TW201517913A - 治療鐵缺乏之方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供治療鐵缺乏症之方法，及降低或消除用於在罹患貧血受試者中於目標範圍內增加或維持血紅素含量之紅血球生成刺激劑劑量的方法，該等方法包含以有效維持或增加該受試者中之Hgb含量之量投予可溶性焦磷酸鐵。

Description

治療鐵缺乏之方法

本申請案主張2013年2月1日申請之美國臨時專利申請案第61/759,531號之優先權，該申請案以全文引用的方式併入本文中。

本發明提供治療鐵缺乏症，改善紅血球生成，以及藉此降低或消除對用於達成或維持罹患貧血受試者中目標血紅素含量之紅血球生成刺激劑的需要的方法，其包含藉由經口或非經腸途徑以有效維持或增加該受試者中之Hgb含量之量投予可溶性焦磷酸鐵。

貧血為特徵在於伴有發炎之疾病病況之一種常見臨床特徵，該等疾病病況諸如癌症、自體免疫性疾病、慢性感染及慢性腎病(CKD)。CKD患者的貧血就起源而言為多因性的(Babitt及Lin,J.AM.Soc.Nephrol.23：1631,1634,2012)。先前將CKD之貧血主要歸因於由患病腎臟產生紅血球生成素(erythropoietin)受損害。用重組人類紅血球生成素或其他紅血球生成刺激劑(ESA)進行治療會部分改善貧血，但可能伴有不利效應，包括高血壓惡化、癲癇發作及透析通路凝結。此外，當投予以達成血紅素(Hgb)含量>11g/dL時，ESA可導致死亡、不利心血管事件及中風之風險增加。因此，重要的是偵測及處理導致CKD患者之貧血或使CKD患者之貧血惡化之其他病因學因素，以使最小劑量之ESA可在任何個別患者中用於治療貧血以及 防止需要輸血，同時使與使用ESA相關之風險最小。

鐵缺乏症為CKD患者之貧血之一主要促成因素。鐵儲存物耗盡的絕對鐵缺乏症可藉由靜脈內投予鐵來矯正。然而，在發炎之貧血之環境下(如在CKD患者中)，靜脈內鐵之功效受損，因為靜脈內投予之鐵-碳水化合物複合物在鐵調素(hepcidin)之作用下被捕集在網狀內皮系統(RES)中，該鐵調素為一種在發炎狀態下自肝細胞釋放之肽(Babitt及Lin,J.AM.Soc.Nephrol.23：1631,1634,2012)。此導致網狀內皮阻斷且藉此導致功能性鐵缺乏症病況。

因此，對增加或維持血紅素(Hgb)含量，同時降低經投予以達成或維持Hgb含量之ESA劑量之治療貧血的方法存在需要。

投予可溶性焦磷酸鐵(SFP)將克服血液透析依賴性CKD患者(CKD-HD)患者的絕對鐵缺乏症與功能性鐵缺乏症兩者，且可顯著降低為治療此等CKD患者所需之ESA之量。SFP-鐵直接結合去鐵轉鐵蛋白，藉此直接傳遞SFP-鐵至骨髓，從而繞過RES(Gupta等人J Am Soc Nephrol 2010；21(Renal Week 2010摘要增刊)：429A,2010)。本發明提供降低或消除用以增加或維持罹患貧血受試者中Hgb含量之ESA劑量的方法。實例1中所述之研究說明非經腸投予SFP，例如非經腸投予110μg/L SFP，導致在投予SFP之前投予之ESA劑量降低多達約50%，同時維持或增加Hgb含量。

本發明提供降低或消除用於達成或維持罹患貧血受試者中的目標血紅素含量之紅血球生成刺激劑(ESA)劑量之治療鐵缺乏症的方法，其包含(a)向該受試者投予有效增加該受試者之血紅素含量之劑量的可 溶性焦磷酸鐵組合物(SFP)，及(b)在投予SFP之後，(i)向該受試者投予小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少15%之劑量的ESA，或(ii)中斷投予ESA。ESA劑量可經由非經腸或經口傳遞來投予。

本發明提供降低或消除用於維持罹患貧血受試者中血紅素(Hgb)含量之紅血球生成刺激劑(ESA)劑量的方法，其包含(a)向該受試者投予有效增加該受試者之Hgb含量之劑量的可溶性焦磷酸鐵組合物(SFP)，及(b)在投予SFP之後，(i)向該受試者投予小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少15%之劑量的ESA，(ii)中斷投予ESA。ESA劑量可經由非經腸或經口傳遞來投予。

本發明亦提供延遲或預防鐵缺乏症以及延遲或防止需要投予一定劑量之紅血球生成刺激劑(ESA)來達成或維持罹患鐵損失或鐵缺乏症之受試者中之目標血紅素含量的方法，其包含(a)向該受試者投予有效增加該受試者之血紅素含量之治療有效劑量的可溶性焦磷酸鐵組合物(SFP)，及(b)延遲或防止投予ESA，其中該受試者當前未接受ESA來達成或維持目標血紅素含量。ESA劑量可經由非經腸或經口傳遞來投予。

本發明亦提供一種延遲或防止需要投予紅血球生成刺激劑(ESA)來增加或維持罹患貧血受試者中Hgb含量的方法，其包含(a)向該受試者投予有效增加該受試者之Hgb含量之劑量之可溶性焦磷酸鐵組合物(SFP)，及(b)延遲或防止投予ESA，其中該受試者當前未接受ESA來維持Hgb含量。ESA劑量可經由非經腸或經口傳遞來投予。

「經口傳遞」係指藉由口腔投予治療劑(諸如一定劑量之SFP)，從而導致胃腸吸收。「非經腸傳遞」係指藉由注射或輸注，諸如經由 靜脈內、皮下、肌肉內、皮內、經皮、經頰、舌下或腹膜內途徑投予治療劑(諸如一定劑量之SFP)。非經腸傳遞亦包括在添加至血液透析溶液中(或連同血液透析溶液一起)時經由血液透析；在添加至腹膜透析溶液中(或連同腹膜透析溶液一起)時經由腹膜透析；或在添加至非經腸營養混合物中時連同非經腸營養混合物一起投藥。

本發明亦提供一種用於治療鐵缺乏症，同時降低或消除用於達成或維持罹患貧血受試者中目標Hgb含量之ESA劑量的SFP組合物，其中SFP處於有效增加該受試者之Hgb含量之劑量下且其中在投予該SFP組合物之後，向該受試者投予之ESA劑量小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少15%或中斷投予ESA。組合物可包含呈用於經口及/或非經腸傳遞之劑型之SFP。

本發明亦提供一種用於降低或消除用於維持罹患貧血受試者中Hgb含量之ESA劑量的SFP組合物，其中SFP處於有效增加該受試者之Hgb含量之劑量下且其中在投予該SFP組合物之後，向該受試者投予之ESA劑量小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少15%或中斷投予ESA。組合物可包含呈用於經口及/或非經腸傳遞之劑型之SFP。

本發明亦提供一種用於延遲或預防鐵缺乏症以及延遲或防止需要投予一定劑量之ESA來達成或維持罹患鐵損失或鐵缺乏症之受試者中之目標Hgb含量的SFP組合物，其中SFP處於有效增加該受試者之Hgb含量之劑量下，且其中投予該組合物導致延遲或防止在當前未接受ESA來達成或維持目標Hgb含量之受試者中投予ESA。組合物可包含呈用於經口及/或非經腸傳遞之劑型之SFP。

本發明亦提供一種用於延遲或防止需要投予一定劑量之ESA來增加或維持罹患鐵缺乏症或鐵損失之受試者中之Hgb含量的SFP組合物，其中SFP處於有效增加該受試者之Hgb含量之劑量下，且其中投予該組合物導致延遲或防止在當前未接受ESA來維持Hgb含量之受試者中投予ESA。組合物可包含呈用於經口及/或非經腸傳遞之劑型之SFP。

本發明亦提供一定劑量之SFP用於製備有效增加受試者之Hgb含量，藉此降低或消除對用於達成或維持罹患貧血受試者中目標Hgb含量的ESA的需要之藥劑的用途。藥劑可經調配以經由經口及/或非經腸途徑傳遞。本發明之用途包括製備包含SFP之藥劑，其中在向罹患貧血受試者投予該藥劑之後，(i)向該受試者投予之ESA劑量小於在投予該藥劑之前投予之ESA劑量至少15%，或(ii)中斷投予ESA。

本發明亦提供一定劑量之SFP用於製備有效增加受試者之Hgb含量，藉此降低或消除需要ESA來維持罹患貧血受試者中Hgb含量之藥劑的用途。藥劑可經調配以經由經口及/或非經腸途徑傳遞。本發明之用途包括製備包含SFP之藥劑，其中在向罹患貧血受試者投予該藥劑之後，(i)向該受試者投予之ESA劑量小於在投予該藥劑之前投予之ESA劑量至少15%，或(ii)中斷投予ESA。

本發明亦提供一定劑量之SFP用於製備有效增加受試者之Hgb含量，藉此延遲或預防鐵缺乏症以及延遲或防止需要ESA來維持罹患鐵損失或鐵缺乏症的受試者中之Hgb含量之藥劑的用途。藥劑可經調配以經由經口及/或非經腸途徑傳遞。

本發明亦提供治療伴有及不伴有貧血之鐵缺乏症之方法。此 等方法包含投予治療有效劑量之SFP。在患有鐵缺乏貧血之患者中，治療有效劑量之SFP將使鐵狀態之標記物(諸如血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、網狀紅血球血紅素、血清鐵蛋白、網狀紅血球計數及全血血紅素)增加，同時若患者為ESA投藥之候選者，則降低或消除需要ESA。此外，治療有效劑量將降低或消除需要輸注全血或濃厚紅血球或血液代用品。在患有鐵缺乏症之非貧血患者中，如在患有鐵缺乏貧血之患者中，治療有效劑量之SFP將減輕疲勞，增加身體及認知能力，且改善運動耐受性。若伴有或不伴有貧血之鐵缺乏患者罹患不寧腿症候群(RLS)，則治療有效劑量之SFP將減輕或消除RLS之臨床表現。

貧血受試者具有降低之Hgb含量且本發明方法投予有效增加貧血受試者中之Hgb含量之劑量的SFP。舉例而言，投予之SFP劑量使Hgb含量增加至足以充分氧化受試者之組織或提供貧血受試者之組織之氧化改良的含量。較佳地，投予之SFP劑量使受試者之血紅素含量增加或維持在9-10g/dL或大於9-10g/dL下，藉此降低需要輸血，減輕疲勞，改善身體及認知功能，改善心血管功能，改善運動耐受性及增強生活品質。舉例而言，使Hgb含量增加或維持在以下範圍內之目標含量下：9至10g/dL、9g/dL至12g/dL、10g/dL至12g/dL、9g/dL至14g/dL、10g/dL至14g/dL、或12g/dL至14g/dL。

此外，本發明提供投予有效增加或維持Hgb在以下目標含量下之劑量之SFP的方法：至少約9g/dL、至少約10g/dL、至少約11g/dL、至少約12g/dL、至少約13g/dL、至少約14g/dL、約9-11g/dL、約9-12g/dL或約9-14g/dL。

在本發明之一態樣中，用於任何先前方法之SFP劑量皆經由血液透析物在以下範圍內之鐵劑量下投予：90μg/L透析物至150μg/L透析物、或90μg/L透析物至140μg/L透析物、或90μg/L透析物至130μg/L透析物、或90μg/L透析物至120μg/L透析物、或90μg/L透析物至110μg/L透析物、或90μg/L透析物至105μg/L透析物、或105μg/L透析物至115μg/L透析物、或105μg/L透析物至110μg/L透析物、或105μg/L透析物至120μg/L透析物、或105μg/L透析物至130μg/L透析物、或105μg/L透析物至140μg/L透析物、或105μg/L透析物至150μg/L透析物、或110μg/L透析物至150μg/L透析物、或110μg/L透析物至140μg/L透析物、或110μg/L透析物至130μg/L透析物、或110μg/L透析物至120μg/L透析物、或110μg/L透析物至115μg/L透析物、或112μg/L透析物至150μg/L透析物、或112μg/L透析物至140μg/L透析物、或112μg/L透析物至130μg/L透析物、或112μg/L透析物至120μg/L透析物、或112μg/L透析物至118μg/L透析物、或112μg/L透析物至115μg/L透析物、或115μg/L透析物至150μg/L透析物、或115μg/L透析物至140μg/L透析物、或115μg/L透析物至130μg/L透析物、或115μg/L透析物至120μg/L透析物、或120μg/L透析物至150μg/L透析物、或120μg/L透析物至140μg/L透析物、或120μg/L透析物至130μg/L透析物、或120μg/L透析物至125μg/L透析物、或130μg/L透析物至150μg/L透析物、或130μg/L透析物至140μg/L透析物、或140μg/L透析物至150μg/L透析物。

在本發明之一示範性態樣中，SFP劑量係在每公升血液透析 物110μg或2μmol SFP-鐵之劑量下投予。此外，本發明提供SFP鐵之劑量係經由透析物在約105μg/L透析物、約106μg/L透析物、約107μg/L透析物、約108μg/L透析物、約109μg/L透析物、約110μg/L透析物、約111μg/L透析物或約112μg/L透析物之劑量下投予之方法。

在本發明之一個態樣中，用於任何先前方法之SFP劑量皆經由輸注在每小時0.1至2mg之速率下在每天2.4mg至48mg之範圍內之劑量下投予。在本發明之另一態樣中，SFP劑量係經由靜脈內注射在每小時0.1至2mg之速率下在每天2.4mg至48mg之範圍內之劑量下投予。此外，本發明提供SFP劑量係在每小時0.1至2mg之速率下在每天2.4mg至48mg之範圍內之劑量下投予至循環中之任何先前方法。對於任何此等方法，向受試者投予之劑量係基於使用特定投藥途徑之SFP生物可用性。

用於經由輸注、靜脈內注射或傳遞至循環中投予SFP-鐵之其他示範性劑量範圍包括在每小時0.1至2mg之速率下在每天5mg至48mg之範圍內之劑量、或在每小時.01至2mg之速率下在每天10mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時.01至2mg之速率下在每天20mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時.01至2mg之速率下在每天30mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時.01至2mg之速率下在每天40mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天2.4mg至48mg之範圍內之劑量、或在每小時1至2mg之速率下在每天5mg至48mg之範圍內之劑量、或在每小時1至2mg之速率下在每天10mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天20mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天30mg至48mg之範圍內 之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天40mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天2.4mg至48mg之範圍內之劑量、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天5mg至48mg之範圍內之劑量、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天10mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天20mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時.0.5至1mg之速率下在每天30mg至48mg之範圍內之劑量下、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天40mg至48mg之範圍內之劑量下、在每小時0.1至2mg之速率下在每天2.4mg至40mg之範圍內之劑量、或在每小時0.1至2mg之速率下在每天5mg至40mg之範圍內之劑量、或在每小時.01至2mg之速率下在每天10mg至40mg之範圍內之劑量下、或在每小時.01至2mg之速率下在每天20mg至40mg之範圍內之劑量下、或在每小時.01至2mg之速率下在每天30mg至40mg之範圍內之劑量下、或在每小時.01至2mg之速率下在每天40mg至40mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天2.4mg至40mg之範圍內之劑量、或在每小時1至2mg之速率下在每天5mg至40mg之範圍內之劑量、或在每小時1至2mg之速率下在每天10mg至40mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天20mg至40mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天30mg至40mg之範圍內之劑量下、在每小時0.5至1mg之速率下在每天2.4mg至40mg之範圍內之劑量、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天5mg至40mg之範圍內之劑量、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天10mg至40mg之範圍內之劑量下、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天20mg至40mg之範圍內之劑量下、 或在每小時.0.5至1mg之速率下在每天30mg至40mg之範圍內之劑量下、在每小時0.1至2mg之速率下在每天2.4mg至30mg之範圍內之劑量、或在每小時0.1至2mg之速率下在每天5mg至30mg之範圍內之劑量、或在每小時.01至2mg之速率下在每天10mg至30mg之範圍內之劑量下、或在每小時.01至2mg之速率下在每天20mg至30mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天2.4mg至30mg之範圍內之劑量、或在每小時1至2mg之速率下在每天5mg至30mg之範圍內之劑量、或在每小時1至2mg之速率下在每天10mg至30mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天20mg至30mg之範圍內之劑量下、在每小時0.5至1mg之速率下在每天2.4mg至30mg之範圍內之劑量、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天5mg至30mg之範圍內之劑量、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天10mg至30mg之範圍內之劑量下、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天20mg至30mg之範圍內之劑量下、在每小時0.1至2mg之速率下在每天2.4mg至20mg之範圍內之劑量下、或在每小時0.1至2mg之速率下在每天5mg至20mg之範圍內之劑量、或在每小時.01至2mg之速率下在每天10mg至20mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天2.4mg至20mg之範圍內之劑量下、或在每小時1至2mg之速率下在每天5mg至20mg之範圍內之劑量、或在每小時1至2mg之速率下在每天10mg至20mg之範圍內之劑量下、在每小時0.5至1mg之速率下在每天2.4mg至20mg之範圍內之劑量下、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天5mg至20mg之範圍內之劑量、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天10mg至20mg之範圍內之劑量下、在每小時0.1至2mg之速率 下在每天5mg至10mg之範圍內之劑量、在每小時0.1至2mg之速率下在每天5mg至10mg之範圍內之劑量、或在每小時1至2mg之速率下在每天2.4mg至10mg之範圍內之劑量、或在每小時1至2mg之速率下在每天5mg至10mg之範圍內之劑量、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天2.4mg至10mg之範圍內之劑量、在每小時0.5至1mg之速率下在每天5mg至10mg之範圍內之劑量、或在每小時0.1至2mg之速率下在每天2.4mg至5mg之範圍內之劑量、或在每小時0.5至1mg之速率下在每天2.4mg至5mg之範圍內之劑量、在每小時1至2mg之速率下在每天2.4mg至5mg之範圍內之劑量。

在任何先前方法中，在投予SFP之後向受試者投予之ESA劑量小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少15%、或小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少20%、或小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少25%、或小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少33%、或小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少40%、或小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少42%、或小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少45%、或小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少47%、或小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少50%、或小於在SFP之前投予之ESA劑量至少51%。

此外，在任何先前方法中，在投予SFP之後向受試者投予之ESA劑量在以下範圍內：小於在投予SFP之前投予之ESA劑量15%至50%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量15%至45%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量15%至40%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量15%至35%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量15%至30%、小於在投予SFP 之前投予之ESA劑量15%至25%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量15%至20%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量15%至18%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量20%至50%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量20%至45%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量20%至40%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量20%至35%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量20%至30%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量20%至25%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量25%至45%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量25%至40%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量25%至35%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量25%至30%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量30%至50%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量30%至45%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量30%至40%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量30%至35%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量35%至50%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量35%至45%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量40%至50%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量40%至45%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量40%至42%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量45%至50%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量27%至35%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量27%至40%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量32%至35%、小於在投予SFP之前投予之ESA劑量32%至38%、或小於在投予SFP之前投予之ESA劑量40%至51%。

在另一實施例中，本發明提供增加罹患貧血受試者中Hgb含量的方法，其包含經由每公升血液透析物向該受試者投予110μg SFP鐵。此等方法可進一步包含在投予SFP之後投予小於在投予SFP之前投予 之ESA劑量的劑量之ESA，其中受試者在投予SFP之前正接受紅血球生成刺激劑(ESA)來維持血紅素含量，在投予SFP之後投予之該ESA劑量諸如小於在投予SFP之前投予之ESA劑量15%、20%或25%。舉例而言，本發明方法使貧血受試者中之Hgb含量增加或維持至至少約9g/dL、或至少約10g/dL、或至少約12g/dL、或至少約14g/dL。本發明方法增加或維持貧血受試者中之Hgb含量以使對輸血或全血、濃厚紅血球s或血液代用品之需要得以降低或消除。

在另一實施例中，本發明提供增加罹患貧血受試者中Hgb含量的方法，其包含藉由選自由以下組成之群之途徑在每小時0.1至2mg之速率下向該受試者投予每天2.4至48mg SFP至該受試者之循環中：經口、肌肉內、皮下、靜脈內、經頰、皮內、經皮、舌下或腹膜內、在經受血液透析或腹膜透析之患有腎病之患者中連同透析溶液一起。此外，SFP可連同諸如肝素(heparin)或非經腸營養混合物之其他藥物一起投至受試者之循環中，且向患者投予之劑量係基於使用特定投藥途徑之SFP生物可用性。舉例而言，經由靜脈內注射或輸注每天向受試者投予以下劑量：在每小時0.1至2mg之速率下，2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或在每小時0.5至1mg之速率下，2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或在每小時1至2mg之速率下，2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、 2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。此等方法可進一步包含在投予SFP之後投予小於在投予SFP之前投予之ESA劑量的劑量之ESA，其中受試者在投予SFP之前正接受紅血球生成刺激劑(ESA)來維持血紅素含量，在投予SFP之後投予之該ESA劑量諸如小於在投予SFP之前投予之ESA劑量15%、20%或25%。舉例而言，本發明方法使貧血受試者中之Hgb含量增加或維持至至少約9g/dL、或至少約10g/dL、或至少約12g/dL、或至少約14g/dL。本發明方法增加或維持貧血受試者中之Hgb含量以使對輸血之需要得以降低或消除。

本發明亦提供SFP用於製備用於增加罹患貧血受試者中Hgb含量之藥劑的用途，其中該藥劑包含約110μg/L SFP且該藥劑係經由透析物投予。使用此藥劑亦可降低在投予SFP之前投予之ESA劑量，其中受試者在投予該藥劑之前正接受紅血球生成刺激劑(ESA)來維持血紅素含量，該藥劑使ESA劑量小於在投予該藥劑之前投予之ESA劑量諸如15%、20%或25%。

本發明亦提供SFP用於製備用於增加罹患貧血受試者中Hgb含量之藥劑的用途，其中該藥劑包含在每小時0.1至2mg之速率下，每天2.4至48mg SFP，且該藥劑係藉由選自由以下組成之群之途徑投至該受試者之循環中：經口、肌肉內、皮下、靜脈內、皮內、經皮、經頰、舌下、腹膜內、在經受血液透析或腹膜透析之患有腎病之患者中連同透析溶液一起、連同肝素一起或連同非經腸營養混合物一起，且向患者投予之劑量係基於使用特定投藥途徑之SFP生物可用性。舉例而言，藥劑包含經由 靜脈內注射或輸注每天在每小時0.1至2mg之速率下投予之2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或經由靜脈內注射或輸注每天在每小時0.5至1mg之速率下投予之2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或經由靜脈內注射或輸注每天在每小時1至2mg之速率下投予之2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。使用此藥劑亦可降低在投予SFP之前投予之ESA劑量，其中受試者在投予該藥劑之前正接受紅血球生成刺激劑(ESA)來維持血紅素含量，該藥劑使ESA劑量小於在投予該藥劑之前投予之ESA劑量諸如15%、20%或25%。

本發明亦提供一種用於增加罹患貧血受試者中Hgb含量的SFP組合物，其包含約110μg SFP-鐵/L且藥劑係經由透析物投予。使用此藥劑亦可降低在投予SFP之前投予之ESA劑量，其中受試者在投予該藥劑之前正接受紅血球生成刺激劑(ESA)來維持血紅素含量，該藥劑使ESA劑量小於在投予該藥劑之前投予之ESA劑量諸如15%、20%或25%。

本發明亦提供一種用於增加罹患貧血受試者中Hgb含量的SFP組合物，其包含在每小時0.1至2mg之速率下每天投予之約2.4mg至48mg SPF且藥劑係藉由選自由以下組成之群之途徑投至該受試者之循環 中：經口、肌肉內、皮下、靜脈內、皮內、經皮、經頰、舌下、腹膜內、在經受血液透析或腹膜透析之患有腎病之患者中連同透析溶液一起、連同肝素一起或連同非經腸營養混合物一起，且向患者投予之劑量係基於使用特定投藥途徑之SFP生物可用性。舉例而言，藥劑包含經由靜脈內注射或輸注每天在每小時0.1至2mg之速率下投予之2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或經由靜脈內注射或輸注每天在每小時0.5至1mg之速率下投予之2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg，或經由靜脈內注射或輸注每天在每小時1至2mg之速率下投予之2.4至40mg、2.4至30mg、2.4至20mg、2.4至10mg、2.4至5mg、5至40mg、5至30mg、5至20mg、5至10mg、10至40mg、10至30mg、10至20mg、20至40mg、20至30mg、30至40mg。

本發明提供SFP呈檸檬酸鹽螯合物形式，亦即鐵與檸檬酸根及焦磷酸根螯合之任何先前方法。此外，在任何先前方法中，SFP以7重量%至11重量%之量包含鐵，以至少14重量%之量包含檸檬酸根，且以至少10重量%之量包含焦磷酸根。在一個實施例中，SFP可以14重量%至30重量%之量包含檸檬酸根。此外，SFP亦可以2%或小於2%之量或以1%或小於1%之量包含磷酸根。

此外，本發明提供SFP係經由透析物投予且在投予SFP之 後靜脈內投予之鐵劑量小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少10%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少12.5%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少25%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少30%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少33%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少50%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少75%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量100%的任何先前方法。

本發明亦提供在投予SFP之後靜脈內投予之鐵劑量在以下範圍內之任何先前方法：小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少約10%至約50%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少約10%至約25%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少約25%至約50%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少約50%至約75%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少約75%至約100%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量約10%至約100%、或小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量約25%至約100%。

在本發明之任何先前方法中，受試者可正罹患慢性腎病，視情況II、III、IV或V期腎病。

此外，本發明提供受試者正經受血液透析之任何先前方法。

本發明亦提供受試者正罹患發炎之貧血的任何先前方法。

本發明亦提供受試者正罹患感染，視情況慢性感染的任何先前方法。

此外，本發明提供受試者正罹患癌症、心臟衰竭、自體免疫 性疾病、鐮形血球貧血病、地中海貧血、失血、輸血反應、糖尿病、維生素B12缺乏症、膠原蛋白血管疾病、舒瓦克曼症候群(Shwachman syndrome)、血小板減少性紫癜、乳糜瀉、內分泌缺乏狀態(諸如甲狀腺低能症或阿狄森氏病(Addison’s disease))、自體免疫性疾病(諸如克羅恩氏病(Crohn’s Disease))、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎或青年類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎免疫病症(諸如嗜伊紅血球筋膜炎)、低免疫球蛋白血症或胸腺瘤/胸腺癌瘤、移植物抗宿主疾病、前白血病、非血液症候群(唐氏、杜布瓦茲(Dubowwitz)、塞克爾(Seckel))、費爾蒂症候群(Felty syndrome)、溶血性尿毒性症候群、脊髓發育不良症候群、夜間突發性血紅素尿、骨髓纖維瘤、全部血球減少症、單純紅血球形成不全、舍恩萊恩-亨諾克紫癜(Schoenlein-Henoch purpura)、瘧疾、蛋白質饑餓、月經過多、全身性硬化症、肝硬化、代謝減退狀態、充血性心臟衰竭、慢性感染(諸如HIV/AIDS)、結核、骨髓炎、B型肝炎、C型肝炎、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-bar virus)或細小病毒、T細胞白血病病毒、細菌過度生長症候群、真菌或寄生蟲感染及/或紅血球膜病症(諸如遺傳性球形紅血球症)、遺傳性橢圓紅血球增生症、遺傳性熱變形血球症(heriditray pyrpoikilocytosis)、遺傳性口形紅血球症(hereditary stomatocytosis)、紅血球酶缺陷、脾功能亢進、免疫溶血或突發性夜間血紅素尿的任何先前方法。

此外，本發明提供貧血係歸因於鐵儲存物耗盡之外顯性鐵缺乏症或功能性鐵缺乏症的任何先前方法。

本發明提供在血液透析期間投予在血液透析物溶液內之SFP的任何先前方法。此外，本發明提供在腹膜透析期間投予在腹膜透析溶 液內之SFP，或SFP係與非經腸營養物一起於非經腸營養混合物內投予的任何先前方法。本發明亦提供SFP係藉由經口、靜脈內、肌肉內、皮下、經頰、舌下、腹膜內、皮內或經皮途徑或在經受血液透析或腹膜透析之患有腎病之患者中連同透析溶液一起投予的任何先前方法。

本發明亦提供SFP係在治療有效劑量下投予的任何先前方法，該治療有效劑量i)增加鐵狀態之至少一種選自由血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、網狀紅血球血紅素、血清鐵蛋白、網狀紅血球計數及全血血紅素組成之群之標記物且ii)降低或消除需要投予ESA來達成或維持目標血紅素含量或需要輸注全血、濃厚紅血球或血液代用品。此外，當在罹患非貧血鐵缺乏症之受試者中執行任何先前方法時，投予治療有效劑量之SFP會減輕疲勞、增加身體及認知能力，或改善受試者之運動耐受性。

此外，本發明提供SFP係以將減輕或消除與鐵缺乏症相關的不寧腿症候群之臨床表現之治療有效劑量投予的任何先前方法。

劑量包括例如藉由任何投藥途徑在每小時0.1至2mg之速率下給與之每天約1-50mg SFP-鐵、或每天約2至48mg、或每天2至25mg、或每天2至10mg、或每天3至48mg、或每天3至25mg、或每天3至10mg、或每天4至48或4至25mg、或每天4至30mg、或每天4至10mg、或每天5至50mg、每天10至50mg、每天5至45mg、每天10至45mg、每天5至25mg、每天5至10mg、每天10至25mg、每天10至30mg。任何此等劑量皆可在每小時0.1至2mg之速率下或在每小時0.5至1mg之速率下或在每小時1至2mg之速率下投予。

圖1顯示對參加實例1中所述之臨床研究之患者進行的累積IV鐵投藥。相較於對於安慰劑之32.6mg，對於SFP之IV鐵之估計平均每週劑量為21.5mg，降低34%。

圖2顯示參加實例1中所述之臨床研究之患者的按月平均Hgb含量。

圖3顯示向參加實例1中所述之臨床研究之患者投予的累積ESA劑量。

歸因於與在貧血受試者中執行ESA療法相關之不利副作用，應投予將降低或消除需要輸血之最低可能ESA劑量。此外，在10-20%患者中，慢性腎病(CKD)之貧血對ESA治療具有抗性(Babbitt及Lin,J Am Soc Nephrol 23：1631-1634,2012)。因此，本發明提供藉由投予治療有效劑量之SFP來降低ESA劑量或消除需要ESA治療，同時達成或維持罹患貧血受試者中目標Hgb含量的方法。實例1中所述之臨床研究說明由SFP達成之ESA降低量級超過在大多數其他ESA免除介入(諸如靜脈內投予肉鹼(carnitine)、抗壞血酸或鐵-碳水化合物複合物)下所見之量級。靜脈內投予大劑量鐵-碳水化合物複合物亦可增加Hgb且降低ESA需要，但會導致組織鐵儲存物及發炎顯著增加，如由血清鐵蛋白含量顯著增加所表明(Besarab等人J.Am,Soc.Nephrol.11：530-538,2000)。另一方面，研究已顯示在每公升血液透析物100至120μg之範圍內之SFP鐵劑量維持但不增加血清鐵蛋白含量(Gupta等人J Am Soc Nephrol 2010；21(Renal Week 2010摘要增刊)：429A 2010)。

因此，本文提供之實驗證據說明由SFP在CKD-HD患者中 達成高度顯著ESA免除而不增加組織鐵儲存物或發炎。此高度出乎意料之結果可能歸因於SFP之獨特作用模式。目前日益認識到CKD患者之貧血之一主要促成因素為發炎之貧血，其歸因於主要由肽鐵調素介導之鐵體內平衡失調。鐵調素過量可能為膳食鐵吸收受損及鐵自網狀內皮鐵儲存物之釋放受損的原因。由肝產生且分泌至循環中，鐵調素結合且誘導存在於十二指腸腸上皮細胞、網狀內皮巨噬細胞及肝細胞上之鐵輸出體膜鐵轉運蛋白(ferroportin)之降解，藉此抑制鐵進入血漿中。發炎性細胞因子直接誘導鐵調素轉錄，此可假定為一種用以螯合來自侵襲病原體之鐵之機制，從而導致作為包括CKD之許多慢性疾病之標誌的鐵螯合、血鐵過少及貧血。在鐵調素過量之CKD患者中，將預測靜脈內大劑量之鐵具有有限有效性，因為許多鐵由肝快速攝取且螯合，且併入紅血球中之剩餘部分將無效再循環。此外，靜脈內鐵進一步增加鐵調素含量且使此現象惡化(Babitt及Lin,J.AM.Soc.Nephrol.23：1631,1634,2012)。投予SFP似乎會在不使發炎之貧血惡化下供應鐵。在不受理論束縛下，當藉由任何非經腸途徑直接傳遞至循環中時，SFP鐵直接結合循環鐵載體蛋白去鐵轉鐵蛋白，藉此形成單鐵或二鐵轉鐵蛋白，其接著將鐵直接傳遞至骨髓中之紅血球前驅體中，從而繞過由網狀內皮巨噬細胞及肝細胞進行之處理。

預期此等研究結果適用於藉由任何非經腸途徑傳遞之SFP。用於有效SFP傳遞之非經腸途徑包括但不限於靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮、經頰、舌下、在添加至血液透析溶液中時經由血液透析、在添加至腹膜透析溶液中時經由腹膜透析、或在添加至非經腸營養混合物中時連同非經腸營養混合物一起。

紅血球生成刺激劑

紅血球生成為在骨髓中產生紅血球(RBC)。術語「紅血球生成」在本文中用於描述造血幹細胞(HSC)及造血祖細胞之增殖及分化，從而導致產生成熟紅血球之過程。「紅血球生成刺激劑」(ESA)為能夠親近且刺激新紅血球產生之試劑。

紅血球生成素(EPO)為一種作為RBC形成之主要調控劑之循環糖基化蛋白質激素(34KD)。內源性EPO係以對應於血液中之O₂濃度之量產生且主要在腎中合成，但其亦在較低含量下在諸如肝及腦之其他組織中產生。

術語「ESA」適用於經由對紅血球生成素受體之直接或間接作用來增加紅血球生成的所有試劑。ESA包括內源性人類紅血球生成素(GenBank登錄號AAA52400；Lin等人(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82：7580-7584)以及重組紅血球生成素及紅血球生成素樣物質，諸如在商標名EPOGEN^TM下之EPOETIN產品(Amgen公司，Thousand Oaks,Calif.)、EPREX^TM(Janssen-Cilag.Ortho Biologics LLC)及NEORECORMON^TM(Roche)、ARANESP人類重組紅血球生成素(Amgen)、PROCRIT^TM(Ortho Biotech Products,L.P.,Raritan N.J.)及MIRCERA(甲氧基聚乙二醇-依泊丁(epoetin)β；Roche)、培奈薩肽(Peginesatide)或Omontys®(Affymax公司，Palo Alto,CA)。

ESA亦包括諸如錳(Mn)、鈷(Co)及鎳(Ni)之過渡金屬之水溶性鹽；且亦包括鈦(Ti)、釩(V)及鉻(Cr)。咸信此等過渡金屬之大多數(若非全部)水溶性鹽在以適合濃度活體內投予時會刺激紅血球產生。因此，鹽包括鹵化物且最佳氯化物鹽；碳酸鹽及碳酸氫鹽；硫化物、亞硫酸鹽及硫酸鹽； 含氮原子鹽；氧化物；及通常在活體內可生物相容且適用之其他習知鹽形式及調配物。

向有需要之受試者投予之每日劑量針對各別ESA可變化。應注意，用於個別患者及患者組之劑量將常不同於每日限定劑量且將必須基於個體特徵(例如年齡及重量)及藥物動力學考慮。

ESA通常用於治療貧血且向經受血液透析之受試者投予。儘管ESA對紅血球數目及增加Hgb含量具有正面影響，但ESA治療具有許多不利效應且FDA推薦投予足以降低或避免需要RBC輸注之最低劑量之ESA。

血紅素

本發明方法投予有效增加受試者中之血紅素(Hgb)含量之劑量的SFP。Hgb為一種由四個次單元(兩對相同多肽鏈，各自在其外部上具有裂隙或凹穴)組成之球狀蛋白質。裂隙含有作為氧攝取及釋放之位點之原血紅素或鐵-原紫質基團。RBC中之Hgb之主要作用在於攜帶O₂至O₂依賴性組織中。RBC中所見之Hgb為一種四聚原血紅素含鐵蛋白質。貧血受試者具有降低之Hgb含量且本發明方法包含投予有效劑量之SFP來增加罹患貧血受試者中之Hgb。有效劑量之SFP使Hgb含量增加且較佳使Hgb含量增加至足以充分氧化受試者之組織及/或降低需要輸血之含量。用於貧血受試者之一示範性足夠Hgb含量為至少9.5g/dL。用於人類成年男性之正常Hgb含量在14至18g/dL之範圍內且對於成年人類女性，在12.0至16g/dL之範圍內。然而，接受ESA之CKD患者中之目標Hgb含量為9-11g/dL。

血紅素含量測定為受試者之每分升血液之克數。血紅素含量 可使用此項技術中已知之任何方法量測。舉例而言，血紅素含量可使用光度偵測氰變性血紅素、光度偵測疊氮變性血紅素、或過氧化酶方法(例如Crosby-Furth方法)(僅舉幾例)來量測。

SFP組合物

焦磷酸鐵(Fe₄O₂₁P₆)之分子量為745.25。其已用作催化劑，用於防火合成纖維中以及用於防腐蝕顏料中。

可溶性焦磷酸鐵(或者「焦磷酸鐵，可溶性」或SFP)為一種組成不確定之鐵製劑。其組成之確定公式未知。一般而言，其被描述為「焦磷酸鐵與檸檬酸鈉之混合物」或「四種鹽之混合物(焦磷酸鐵及焦磷酸鈉以及檸檬酸鐵及檸檬酸鈉)」或「已由檸檬酸鈉致使可溶之焦磷酸鐵」。已知可溶性焦磷酸鐵具有表1中所述之性質。

本發明提供經由非經腸傳遞至貧血受試者來投予SFP之方法。美國專利第6779468號描述非經腸投予SFP，美國專利第6689275號描述包含SFP溶液之組合物，且美國專利第7,816,404號描述水溶性SFP檸檬酸鹽螯合物組合物，所有此等美國專利皆以全文引用的方式併入本文中。

可溶性焦磷酸鐵可購得。食品級可溶性焦磷酸鐵(FCC-SFP)為一種含有約10.5%至約12.5%鐵之蘋果綠固體。視製造商而定，可溶性焦磷酸鐵穩定長達3年，其限制條件為防止其暴露於空氣及光照。對食品級可溶性焦磷酸鐵之分析已顯示典型習知製劑含有鐵、焦磷酸根陰離子、檸檬酸根陰離子、磷酸根陰離子、硫酸根陰離子及鈉(表2)。

本發明之任何方法皆可用水溶性檸檬酸焦磷酸鐵螯合物組 合物執行，以重量計，該等組合物具有約7%至約11%鐵、約14%至約30%檸檬酸根、約10%至約20%焦磷酸根及約2%或小於2%磷酸根。以重量計，螯合物組合物可具有約1.5%或小於1.5%磷酸根或約1%或小於1%磷酸根。在本發明之一態樣中，以重量計，螯合物組合物具有約0.1%或小於0.1%磷酸根。

以全文引用的方式併入本文中之美國專利第7,816,404號提供製備符合GMP標準之SFP-檸檬酸鹽螯合物組合物(GMP-SFP)的方法。本發明之任何方法皆可用水溶性檸檬酸焦磷酸鐵螯合物組合物執行，以重量計，該等組合物具有約7%至約11%鐵、至少14%檸檬酸根、至少10%焦磷酸根。以重量計，螯合物組合物可具有約1.5%或小於1.5%磷酸根或約1%或小於1%磷酸根。在本發明之一態樣中，以重量計，螯合物組合物具有約0.1%或小於0.1%磷酸根。

透析及溶液

術語「透析」包括血液透析與腹膜透析兩者且定義為溶質及水穿過使患者之血液與洗淨溶液(透析物)分離之半透膜(透析器)移動。其為一種代謝副產物、毒素及過量流體藉由跨越透析膜進行轉移而自患有慢性腎病(CKD)之受試者之血液移除所依的臨床治療程序。透析可慣常以血液透析形式進行，其中合成膜構成透析膜，或以腹膜透析形式進行，其中患者之腹膜構成透析膜。患者之血漿傾向於隨時間與透析物溶液平衡。透析物之組成允許自患者及向患者中移除、平衡或甚至輸注溶質。電化學濃度梯度為允許被動擴散及在透析物與患者之血液區室之間達成平衡的驅動力。藉由6個月治療，透析相關鐵缺乏症影響約90% CKD患者。本發明提供向 罹患CKD且經由非經腸傳遞經受透析(包括在血液透析溶液內或在腹膜透析溶液內)之患者投予SFP的方法。

血液透析係指使用血液透析器，藉助於某些溶質跨越半透膜之濃度梯度來自血液移除該等溶質。血液透析器，亦稱為人工腎，為一種進行血液透析所依之器具，其中血液由半透膜與具有確保某些溶質自血液擴散之組成之溶液分離。血液透析器可用於流體壓力差異致使無蛋白質流體自血液過濾所依之超濾。血液透析包括急性血液透析及維持血液透析。

維持血液透析係指用於治療末期腎衰竭之長期血液透析療法。已估計處於維持血液透析下之患者每年損失約2至3公克鐵，此對應於每天自所有來源損失約6ml(每年2公升)血液(Eschbach等人Ann.Intern Med.87(6)：710-3,1977)。

在腹膜透析期間，患者之腹膜用於使溶質及流體與血液區室交換。因此，腹膜透析為藉由利用擴散力施用動力轉運水溶性代謝物以及利用跨越腹膜之滲透力轉運水來治療尿毒症。腹膜為身體之最大漿膜(在成人中約2m²)。其內襯於腹壁之內部(體壁腹膜)及內臟之內部(內臟腹膜)。膜之體壁部分與內臟部分之間的間隙稱為「腹膜腔」。輸注至腔中之水溶液(透析物)經由腹膜中之毛細管網接觸血液血管間隙。輸注至腹膜腔中之溶液傾向於隨時間與血漿水平衡且其在部分或完全平衡之後在一次交換結束時被移除。透析物之組成允許自患者及向患者中移除、平衡或輸注溶質。電化學濃度梯度為允許被動擴散及在透析物與血液區室之間達成平衡的驅動力。

一般而言，本發明之醫藥組合物可藉由如此領域中之標準參 考書目Remington's Pharmaceutical Sciences(Gennaro A R編Remington：The Science and Practice of Pharmacy.第20版Baltimore：Lippincott,Williams & Williams,2000)中所述之習知技術製備。出於治療目的，本發明之活性組分通常與一或多種適合於所指示投藥途徑之賦形劑組合。「透析物溶液或透析物」為在透析期間在膜之與患者之血液相對的一側使用之溶液。慣常提供透析物來用於腹膜透析(其中腹膜構成透析膜)或血液透析(其中合成膜構成透析膜)中。血液透析物係通常自在使用之前於已處理的水中復原之兩種乾燥粉末濃縮物，包括酸(「A」)及鹼(「B」)濃縮物或自兩種濃縮物水溶液製備。使含有有機酸及電解質以及除碳酸氫鹽以外之滲透劑之A濃縮物與含有碳酸氫鹽及已處理的水之B濃縮物在透析機中混合以製備最終血液透析物。腹膜透析物為滲透劑、電解質及水之預混合溶液，其不經進一步組構即用於透析中。

目前，血液透析機利用自動比例計量系統來以特定比例於去離子水中混合鹽以產生最終透析物溶液。透析物濃縮物通常由製造商以備用溶液形式或以在大儲集器中添加至純化水中之預混合粉末形式供應。濃縮物經泵送至透析機中之腔室中，在該腔室中，其與純化水混合以製備最終透析物溶液。

通常，用於血液透析之最終透析物溶液之離子組成如下：Na⁺ 132-145mmol/L，K⁺ 0-4.0mmol/L，Cl^- 99-112mmol/L，Ca⁺⁺ 2.0-3.5mEq/L，Mg⁺² 0.25-0.75mmol/L，右旋糖100-200mg/dL。矯正代謝酸中毒為透析之一個基本目標。在透析中，H⁺自血液移除之過程主要由以下方式達成：鹼性等效物自透析物流入血液中，藉此置換通常用於化學緩衝過程中之生理緩 衝液。在透析實踐中，鹼跨越透析膜轉移係藉由使用含有乙酸鹽或碳酸氫鹽之透析物達成。在「碳酸氫鹽透析」中，透析物含有27-35mmol/L碳酸氫鹽及2.5-10mmol/L乙酸鹽。另一方面，在「乙酸鹽透析」中，透析物缺乏碳酸氫鹽且含有31-45mmol/L乙酸鹽。焦磷酸鐵可與乙酸鹽基血液透析溶液與碳酸氫鹽基血液透析溶液兩者相容。

腹膜透析流體通常含有Na⁺ 132-135mmol/L、K⁺ 0-3mmol/L、Ca⁺⁺ 1.25-1.75mmol/L、Mg⁺⁺ 0.25-0.75mmol/L、Cl^- 95-107.5mmol/L、乙酸鹽35mmol/L或乳酸鹽35-40mmol/L及葡萄糖1.5-4.25gm/dL。

患者群體

可對罹患貧血受試者、經受透析之受試者或兩者執行本發明之方法。術語「貧血」係指紅血球之數目及/或紅血球中所見之Hgb之量低於正常值時的病狀，且可為急性或慢性的。舉例而言，術語「貧血」包括但不限於鐵缺乏貧血、腎貧血、慢性疾病/發炎之貧血、惡性貧血(諸如大紅血球性胃液缺乏性貧血、青少年惡性貧血及先天性惡性貧血)、癌症相關貧血、化學療法相關貧血、放射療法相關貧血、單純紅血球形成不全、母細胞過量之難治性貧血、再生障礙性貧血、X染色體連鎖之含鐵胚血球性貧血、溶血性貧血、鐮狀細胞貧血、由ESA產生受損引起之貧血、骨髓發育不良症候群、低色性貧血、小紅血球性貧血、含鐵胚血球性貧血、自體免疫性溶血性貧血、庫利氏貧血(Cooley’s anemia)、地中海貧血、戴阿蒙布粒凡貧血(Diamond Blackfan anemia)、范康尼氏貧血(Fanconi’s anemia)及藥物誘發之免疫性溶血性貧血。貧血可導致嚴重症狀，包括缺氧、慢性疲勞、不專心、皮膚灰白、低血壓、眩暈及心臟衰竭。

針對人類之正常Hgb範圍為對於男性約14-18g/dl及對於女性12-16g/dl，其中男性平均Hgb值在約16g/dL下且女性平均Hgb值在約14g/dL下。Hgb含量下降至低於約12g/dL可視為貧血，且Hgb下降至低於約8g/dL可視為重度貧血。貧血分級系統提供於下表3中。

貧血可藉由此項技術中熟知之分析評估，該等分析諸如量測紅血球(RBC)計數、血容比、Hgb含量、白血球計數(WBC)、血球分類計數及血小板計數之完全血球計數(CBC)測試。前三個參數，即RBC之數目、血容比及血紅素含量最通常用於確定患者是否正罹患貧血。

[總鐵結合能力(TIBC)量度血液中之轉鐵蛋白含量。轉鐵蛋白為一種攜帶血液中之鐵之蛋白質且高於正常TIBC值為缺鐵性貧血之徵象且低於正常含量指示發炎之貧血、惡性貧血或溶血性貧血。另外，針對貧血之測試包括網狀紅血球計數、血清鐵蛋白、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、網狀紅血球Hgb、低色RBC之百分比、直接或間接庫姆斯氏測試(Coombs' test)、間接膽紅素(bilirubin)含量、血清結合球蛋白(haptoglobin)、維生素B12含量、葉酸含量及尿Hgb。網狀紅血球(不成熟紅血球)之正常上限為約1.5%，低計數表明關於骨髓之問題且高計數表明溶血性貧血(例如患者之身體正試圖彌補RBC損失)。

貧血受試者可已經受或當前正經受癌症療法(例如化學療法及放射)、骨髓移植造血幹細胞移植、暴露於毒素、血液透析、腹膜透析、用非經腸營養物治療、胃切除手術及/或妊娠。

ESA抗性貧血或對紅血球生成素之低反應性係指存在至少一種以下狀況：i)在恆定ESA治療劑量下，Hgb含量顯著降低，ii)用以達成或維持某一Hgb含量之ESA劑量需求顯著增加，iii)儘管等效於紅血球生成素之ESA劑量大於150IU/kg/週或0.75mg/kg/週之達貝泊汀-α(darbepoeitn-alpha)，但未能使Hgb含量升高至目標範圍，或繼續需要此高劑量之ESA來維持目標Hgb含量。本發明之方法可特別適用於維持及/或增加罹患ESA抗性貧血之受試者中之Hgb含量。

發炎之貧血為一種類型之貧血，其通常與慢性或長期疾病或感染一起發生。歸因於發炎產生之細胞激素干擾身體吸收並使用鐵之能力且導致貧血。此外，細胞激素亦可干擾紅血球生成素之產生及正常活性。鐵調素被認為作為發炎之貧血之關鍵介體起作用。本發明之任何方法之受試者皆可罹患繼發於以下一種潛伏疾病病況之發炎之貧血：慢性腎病、癌症、感染性疾病(諸如結核、HIV、心內膜炎(心臟中感染)、骨髓炎(骨感染)、肝炎)、發炎性疾病(諸如類風濕性關節炎及紅斑狼瘡)、糖尿病、心臟衰竭、退化性關節疾病及發炎性腸病(IBD)。由於患病腸對鐵之吸收不良以及自胃 腸道流血，包括克羅恩氏病之IBD亦可導致鐵缺乏症。

鐵蛋白含量增加

由於慢性流血、頻繁放血及在透析器具中進行血液捕集，CKD患者之鐵損失增加；且此等患者之膳食鐵吸收受損。因此，由於膳食吸收受損，通常向血液透析患者投予靜脈內鐵(Babitt及Lin,J.AM.Soc.Nephrol.23：1631,1634,2012)。CKD患者亦患有特徵在於鐵自身體儲存物之釋放受損的功能性鐵缺乏症，該釋放不能滿足紅血球生成之要求(網狀內皮阻斷)。因此，CKD患者可具有正常或高血清鐵蛋白含量且用IV鐵治療可能具有不良有效性且有可能產生不利效應，包括肝鐵過載(Vaziri,Am J.Med.125(10)；951-2,2012)、歸因於鐵沈積過量之氧化劑介導之組織損傷以及感染風險增加。此外，CKD患者之鐵調素增加，該鐵調素為負責維持全身鐵體內平衡之主要激素。預測在鐵調素過量之患者中，投予IV鐵將具有有限有效性，因為許多鐵由肝攝取且螯合(Rostoker,Am J.Med.125(10)：991-999,2012)，且剩餘部分將由紅血球攝取並將無效再循環。另外，投予IV鐵將進一步增加鐵調素含量。(Babitt及Lin,J.AM.Soc.Nephrol.23：1631,1634,2012)

儘管本發明之方法提供降低或消除用以維持罹患貧血受試者中Hgb含量的ESA劑量，但此等方法亦降低在罹患貧血受試者中靜脈內投予之鐵劑量。當藉由任何非經腸途徑直接傳遞至循環中時，SFP直接結合循環鐵載體蛋白去鐵轉鐵蛋白，藉此形成單鐵或二鐵轉鐵蛋白，其接著將鐵直接傳遞至骨髓中之紅血球前驅體中，從而繞過由網狀內皮巨噬細胞及肝細胞進行之處理。因此，SFP增加或維持Hgb含量而不增加受試者中之 鐵儲存物(鐵蛋白含量)且為作為CKD患者中所見之貧血之一主要促成因素的發炎之貧血的有效治療劑。

靜脈內鐵療法具有風險及缺點。已報導患者中之類過敏反應(Hamstra等人，J.Am.Med.Assoc.243：1726-31,1980；Kumpf等人，DICP 24(2)：162-6,1990)。此外，靜脈內鐵療法亦可導致可能嚴重足以停止治療之低血壓以及在透析期間腰部及上腹部疼痛。此外，靜脈內藥物為昂貴的且需要配藥及護理時間來達成投藥。就靜脈內鐵療法而言，必須定期監測血清鐵、轉鐵蛋白及鐵蛋白含量以估計對鐵之需要且量測對療法之反應。透析患者中之鐵過量係指血清鐵蛋白含量大於500μg/l或大於800μg/l或大於1000μg/l。此外，對於以上所列之不利影響，過量鐵蛋白含量可導致ESA抗性。最後，亦擔憂在靜脈內療法情形下之潛在鐵過載，因為在鐵過載之患者中，感染及可能癌症之風險增加(Weinberg,Physiol.Rev.64(1)：62-102,1984)。

如實例1中提供之臨床研究中所說明，投予SFP會增加或維持罹患貧血受試者中之Hgb含量而不增加血清鐵蛋白含量。因此，本發明之方法適用於降低向罹患貧血受試者投予之靜脈內鐵劑量，該等受試者諸如經受透析者或罹患CKD者。

實例 實例1 在血液透析依賴性CKD中經由血液透析物傳遞SFP為安全且有效的

藉由經由血液透析物傳遞SFP來進行前瞻性隨機化雙盲多中心平行對照組臨床試驗以確定在ESRD受試者中之生理性鐵維持的安全 性及功效。貧血管理者決定ESA劑量變化及IV鐵投藥，發起人及獨立場所監測者不瞭解治療組分配。此研究之主要目標在於歷經36週比較每公升血液透析物110μg SFP-鐵對習知透析物的在免除需要為維持患者中之Hgb10g/dL所需之補充性IV鐵方面的安全性及功效。習知透析物係指不添加SFP至透析物中之血液透析。

主要功效終點為所需治療性鐵之量且主要安全性終點為不利事件、生命徵象及臨床實驗室測試。次要功效終點包括Hgb含量、ESA劑量及ESA反應指數。

主要納入準則包括以下成年ESRD患者：每週血液透析3次，歷經先前2個月之平均Hgb 10至12g/dL，歷經先前2個月需要任何量之IV鐵，及血清鐵蛋白<800μg/L伴有TSAT<40%。主要排除準則為轉鐵蛋白飽和度(TSAT)25%伴有鐵蛋白200μ/dL，在先前2個月中歷經任何連續4週之IV鐵需要量>500mg，在先前2個月中能夠在無IV鐵下維持TSAT>25%及鐵蛋白>200μg/L，依泊丁劑量>30,000單位/週或達貝泊汀>60μg/週或活動期感染。

將受試者相等隨機化以在每一透析作業階段接受使用含SFP透析物之透析物溶液或習知透析物進行之血液透析，持續總持續時間36週加1週跟蹤。每4週量測Hgb及血清鐵參數(TSAT及血清鐵蛋白)且用於基於標準化準則確定ESA、IV鐵(Venofer®)及透析物鐵之劑量，其中目標為維持Hgb在11至12g/dL、較佳10.5至11.5g/dL之範圍內。兩組中之受試者均適於接受治療性劑量之IV鐵來維持鐵飽滿狀態，其中目標為TSAT 20%至40%及鐵蛋白200至500μg/L。SFP給藥將加以保持且若確認鐵蛋白 >800μg/L、透析前TSAT>40%或透析後TSAT>100%，則用標準透析物替換。評估之安全性參數包括不利事件(AE)、身體檢查、生命徵象、ECG及實驗室分析(凝血參數、完全血球計數及血液化學，包括肝功能測試)。

患者招募、人口統計變項及基線特徵

在招募之11名患者中，64%為女性且36%為男性，且55%為黑人且45%為西班牙裔。患者年齡在40至67歲之範圍內，其中平均54歲且中值57歲。

安全性研究結果[針對研究中招募之全部11名患者]

SFP血液透析物在每公升110μg SFP-鐵之劑量下經良好耐受，其中觀測到之不利效應(AE)與通常在採用慢性血液透析之ESRD患者群體中觀測為常見的臨床徵象及症狀之概況一致。無患者因AE之原因自此研究退出。研究中無死亡。資料未表明任何明顯SFP毒性。

功效研究結果[針對完成研究之8名患者，N=每組4名患者]

歷經研究之持續時間，相較於對於安慰劑而言之32.6mg，對於SFP而言，投予之IV鐵之估計平均每週劑量為21.5mg，降低34%，如 圖1中所示。

如圖2中所示的在研究中受試者中之按月平均Hgb顯示曲線之早期分開，其中安慰劑組患者經受Hgb隨時間顯著且漸進降低。

歷經研究之持續時間，相較於對於安慰劑而言之14,384U，對於SFP而言，投予之ESA之估計平均每週劑量為8,449U，降低41%，如圖3中所示。對於研究中之末月，對於SFP治療組，平均ESA劑量降低53.5%且中值ESA劑量低於安慰劑之ESA劑量50.5%。因此，來自此研究之資料顯示相較於安慰劑，ESA劑量需求降低約50%。

此研究說明由SFP在CKD-HD患者中達成高度顯著ESA免除而不使組織鐵儲存物或發炎有任何增加。此高度出乎意料之結果可能歸因於SFP之獨特作用模式。目前日益認識到CKD患者之貧血之一主要促成因素為發炎之貧血，其歸因於主要由肽鐵調素介導之鐵體內平衡失調(Yilmaz等人Blood Purif.32：220-5,2011)。鐵調素過量可能為膳食鐵吸收受損及鐵自網狀內皮鐵儲存物之釋放受損的原因。投予SFP似乎會在不使發炎之貧血惡化下供應鐵。在不受理論束縛下，SFP直接結合循環鐵載體蛋白去鐵轉鐵蛋白(apo-Tf)，藉此形成單鐵或二鐵轉鐵蛋白(Tf)，其接著將鐵直接傳遞至骨髓中之紅血球前驅體中，從而繞過由網狀內皮巨噬細胞及肝細胞進行之處理。當以每個血液透析作業階段1週3-6次定期遞送至血液透析患者中時，SFP將常產生單鐵及二鐵Tf。Coulon等人(Nat.Med.17(11)：1456-65,2011)已證明，除將Tf結合之鐵轉運至類紅血球祖細胞中之外，Tf受體TfR1亦在紅血球生成中起重要作用。二鐵Tf(Fe2-Tf)嚙合TfR1會藉由誘導分裂素(mitogen)活化之蛋白質激酶及磷脂醯肌醇3-激酶信號傳導路徑之活化來增 加細胞對紅血球生成素的敏感性。Fe2-Tf可作用於TfR1以促進在生理性情形與病理性情形兩者下之強健紅血球生成，此可與投予SFP鐵相關。

資料顯示在經由透析物在CKD患者中非經腸投予SFP之後，對用於維持Hgb含量之ESA的需求降低。預期此等研究結果適用於在多種疾病狀況中藉由任何非經腸途徑傳遞之SFP。用於有效SFP傳遞之非經腸途徑包括但不限於靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經皮、在添加至血液透析溶液中時經由血液透析、在添加至腹膜透析溶液中時經由腹膜透析、或在添加至非經腸營養混合物中時連同非經腸營養混合物一起。

實例2

患有血液透析依賴性CKD且具有糖尿病、高血壓、急性心肌梗塞、腦血管意外及腳趾壞疽病史之60歲高加索男性接受每週每公斤體重400單位重組紅血球生成素以維持Hgb在9-11g/L目標範圍內。患者已以每週50mg之劑量接受靜脈內鐵且假定處於鐵飽滿狀態，如由血清鐵蛋白含量750μg/L及轉鐵蛋白飽和度25%所指示。中斷靜脈內鐵且患者開始經由血液透析物以每公升血液透析物2μmol SFP鐵之劑量進行SFP投藥。在2個月之SFP療法之後，ESA劑量存在漸進下降，且在6個月之後，患者僅需要每週每公斤體重100單位重組紅血球生成素來維持Hgb在9-11g/L目標範圍內。在6個月時之血清鐵蛋白為700μg/L且轉鐵蛋白飽和度為22%。

實例3

患有繼發於腎絲球腎炎之血液透析依賴性CKD之30歲西班牙裔男性接受每週每公斤體重100單位重組紅血球生成素來維持Hgb在9-11g/L目標範圍內。患者已以每2週100mg之劑量接受靜脈內鐵且假定處於 鐵飽滿狀態，如由血清鐵蛋白含量600μg/L及轉鐵蛋白飽和度27%所指示。中斷靜脈內鐵且患者開始經由血液透析物以每公升血液透析物2μmol SFP鐵之劑量進行SFP投藥。在2個月之SFP療法之後，ESA劑量存在漸進下降以致在4個月時中斷重組紅血球生成素。在12個月時，患者在不進行ESA療法下繼續維持Hgb，而血清鐵蛋白為650μg/L且轉鐵蛋白飽和度為33%。

實例4

一門診血液透析機構具有總計120名患者。只要血清鐵蛋白含量低於500μg/L且轉鐵蛋白飽和度低於50%，即一週一次向所有患者投予50mg靜脈內蔗糖鐵以維持鐵平衡。根據星期一-星期三-星期五時程之60名患者自靜脈內蔗糖鐵投藥轉換成以每個血液透析作業階段1週3次緩慢連續靜脈內輸注10mg SFP-鐵。根據星期二-星期四-星期六透析時程之60名患者繼續接受定期劑量之靜脈內鐵。在6週之後，相較於IV鐵組，在SFP組中觀察到ESA劑量漸進下降。在6個月之後，SFP組中之患者需要之ESA劑量相較於其基線劑量平均減少60%。此外，在6個月時，SFP組中之平均劑量比IV鐵組中之平均劑量低55%。

實例5

一門診血液透析機構具有總計100名患者。根據星期一-星期三-星期五時程之50名患者自定期靜脈內鐵投藥轉換成以每個血液透析作業階段1週3次經由血液透析物以每公升血液透析物2μmol SFP之劑量進行SFP投藥。根據星期二-星期四-星期六透析時程之60名患者繼續接受定期劑量之靜脈內鐵。在8週之後，相較於IV鐵組，在SFP組中觀察到ESA 劑量漸進下降。在6個月之後，SFP組中之患者需要之ESA劑量相較於其基線劑量平均減少50%。此外，在6個月時，SFP組中之平均劑量比IV鐵組中之平均劑量少55%。

Claims (32)

1. 一種降低或消除用於達成或維持罹患貧血受試者中目標血紅素含量之紅血球生成刺激劑(ESA)劑量之治療鐵缺乏症的方法，其包含(a)向該受試者投予有效增加該受試者之血紅素含量之劑量的可溶性焦磷酸鐵組合物(SFP)，及(b)在投予SFP之後，(i)向該受試者投予小於在投予SFP之前投予之ESA劑量至少15%之劑量的ESA，或(ii)中斷投予ESA。
2. 一種延遲或預防鐵缺乏症以及延遲或防止需要投予一定劑量之紅血球生成刺激劑(ESA)來達成或維持罹患鐵損失或鐵缺乏症之受試者中目標血紅素含量的方法，其包含(a)向該受試者投予有效增加該受試者之血紅素含量之治療有效劑量的可溶性焦磷酸鐵組合物(SFP)，及(b)延遲或防止投予ESA，其中該受試者當前未接受ESA來達成或維持目標血紅素含量。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該SFP劑量係經由選自由以下組成之群之非經腸途徑投予：肌肉內、皮下、靜脈內、皮內、經皮、經頰、舌下、腹膜內、連同血液透析一起或連同腹膜透析一起。
4. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中該SFP劑量係經口投予。
5. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該SFP劑量係連同諸如肝素或非經腸營養混合物或透析溶液之其他藥物一起投予。
6. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該SFP劑量使該受試者 之該血紅素含量增加或維持在9g/dL或大於9g/dL下。
7. 如申請專利範圍第1項至第3項或第6項中任一項之方法，其中該SFP劑量係經由血液透析物在90μg Fe/L透析物至120μg Fe/L透析物之範圍內之劑量下投予。
8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該SFP係經由血液透析物在110μg Fe/L透析物之劑量下投予。
9. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之方法，其中該SFP劑量係經由輸注或靜脈內注射在每小時0.1至2mg鐵之速率下在每天2.4mg至48mg之範圍內之鐵的劑量下投予。
10. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之方法，其中該SFP劑量係在每小時0.1至2mg鐵之速率下在每天2.4mg至48mg之範圍內之鐵的劑量下投至循環中。
11. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中在投予SFP之後向該受試者投予之該ESA劑量小於在投予SFP之前投予之該ESA劑量至少25%。
12. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中在投予SFP之後向該受試者投予之該ESA劑量小於在投予SFP之前投予之該ESA劑量至少40%。
13. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中在投予SFP之後向該受試者投予之該ESA劑量小於在投予SFP之前投予之該ESA劑量15%至50%。
14. 一種增加罹患貧血受試者中血紅素含量的方法，其包含藉由以濃度110μg Fe/L添加SFP至血液透析物中來向該受試者投予可溶性焦磷酸鐵(SFP)。
15. 一種增加罹患貧血受試者中血紅素含量的方法，其包含藉由選自由 以下組成之群之途徑在每小時0.1至2mg鐵之速率下將每天2.4mg至48mg可溶性焦磷酸鐵(SFP)鐵投至該受試者之循環中：經口、肌肉內、皮下、靜脈內、皮內、經皮、經頰、舌下、腹膜內、連同肝素一起或連同非經腸營養混合物一起、連同腹膜透析溶液一起或連同血液透析溶液一起，且向患者投予之劑量係基於使用特定投藥途徑之SFP生物可用性。
16. 如申請專利範圍第14項或第15項之方法，其中該受試者正接受紅血球生成刺激劑(ESA)來達成或維持血紅素含量，該方法進一步包含在投予SFP之後投予小於在投予SFP之前投予之ESA劑量的劑量之ESA。
17. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該SFP包含與檸檬酸根及焦磷酸根螯合之鐵。
18. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該SFP以7重量%至11重量%之量包含鐵，以至少14重量%之量包含檸檬酸根，且以至少10重量%之量包含焦磷酸根。
19. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該SFP係經由透析物投予且在投予SFP之後靜脈內投予之鐵劑量小於在投予SFP之前靜脈內投予之鐵劑量至少10%。
20. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該受試者正罹患慢性腎病，視情況III、IV或V期腎病。
21. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該受試者正罹患IV或V期慢性腎病。
22. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該受試者正經受血液透析。
23. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該受試者正罹患發炎之貧血。
24. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該受試者正罹患感染，視情況慢性感染。
25. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該受試者正罹患癌症、心臟衰竭、自體免疫性疾病、鐮形血球貧血病、地中海貧血、失血、輸血反應、糖尿病、維生素B12缺乏症、膠原蛋白血管疾病、血小板減少性紫癜、乳糜瀉、內分泌缺乏狀態、甲狀腺低能症、阿狄森氏病(Addison’s disease)、克羅恩氏病(Crohn’s Disease)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、青年類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、免疫病症、嗜伊紅血球筋膜炎、低免疫球蛋白血症、胸腺瘤/胸腺癌瘤、移植物抗宿主疾病、前白血病、非血液症候群、費爾蒂症候群(Felty syndrome)、溶血性尿毒性症候群、脊髓發育不良症候群、夜間突發性血紅素尿、骨髓纖維瘤、全部血球減少症、單純紅血球形成不全、舍恩萊恩-亨諾克紫癜(Schoenlein-Henoch purpura)、瘧疾、蛋白質饑餓、月經過多、全身性硬化症、肝硬化、代謝減退狀態、充血性心臟衰竭、慢性感染、HIV/AIDS、結核、骨髓炎、B型肝炎、C型肝炎、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein-bar virus)、細小病毒、T細胞白血病病毒、細菌過度生長症候群、紅血球膜病症、遺傳性球形紅血球症、遺傳性橢圓紅血球增生症、紅血球酶缺陷、脾功能亢進、免疫溶血或突發性夜間血紅素尿。
26. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中該貧血係歸因於外顯性或功能性鐵缺乏症。
27. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中SFP劑量係在血液透析 期間於血液透析物溶液內投予。
28. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中SFP係在腹膜透析期間於腹膜透析溶液內投予。
29. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中SFP係與非經腸營養物一起於非經腸營養混合物內投予。
30. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中SFP係在治療有效劑量下投予，該治療有效劑量i)增加鐵狀態之至少一種選自由血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、網狀紅血球血紅素、血清鐵蛋白、網狀紅血球計數及全血血紅素組成之群之標記物且ii)降低或消除需要投予ESA來達成或維持目標血紅素含量或需要輸注全血、濃厚紅血球或血液代用品。
31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該受試者正罹患非貧血鐵缺乏症且投予該治療有效劑量之SFP會減輕疲勞、增加身體及認知能力，或改善受試者之運動耐受性。
32. 如前述申請專利範圍中任一項之方法，其中SFP係以將減輕或消除與鐵缺乏症相關的不寧腿症候群之臨床表現之治療有效劑量投予。