CN104936609A - 用可溶性焦磷酸铁治疗铁缺乏症的方法 - Google Patents

用可溶性焦磷酸铁治疗铁缺乏症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供治疗铁缺乏症的方法，以及降低或消除用于在患有贫血的受试者中于目标范围内增加或维持血红蛋白水平的红细胞生成刺激剂的剂量的方法，所述方法包括以有效维持或增加所述受试者中的Hgb水平的量施用可溶性焦磷酸铁。

Description

用可溶性焦磷酸铁治疗铁缺乏症的方法
本申请要求2013年2月1日提交的美国临时专利申请号61/759,531的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明提供治疗铁缺乏症、改善红细胞生成、并且从而降低或消除对用于实现或维持患有贫血的受试者中目标血红蛋白水平的红细胞生成刺激剂的需要的方法，所述方法包括通过口服或胃肠外途径以有效维持或增加所述受试者中的Hgb水平的量施用可溶性焦磷酸铁。
背景
贫血是特征在于伴发炎症的疾病状态的常见临床特征，所述疾病状态如癌症、自身免疫性疾病、慢性感染和慢性肾病(CKD)。CKD患者的贫血就起源而言是多因性的(Babitt和Lin，J.AM.Soc.Nephrol.23：1631，1634，2012)。先前将CKD的贫血主要归因于由患病肾脏产生红细胞生成素(erythropoietin)受损害。用重组人红细胞生成素或其它红细胞生成刺激剂(ESA)进行治疗部分改善贫血，但可能伴有不利作用，包括高血压恶化、癫痫发作和透析通路凝血。此外，当施用以实现血红蛋白(Hgb)水平＞11g/dL时，ESA可导致死亡、不利心血管事件和中风的风险增加。因此，重要的是检测和处理导致CKD患者的贫血或使CKD患者的贫血恶化的其它病因学因素，以使得最小剂量的ESA可在任何个体患者中用于治疗贫血以及防止对输血的需要，同时使与使用ESA相关的风险最小化。
铁缺乏症是CKD患者的贫血的主要促成因素。铁储存物耗尽的绝对铁缺乏症可通过静脉内施用铁来矫正。然而，在炎症性贫血的环境下(如在CKD患者中)，静脉内铁的功效受损，因为静脉内施用的铁-碳水化合物复合物在铁调素(hepcidin)的作用下被捕获在网状内皮系统(RES)中，所述铁调素是在炎症状态下自肝细胞释放的肽(Babitt和Lin，J.AM.Soc.Nephrol.23：1631，1634，2012)。此导致网状内皮阻断并且从而导致功能性铁缺乏症状态。
因此，存在对增加或维持血红蛋白(Hgb)水平、同时降低施用以实现或维持Hgb水平的ESA剂量的治疗贫血的方法需要。
发明概述
施用可溶性焦磷酸铁(SFP)将克服血液透析依赖性CKD患者(CKD-HD)患者的绝对铁缺乏症与功能性铁缺乏症两者，并且可显著降低治疗这些CKD患者所需的ESA的量。SFP-铁直接结合去铁转铁蛋白，从而直接递送SFP-铁至骨髓，从而绕过RES(Gupta等J Am SocNephrol 2010；21(Renal Week 2010摘要增刊)：429A，2010)。本发明提供降低或消除用以增加或维持患有贫血的受试者中的Hgb水平的ESA剂量的方法。实施例1中所述的研究证明胃肠外施用SFP(例如胃肠外施用110μg/L SFP)导致在施用SFP之前施用的ESA剂量降低多达约50％，同时维持或增加Hgb水平。
本发明提供降低或消除用于实现或维持患有贫血的受试者中的目标血红蛋白水平的红细胞生成刺激剂(ESA)剂量的治疗铁缺乏症的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的剂量的可溶性焦磷酸铁组合物(SFP)，以及(b)在施用SFP之后，(i)向所述受试者施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15％的剂量的ESA，或(ii)中断施用ESA。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送来施用。
本发明提供降低或消除用于维持患有贫血的受试者中血红蛋白(Hgb)水平的红细胞生成刺激剂(ESA)剂量的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的Hgb水平的剂量的可溶性焦磷酸铁组合物(SFP)，以及(b)在施用SFP之后，(i)向所述受试者施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15％的剂量的ESA，(ii)中断施用ESA。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送来施用。
本发明还提供延迟或预防铁缺乏症以及延迟或防止对施用一定剂量的红细胞生成刺激剂(ESA)来实现或维持患有铁损失或铁缺乏症的受试者中的目标血红蛋白水平的需要的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的治疗有效剂量的可溶性焦磷酸铁组合物(SFP)，以及(b)延迟或防止施用ESA，其中所述受试者当前未接受ESA来实现或维持目标血红蛋白水平。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送来施用。
本发明还提供一种延迟或防止对施用红细胞生成刺激剂(ESA)来增加或维持患有贫血的受试者中Hgb水平的需要的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的Hgb水平的剂量的可溶性焦磷酸铁组合物(SFP)，以及(b)延迟或防止施用ESA，其中所述受试者当前未接受ESA来维持Hgb水平。ESA剂量可通过胃肠外或口服递送来施用。
“口服递送”是指通过口腔施用治疗剂(如一定剂量的SFP)，从而导致胃肠吸收。“胃肠外递送”是指通过注射或输注，如通过静脉内、皮下、肌肉内、皮内、经皮、经颊、舌下或腹膜内途径施用治疗剂(如一定剂量的SFP)。胃肠外递送还包括在添加至血液透析溶液(或与血液透析溶液结合)时通过血液透析施用；在添加至腹膜透析溶液(或与腹膜透析溶液结合)时通过腹膜透析施用；或在添加至胃肠外营养混合物时与胃肠外营养混合物结合施用。
本发明还提供一种用于治疗铁缺乏症，同时降低或消除用于实现或维持患有贫血的受试者中目标Hgb水平的ESA剂量的SFP组合物，其中SFP处于有效增加所述受试者的Hgb水平的剂量下并且其中在施用所述SFP组合物之后，向所述受试者施用的ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15％或中断施用ESA。所述组合物可包含呈用于口服和/或胃肠外递送的剂型的SFP。
本发明还提供一种用于降低或消除用于维持患有贫血的受试者中Hgb水平的ESA剂量的SFP组合物，其中SFP处于有效增加所述受试者的Hgb水平的剂量下并且其中在施用所述SFP组合物之后，向所述受试者施用的ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15％或中断施用ESA。所述组合物可包含呈用于口服和/或胃肠外递送的剂型的SFP。
本发明还提供一种用于延迟或预防铁缺乏症以及延迟或防止对施用一定剂量的ESA来实现或维持患有铁损失或铁缺乏症的受试者中的目标Hgb水平的需要的SFP组合物，其中SFP处于有效增加所述受试者的Hgb水平的剂量下，并且其中施用所述组合物导致延迟或防止在当前未接受ESA来实现或维持目标Hgb水平的受试者中施用ESA。所述组合物可包含呈用于口服和/或胃肠外递送的剂型的SFP。
本发明还提供一种用于延迟或防止对施用一定剂量的ESA来增加或维持患有铁缺乏症或铁损失的受试者中的Hgb水平的组要的SFP组合物，其中SFP处于有效增加所述受试者的Hgb水平的剂量下，并且其中施用所述组合物导致延迟或防止在当前未接受ESA来维持Hgb水平的受试者中施用ESA。所述组合物可包含呈用于口服和/或胃肠外递送的剂型的SFP。
本发明还提供一定剂量的SFP用于制备有效增加受试者的Hgb水平、从而降低或消除对用于实现或维持患有贫血的受试者中目标Hgb水平的ESA的需要的药剂的用途。所述药剂可被配制用于通过口服和/或胃肠外途径递送。本发明的用途包括制备包含SFP的药剂，其中在向患有贫血的受试者施用所述药剂之后，(i)向所述受试者施用的ESA剂量小于在施用所述药剂之前所施用的ESA剂量至少15％，或(ii)中断施用ESA。
本发明还提供一定剂量的SFP用于制备有效增加受试者的Hgb水平、从而降低或消除对ESA来维持患有贫血的受试者中Hgb水平的需要的药剂的用途。所述药剂可被配制用于通过口服和/或胃肠外途径递送。本发明的用途包括制备包含SFP的药剂，其中在向患有贫血的受试者施用所述药剂之后，(i)向所述受试者施用的ESA剂量小于在施用所述药剂之前所施用的ESA剂量至少15％，或(ii)中断施用ESA。
本发明还提供一定剂量的SFP用于制备有效增加受试者的Hgb水平、从而延迟或预防铁缺乏症以及延迟或防止对ESA来维持患有铁损失或铁缺乏症的受试者中的Hgb水平的需要的药剂的用途。所述药剂可被配制用于通过口服和/或胃肠外途径递送。
本发明还提供治疗有或无贫血的铁缺乏症的方法。这些方法包括施用治疗有效剂量的SFP。在患有铁缺乏贫血的患者中，治疗有效剂量的SFP将使铁状态的标记物(如血清铁、转铁蛋白饱和度、网织红细胞血红蛋白、血清铁蛋白、网织红细胞计数以及全血血红蛋白)增加，同时如果患者是ESA施用的候选者，则降低或消除对ESA的需要。此外，治疗有效剂量将降低或消除对输注全血或压积红血细胞或血液代用品的需要。在患有铁缺乏症的非贫血患者中，如在患有铁缺乏贫血的患者中，治疗有效剂量的SFP将减轻疲劳、增加身体和认知能力并且改善运动耐受性。如果有或无贫血的铁缺乏患者患有不宁腿综合征(RLS)，则治疗有效剂量的SFP将减轻或消除RLS的临床表现。
贫血受试者具有降低的Hgb水平并且本发明的方法施用有效增加贫血受试者中的Hgb水平的剂量的SFP。例如，所施用的SFP剂量使Hgb水平增加至足以充分氧化受试者的组织或提供贫血受试者的组织的氧化改进的水平。优选地，所施用的SFP剂量使受试者的血红蛋白水平增加或维持在9-10g/dL或更大下，从而降低对输血的需要、减轻疲劳、改善身体和认知功能、改善心血管功能、改善运动耐受性以及增强生活质量。例如，使Hgb水平增加至或维持在9至10g/dL范围内的目标水平下、9g/dL至12g/dL范围内的目标水平下、10g/dL至12g/dL范围内的目标水平下、9g/dL至14g/dL范围内的目标水平下、10g/dL至14g/dL范围内的目标水平下或12g/dL至14g/dL范围内的目标水平下。
此外，本发明提供施用有效增加或维持Hgb在以下目标水平下的剂量的SFP的方法：至少约9g/dL、至少约10g/dL、至少约11g/dL、至少约12g/dL、至少约13g/dL、至少约14g/dL、约9-11g/dL、约9-12g/dL或约9-14g/dL。
在本发明的一个方面中，用于任何前述方法的SFP剂量通过血液透析液在90μg/L透析液至150μg/L透析液范围内的铁剂量下、或90μg/L透析液至140μg/L透析液范围内的剂量下、或90μg/L透析液至130μg/L透析液范围内的剂量下、或90μg/L透析液至120μg/L透析液范围内的剂量下、或90μg/L透析液至110μg/L透析液范围内的剂量下、或90μg/L透析液至105μg/L透析液范围内的剂量下、或105μg/L透析液至115μg/L透析液范围内的剂量下、或105μg/L透析液至110μg/L透析液范围内的剂量下、或105μg/L透析液至120μg/L透析液范围内的剂量下、或105μg/L透析液至130μg/L透析液范围内的剂量下、或105μg/L透析液至140μg/L透析液范围内的剂量下、或105μg/L透析液至150μg/L透析液范围内的剂量下、或110μg/L透析液至150μg/L透析液范围内的剂量下、或110μg/L透析液至140μg/L透析液范围内的剂量下、或110μg/L透析液至130μg/L透析液范围内的剂量下、或110μg/L透析液至120μg/L透析液范围内的剂量下、或110μg/L透析液至115μg/L透析液范围内的剂量下、或112μg/L透析液至150μg/L透析液范围内的剂量下、或112μg/L透析液至140μg/L透析液范围内的剂量下、或112μg/L透析液至130μg/L透析液范围内的剂量下、或112μg/L透析液至120μg/L透析液范围内的剂量下、或112μg/L透析液至118μg/L透析液范围内的剂量下、或112μg/L透析液至115μg/L透析液范围内的剂量下、或115μg/L透析液至150μg/L透析液范围内的剂量下、或115μg/L透析液至140μg/L透析液范围内的剂量下、或115μg/L透析液至130μg/L透析液范围内的剂量下、或115μg/L透析液至120μg/L透析液范围内的剂量下、或120μg/L透析液至150μg/L透析液范围内的剂量下、或120μg/L透析液至140μg/L透析液范围内的剂量下、或120μg/L透析液至130μg/L透析液范围内的剂量下、或120μg/L透析液至125μg/L透析液范围内的剂量下、或130μg/L透析液至150μg/L透析液范围内的剂量下、或130μg/L透析液至140μg/L透析液范围内的剂量下、或140μg/L透析液至150μg/L透析液范围内的剂量下施用。
在本发明的一个示例性方面中，SFP剂量是在每升血液透析液110μg或2μmol SFP-铁的剂量下施用。此外，本发明提供SFP铁的剂量是通过透析液在约105μg/L透析液、约106μg/L透析液、约107μg/L透析液、约108μg/L透析液、约109μg/L透析液、约110μg/L透析液、约111μg/L透析液或约112μg/L透析液的剂量下施用的方法。
在本发明的一个方面中，用于任何前述方法的SFP剂量是通过输注在每小时0.1至2mg的速率下在每天2.4mg至48mg范围内的剂量下施用。在本发明的另一个方面中，SFP剂量是通过静脉内注射在每小时0.1至2mg的速率下在每天2.4mg至48mg范围内的剂量下施用。此外，本发明提供SFP剂量是在每小时0.1至2mg的速率下在每天2.4mg至48mg范围内的剂量下施用至循环中的任何前述方法。对于任何这些方法，向受试者施用的剂量是基于使用特定给药途径的SFP的生物利用度。
用于通过输注、静脉内注射或递送至循环中施用SFP-铁的另外示例性剂量范围包括在每小时0.1至2mg的速率下在每天5mg至48mg范围内的剂量、或在每小时.01至2mg的速率下在每天10mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时.01至2mg的速率下在每天20mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时.01至2mg的速率下在每天30mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时.01至2mg的速率下在每天40mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下每天2.4mg至48mg范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下每天5mg至48mg范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下在每天10mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下在每天20mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下在每天30mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下在每天40mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天2.4mg至48mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天5mg至48mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天10mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天20mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时.0.5至1mg的速率下在每天30mg至48mg范围内的剂量下、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天40mg至48mg范围内的剂量下、在每小时0.1至2mg的速率下每天2.4mg至40mg范围内的剂量、或在每小时0.1至2mg的速率下每天5mg至40mg的范围内的剂量、或在每小时.01至2mg的速率下在每天10mg至40mg范围内的剂量下、或在每小时.01至2mg的速率下在每天20mg至40mg范围内的剂量下、或在每小时.01至2mg的速率下在每天30mg至40mg范围内的剂量下、或在每小时.01至2mg的速率下在每天40mg至40mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下每天2.4mg至40mg范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下每天5mg至40mg的范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下在每天10mg至40mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下在每天20mg至40mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下在每天30mg至40mg范围内的剂量下、在每小时0.5至1mg的速率下每天2.4mg至40mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下每天5mg至40mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天10mg至40mg范围内的剂量下、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天20mg至40mg范围内的剂量下、或在每小时.0.5至1mg的速率下在每天30mg至40mg范围内的剂量下、在每小时0.1至2mg的速率下每天2.4mg至30mg范围内的剂量、或在每小时0.1至2mg的速率下每天5mg至30mg范围内的剂量、或在每小时.01至2mg的速率下在每天10mg至30mg范围内的剂量下、或在每小时.01至2mg的速率下在每天20mg至30mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下每天2.4mg至30mg范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下每天5mg至30mg范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下在每天10mg至30mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下在每天20mg至30mg范围内的剂量下、在每小时0.5至1mg的速率下每天2.4mg至30mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下每天5mg至30mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天10mg至30mg范围内的剂量下、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天20mg至30mg范围内的剂量下、在每小时0.1至2mg的速率下每天2.4mg至20mg范围内的剂量、或在每小时0.1至2mg的速率下每天5mg至20mg范围内的剂量、或在每小时.01至2mg的速率下在每天10mg至20mg范围内的剂量下、或在每小时1至2mg的速率下在每天2.4mg至20mg范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下每天5mg至20mg范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下在每天10mg至20mg范围内的剂量下、在每小时0.5至1mg的速率下每天2.4mg至20mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下每天5mg至20mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下在每天10mg至20mg范围内的剂量下、在每小时0.1至2mg的速率下每天5mg至10mg范围内的剂量、在每小时0.1至2mg的速率下每天5mg至10mg范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下每天2.4mg至10mg范围内的剂量、或在每小时1至2mg的速率下每天5mg至10mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下每天2.4mg至10mg范围内的剂量、在每小时0.5至1mg的速率下每天5mg至10mg范围内的剂量、或在每小时0.1至2mg的速率下每天2.4mg至5mg范围内的剂量、或在每小时0.5至1mg的速率下每天2.4mg至5mg范围内的剂量、在每小时1至2mg的速率下每天2.4mg至5mg范围内的剂量。
在任何前述方法中，在施用SFP之后向受试者施用的ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15％、或小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少20％、或小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少25％、或小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少33％、或小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少40％、或小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少42％、或小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少45％、或小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少47％、或小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少50％、或小于在SFP之前所施用的ESA剂量至少51％。
此外，在任何前述方法中，在施用SFP之后向受试者施用的ESA剂量在小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％至50％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％至45％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％至40％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％至35％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％至30％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％至25％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％至20％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％至18％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量20％至50％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量20％至45％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量20％至40％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量20％至35％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量20％至30％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量20％至25％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量25％至45％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量25％至40％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量25％至35％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量25％至30％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量30％至50％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量30％至45％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量30％至40％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量30％至35％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量35％至50％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量35％至45％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量40％至50％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量40％至45％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量40％至42％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量45％至50％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量27％至35％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量27％至40％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量32％至35％的范围内、小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量32％至38％的范围内、或小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量40％至51％的范围内。
在另一个实施方案中，本发明提供增加患有贫血的受试者中Hgb水平的方法，所述方法包括通过每升血液透析液向所述受试者施用110μg SFP铁。这些方法还可包括在施用SFP之后施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量的剂量的ESA，其中所述受试者在施用SFP之前正接受红细胞生成刺激剂(ESA)来维持血红蛋白水平，在施用SFP之后所施用的所述ESA剂量如小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％、20％或25％。例如，本发明的方法使贫血受试者中的Hgb水平增加或维持至至少约9g/dL、或至少约10g/dL、或至少约12g/dL、或至少约14g/dL。本发明的方法增加或维持贫血受试者中的Hgb水平以使得对输血或全血、压积红血细胞或血液代用品的需要降低或消除。
在另一个实施方案中，本发明提供增加患有贫血的受试者中Hgb水平的方法，所述方法包括通过选自由以下组成的组的途径在每小时0.1至2mg的速率下向所述受试者施用每天2.4至48mg SFP至所述受试者的循环中：口服、肌肉内、皮下、静脉内、经颊、皮内、经皮、舌下或腹膜内、在经受血液透析或腹膜透析的患有肾病的患者中与透析溶液结合。此外，SFP可与如肝素或胃肠外营养混合物的其它药物结合施用至受试者的循环中，并且向患者施用的剂量是基于使用特定给药途径的SFP的生物利用度。例如，通过静脉内注射或输注在每小时0.1至2mg的速率下每天向受试者施用2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通过静脉内注射或输注在每小时0.5至1mg的速率下每天2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通过静脉内注射或输注在每小时1至2mg的速率下2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。这些方法还可包括在施用SFP之后施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量的剂量的ESA，其中所述受试者在施用SFP之前正接受红细胞生成刺激剂(ESA)来维持血红蛋白水平，在施用SFP之后所施用的所述ESA剂量如小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量15％、20％或25％。例如，本发明的方法使贫血受试者中的Hgb水平增加或维持至至少约9g/dL、或至少约10g/dL、或至少约12g/dL、或至少约14g/dL。本发明的方法增加或维持贫血受试者中的Hgb水平以使得对输血的需要降低或消除。
本发明还提供SFP用于制备用于增加患有贫血的受试者中Hgb水平的药剂的用途，其中所述药剂包含约110μg/L的SFP并且所述药剂是通过透析液施用。使用此药剂还可降低在施用SFP之前所施用的ESA剂量，其中所述受试者在施用所述药剂之前正接受红细胞生成刺激剂(ESA)来维持血红蛋白水平，所述药剂使ESA剂量小于在施用所述药剂之前所施用的ESA剂量如15％、20％或25％。
本发明还提供SFP用于制备用于增加患有贫血的受试者中Hgb水平的药剂的用途，其中所述药剂包含在每小时0.1至2mg的速率下每天2.4至48mg SFP，并且所述药剂是通过选自由以下组成的组的途径施用至所述受试者的循环中：口服、肌肉内、皮下、静脉内、皮内、经皮、经颊、舌下、腹膜内、在经受血液透析或腹膜透析的患有肾病的患者中与透析溶液结合、与肝素结合或与胃肠外营养混合物结合，并且向患者施用的剂量是基于使用特定给药途径的SFP的生物利用度。例如，药剂包含通过静脉内注射或输注在每小时0.1至2mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通过静脉内注射或输注在每小时0.5至1mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通过静脉内注射或输注在每小时1至2mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。使用此药剂还可降低在施用SFP之前所施用的ESA剂量，其中所述受试者在施用所述药剂之前正接受红细胞生成刺激剂(ESA)来维持血红蛋白水平，所述药剂使ESA剂量小于在施用所述药剂之前所施用的ESA剂量如15％、20％或25％。
本发明还提供一种用于增加患有贫血的受试者中Hgb水平的SFP组合物，所述组合物包含约110μgSFP-铁/L并且药剂是通过透析液施用。使用此药剂还可降低在施用SFP之前所施用的ESA剂量，其中所述受试者在施用所述药剂之前正接受红细胞生成刺激剂(ESA)来维持血红蛋白水平，所述药剂使ESA剂量小于在施用所述药剂之前所施用的ESA剂量如15％、20％或25％。
本发明还提供一种用于增加患有贫血的受试者中Hgb水平的SFP组合物，所述组合物包含在每小时0.1至2mg的速率下每天施用的约2.4mg至48mg SPF并且药剂是通过选自由以下组成的组的途径施用至所述受试者的循环中：口服、肌肉内、皮下、静脉内、皮内、经皮、经颊、舌下、腹膜内、在经受血液透析或腹膜透析的患有肾病的患者中与透析溶液结合、与肝素结合或与胃肠外营养混合物结合，并且向患者施用的剂量是基于使用特定给药途径的SFP的生物利用度。例如，药剂包含通过静脉内注射或输注在每小时0.1至2mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通过静脉内注射或输注在每小时0.5至1mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或通过静脉内注射或输注在每小时1至2mg的速率下每天施用的2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。
本发明提供SFP呈柠檬酸盐螯合物形式，即铁与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的任何前述方法。此外，在任何前述方法中，SFP包含7重量％至11重量％的量的铁，至少14重量％的量的柠檬酸根，以及至少10重量％的量的焦磷酸根。在一个实施方案中，SFP可包含14重量％至30重量％的量的柠檬酸根。此外，SFP还可包含2％或更少的量或1％或更少的量的磷酸根。
此外，本发明提供SFP是通过透析液施用并且在施用SFP之后静脉内施用的铁的剂量小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少10％、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少12.5％、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少25％、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少30％、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少33％、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少50％、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少75％、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量100％的任何前述方法。
本发明还提供在施用SFP之后静脉内施用的铁的剂量在小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少约10％至约50％的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少约10％至约25％的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少约25％至约50％的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少约50％至约75％的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少约75％至约100％的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量约10％至约100％的范围内、或小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量约25％至约100％的范围内的任何先前方法。
在本发明的任何前述方法中，受试者可能正患有慢性肾病，任选地II、III、IV或V期肾病。
此外，本发明提供受试者正经受血液透析的任何前述方法。
本发明还提供受试者正患有炎症性贫血的任何前述方法。
本发明还提供受试者正患有感染，任选地慢性感染的任何前述方法。
此外，本发明提供受试者正患有癌症、心脏衰竭、自身免疫性疾病、镰状细胞疾病、地中海贫血、失血、输血反应、糖尿病、维生素B12缺乏症、胶原蛋白血管疾病、舒瓦克曼综合征(Shwachmansyndrome)、血小板减少性紫癜、乳糜泻、内分泌缺乏状态(如甲状腺功能减退或阿狄森氏病(Addison’s disease))、自身免疫性疾病(如克隆氏病(Crohn’s Disease))、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎免疫病症(如嗜酸细胞性筋膜炎)、低免疫球蛋白血症或胸腺瘤/胸腺癌瘤、移植物抗宿主疾病、白血病前期、非血液综合征(唐氏、杜布瓦兹(Dubowwitz)、塞克尔(Seckel))、费尔蒂综合征(Felty syndrome)、溶血性尿毒性综合征、骨髓增生异常综合征、夜间阵发性血红蛋白尿、骨髓纤维瘤、全血细胞减少症、纯红细胞再生障碍、舍恩莱因-亨诺赫紫癜(Schoenlein-Henoch purpura)、疟疾、蛋白质饥饿、月经过多、全身性硬化症、肝硬化、代谢减退状态、充血性心脏衰竭、慢性感染(如HIV/AIDS)、结核、骨髓炎、B型肝炎、C型肝炎、艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-bar virus)或细小病毒、T细胞白血病病毒、细菌过度生长综合征、真菌或寄生虫感染和/或红细胞膜病症(如遗传性球形红细胞症)、遗传性椭圆形红细胞增生症、遗传性热异形细胞增多症(heriditray pyrpoikilocytosis)、遗传性口形红细胞增多症(hereditary stomatocytosis)、红细胞酶缺陷、脾功能亢进、免疫溶血或阵发性夜间血红蛋白尿的任何前述方法。
此外，本发明提供贫血是由于铁储存物耗尽之外显性铁缺乏症或功能性铁缺乏症的任何前述方法。
本发明提供在血液透析期间施用在血液透析液溶液内的SFP的任何前述方法。此外，本发明提供在腹膜透析期间施用在腹膜透析溶液内的SFP，或SFP是与胃肠外营养物一起于胃肠外营养混合物内施用的任何前述方法。本发明还提供SFP施用是通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、经颊、舌下、腹膜内、皮内或经皮途径或在经受血液透析或腹膜透析的患有肾病的患者中与透析溶液结合的任何前述方法。
本发明还提供SFP是在治疗有效剂量下施用的任何前述方法，所述治疗有效剂量i)增加铁状态的至少一种选自由以下组成的组的标记物：血清铁、转铁蛋白饱和度、网织红细胞血红蛋白、血清铁蛋白、网织红细胞计数以及全血血红蛋白；并且ii)降低或消除对施用ESA来实现或维持目标血红蛋白水平的需要或对输注全血、压积红血细胞或血液代用品的需要。此外，当在患有非贫血铁缺乏症的受试者中进行任何前述方法时，施用治疗有效剂量的SFP减轻疲劳、增加身体和认知能力或改善受试者的运动耐受性。
此外，本发明提供SFP是以将减轻或消除与铁缺乏症相关的不宁腿综合征的临床表现的治疗有效剂量施用的任何前述方法。
剂量包括例如通过任何给药途径在每小时0.1至2mg的速率下给与的每天约1-50mg SFP-铁、或每天约2至48mg、或每天2至25mg、或每天2至10mg、或每天3至48mg、或每天3至25mg、或每天3至10mg、或每天4至48或4至25mg、或每天4至30mg、或每天4至10mg、或每天5至50mg、每天10至50mg、每天5至45mg、每天10至45mg、每天5至25mg、每天5至10mg、每天10至25mg、每天10至30mg。任何这些剂量可在每小时0.1至2mg的速率下或在每小时0.5至1mg的速率下或在每小时1至2mg的速率下施用。
附图简述
图1示出对参加实施例1中所述的临床研究的患者进行的累积IV铁施用。相较于对于安慰剂的32.6mg，对于SFP的IV铁的估计平均每周剂量是21.5mg，降低34％。
图2示出参加实施例1中所述的临床研究的患者的按月平均Hgb水平。
图3示出向参加实施例1中所述的临床研究的患者施用的累积ESA剂量。
详述
由于与在贫血受试者中的ESA疗法相关的不利副作用，应施用将降低或消除对输血的需要的最低可能的ESA剂量。此外，在10％-20％患者中，慢性肾病(CKD)的贫血对ESA治疗具有抗性(Babbitt和Lin，JAm Soc Nephrol 23：1631-1634，2012)。因此，本发明提供通过施用治疗有效剂量的SFP来降低ESA剂量或消除对ESA治疗的需要，同时实现或维持患有贫血的受试者中目标Hgb水平的方法。实施例1中所述的临床研究证明由SFP实现的ESA降低量级超过在大多数其它ESA免除干预(如静脉内施用肉碱(camitine)、抗坏血酸或铁-碳水化合物复合物)下所见的量级。静脉内施用的大剂量铁-碳水化合物复合物还可增加Hgb并且降低ESA需要，但会导致组织铁储存物和炎症显著增加，如由血清铁蛋白水平显著增加所表明(Besarab等J.Am，Soc.Nephrol.11：530-538，2000)。另一方面，研究已显示在每升血液透析液100至120μg范围内的SFP铁剂量维持但不增加血清铁蛋白水平(Gupta等J Am Soc Nephrol 2010；21(Renal Week 2010摘要增刊)：429A 2010)。
因此，本文提供的实验证据证明由SFP在CKD-HD患者中实现高度显著ESA免除而不增加组织铁储存物或炎症。此高度出乎意料的结果可能是由于SFP的独特作用模式。目前日益认识到CKD患者的贫血的主要促成因素是炎症性贫血，其是由于主要由肽铁调素介导的铁体内平衡失调。铁调素过量可能是膳食铁吸收受损和铁自网状内皮铁储存物的释放受损的原因。由肝产生且分泌至循环中，铁调素结合并且诱导存在于十二指肠肠上皮细胞、网状内皮巨噬细胞和肝细胞上的铁输出体膜铁转运蛋白(ferroportin)的降解，从而抑制铁进入血浆中。炎症性细胞因子直接诱导铁调素转录，此可假定为用以螯合来自侵袭病原体的铁的机制，从而导致作为包括CKD的许多慢性疾病的标志的铁螯合、血铁过少和贫血。在铁调素过量的CKD患者中，将预测静脉内大剂量的铁具有有限有效性，因为许多铁由肝快速摄取并且螯合，并且并入红血细胞中的剩余部分将无效再循环。此外，静脉内铁进一步增加铁调素水平并且使此现象恶化(Babitt和Lin，J.AM.Soc.Nephrol.23：1631，1634，2012)。施用SFP似乎在不使炎症性贫血恶化的情况下供应铁。在不受理论束缚下，当通过任何胃肠外途径直接递送至循环中时，SFP铁直接结合循环铁载体蛋白去铁转铁蛋白，从而形成单铁或二铁转铁蛋白，其接着将铁直接递送至骨髓中的红血细胞前体中，从而绕过由网状内皮巨噬细胞和肝细胞进行的处理。
预期这些研究结果适用于通过任何胃肠外途径递送的SFP。用于有效SFP递送的胃肠外途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、皮内、经皮、经颊、舌下、在添加至血液透析溶液中时通过血液透析、在添加至腹膜透析溶液中时通过腹膜透析、或在添加至胃肠外营养混合物中时与胃肠外营养混合物结合。
红细胞生成刺激剂
红细胞生成是在骨髓中产生红血细胞(RBC)。术语“红细胞生成”在本文中用于描述造血干细胞(HSC)和造血祖细胞的增殖和分化，从而导致产生成熟红血细胞的过程。“红细胞生成刺激剂”(ESA)是能够亲近并且刺激新红血细胞产生的试剂。
红细胞生成素(EPO)是RBC形成的主要调控剂的循环糖基化蛋白质激素(34KD)。内源性EPO是以对应于血液中的O2浓度的量产生并且主要在肾中合成，但其还在较低水平下在如肝和脑的其它组织中产生。
术语“ESA”适用于通过对红细胞生成素受体的直接或间接作用来增加红细胞生成的所有试剂。ESA包括内源性人红细胞生成素(GenBank登录号AAA52400；Lin等(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA82：7580-7584)以及重组红细胞生成素和红细胞生成素样物质，如在商品名EPOGENTM下的EPOETIN产品(Amgen公司，Thousand Oaks，Calif.)、EPREXTM(Janssen-Cilag.□Ortho□Biologics□LLC)和NEORECORMONTM(Roche)、ARANESP人重组红细胞生成素(Amgen)、PROCRITTM(Ortho Biotech Products，L.P.，Raritan N.J.)和MIRCERA(甲氧基聚乙二醇-依泊汀(epoetin)β；Roche)、培尼沙肽(Peginesatide)或(Affymax公司，Palo Alto，CA)。
ESA还包括如锰(Mn)、钴(Co)和镍(Ni)的过渡金属的水溶性盐；并且还包括钛(Ti)、钒(V)和铬(Cr)。据信这些过渡金属的大多数(如果不是全部)水溶性盐在以适合浓度体内施用时刺激红细胞产生。因此，盐包括卤化物并且最优选地氯化物盐；碳酸盐和碳酸氢盐；硫化物、亚硫酸盐和硫酸盐；含氮原子盐；氧化物；以及通常在体内可生物相容并且有用的其它常规盐形式和制剂。
向有需要的受试者施用的每日剂量可针对相应ESA变化。应注意，用于个体患者和患者组的剂量将通常不同于每日限定剂量并且将必须基于个体特征(例如年龄和重量)以及药物动力学考虑。
ESA通常用于治疗贫血并且向经受血液透析的受试者施用。尽管ESA对红血细胞数目和增加Hgb水平具有正面影响，但ESA治疗具有许多不利作用并且FDA推荐施用足以降低或避免对RBC输注的需要的最低剂量的ESA。
血红蛋白
本发明的方法施用有效增加受试者中的血红蛋白(Hgb)水平的剂量的SFP。Hgb是由四个亚单位(两对相同多肽链，各自在其外部上具有裂缝或口袋)组成的球状蛋白质。裂缝含有为氧摄取和释放的位点的原血红蛋白或铁-原卟啉基团。RBC中的Hgb的主要作用在于携带O2至O2依赖性组织中。RBC中所见的Hgb是四聚原血红蛋白含铁蛋白质。贫血受试者具有降低的Hgb水平并且本发明的方法包括施用有效剂量的SFP来增加患有贫血的受试者中的Hgb。有效剂量的SFP使Hgb水平增加并且优选地使Hgb水平增加至足以充分氧化受试者的组织和/或降低对输血的需要的水平。用于贫血受试者的示例性足够Hgb水平是至少9.5g/dL。用于人成年男性的正常Hgb水平在14至18g/dL的范围内并且对于成年人女性，在12.0至16g/dL的范围内。然而，接受ESA的CKD患者中的目标Hgb水平是9-11g/dL。
血红蛋白水平测定为受试者的每分升血液的克数。血红蛋白水平可使用本领域中已知的任何方法测量。例如，血红蛋白水平可使用亮度检测氰化高铁血红蛋白、光度检测迭氮高铁血红蛋白或过氧化酶方法(例如Crosby-Furth方法)(仅举几例)来测量。
SFP组合物
焦磷酸铁(Fe4O21P6)的分子量是745.25。其已用作催化剂，用于防火合成纤维中以及用于防腐蚀颜料中。
可溶性焦磷酸铁(或者“焦磷酸铁，可溶性”或SFP)是组成不确定的铁制剂。其组成的确定公式未知。一般而言，其被描述为“焦磷酸铁与柠檬酸钠的混合物”或“四种盐的混合物(焦磷酸铁和焦磷酸钠以及柠檬酸铁和柠檬酸钠)”或“已由柠檬酸钠致使可溶的焦磷酸铁”。已知可溶性焦磷酸铁具有表1中所述的特性。
表1-常规可溶性焦磷酸铁的特性
本发明提供通过胃肠外递送至贫血受试者来施用SFP的方法。美国专利号6779468描述胃肠外施用SFP，美国专利号6689275描述包含SFP溶液的组合物，并且美国专利号7,816,404描述水溶性SFP柠檬酸盐螯合物组合物，所有这些美国专利均以引用的方式整体并入本文。
可溶性焦磷酸铁可商购获得。食品级可溶性焦磷酸铁(FCC-SFP)是含有约10.5％至约12.5％铁的苹果绿固体。根据制造商，可溶性焦磷酸铁稳定长达3年，其条件是防止其暴露于空气和光照。对食品级可溶性焦磷酸铁的分析已显示典型常规制剂含有铁、焦磷酸根阴离子、柠檬酸根阴离子、磷酸根阴离子、硫酸根阴离子以及钠(表2)。
表2食品级可溶性焦磷酸铁(FCC-SFP)的组成
本发明的任何方法可用水溶性柠檬酸焦磷酸铁螯合物组合物进行，所述组合物具有约7重量％至约11重量％铁、约14重量％至约30重量％柠檬酸根、约10重量％至约20重量％焦磷酸根和约2重量％或更少磷酸根。螯合物组合物可具有约1.5重量％磷酸根或更少或约1％磷酸根或更少。在本发明的一个方面中，螯合物组合物具有约0.1重量％磷酸根或更少。
以引用的方式整体并入本文的美国专利号7,816,404提供制备根据GMP标准的SFP-柠檬酸盐螯合物组合物(GMP-SFP)的方法。本发明的任何方法可用水溶性柠檬酸焦磷酸铁螯合物组合物进行，所述组合物具有约7重量％至约11重量％铁、至少14重量％柠檬酸根、至少10重量％焦磷酸根。螯合物组合物可具有约1.5重量％磷酸根或更少或约1重量％磷酸根或更少。在本发明的一个方面中，螯合物组合物具有约0.1重量％磷酸根或更少。
透析和溶液
术语“透析”包括血液透析和腹膜透析两者并且定义为溶质和水穿过使患者的血液与洗净溶液(透析液)分离的半透膜(透析器)移动。其是代谢副产物、毒素和过量流体通过跨越透析膜进行转移而自患有慢性肾病(CKD)的受试者的血液移除的临床治疗工序。透析可常规以血液透析形式进行，其中合成膜构成透析膜，或以腹膜透析形式进行，其中患者的腹膜构成透析膜。患者的血浆倾向于随时间推移与透析液溶液平衡。透析液的组成允许自患者以及向患者中移除、平衡或甚至输注溶质。电化学浓度梯度是允许被动扩散和在透析液与患者的血液区室之间实现平衡的驱动力。通过6个月治疗，透析相关铁缺乏症影响约90％CKD患者。本发明提供向患有CKD并且经通过胃肠外递送经受透析(包括在血液透析溶液内或在腹膜透析溶液内)的患者施用SFP的方法。
血液透析是指使用血液透析器，借助于某些溶质跨越半透膜的浓度梯度来自血液移除所述溶质。血液透析器，还被称为人工肾，是进行血液透析的设备，其中血液由半透膜与具有确保某些溶质自血液扩散的组成的溶液分离。血液透析器可用于流体压力差异致使无蛋白质流体自血液过滤的超滤。血液透析包括急性血液透析和维持血液透析。
维持血液透析是指用于治疗末期肾衰竭的长期血液透析疗法。已估计处于维持血液透析下的患者每年损失约2至3克铁，此对应于每天自所有来源损失约6ml(每年2升)血液(Eschbach等Ann.Intern Med.87(6)：710-3，1977)。
在腹膜透析期间，患者的腹膜用于使溶质和流体与血液区室交换。因此，腹膜透析是通过利用扩散力施加动力转运水溶性代谢物以及利用跨越腹膜的渗透力转运水来治疗尿毒症。腹膜是身体的最大浆膜(在成人中约2m2)。其内衬于腹壁的内部(体壁腹膜)和内脏的内部(内脏腹膜)。膜的体壁部分与内脏部分之间的间隙被称为“腹膜腔”。输注至腔中的水溶液(透析液)通过腹膜中的毛细管网接触血液血管间隙。输注至腹膜腔中的溶液倾向于随时间推移与血浆水平衡并且其在部分或完全平衡之后在一次交换结束时被移除。透析液的组成允许自患者和向患者中移除、平衡或输注溶质。电化学浓度梯度是允许被动扩散和在透析液与血液区室之间实现平衡的驱动力。
一般而言，本发明的药物组合物可通过如此领域中的标准参考文献Remington′s Pharmaceutical Sciences(Gennaro A R编辑Remington：The Science and Practice of Pharmacy.第20版Baltimore：Lippincott，Williams&Williams，2000)中所述的常规技术来制备。出于治疗目的，本发明的活性组分通常与一种或多种适合于所指示给药途径的赋形剂组合。“透析液溶液或透析液”是在透析期间在膜的与患者的血液相对的一侧使用的溶液。常规提供透析液来用于腹膜透析(其中腹膜构成透析膜)或血液透析(其中合成膜构成透析膜)中。血液透析液是通常自在使用之前于处理的水中重构的两种干燥粉末浓缩物，包括酸(“A”)和碱(“B”)浓缩物或自两种浓缩物水溶液制备。使含有有机酸和电解质以及除碳酸氢盐以外的渗透剂的A浓缩物与含有碳酸氢盐和处理的水的B浓缩物在透析机中混合以制备最终血液透析液。腹膜透析液是渗透剂、电解质和水的预混合溶液，其不经进一步组构即用于透析中。
目前，血液透析机利用自动比例计量系统来以特定比例于去离子水中混合盐以产生最终透析液溶液。透析液浓缩物通常由制造商以备用溶液形式或以在大储器中添加至纯化水中的预混合粉末形式供应。浓缩物被泵送至透析机中的腔室中，在所述腔室中，其与纯化水混合以制备最终透析液溶液。
通常，用于血液透析的最终透析液溶液的离子组成如下：Na+132-145mmol/L，K+0-4.0mmol/L，Cl-99-112mmol/L，Ca++2.0-3.5mEq/L，Mg+2 0.25-0.75mmol/L，右旋糖100-200mg/dL。矫正代谢酸中毒是透析的一个基本目标。在透析中，H+自血液移除的过程主要由以下方式实现：碱性等效物自透析液流入血液中，从而置换通常用于化学缓冲过程中的生理缓冲液。在透析实践中，碱跨越透析膜转移是通过使用含有乙酸盐或碳酸氢盐的透析液实现。在“碳酸氢盐透析”中，透析液含有27-35mmol/L碳酸氢盐和2.5-10mmol/L乙酸盐。另一方面，在“乙酸盐透析”中，透析液缺乏碳酸氢盐并且含有31-45mmol/L乙酸盐。焦磷酸铁可与基于乙酸盐的血液透析溶液和碳酸氢盐的血液透析溶液两者相容。
腹膜透析流体通常含有Na+132-135mmol/L、K+0-3mmol/L、Ca++1.25-1.75mmol/L、Mg++0.25-0.75mmol/L、Cl-95-107.5mmol/L、乙酸盐35mmol/L或乳酸盐35-40mmol/L以及葡萄糖1.5-4.25gm/dL。
患者群体
可对患有贫血的受试者、经受透析的受试者或两者进行本发明的方法。术语“贫血”是指红血细胞的数目和/或红血细胞中所见的Hgb的量低于正常值时的病状，并且可以是急性或慢性的。例如，术语“贫血”包括但不限于铁缺乏贫血、肾贫血、慢性疾病/炎症性贫血、恶性贫血(如大红细胞性胃液缺乏性贫血、青少年恶性贫血以及先天性恶性贫血)、癌症相关贫血、化学疗法相关贫血、放射疗法相关贫血、纯红细胞再生障碍、母细胞过量的难治性贫血、再生障碍性贫血、X连锁遗传性铁粒幼细胞贫血、溶血性贫血、镰状细胞贫血、由ESA产生受损引起的贫血、骨髓增生异常综合征、低色指数性贫血、小红细胞性贫血、铁粒幼红细胞性贫血、自身免疫性溶血性贫血、库利氏贫血(Cooley's anemia)、地中海贫血、戴阿蒙布粒凡贫血(DiamondBlackfan anemia)、范康尼氏贫血(Fanconi’s anemia)以及药物诱导的免疫性溶血性贫血。贫血可导致严重症状，包括缺氧、慢性疲劳、不专心、皮肤灰白、低血压、眩晕以及心脏衰竭。
人的正常Hgb范围是对于男性约14-18g/d1和对于女性12-16g/d1，其中男性平均Hgb值在约16g/dL下并且女性平均Hgb值在约14g/dL下。Hgb水平下降至低于约12g/dL可视为贫血，并且Hgb下降至低于约8g/dL可视为重度贫血。贫血分级系统提供于以下表3中。
表3贫血分级系统＊(Groopman和Itri，J.Natl.Canc.Inst.91(19)：1616-1634.1999)
*WHO＝世界卫生组织；NCI＝国家癌症研究院WNL＝在正常限度内。#WNL血红蛋白值对于女性是12.0-16.0g/dL并且对于男性是14.0-18.0g/dL。
贫血可通过本领域中熟知的测定来评估，所述分析如测量红血细胞(RBC)计数、血细胞比容、Hgb水平、白血细胞计数(WBC)、血细胞分类计数以及血小板计数的全血细胞计数(CBC)测试。前三个参数，即RBC的数目、血细胞比容和血红蛋白水平最通常用于确定患者是否正患有贫血。
[总铁结合能力(TIBC)测量血液中的转铁蛋白水平。转铁蛋白是携带血液中的铁的蛋白质并且高于正常TIBC值是缺铁性贫血的病征并且低于正常水平指示炎症性贫血、恶性贫血或溶血性贫血。另外，针对贫血的测试包括网织红细胞计数、血清铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度、网织红细胞Hgb、低色指数性RBC的百分比、直接或间接库姆斯氏测试(Coombs′ test)、间接胆红素(bilirubin)水平、血清结合珠蛋白(haptoglobin)、维生素B12水平、叶酸水平以及尿Hgb。网织红细胞(不成熟红血细胞)的正常上限是约1.5％，低计数表明关于骨髓的问题并且高计数表明溶血性贫血(例如患者的身体正试图弥补RBC的损失)。
贫血受试者可已经受或当前正经受癌症疗法(例如化学疗法和放射)、骨髓移植造血干细胞移植、暴露于毒素、血液透析、腹膜透析、用胃肠外营养物治疗、胃切除手术和/或妊娠。
ESA抗性贫血或对红细胞生成素的低反应性是指存在至少一种以下状况：i)在恒定ESA治疗剂量下，Hgb水平显著降低，ii)用以实现或维持某一Hgb水平的ESA剂量需求显著增加，iii)尽管等效于红细胞生成素的ESA剂量大于150IU/kg/周或0.75mg/kg/周的达贝泊汀-α(darbepoeitn-alpha)，但未能使Hgb水平升高至目标范围，或继续需要此高剂量的ESA来维持目标Hgb水平。本发明的方法可特别适用于维持和/或增加患有ESA抗性贫血的受试者中的Hgb水平。
炎症性贫血是一种类型的贫血，其通常与慢性或长期疾病或感染一起发生。由于炎症产生的细胞因子干扰身体吸收并使用铁的能力并且导致贫血。此外，细胞因子还可干扰红细胞生成素的产生和正常活性。铁调素被认为作为炎症性贫血的关键介体起作用。本发明的任何方法的受试者可患有继发于以下中的一种的潜伏疾病状态的炎症性贫血：慢性肾病、癌症、感染性疾病(如结核、HIV、心内膜炎(心脏中感染)、骨髓炎(骨感染)、肝炎)、炎症性疾病(如类风湿性关节炎和红斑狼疮)、糖尿病、心脏衰竭、退行性关节疾病和炎症性肠病(IBD)。由于患病肠对铁的吸收不良以及自胃肠道流血，包括克隆氏病的IBD也可导致铁缺乏症。
铁蛋白水平增加
由于慢性流血、频繁放血和在透析设备中进行血液捕获，CKD患者的铁损失增加；并且这些患者的膳食铁吸收受损。因此，由于膳食吸收受损，通常向血液透析患者施用静脉内铁(Babitt和Lin，J.AM.Soc.Nephrol.23：1631，1634，2012)。CKD患者还患有特征在于铁自身体储存物的释放受损的功能性铁缺乏症，所述释放不能满足红细胞生成的要求(网状内皮阻断)。因此，CKD患者可具有正常或高血清铁蛋白水平并且用IV铁治疗可能具有不良有效性并且有可能产生不利作用，包括肝铁过载(Vaziri，Am J.Med.125(10)；951-2，2012)、由于铁沉积过量的氧化剂介导的组织损伤以及感染风险增加。此外，CKD患者的铁调素增加，所述铁调素是负责维持全身铁体内平衡的主要激素。预测在铁调素过量的患者中，施用IV铁将具有有限有效性，因为许多铁由肝摄取并且螯合(Rostoker，Am J.Med.125(10)：991-999，2012)，并且剩余部分将由红血细胞摄取并将无效再循环。另外，施用IV铁将进一步增加铁调素水平。(Babitt和Lin，J.AM.Soc.Nephrol.23：1631，1634，2012)
尽管本发明的方法提供降低或消除用以维持患有贫血的受试者中Hgb水平的ESA剂量，但这些方法还降低在患有贫血的受试者中静脉内施用的铁的剂量。当通过任何胃肠外途径直接递送至循环中时，SFP直接结合循环铁载体蛋白去铁转铁蛋白，从而形成单铁或二铁转铁蛋白，其接着将铁直接递送至骨髓中的红血细胞前体中，从而绕过由网状内皮巨噬细胞和肝细胞进行的处理。因此，SFP增加或维持Hgb水平而不增加受试者中的铁储存物(铁蛋白水平)并且是CKD患者中所见的贫血的主要促成因素的炎症性贫血的有效治疗。
静脉内铁疗法具有风险和缺点。已报道患者中的类过敏反应(Hamstra等，J.Am.Med.Assoc.243：1726-31，1980；Kumpf等，DICP24(2)：162-6，1990)。此外，静脉内铁疗法还可导致可能严重足以停止治疗的低血压以及在透析期间腰部和上腹部疼痛。此外，静脉内药物是昂贵的并且需要配药和护理时间来实现给药。就静脉内铁疗法而言，必须定期监测血清铁、转铁蛋白以及铁蛋白水平以估计对铁的需要并且测量对疗法的反应。透析患者中的铁过量是指血清铁蛋白水平大于500μg/升或大于800μg/升或大于1000μg/升。此外，对于以上所列的不利影响，过量铁蛋白水平可导致ESA抗性。最后，还担忧在静脉内疗法情况下的潜在铁过载，因为在铁过载的患者中，感染和可能癌症的风险增加(Weinberg，Physiol.Rev.64(1)：62-102，1984)。
如实施例1中所提供的临床研究中证明，施用SFP增加或维持患有贫血的受试者中的Hgb水平而不增加血清铁蛋白水平。因此，本发明的方法适用于降低向患有贫血的受试者施用的静脉内铁的剂量，所述受试者如经受透析的那些或患有CKD的那些。
实施例
实施例1
在血液透析依赖性CKD中通过血液透析液递送的SFP是安全且有效的
通过经由血液透析液递送SFP来进行前瞻性随机化双盲多中心平行对照组临床试验以确定在ESRD受试者中的生理性铁维持的安全性和功效。贫血管理者决定ESA剂量变化和IV铁给药，发起人和独立场所监测者不了解治疗组分配。此研究的主要目的在于历经36周比较每升血液透析液110μg SFP-铁对比常规透析液的在免除需要为维持患者中的Hgb≥10g/dL所需的补充性IV铁方面的安全性和功效。常规透析液是指不添加SFP至透析液中的血液透析。
主要功效终点是所需治疗性铁的量并且主要安全性终点是不利事件、生命体征和临床实验室测试。次要功效终点包括Hgb水平、ESA剂量和ESA反应指数。
主要纳入标准包括以下成年ESRD患者：每周血液透析3次，历经先前2个月的平均Hgb 10至12g/dL，历经先前2个月需要任何量的IV铁，以及血清铁蛋白＜800μg/L伴有TSAT＜40％。主要排除标准是转铁蛋白饱和度(TSAT)≤25％伴有铁蛋白≤200μ/dL，在先前2个月中历经任何连续4周的IV铁需求量＞500mg，在先前2个月中能够在无IV铁下维持TSAT＞25％和铁蛋白＞200μg/L，依泊汀剂量＞30,000单位/周或达贝泊汀＞60μg/周或活动期感染。
将受试者相等随机化以在每一透析作业阶段接受使用含SFP透析液的透析液溶液或常规透析液进行的血液透析，持续总持续时间36周加1周随访。每4周测量Hgb和血清铁参数(TSAT和血清铁蛋白)并且用于基于标准化标准确定ESA、IV铁和透析液铁的剂量，其中目标是维持Hgb在11至12g/dL、优选地10.5至11.5g/dL的范围内。两组中的受试者均适于接受治疗性剂量的IV铁来维持铁饱满状态，其中目标是TSAT 20％至40％且铁蛋白200至500μg/L。SFP给药将加以保持并且如果确认铁蛋白＞800μg/L、透析前TSAT＞40％或透析后TSAT＞100％，则用标准透析液替换。所评估的安全性参数包括不利事件(AE)、身体检查、生命体征、ECG和实验室分析(凝血参数、全血细胞计数和血液化学，包括肝功能测试)。
患者招募、人口统计数据和基线特征
在招募的11名患者中，64％是女性并且36％是男性，并且55％是黑人且45％是西班牙裔。患者年龄在40至67岁的范围内，其中平均54岁且中值57岁。
表4：基线特征
基线参数 平均值 SD
Hgb(g/dL) 11.7 0.68
铁蛋白(mcg/L) 509 129
TSAT(％) 24 5.4
TIBC 231 28
转铁蛋白 182 22
在先前2个月中的最高ESA剂量/周(U) 14,190 7,786
在先前2个月中的总IV铁(mg) 218 117
安全性研究结果[针对研究中所招募的全部11名患者]
SFP血液透析液在每升110μg SFP-铁的剂量下良好耐受，其中所观察到的不利作用(AE)与通常在采用慢性血液透析的ESRD患者群体中观察为常见的临床病征和症状的概况一致。无患者因AE的原因自此研究退出。研究中无死亡。数据未表明任何明显SFP毒性。
功效研究结果[针对完成研究的8名患者，N＝每组4名患者]
在研究的持续时间内，相较于对于安慰剂而言的32.6mg，对于SFP而言，所施用的IV铁的估计平均每周剂量是21.5mg，降低34％，如图1中所示。
如图2中所示的在研究中受试者中的按月平均Hgb展示曲线的早期分开，其中安慰剂组患者经历Hgb随时间推移显著且渐进降低。
在研究的持续时间内，相较于对于安慰剂而言的14,384U，对于SFP而言，所施用的ESA的估计平均每周剂量是8,449U，降低41％，如图3中所示。对于研究中的最后一个月，对于SFP治疗组，平均ESA剂量降低53.5％并且中值ESA剂量低于安慰剂的ESA剂量50.5％。因此，来自此研究的数据显示相较于安慰剂，ESA剂量需求降低约50％。
此研究证明由SFP在CKD-HD患者中实现高度显著ESA免除而无组织铁储存物或炎症的任何增加。此高度出乎意料的结果可能是由于SFP的独特作用模式。目前日益认识到CKD患者的贫血的主要促成因素是炎症性贫血，其是由于主要由肽铁调素介导的铁体内平衡失调(Yilmaz等Blood Purif.32：220-5，2011)。铁调素过量可能是膳食铁吸收受损和铁自网状内皮铁储存物的释放受损的原因。施用SFP似乎在不使炎症性贫血恶化的情况下供应铁。不受理论束缚，SFP直接结合循环铁载体蛋白去铁转铁蛋白(apo-Tf)，从而形成单铁或二铁转铁蛋白(Tf))，其接着将铁直接递送至骨髓中的红血细胞前体中，从而绕过由网状内皮巨噬细胞和肝细胞进行的处理。当以每个血液透析作业阶段1周3-6次定期递送至血液透析患者中时，SFP将频繁地产生单铁和二铁Tf。Coulon等(Nat.Med.17(11)：1456-65，2011)已证明，除将Tf结合的铁转运至类红细胞祖细胞中之外，Tf受体TfR1还在红细胞生成中起重要作用。二铁Tf(Fe2-Tf)接合TfR1通过诱导分裂素(mitogen)活化的蛋白质激酶和磷脂酰肌醇3-激酶信号传导路径的活化来增加细胞对红细胞生成素的敏感性。Fe2-Tf可作用于TfR1以促进在生理性状况与病理性状况两者下的稳健红细胞生成，此可与施用SFP铁相关。
数据显示在通过透析液在CKD患者中胃肠外施用SFP之后，对用于维持Hgb水平的ESA的需求降低。预期这些研究结果适用于在多种疾病状况中通过任何胃肠外途径递送的SFP。用于有效SFP递送的胃肠外途径包括但不限于静脉内、肌肉内、皮下、皮内、经皮、在添加至血液透析溶液中时通过血液透析、在添加至腹膜透析溶液中时通过腹膜透析、或在添加至胃肠外营养混合物中时与胃肠外营养混合物结合。
实施例2
患有血液透析依赖性CKD且具有糖尿病、高血压、急性心肌梗塞、脑血管意外以及脚趾坏疽病史的60岁高加索男性接受每周每千克体重400单位的重组红细胞生成素以维持Hgb在9-11g/L目标范围内。患者已以每周50mg的剂量接受静脉内铁并且假定处于铁饱满状态，如由750μg/L的血清铁蛋白水平和25％的转铁蛋白饱和度所指示。中断静脉内铁并且患者开始通过血液透析液以每升血液透析液2μmol SFP铁的剂量进行SFP给药。在2个月的SFP疗法之后，ESA剂量存在渐进下降，并且在6个月之后，患者仅需要每周每千克体重100单位的重组红细胞生成素来维持Hgb在9-11g/L目标范围内。在6个月时的血清铁蛋白是700μg/L并且转铁蛋白饱和度是22％。
实施例3
患有继发于肾小球肾炎的血液透析依赖性CKD的30岁西班牙裔男性接受每周每千克体重100单位的重组红细胞生成素来维持Hgb在9-11g/L目标范围内。患者已以每2周100mg的剂量接受静脉内铁并且假定处于铁饱满状态，如由600μg/L的血清铁蛋白水平和27％的转铁蛋白饱和度所指示。中断静脉内铁并且患者开始通过血液透析液以每升血液透析液2μmol SFP铁的剂量进行SFP给药。在2个月的SFP疗法之后，ESA剂量存在渐进下降以致在4个月时中断重组红细胞生成素。在12个月时，患者在无ESA疗法的情况下继续维持Hgb，而血清铁蛋白是650μg/L并且转铁蛋白饱和度是33％。
实施例4
门诊患者血液透析机构具有总计120名患者。只要血清铁蛋白水平低于500μg/L并且转铁蛋白饱和度低于50％，就一周一次向所有患者施用50mg静脉内蔗糖铁以维持铁平衡。根据星期一-星期三-星期五时间表的60名患者从静脉内蔗糖铁给药转换成以每个血液透析作业阶段1周3次缓慢连续静脉内输注10mg SFP-铁。根据星期二-星期四-星期六透析时间表的60名患者继续接受定期剂量的静脉内铁。在6周之后，相较于IV铁组，在SFP组中观察到ESA剂量的渐进下降。在6个月之后，SFP组中的患者需要的ESA剂量相较于其基线剂量平均减少60％。此外，在6个月时，SFP组中的平均剂量比IV铁组中的平均剂量低55％。
实施例5
门诊患者血液透析机构具有总计100名患者。根据星期一-星期三-星期五时间表的50名患者从定期静脉内铁给药转换成以每个血液透析作业阶段1周3次通过血液透析液以每升血液透析液2μmol SFP铁的剂量进行SFP给药。根据星期二-星期四-星期六透析时间表的60名患者继续接受定期剂量的静脉内铁。在8周之后，相较于IV铁组，在SFP组中观察到ESA剂量的渐进下降。在6个月之后，SFP组中的患者需要的ESA剂量相较于其基线剂量平均减少50％。此外，在6个月时，SFP组中的平均剂量比IV铁组中的平均剂量少55％。

Claims (32)

1.一种降低或消除用于实现或维持患有贫血的受试者中目标血红蛋白水平的红细胞生成刺激剂(ESA)剂量的治疗铁缺乏症的方法，所述方法包括
(a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的剂量的可溶性焦磷酸铁组合物(SFP)，以及
(b)在施用SFP之后，(i)向所述受试者施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量至少15％的剂量的ESA，或(ii)中断施用ESA。
2.一种延迟或预防铁缺乏症以及延迟或防止对施用一定剂量的红细胞生成刺激剂(ESA)来实现或维持患有铁损失或铁缺乏症的受试者中目标血红蛋白水平的需要的方法，所述方法包括
(a)向所述受试者施用有效增加所述受试者的血红蛋白水平的治疗有效剂量的可溶性焦磷酸铁组合物(SFP)，以及
(b)延迟或防止施用ESA，
其中所述受试者当前未接受ESA来实现或维持目标血红蛋白水平。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述SFP剂量是通过选自由以下组成的组的胃肠外途径施用：肌肉内、皮下、静脉内、皮内、经皮、经颊、舌下、腹膜内、与血液透析结合或与腹膜透析结合。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述SFP剂量是口服施用。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量与其它药物如肝素或胃肠外营养混合物或透析溶液结合施用。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量使所述受试者的所述血红蛋白水平增加或维持在9g/dL或更大下。
7.如权利要求1-3或6中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量是通过血液透析液在90μg Fe/L透析液至120μg Fe/L透析液范围内的剂量下施用。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述SFP是通过血液透析液在110μg Fe/L透析液的剂量下施用。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量是通过输注或静脉内注射在每小时0.1至2mg铁的速率下在每天2.4mg至48mg铁范围内的剂量下施用。
10.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述SFP剂量是在每小时0.1至2mg铁的速率下在每天2.4mg至48mg铁范围内的的剂量下施用至循环中。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用SFP之后向所述受试者施用的所述ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的所述ESA剂量至少25％。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用SFP之后向所述受试者施用的所述ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的所述ESA剂量至少40％。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在施用SFP之后向所述受试者施用的所述ESA剂量小于在施用SFP之前所施用的所述ESA剂量15％至50％。
14.一种增加患有贫血的受试者中的血红蛋白水平的方法，其包括通过以110μgFe/L的浓度添加SFP至血液透析液中来向所述受试者施用可溶性焦磷酸铁(SFP)。
15.一种增加患有贫血的受试者中的血红蛋白水平的方法，其包括通过选自由以下组成的组的途径在每小时0.1至2mg铁的速率下将每天2.4mg至48mg可溶性焦磷酸铁(SFP)铁施用至所述受试者的循环中：口服、肌肉内、皮下、静脉内、皮内、经皮、经颊、舌下、腹膜内、与肝素结合或与胃肠外营养混合物结合、与腹膜透析溶液结合或与血液透析溶液结合，其中向所述患者施用的所述剂量是基于使用特定给药途径的SFP的生物利用度。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中所述受试者正接受红细胞生成刺激剂(ESA)来实现或维持血红蛋白水平，所述方法还包括在施用SFP之后施用小于在施用SFP之前所施用的ESA剂量的剂量的ESA。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP包含7重量％至11重量％的量的铁，至少14重量％的量的柠檬酸根，以及至少10重量％的量的焦磷酸根。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SFP是通过透析液施用并且在施用SFP之后静脉内施用的铁的剂量小于在施用SFP之前静脉内施用的铁的剂量至少10％。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有慢性肾病，任选地III、IV或V期肾病。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有IV或V期慢性肾病。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正经受血液透析。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有炎症性贫血。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有感染，任选地慢性感染。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者正患有癌症、心脏衰竭、自身免疫性疾病、镰状细胞疾病、地中海贫血、失血、输血反应、糖尿病、维生素B12缺乏症、胶原血管疾病、血小板减少性紫癜、乳糜泻、内分泌缺乏状态、甲状腺功能减退、阿狄森氏病、克隆氏病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、免疫病症、嗜酸细胞性筋膜炎、低免疫球蛋白血症、胸腺瘤/胸腺癌瘤、移植物抗宿主疾病、白血病前期、非血液综合征、费尔蒂综合征、溶血性尿毒性综合征、骨髓增生异常综合征、夜间阵发性血红蛋白尿、骨髓纤维瘤、全血细胞减少症、纯红细胞再生障碍、舍恩菜因-亨诺赫紫癜、疟疾、蛋白质饥饿、月经过多、全身性硬化症、肝硬化、代谢减退状态、充血性心脏衰竭、慢性感染、HIV/AIDS、结核、骨髓炎、B型肝炎、C型肝炎、艾伯斯坦-巴尔病毒、细小病毒、T细胞白血病病毒、细菌过度生长综合征、红细胞膜病症、遗传性球形红细胞症、遗传性椭圆形红细胞增生症、红细胞酶缺陷、脾功能亢进、免疫溶血或阵发性夜间血红蛋白尿。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述贫血是由于外显性或功能性铁缺乏症。
27.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP剂量是在血液透析期间于所述血液透析液溶液内施用。
28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP是在腹膜透析期间于所述腹膜透析溶液内施用。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP是与胃肠外营养物一起于胃肠外营养混合物内施用。
30.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP是在治疗有效剂量下施用，所述治疗有效剂量i)增加铁状态的至少一种选自由以下组成的组的标记物：血清铁、转铁蛋白饱和度、网织红细胞血红蛋白、血清铁蛋白、网织红细胞计数以及全血血红蛋白；并且ii)降低或消除对施用ESA来实现或维持目标血红蛋白水平的需要或对输注全血、压积红血细胞或血液代用品的需要。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述受试者正患有非贫血铁缺乏症并且施用所述治疗有效剂量的SFP减轻疲劳、增加身体和认知能力，或改善所述受试者的运动耐受性。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中SFP是以将减轻或消除与铁缺乏症相关的不宁腿综合征的临床表现的治疗有效剂量施用。
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