量进行设计。透析4小时后，用自动生化分析仪检测透析后血液及透析液侧中铁离子含量。
实施例1
（1）透析前：
血液侧：生理盐水，添加了85.9mg葡萄糖酸亚铁补铁剂即相当于11.0μmoL/L的铁离子；
透析液侧：透析浓缩物的配方选自表2中配方1，其中所选pH值调节剂为醋酸，所选补铁剂为葡萄糖酸亚铁；并按照A：B：水=1:1.225:32.775稀释后，透析液中离子浓度如表3所示：
表3 实施例1中稀释后透析液中的离子浓度及其pH值
（2）透析后：
用自动生化分析仪检测透析后血液及透析液侧中铁离子含量，结果如表4所示。
表4 透析后血液及透析液侧中铁离子含量，单位：mmoL/L
| 样品 | 检验1 | 检验2 | 检验3 | 检验4 | 检验5 | 平均 |
| 生理盐水 | 10.56 | 10.54 | 10.59 | 10.58 | 10.57 | 10.57 |
| 透析液 | 10.57 | 10.56 | 10.55 | 10.57 | 10.52 | 10.55 |
实施例2
（1）透析前：
血液侧：生理盐水，添加了85.9mg葡萄糖酸亚铁补铁剂，即相当于11.0μmoL/L的铁离子；
透析液侧：透析浓缩物的配方选自表2中配方2，其中所选pH值调节剂为枸橼酸，所选补铁剂为葡萄糖酸亚铁；并按照A：B：水=1:1.225:32.775稀释后，透析液中离子浓度如表5所示：
表5 实施例2中稀释后透析液中的离子浓度及其pH值
（2）透析后：
用自动生化分析仪检测透析后血液及透析液侧中铁离子含量，结果如表6所示。
表6 透析后血液及透析液侧中铁离子含量，单位：mmoL/L
| 样品 | 检验1 | 检验2 | 检验3 | 检验4 | 检验5 | 平均 |
| 生理盐水 | 12.71 | 12.69 | 12.74 | 12.68 | 12.70 | 12.70 |
| 透析液 | 12.77 | 12.78 | 12.72 | 12.74 | 12.73 | 12.75 |
实施例3
（1）透析前：
血液侧：生理盐水，添加了85.9mg葡萄糖酸亚铁补铁剂，即相当于11.0μmoL/L的铁离子；
透析液侧：透析浓缩物的配方选自表2中配方3中所述配方，其中所选pH值调节剂为乳酸，所选补铁剂为葡萄糖酸亚铁；并按照A：B：水=1:1.225:32.775稀释后，透析液中离子浓度如表7所示：
表7 实验例3中稀释后透析液中的离子浓度及其pH值
（2）透析后：
用自动生化分析仪检测透析后血液及透析液侧中铁离子含量，结果如表8所示。
表8 透析后血液及透析液侧中铁离子含量 单位：mmoL/L
| 样品 | 检验1 | 检验2 | 检验3 | 检验4 | 检验5 | 平均 |
| 生理盐水 | 15.44 | 15.41 | 15.40 | 15.47 | 15.45 | 15.43 |
| 透析液 | 15.54 | 15.53 | 15.49 | 15.47 | 15.45 | 15.50 |
实施例4
（1）透析前：
血液侧：生理盐水，添加了85.9mg葡萄糖酸亚铁补铁剂，即相当于11.0μmoL/L的铁离子；
透析液侧：透析浓缩物的配方根据现有技术中透析液所述配方范围值确定，其成分含量如表9所示：
表9血液透析浓缩物空白配方
按照A：B：水=1:1.225:32.775稀释后，透析液中离子浓度如表10所示：
表10 实施例3中稀释后透析液中的离子浓度及其pH值
（2）透析后：
用自动生化分析仪检测透析后血液及透析液侧中铁离子含量，结果如表11所示。
表11 透析后血液及透析液侧中铁离子含量，单位：mmoL/L
| 样品 | 检验1 | 检验2 | 检验3 | 检验4 | 检验5 | 平均 |
| 生理盐水 | 5.01 | 5.01 | 5.09 | 5.07 | 5.06 | 5.05 |
| 透析液 | 5.07 | 5.08 | 5.07 | 5.04 | 5.05 | 5.06 |
实施例1~3的数据表明：
实施例1中，透析液与生理盐水中添加的是等量铁离子，透析后，生理盐水和透析液中的铁离子的含量在透析前后没有显著变化。
实施例2~3中，透析液中添加的铁离子是生理盐水中铁离子含量的1.5和2倍，透析后，生理盐水和透析液中的铁离子的含量在透析前后发生了变化，生理盐水中铁离子含量降低，而透析液中铁离子含量升高，最终两侧的铁含量几乎持平，说明生理盐水中有部分铁离子在透析过程中通过透析器流失至透析液中。
实施例4中，透析液中未添加铁离子，透析后，生理盐水和透析液中的铁离子的含量在透析前后发生了变化，生理盐水中铁离子含量降低，而透析液中铁离子含量升高，并且两侧铁的含量均为透析前生理盐水中铁含量的一半，说明生理盐水中有部分铁离子在透析过程中通过透析器流失至透析液中。
由以上实施例可知，在透析液中添加铁离子，能够有效补充透析患者透析后铁离子的流失，进而能够纠正患者的贫血状态，提高患者的透析的舒适度，保证了患者的生存质量。
实施例5
通过3个月的临床试验，以患者血红蛋白（Hb，治疗目标为 Hb≥110 g/L治疗有效）为指标，分别对本发明的含铁透析液和口服补铁剂对透析患者改善贫血症状的影响进行评估。方法如下：
含铁透析液组1(治疗组1)，透析患者20例中，男12例，女8例，平均年龄45.6岁(20～70岁)，治疗前血红蛋白(Hb)的平均值为85.4g/L；在血液透析浓缩物A中添加补铁剂11.0μmoL/L。
含铁透析液组2(治疗组2)，透析患者20例中，男11例，女9例，平均年龄46.2岁(21～71岁)，治疗前血红蛋白(Hb)的平均值为83.6g/L；在血液透析浓缩物A中添加16.5μmoL/L。
含铁透析液组3(治疗组3)，透析患者20例中，男12例，女8例，平均年龄45.3岁(23～69岁)，治疗前血红蛋白(Hb的平均值为84.2g/L；在血液透析浓缩物A中添加22.0μmoL/L。
普通透析液组(对照组1)，透析患者20例中，男14例，女6例，平均年龄43.1岁(23～72岁)，治疗前血红蛋白(Hb)的平均值为82.5g/L；血液透析浓缩物中不添加补铁剂。
普通透析液组静脉注射补铁剂(对照组2)，透析患者20例中，男13例，女7例，平均年龄42.8岁(22～72岁)，治疗前血红蛋白(Hb的平均值为83.0g/L；血液透析浓缩物中不添加补铁剂，但静脉注射铁剂剂量 = (目标 Hb水平－实际Hb水平)×体质量×0. 24 +500，总剂量≤1 000 mg。
治疗组1、治疗组2、治疗组3与对照组1、对照组2在男女比例、年龄及肾功能方面资料大致相同。观察两组透析患者血透前后的血红蛋白(Hb)指标。
表12含铁透析液改善透析患者贫血的效果
| 组别 | 治疗组1 | 治疗组2 | 治疗组3 | 对照组1 | 对照组2 |
| 血红蛋白平均值(Hb ，g/L) | 114.3 | 121.5 | 129.0 | 81.9 | 124.6 |
根据表12可知，治疗组1、治疗组2、治疗组和对照组2（静脉注射补铁剂）患者的贫血症状都达到了治疗效果。
对于贫血的透析患者，临床上常用的补铁方法有口服和静脉注射两种。口服补铁药剂对胃肠有损伤，一般餐后1小时给药，常会引起的不良反应有便秘、纳差、胀气或腹泻，且不适合严重铁缺乏的患者。常规小剂量静脉补铁比口服补铁能更好的预防铁缺乏和促进红细胞生成，治疗贫血效果更好。缺点在于，铁能促进细菌生长，因此应用大量静脉铁剂有可能诱发及加重感染；②铁能引起氧化应激反应，并能损伤血管内皮，所以长期应用有可能增加心血管事件。
采用在透析液中添加铁离子，通过透析过程补充透析患者的铁量，改善贫血的效果要优于口服铁剂，且能避免对肠胃的刺激，保证治疗效果。透析液中的离子浓度与人体正常离子浓度相当，不存在大剂量铁进入身体所引起的不良反应，避免长期静脉补铁对身体的损伤。因此，透析液中添加铁离子更适合透析患者的贫血治疗。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种血液透析浓缩物，其特征在于，包含补铁剂，且所述血液透析浓缩物中铁的含量为107.8~215.6mg/L。
2.根据权利要求1所述的血液透析浓缩物，其特征在于，所述补铁剂包含葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁、蔗糖铁、焦磷酸铁、枸橼酸铁、右旋糖酐铁、 葡萄糖酸钠铁和纳米氧化铁中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的血液透析浓缩物，其特征在于，各补铁剂在血液透析浓缩物中的含量如下：
葡萄糖酸亚铁 859~1718 mg/L；
硫酸亚铁 292.6~585.3mg/L；
富马酸亚铁 327.1~654.2 mg/L；
蔗糖铁 508.2~1016.5 mg/L；
焦磷酸铁 1434.8~2869.6mg/L；
枸橼酸铁 470.6~941.1mg/L；
右旋糖酐铁 29.63~59.26mg/L；
葡萄糖酸钠铁 1654.4~3308.8mg/L；
纳米氧化铁 308~616mg/L；
且当所述血液透析浓缩物中同时包含多种补铁剂时，所有补铁剂中铁的总含量为107.8~215.6mg/L。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的血液透析浓缩物，其特征在于，还包含如下含量的组分：
氯化钠 874~1136g/5L；
氯化钾 0~55g/5L；
氯化钙 32~47g/5L；
氯化镁 9~28g/5L；
pH值调整剂 21~132g/5L；
碳酸氢钠 566~960g/10L。
5.根据权利要求4所述的血液透析浓缩物，其特征在于，所述氯化钾的含量为20~28g/5L。
6.根据权利要求5所述的血液透析浓缩物，其特征在于，所述pH值调整剂包含醋酸、枸橼酸、乳酸、苹果酸和氨基酸中的一种或几种。
7.根据权利要求5或6所述的血液透析浓缩物，其特征在于，所述血液透析浓缩物为干粉或浓缩液。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11834471B2 (en) | 2019-02-28 | 2023-12-05 | Renibus Therapeutics, Inc. | Iron compositions and methods of making and using the same |
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